WO2022045200A1 - 多汗症治療用の外用液剤 - Google Patents

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雄太 平山
宏司 大川
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久光製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an external liquid preparation for the treatment of hyperhidrosis. More specifically, the present invention relates to an external solution for the treatment of hyperhidrosis, which contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Patent Documents As a method for treating hyperhidrosis, a method of administering an external composition containing an anticholinergic agent such as oxybutynin has been proposed, and it is expected to avoid systemic side effects due to oral administration of the drug (Patent Documents). 1 and 2).
  • an external preparation for treating hyperhidrosis an external preparation containing water, an anticholinergic agent and a predetermined salt (Patent Document 3), and an external preparation containing water, an anticholinergic agent and a dicarboxylic acid ester (Patent Document 3).
  • Patent Document 4 Patent Document 4 and the like are known.
  • the external solution for treating hyperhidrosis contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a lower alcohol, and oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the external solution.
  • the content of is 15% by mass to 25% by mass.
  • the external solution is used to be administered once a day, and the dose of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof at one time is 60 mg to 150 mg.
  • the external solution for the treatment of hyperhidrosis contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a lower alcohol thereof, and oxybutynin in the external solution or a pharmaceutically acceptable solution thereof.
  • the content of the salt is 15% by mass to 25% by mass.
  • the external solution is used to be administered once a day, and the dose of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof at one time is 90 mg to 100 mg.
  • the external solution exhibits at least one pharmacokinetic parameter of (a) to (i) below:
  • the maximum plasma concentration of oxybutynin after a single administration of the external solution is 0.8 ng / mL to 40 ng / mL, and the time required to reach the maximum plasma concentration is 10 to 24 hours.
  • the area under the plasma drug concentration-time curve from the time of administration of oxybutynin at the time of single administration of the external solution to the final point of concentration measurement is 9 ng ⁇ h / mL to 291 ng ⁇ h / mL.
  • the maximum plasma concentration of oxybutynin is 5 ng / mL to 46 ng / mL when the steady state is reached by repeating the administration of the external solution once a day, and the time required to reach the maximum plasma concentration. Is 1 to 22 hours
  • (D) The area under the plasma drug concentration-time curve at the administration interval of oxybutynin when the administration of the external solution once a day is repeated to reach a steady state is 75 ng ⁇ h / mL to 610 ng ⁇ h / mL.
  • (E) The half-life of the plasma concentration of oxybutynin is 10 to 90 hours when the steady state is reached by repeating the administration of the external solution once a day.
  • the external solution for the treatment of hyperhidrosis of the present invention has a sufficient effect of suppressing sweating.
  • the external solution according to the first embodiment contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a lower alcohol.
  • Oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a drug having an anticholinergic effect, and when administered to a hyperhidrosis patient, it exerts an effect of suppressing sweating.
  • the pharmaceutically acceptable salt of oxybutynin include oxybutynin hydrochloride and the like.
  • the content of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the external solution is 15% by mass to 25% by mass (based on the total mass of the external solution; the same applies hereinafter), and is 18% by mass to 22% by mass. It is preferable to have.
  • the water in the external solution is a solvent and serves as a medium for dissolving or dispersing oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other components.
  • the content of water in the external liquid preparation can be 10% by mass to 40% by mass, preferably 20% by mass to 30% by mass, and more preferably 24% by mass to 28% by mass.
  • the lower alcohol in the external solution enhances the solubility and dispersibility of oxybutynin or its pharmaceutically acceptable salt and enhances the distributability of oxybutynin or its pharmaceutically acceptable salt to the skin.
  • the lower alcohol include methanol, ethanol, isopropanol and the like, and ethanol is preferable.
  • the content of the lower alcohol in the external liquid preparation can be 30% by mass to 50% by mass, preferably 36% by mass to 44% by mass.
  • the external solution can further contain one or more salts selected from the group consisting of lactate, tartrate and phosphate.
  • a salt can increase the accumulation of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the appendages of the skin (sweat glands and the like), and can enhance the antiperspirant effect.
  • the salt may be anhydrous or hydrated.
  • Lactic acid may be either L-form or D-form, and may be any mixture thereof.
  • Tartaric acid may be L-form, D-form or meso-form, and may be any mixture thereof.
  • the salts include, for example, salts with monovalent metals such as sodium, potassium and lithium, salts with divalent metals such as calcium and magnesium, salts with trivalent metals such as aluminum, and ammonia, ethylenediamine and triethylamine. , Salts with amine compounds such as diethanolamine, triethanolamine and meglumin. From the viewpoint of improving the accumulation of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the appendages of the skin, the salt is preferably lactate, more preferably sodium lactate.
  • the content of the salt in the external liquid preparation can be 5% by mass to 10% by mass, preferably 5.4% by mass to 6.6% by mass.
  • the external liquid preparation can further contain a dicarboxylic acid ester.
  • the dicarboxylic acid ester works to reduce the viscosity of the external solution and suppress the "stickiness" derived from oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of the dicarboxylic acid ester include diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dimethyl succinate, dibutyl adipate, diisobutyl adipate, dioctyl adipate, dioctyl sebacate, diethyl phthalate, and dibutyl phthalate, which are preferable.
  • the content of the dicarboxylic acid ester in the external solution can be 5% by mass to 10% by mass, preferably 7.2% by mass to 8.8% by mass.
  • external liquid preparations include surfactants, storage stabilizers, fats and oils, solubilizers, fillers, moisturizers, pH adjusters, osmotic pressure regulators, thickeners, refreshing agents, astringents and vasoconstrictors. It may contain medicine or the like.
  • Surfactants are useful for emulsifying oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a medium such as water.
  • Specific examples of the surfactant include nonionic surfactants (polysorbate 20, polysorbate 80, polysorbate 60, polyoxyethylene cured castor oil 20, polyoxyethylene cured castor oil 40, polyoxyethylene cured castor oil 60, etc.). , Ionic surfactants and amphoteric surfactants.
  • the content of the surfactant may be, for example, 0% by mass to 10% by mass based on the total mass of the external liquid agent.
  • the storage stabilizer examples include paraben, isopropylmethylphenol, phenoxyethanol and thymol.
  • fats and oils and solubilizers include fatty acids and aliphatic alcohols.
  • the filler examples include inorganic powders (talc, montmorillonite, smectite, kaolin, etc.) and organic powders.
  • moisturizers include polyhydric alcohols, sugars, urea, petrolatum, and paraffin.
  • the pH of the external solution can be in the range of 4.5 to 7.5.
  • the pH is measured using a composite glass electrode in accordance with "2.54 pH measurement method" of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia general test method.
  • the external liquid agent may be in the form of a lotion agent, a liniment agent, or the like, and may be contained in an appropriate container (for example, a spray container for spraying the liquid agent, a container for applying the liquid agent, an aerosol agent container, etc.). It may be in the form of a coated coating agent, a spraying agent, or the like.
  • the preferred dosage form is a lotion.
  • the external liquid preparation can be produced by mixing and mixing each of the above components.
  • the external solution according to the first embodiment is administered to a human adult once a day.
  • the administration site is preferably a site with a large amount of sweating, for example, the palm.
  • the timing of administration is not limited, but it can be, for example, before bedtime.
  • the amount of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the external solution per administration is 60 mg to 150 mg, preferably 70 mg to 120 mg, more preferably 80 mg to 110 mg, and particularly preferably. It is 90 mg to 100 mg.
  • the volume of the external solution per administration can be 400 ⁇ L to 600 ⁇ L, preferably 450 ⁇ L to 550 ⁇ L.
  • the density of the external liquid agent can be 0.90 to 1.0 g / cm 3 .
  • the average plasma concentration of oxybutynin after repeated administration of the external solution according to the first embodiment to a hyperhidrosis patient once a day for 8 weeks is 15 ng / mL to 25 ng / mL and is active.
  • the average plasma concentration of the metabolite N-desmethyloxybutynin is 4.5 ng / mL-8 ng / mL.
  • the ratio of the average plasma concentration of oxybutynin to the average plasma concentration of N-desmethyloxybutynin is 1.875 to 5.556. With such a concentration range and / or ratio, a sufficient sweating inhibitory effect is exhibited.
  • the external solution according to the second embodiment contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a lower alcohol.
  • Oxybutinine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water, lower alcohol and other components contained in the external liquid preparation, the pH of the external liquid preparation, the dosage form of the external liquid preparation, and the method for producing the external liquid preparation are described in the above-mentioned first embodiment. It is the same as the explanation about the external liquid agent which concerns on a form.
  • the external solution according to the second embodiment is administered to a human adult once a day.
  • the administration site is preferably a site with a large amount of sweating, for example, the palm.
  • the timing of administration is not limited, but it can be, for example, before bedtime.
  • the amount of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the external solution per administration is 90 mg to 100 mg.
  • the volume of the external solution per administration can be 400 ⁇ L to 600 ⁇ L, preferably 450 ⁇ L to 550 ⁇ L.
  • the density of the external liquid agent can be 0.90 to 1.0 g / cm 3 .
  • the maximum plasma concentration of oxybutynin is 0.8 ng / mL to 40 ng / mL, and the time required to reach the maximum plasma concentration is 10
  • the time is from 24 hours, and the area under the plasma drug concentration-time curve from the time of administration of oxybutinine to the final time of concentration measurement is 9 ng ⁇ h / mL to 291 ng ⁇ h / mL.
  • the plasma concentration of oxybutynin (C 24 ) 24 hours after administration is preferably 0.7 ng / mL to 12 ng / mL.
  • the maximum plasma concentration of oxybutynin / maximum plasma concentration of oxybutynin) is 0.04 to 0.55, and the plasma drug concentration from the time of administration of N-desethyloxybutynin to the final point of concentration measurement-the area under the time curve.
  • Ratio of plasma drug concentration from the time of administration of oxybutynin to the final point of concentration measurement-area under the time curve (plasma drug concentration from the time of administration of N-desethyloxybutynin to the final point of concentration measurement-area under the time curve / oxybutynin Plasma drug concentration-area under the time curve) from the time of administration to the final point of concentration measurement) is 0.06 to 0.31.
  • the ratio of the plasma concentration of N-desethyloxybutynin (C 24 ) to the plasma concentration of oxybutynin (C 24 ) 24 hours after administration (C 24 of N-desethyloxybutynin / oxybutynin) C 24 ) is preferably 0.1 to 0.6.
  • the maximum plasma concentration (C max ) of oxybutinine is 5 ng / mL to 46 ng / mL, which is the maximum.
  • the time required to reach the plasma concentration (t max ) is 1 to 22 hours, and the area under the plasma drug concentration-time curve (AUC 0-24 ) at the administration interval of oxybutinine is 75 ng ⁇ h / mL or more. It is 610 ng ⁇ h / mL, and the half-life (t 1/2 ) of the plasma concentration of oxybutinine is 10 hours to 90 hours.
  • the plasma concentration of oxybutinine (C 24 ) 24 hours after administration is preferably 2 ng / mL to 44 ng / mL, and the minimum plasma concentration of oxybutinine (C min ) is 2 ng / mL to. It is preferably 17 ng / mL, and the apparent clearance (CL / F) in the administration route other than intravenous administration calculated from the area under the plasma drug concentration-time curve (AUC 0-24 ) at the administration interval of oxybutinine is It is preferably 140 L / h to 1150 L / h. An external solution showing such pharmacokinetic parameters exerts a sufficient antiperspirant effect.
  • the maximum plasma concentration of N-desethyloxybutinine (C max ) and the maximum plasma concentration of oxybutinin (C) is 0.08 to 0.46, and the area under the plasma drug concentration-time curve at the dosing interval of N-desethyloxybutinine.
  • AUC 0-24 ) is 0.15 to 0.65.
  • the ratio of the plasma concentration of N-desethyloxybutynin (C 24 ) to the plasma concentration of oxybutynin (C 24 ) 24 hours after administration (C 24 of N-desethyloxybutynin / oxybutynin) C24 ) is preferably 0.18 to 1.5.
  • the ratio to C max ) (C max in the steady state / C max at the time of the first administration) is preferably 0.5 to 13.5, and the plasma drug concentration at the dosing interval of oxybutinine in the steady state-
  • -24 / AUC 0-24 at the time of initial administration is preferably 1 to 32, and the maximum plasma concentration (C max ) of N-desethyloxybutynin in the steady state and N-desethyl at the time of initial administration.
  • the ratio of oxybutinine to the maximum plasma concentration (C max ) (C max in the steady state / C max at the first administration) is preferably 1.4 to 17, and N-desethyloxybutinin in the steady state.
  • Plasma drug concentration-area under the time curve (AUC 0-24 ) and plasma drug concentration-area under the time curve (AUC 0 ) from the time of initial administration of N-desethyloxybutinine to 24 hours after the administration interval of The ratio to -24 ) is preferably 2 to 45.
  • An external solution showing such pharmacokinetic parameters exerts a sufficient antiperspirant effect.
  • a method for treating hyperhidrosis which comprises a step of administering an external solution to a patient.
  • the external solution contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a lower alcohol.
  • the content of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the external solution is 15% by mass to 25% by mass.
  • a method in which the external solution is administered once a day, and the dose of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 60 mg to 150 mg per dose.
  • the method according to [1], wherein the external solution further contains 5% by mass to 10% by mass of one or more salts selected from the group consisting of lactate, tartrate and phosphate.
  • the method of. [11] A method for treating hyperhidrosis, which comprises a step of administering an external solution to a patient.
  • the external solution contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a lower alcohol.
  • the content of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the external solution is 15% by mass to 25% by mass.
  • the external solution is administered once a day, and the dose of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 90 mg to 100 mg per dose.
  • the external solution is prepared for at least one of the following pharmacokinetic parameters (a) to (i):
  • (A) The maximum plasma concentration of oxybutynin after a single administration of the external solution is 0.8 ng / mL to 40 ng / mL, and the time required to reach the maximum plasma concentration is 10 to 24 hours.
  • the maximum plasma concentration of oxybutynin is 5 ng / mL to 46 ng / mL when the steady state is reached by repeating the administration of the external solution once a day, and the time required to reach the maximum plasma concentration. Is 1 to 22 hours
  • (D) The area under the plasma drug concentration-time curve at the administration interval of oxybutynin when the administration of the external solution once a day is repeated to reach a steady state is 75 ng ⁇ h / mL to 610 ng ⁇ h / mL.
  • (E) The half-life of the plasma concentration of oxybutynin is 10 to 90 hours when the steady state is reached by repeating the administration of the external solution once a day.
  • oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is oxybutynin hydrochloride.
  • the external solution is a lotion dosage form.
  • An external solution for use in a method for treating hyperhidrosis contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a lower alcohol.
  • the content of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the external solution is 15% by mass to 25% by mass.
  • the external solution is administered once a day, and the dose of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 60 mg to 150 mg per dose.
  • the external liquid preparation is 18% by mass to 22% by mass of oxybutynin hydrochloride, 24% by mass to 28% by mass of water, 36% by mass to 44% by mass of ethanol, and 5.4% by mass to 6.6% by mass.
  • External solution for use. [38] An external solution for use in a method for treating hyperhidrosis.
  • the external solution contains oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a lower alcohol.
  • the content of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the external solution is 15% by mass to 25% by mass.
  • the external solution is administered once a day, and the dose of oxybutynin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 90 mg to 100 mg per dose.
  • the external solution is prepared for at least one of the following pharmacokinetic parameters (a) to (i):
  • (A) The maximum plasma concentration of oxybutynin after a single administration of the external solution is 0.8 ng / mL to 40 ng / mL, and the time required to reach the maximum plasma concentration is 10 to 24 hours.
  • the maximum plasma concentration of oxybutynin is 5 ng / mL to 46 ng / mL when the steady state is reached by repeating the administration of the external solution once a day, and the time required to reach the maximum plasma concentration. Is 1 to 22 hours
  • (D) The area under the plasma drug concentration-time curve at the administration interval of oxybutynin when the administration of the external solution once a day is repeated to reach a steady state is 75 ng ⁇ h / mL to 610 ng ⁇ h / mL.
  • (E) The half-life of the plasma concentration of oxybutynin is 10 to 90 hours when the steady state is reached by repeating the administration of the external solution once a day.
  • the external solution 1 administration group was compared with the external solution 3 administration group.
  • the amount of sweating was significantly reduced.
  • Grade 1 Sweat is not a concern at all and does not interfere with daily life
  • Grade 2 Sweat can be tolerated but sometimes interferes with daily life
  • Grade 3 Sweat can hardly be tolerated and frequently in daily life
  • Grade 4 Sweating is intolerable and the results of the HDSS score, which constantly interferes with daily life, are shown in FIG.
  • the LC-MS / MS equipment used was a high-performance liquid chromatograph Prominence UFLC system (Shimadzu Corporation) and a mass spectrometer QTRAP5500 (AB SIX Co., Ltd.), or a high-performance liquid chromatograph Nexus UHPLC system (Shimadzu Corporation). Mfg. Co., Ltd.) and a mass spectrometer Triple Quad 5500 (AB SIX Co., Ltd.).
  • the average plasma concentration (ng / mL) of the patients who received the external solution 1 was as follows.
  • the average plasma concentration (ng / mL) of the patients who received the external solution 2 was as follows.
  • Table 6 shows the molecular weight-corrected N-desethyloxybutynin / oxybutynin ratios of the above pharmaceutical parameters (C 24 , C max and AUC 0-24 ).
  • the cumulative coefficient (mean value) of plasma oxybutynin concentration was 3.555 and 3.628 at the 10th and 14th administrations of C max , and at the 10th and 14th administrations of AUC 0-24 . It was 5.528 and 6.444.
  • the cumulative coefficient (mean value) of the plasma N-desethyloxybutynin concentration was 3.434 and 4.113 at the 10th and 14th administrations of C max , and 10 of AUC 0-24 . It was 9.000 and 10.752 at the 14th dose and the 14th dose.
  • the cumulative coefficient of plasma oxybutynin concentration was about the same at the 10th and 14th administrations for all pharmacokinetic parameters, and it was considered that the steady state was reached.
  • the cumulative coefficient of plasma N-desethyloxybutynin concentration was about the same at the 10th and 14th administrations under all pharmacokinetic parameters, and it was considered that the steady state was reached.

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Abstract

オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有する、多汗症治療用の外用液剤であって、外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量が１５質量％～２５質量％であり、１日１回投与するように用いられ、１回のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が６０ｍｇ～１５０ｍｇである外用液剤を開示する。

Description

多汗症治療用の外用液剤
　本発明は、多汗症治療用の外用液剤に関する。より詳細には、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩を含有する、多汗症治療用の外用液剤に関する。
　多汗症の治療方法として、オキシブチニンなどの抗コリン作用薬を含む外用組成物を投与する方法が提案されており、薬物の経口投与による全身性副作用を回避することが期待されている（特許文献１及び２）。また、多汗症治療用の外用剤としては、水、抗コリン作用薬及び所定の塩を含有する外用剤（特許文献３）、水、抗コリン作用薬及びジカルボン酸エステルを含有する外用剤（特許文献４）などが知られている。
米国特許出願公開２０１４／０３７７１３号明細書 国際公開第２００７／０４６１０２号 国際公開第２０１６／１７５２４０号 国際公開第２０１７／１４５４４１号
　多汗症治療用のオキシブチニン外用液剤は上市された製品が未だなく、そのため、外用液剤における望ましい用法用量も判明していない。
　上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を行ったところ、十分な発汗抑制効果を奏する外用液剤を見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明の一側面に係る多汗症治療用の外用液剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有し、外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は１５質量％～２５質量％である。外用液剤は１日１回投与するように用いられ、１回のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が６０ｍｇ～１５０ｍｇである。
　本発明の別の一側面に係る多汗症治療用の外用液剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有し、外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は１５質量％～２５質量％である。外用液剤は１日１回投与するように用いられ、１回のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が９０ｍｇ～１００ｍｇである。外用液剤は、以下の（ａ）～（ｉ）の少なくとも一つの薬物動態パラメータを示す：
（ａ）外用液剤の単回投与時のオキシブチニンの最大血漿中濃度が０．８ｎｇ／ｍＬ～４０ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間が１０時間～２４時間である、
（ｂ）外用液剤の単回投与時のオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積が９ｎｇ・ｈ／ｍＬ～２９１ｎｇ・ｈ／ｍＬである、
（ｃ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの最大血漿中濃度が５ｎｇ／ｍＬ～４６ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間が１時間～２２時間である、
（ｄ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積が、７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～６１０ｎｇ・ｈ／ｍＬである、
（ｅ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの血漿中濃度の半減期が１０時間～９０時間である、
（ｆ）外用液剤の単回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）が０．０４～０．５５である、
（ｇ）外用液剤の単回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）が０．０６～０．３１である、
（ｈ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）が、０．０８～０．４６である、
（ｉ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）が、０．１５～０．６５である。
　本発明の多汗症治療用の外用液剤は、十分な発汗抑制効果を奏する。
多汗症患者の発汗量の変化量を表すグラフである。 多汗症患者のＨＢＳＳスコアを表すグラフである。 オキシブチニンの血漿濃度推移を表すグラフである。
（第１実施形態）
　第１実施形態に係る外用液剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有する。
　オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩は、抗コリン作用を有する薬物であり、多汗症患者に投与することで発汗を抑制する作用を発揮する。オキシブチニンの薬学的に許容される塩として、オキシブチニン塩酸塩などが挙げられる。外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は１５質量％～２５質量％（外用液剤の全質量を基準として。以下同じ。）であり、１８質量％～２２質量％であることが好ましい。
　外用液剤中の水は、溶媒であり、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩及びその他の成分を溶解又は分散させるための媒体となる。外用液剤中の水の含有量は１０質量％～４０質量％とすることができ、２０質量％～３０質量％であることが好ましく、２４質量％～２８質量％であることがより好ましい。
　外用液剤中の低級アルコールは、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の溶解性及び分散性を高め、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の皮膚への分配性を高める。低級アルコールとして、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどが挙げられ、好ましくはエタノールである。外用液剤中の低級アルコールの含有量は３０質量％～５０質量％とすることができ、３６質量％～４４質量％であることが好ましい。
　外用液剤は、さらに、乳酸塩、酒石酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩を含有することができる。かかる塩は、皮膚の付属器官（汗腺など）に対するオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の蓄積性が高まり、発汗抑制作用を高めることができる。上記塩は無水物でも水和物でもよい。乳酸はＬ体及びＤ体のいずれでもよく、これらの任意の混合物であってもよい。酒石酸はＬ体、Ｄ体及びメソ体のいずれでもよく、これらの任意の混合物であってもよい。上記塩は、例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウムなどの一価の金属との塩、カルシウム及びマグネシウムなどの二価の金属との塩、アルミニウムなどの三価の金属との塩並びにアンモニア、エチレンジアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン及びメグルミンなどのアミン化合物との塩などが挙げられる。皮膚の付属器官に対するオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の蓄積性を向上させる観点から、上記塩は、乳酸塩であることが好ましく、乳酸ナトリウムであることがより好ましい。外用液剤中の上記塩の含有量は、５質量％～１０質量％とすることができ、５．４質量％～６．６質量％であることが好ましい。
　外用液剤は、さらに、ジカルボン酸エステルを含有することができる。ジカルボン酸エステルは、外用液剤の粘性を低下させ、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩に由来する「べたつき」を抑制する働きをする。ジカルボン酸エステルとして、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸ジメチル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジブチルが挙げられ、好ましくはアジピン酸ジイソプロピルである。外用液剤中のジカルボン酸エステルの含有量は５質量％～１０質量％とすることができ、７．２質量％～８．８質量％であることが好ましい。
　外用液剤は、上記成分の他に、界面活性剤、保存安定剤、油脂、溶解剤、充填剤、保湿剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤、増粘剤、清涼剤、収斂薬及び血管収縮薬などを含んでいてもよい。
　界面活性剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩を水などの媒体に乳化させるために有用である。界面活性剤の具体例としては、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など）、イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤の含有量は、外用液剤の全質量を基準として、例えば、０質量％～１０質量％であってよい。
　保存安定剤の具体例としては、パラベン、イソプロピルメチルフェノール、フェノキシエタノール及びチモールが挙げられる。
　油脂及び溶解剤の具体例としては、脂肪酸及び脂肪族アルコールが挙げられる。
　充填剤の具体例としては、無機粉体（タルク、モンモリロナイト、スメクタイト及びカオリンなど）及び有機粉体が挙げられる。
　保湿剤の具体例としては、多価アルコール、糖類、尿素、ワセリン、及びパラフィンが挙げられる。
　外用液剤のｐＨは４．５～７．５の範囲内とすることができる。ｐＨの測定は、第１７改正日本薬局方の一般試験法の「２．５４　ｐＨ測定法」に従い、複合ガラス電極を用いて行う。
　外用液剤は、ローション剤及びリニメント剤などの形態であってもよく、また、適切な容器（例えば、液剤を噴霧するためのスプレー容器、液剤を塗布するための容器及びエアゾール剤容器など）に収容された塗布剤及びスプレー剤などの形態であってもよい。好ましい剤形はローション剤である。
　外用液剤は、上記各成分を混合し混和することで製造することができる。
　第１実施形態に係る外用液剤は、ヒト成人に対し、１日１回投与する。投与部位は、発汗量の多い部位であることが好ましく、例えば掌である。投与するタイミングは限られないが、例えば、就寝前とすることができる。投与１回あたりの外用液剤に含まれる、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の量は６０ｍｇ～１５０ｍｇであり、好ましくは７０ｍｇ～１２０ｍｇであり、さらに好ましくは８０ｍｇ～１１０ｍｇであり、特に好ましくは９０ｍｇ～１００ｍｇである。投与１回あたりの外用液剤の体積は、４００μＬ～６００μＬとすることができ、好ましくは４５０μＬ～５５０μＬである。外用液剤の密度は、０．９０～１．０ｇ／ｃｍ３とすることができる。
　第１実施形態に係る外用液剤を多汗症患者に１日１回、８週間、ヒト成人に反復投与した後のオキシブチニンの平均血漿中濃度は１５ｎｇ／ｍＬ～２５ｎｇ／ｍＬであり、かつ、活性代謝物であるＮ－デスメチルオキシブチニンの平均血漿中濃度は４．５ｎｇ／ｍＬ～８ｎｇ／ｍＬである。また、その場合のオキシブチニンの平均血漿中濃度／Ｎ－デスメチルオキシブチニンの平均血漿中濃度の比は、１．８７５～５．５５６である。かかる濃度範囲及び／又は比となることで、十分な発汗抑制作用を発揮する。
（第２実施形態）
　第２実施形態に係る外用液剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有する。外用液剤に含まれる、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水、低級アルコール及びその他の成分、外用液剤のｐＨ、外用液剤の剤形、並びに外用液剤の製造方法は、上述の第１実施形態に係る外用液剤に関する説明と同様である。
　第２実施形態に係る外用液剤は、ヒト成人に対し、１日１回投与する。投与部位は、発汗量の多い部位であることが好ましく、例えば掌である。投与するタイミングは限られないが、例えば、就寝前とすることができる。投与１回あたりの外用液剤に含まれる、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の量は９０ｍｇ～１００ｍｇである。投与１回あたりの外用液剤の体積は、４００μＬ～６００μＬとすることができ、好ましくは４５０μＬ～５５０μＬである。外用液剤の密度は、０．９０～１．０ｇ／ｃｍ３とすることができる。
　第２実施形態に係る外用液剤をヒト成人に単回投与した場合、オキシブチニンの最大血漿中濃度は０．８ｎｇ／ｍＬ～４０ｎｇ／ｍＬであり、上記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間は１０時間～２４時間であり、オキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積は９ｎｇ・ｈ／ｍＬ～２９１ｎｇ・ｈ／ｍＬである。また、この場合、投与時から２４時間後のオキシブチニンの血漿中濃度（Ｃ２４）は０．７ｎｇ／ｍＬ～１２ｎｇ／ｍＬであることが好ましい。かかる薬物動態パラメータを示す外用液剤は、十分な発汗抑制作用を発揮する。
　第２実施形態に係る外用液剤をヒト成人に単回投与した場合、オキシブチニンの活性代謝物であるＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）は０．０４～０．５５であり、Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）は０．０６～０．３１である。また、この場合、投与時から２４時間後のＮ－デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度（Ｃ２４）とオキシブチニンの血漿中濃度（Ｃ２４）との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンのＣ２４／オキシブチニンのＣ２４）は０．１～０．６であることが好ましい。かかる薬物動態パラメータを示す外用液剤は、十分な発汗抑制作用を発揮する。
　第２実施形態に係る外用液剤をヒト成人に１日１回投与を繰り返して定常状態に達した場合、オキシブチニンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は５ｎｇ／ｍＬ～４６ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間（ｔｍａｘ）は１時間～２２時間であり、オキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）は、７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～６１０ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、オキシブチニンの血漿中濃度の半減期（ｔ１／２）は１０時間～９０時間である。また、この場合、投与時から２４時間後のオキシブチニンの血漿中濃度（Ｃ２４）は２ｎｇ／ｍＬ～４４ｎｇ／ｍＬであることが好ましく、オキシブチニンの最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は２ｎｇ／ｍＬ～１７ｎｇ／ｍＬであることが好ましく、オキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）から算出される静脈内投与以外の投与経路における見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は１４０Ｌ／ｈ～１１５０Ｌ／ｈであることが好ましい。かかる薬物動態パラメータを示す外用液剤は、十分な発汗抑制作用を発揮する。
　第２実施形態に係る外用液剤をヒト成人に１日１回投与を繰り返して定常状態に達した場合、Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）とオキシブチニンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンのＣｍａｘ／オキシブチニンのＣｍａｘ）は、０．０８～０．４６であり、Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）とオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔におけるＡＵＣ０－２４／オキシブチニンの投与間隔におけるＡＵＣ０－２４）は、０．１５～０．６５である。また、この場合、投与時から２４時間後のＮ－デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度（Ｃ２４）とオキシブチニンの血漿中濃度（Ｃ２４）との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンのＣ２４／オキシブチニンのＣ２４）は、０．１８～１．５であることが好ましい。かかる薬物動態パラメータを示す外用液剤は、十分な発汗抑制作用を発揮する。
　また、第２実施形態に係る外用液剤をヒト成人に１日１回投与を繰り返した場合、定常状態でのオキシブチニンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と初回投与時のオキシブチニンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）との比（定常状態でのＣｍａｘ／初回投与時のＣｍａｘ）は、０．５～１３．５であることが好ましく、定常状態でのオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）と初回投与時のオキシブチニンの投与時から２４時間後までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）との比（定常状態でのＡＵＣ０－２４／初回投与時のＡＵＣ０－２４）は、１～３２であることが好ましく、定常状態でのＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と初回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）との比（定常状態でのＣｍａｘ／初回投与時のＣｍａｘ）は、１．４～１７であることが好ましく、定常状態でのＮ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）と初回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与時から２４時間後までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）との比（定常状態でのＡＵＣ０－２４／初回投与時のＡＵＣ０－２４）は、２～４５であることが好ましい。かかる薬物動態パラメータを示す外用液剤は、十分な発汗抑制作用を発揮する。
　本発明の別の好ましい実施形態は以下のとおりである。
［１］患者に外用液剤を投与する工程を含む多汗症を治療するための方法であって、
　外用液剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有し、
　外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、１５質量％～２５質量％であり、
　外用液剤は１日１回投与され、１回あたりのオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が６０ｍｇ～１５０ｍｇである、方法。
［２］外用液剤が、さらに、乳酸塩、酒石酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩を５質量％～１０質量％含有する、［１］に記載の方法。
［３］塩が乳酸ナトリウムである、［２］に記載の方法。
［４］外用液剤が、さらに、ジカルボン酸エステルを５質量％～１０質量％含有する、［１］～［３］のいずれか一つに記載の方法。
［５］ジカルボン酸エステルがアジピン酸ジイソプロピルである、［４］に記載の方法。
［６］低級アルコールがエタノールである、［１］～［５］のいずれか一つに記載の方法。
［７］外用液剤中の低級アルコールの含有量が３０質量％～５０質量％である、［１］～［６］のいずれか一つに記載の方法。
［８］オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩がオキシブチニン塩酸塩である、［１］～［７］のいずれか一つに記載の方法。
［９］外用液剤がローションの剤形である、［１］～［８］のいずれか一つに記載の方法。
［１０］外用液剤が、１８質量％～２２質量％のオキシブチニン塩酸塩、２４質量％～２８質量％の水、３６質量％～４４質量％のエタノール、５．４質量％～６．６質量％の乳酸ナトリウム、及び７．２質量％～８．８質量％のアジピン酸ジイソプロピルを含有するローション剤であり、１回あたりのオキシブチニン塩酸塩の投与量が９０ｍｇ～１００ｍｇである、［１］に記載の方法。
［１１］患者に外用液剤を投与する工程を含む多汗症を治療するための方法であって、
　外用液剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有し、
　外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、１５質量％～２５質量％であり、
　外用液剤は１日１回投与され、１回あたりのオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が９０ｍｇ～１００ｍｇであり、
　外用液剤は、以下の（ａ）～（ｉ）の少なくとも一つの薬物動態パラメータ：
（ａ）外用液剤の単回投与時のオキシブチニンの最大血漿中濃度が０．８ｎｇ／ｍＬ～４０ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間が１０時間～２４時間である、
（ｂ）外用液剤の単回投与時のオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積が９ｎｇ・ｈ／ｍＬ～２９１ｎｇ・ｈ／ｍＬである、
（ｃ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの最大血漿中濃度が５ｎｇ／ｍＬ～４６ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間が１時間～２２時間である、
（ｄ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積が、７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～６１０ｎｇ・ｈ／ｍＬである、
（ｅ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの血漿中濃度の半減期が１０時間～９０時間である、
（ｆ）外用液剤の単回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）が０．０４～０．５５である、
（ｇ）外用液剤の単回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）が０．０６～０．３１である、
（ｈ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）が、０．０８～０．４６である、
（ｉ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）が、０．１５～０．６５である、
を示す、方法。
［１２］外用液剤が（ａ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［１３］外用液剤が（ｂ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［１４］外用液剤が（ｃ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［１５］外用液剤が（ｄ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［１６］外用液剤が（ｅ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［１７］外用液剤が（ｆ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［１８］外用液剤が（ｇ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［１９］外用液剤が（ｈ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［２０］外用液剤が（ｉ）の薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［２１］外用液剤が（ａ）～（ｉ）の全ての薬物動態パラメータを示す、［１１］に記載の方法。
［２２］外用液剤が、さらに、乳酸塩、酒石酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩を５質量％～１０質量％含有する、［１１］～［２１］のいずれか一つに記載の方法。
［２３］塩が乳酸ナトリウムである、［２２］に記載の方法。
［２４］外用液剤が、さらに、ジカルボン酸エステルを５質量％～１０質量％含有する、［１１］～［２３］のいずれか一つに記載の方法。
［２５］外用液剤中の低級アルコールの含有量が３０質量％～５０質量％である、［１１］～［２４］のいずれか一つに記載の方法。
［２６］オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩がオキシブチニン塩酸塩である、［１１］～［２５］のいずれか一つに記載の方法。
［２７］外用液剤がローションの剤形である、［１１］～［２６］のいずれか一つに記載の方法。
［２８］多汗症を治療するための方法における使用のための外用液剤であって、
　外用液剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有し、
　外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、１５質量％～２５質量％であり、
　外用液剤は１日１回投与され、１回あたりのオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が６０ｍｇ～１５０ｍｇである、外用液剤。
［２９］外用液剤が、さらに、乳酸塩、酒石酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩を５質量％～１０質量％含有する、［２８］に記載の使用のための外用液剤。
［３０］塩が乳酸ナトリウムである、［２９］に記載の使用のための外用液剤。
 
［３１］外用液剤が、さらに、ジカルボン酸エステルを５質量％～１０質量％含有する、［２８］～［３０］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［３２］ジカルボン酸エステルがアジピン酸ジイソプロピルである、［３１］に記載の使用のための外用液剤。
［３３］低級アルコールがエタノールである、［２８］～［３２］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［３４］外用液剤中の低級アルコールの含有量が３０質量％～５０質量％である、［２８］～［３３］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［３５］オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩がオキシブチニン塩酸塩である、［２８］～［３４］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［３６］外用液剤がローションの剤形である、［２８］～［３５］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［３７］外用液剤が、１８質量％～２２質量％のオキシブチニン塩酸塩、２４質量％～２８質量％の水、３６質量％～４４質量％のエタノール、５．４質量％～６．６質量％の乳酸ナトリウム、及び７．２質量％～８．８質量％のアジピン酸ジイソプロピルを含有するローション剤であり、１回あたりのオキシブチニン塩酸塩の投与量が９０ｍｇ～１００ｍｇである、［２８］に記載の使用のための外用液剤。
［３８］多汗症を治療するための方法における使用のための外用液剤であって、
　外用液剤は、オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有し、
　外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、１５質量％～２５質量％であり、
　外用液剤は１日１回投与され、１回あたりのオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が９０ｍｇ～１００ｍｇであり、
　外用液剤は、以下の（ａ）～（ｉ）の少なくとも一つの薬物動態パラメータ：
（ａ）外用液剤の単回投与時のオキシブチニンの最大血漿中濃度が０．８ｎｇ／ｍＬ～４０ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間が１０時間～２４時間である、
（ｂ）外用液剤の単回投与時のオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積が９ｎｇ・ｈ／ｍＬ～２９１ｎｇ・ｈ／ｍＬである、
（ｃ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの最大血漿中濃度が５ｎｇ／ｍＬ～４６ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間が１時間～２２時間である、
（ｄ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積が、７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～６１０ｎｇ・ｈ／ｍＬである、
（ｅ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの血漿中濃度の半減期が１０時間～９０時間である、
（ｆ）外用液剤の単回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）が０．０４～０．５５である、
（ｇ）外用液剤の単回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）が０．０６～０．３１である、
（ｈ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）が、０．０８～０．４６である、
（ｉ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）が、０．１５～０．６５である、
を示す、外用液剤。
［３９］外用液剤が（ａ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４０］外用液剤が（ｂ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４１］外用液剤が（ｃ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４２］外用液剤が（ｄ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４３］外用液剤が（ｅ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４４］外用液剤が（ｆ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４５］外用液剤が（ｇ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４６］外用液剤が（ｈ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４７］外用液剤が（ｉ）の薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４８］外用液剤が（ａ）～（ｉ）の全ての薬物動態パラメータを示す、［３８］に記載の使用のための外用液剤。
［４９］外用液剤が、さらに、乳酸塩、酒石酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩を５質量％～１０質量％含有する、［３８］～［４８］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［５０］塩が乳酸ナトリウムである、［４９］に記載の使用のための外用液剤。
［５１］外用液剤が、さらに、ジカルボン酸エステルを５質量％～１０質量％含有する、［３８］～［５０］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［５２］外用液剤中の低級アルコールの含有量が３０質量％～５０質量％である、［３８］～［５１］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［５３］オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩がオキシブチニン塩酸塩である、［３８］～［５２］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
［５４］外用液剤がローションの剤形である、［３８］～［５３］のいずれか一つに記載の使用のための外用液剤。
１．外用液剤の製造
　表１に示す成分を均一に混合することで外用液剤１～３（ローション剤）を製造し、容器に充填した。得られた外用液剤の密度は、外用液剤１が９６３ｍｇ／ｃｍ３、外用液剤２が９４５ｍｇ／ｃｍ３、外用液剤３が９３１ｍｇ／ｃｍ３であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
２．外用液剤の投与
　多汗症患者１８２人を３つの群にわけ、外用液剤１～３を５００μＬ（それぞれ、９６ｍｇ、２４ｍｇ及び０ｍｇのオキシブチニン塩酸塩を含む）を患者の両手掌部に１日１回就寝前に塗布した。外用液剤の投与は８週間繰り返した。
３．発汗量の測定
　投与前、投与開始４週間及び８週間時点において、患者の掌の発汗量を発汗量測定装置（換気カプセル型発汗計ＳＫＮ－２０００Ｍ；株式会社西澤電気計器製作所製）を用いて測定した。
（発汗量の変化量）＝（外用液剤投与後の発汗量）－（外用液剤投与前の発汗量）として、各群の発汗量の変化量を算出した。発汗量の変化量の結果を図１に示す。統計解析（制限付き最尤法に基づく線形混合効果モデルによる反復測定データ解析法（Ｍｉｘｅｄ－ｅｆｆｅｃｔｓ　Ｍｏｄｅｌ　Ｒｅｐｅａｔｅｄ　Ｍｅａｓｕｒｅｓ；ＭＭＲＭ））の結果、外用液剤３投与群と比較して、外用液剤１投与群は、投与開始４週間（ｐ＝０．００１５）及び８週間（ｐ＝０．００４６）時点において、有意に発汗量が低下していた。
４．患者の自覚症状の評価
　投与前、投与開始２週間、４週間、６週間及び８週間時点において、患者本人に発汗の状態について下記の基準（Ｈｙｐｅｒｈｉｄｒｏｓｉｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｓｃａｌｅ；ＨＤＳＳ）に基づいて評価してもらった。
グレード１：発汗は全く気にならず、日常生活に全く支障がない
グレード２：発汗は我慢できるが、日常生活には時々支障がある
グレード３：発汗はほとんど我慢できず、日常生活に頻繁に支障がある
グレード４：発汗は我慢できず、日常生活に常に支障がある
ＨＤＳＳスコアの結果を図２に示す。
５．オキシブチニン及びＮ－デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度の測定
　投与開始２週間、４週間、６週間及び８週間時点において、患者から採血し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析システム（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて、採血した各サンプルを分析し、オキシブチニン及びＮ－デスエチルオキシブチニンの平均血漿中濃度を測定した。使用したＬＣ－ＭＳ／ＭＳ装置は、高速液体クロマトグラフＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　ＵＦＬＣシステム（株式会社島津製作所）及び質量分析計ＱＴＲＡＰ５５００（株式会社エービー・サイエックス）、又は、高速液体クロマトグラフＮｅｘｅｒａ　ＵＨＰＬＣシステム（株式会社島津製作所）及び質量分析計Ｔｒｉｐｌｅ　Ｑｕａｄ　５５００（株式会社エービー・サイエックス）であった。
　外用液剤１を投与した患者の平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）は以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　外用液剤２を投与した患者の平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）は以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
６．外用液剤の薬物動態試験
　健康成人男性１８人を対象に、外用液剤１を５００μＬ両手掌部に１日１回８時間、１４日間塗布した。外用液剤１の投与直前及び投与開始から４３２時間後まで採血し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析システム（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて、採血した各サンプルを分析し、オキシブチニン及びＮ－デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度を測定した。オキシブチニンの血漿濃度推移の結果を図３に示す。使用したＬＣ－ＭＳ／ＭＳ装置は、上記５の測定で用いた装置と同じである。
　測定した血漿中濃度より、外用液剤１の以下の薬物動態パラメータを算出した。オキシブチニンについての結果を表４に、Ｎ－デスエチルオキシブチニンについての結果を表５に、それぞれ示す。
Ｃ２４：各時点から２４時間後の血漿中濃度
Ｃｍａｘ：各時点から２４時間の最大血漿中濃度
ｔｍａｘ：上記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間
ＡＵＣ０－２４：各時点から２４時間後までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積
Ｃｍｉｎ：各時点から２４時間の最小血漿中濃度
Ｃａｖ：各時点から２４時間の平均血漿中濃度
ｔ１／２：１４日目に塗布した外用液剤の除去（塗布後８時間時点）後（「最終除去後」ともいう）、薬物濃度が半分になるまでに要する時間（半減期）
ＣＬ／Ｆ：ＡＵＣ０－２４から算出した静脈内投与以外の投与経路における見かけのクリアランス
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　上記薬学的パラメータ（Ｃ２４、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４）の分子量補正したＮ－デスエチルオキシブチニン／オキシブチニン比を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　血漿中オキシブチニン濃度及びＮ－デスエチルオキシブチニン濃度の累積係数（Ｒｏｂｓ：投与１０回目及び投与１４回目のＣｍａｘ又はＡＵＣ０－２４／投与１回目のＣｍａｘ又はＡＵＣ０－２４）を算出した。オキシブチニンについての結果を表７に、Ｎ－デスエチルオキシブチニンについての結果を表８に、それぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表７のとおり、血漿中オキシブチニン濃度の累積係数（平均値）は、Ｃｍａｘの投与１０回目及び投与１４回目では３．５５５及び３．６２８、ＡＵＣ０－２４の投与１０回目及び投与１４回目では５．５２８及び６．４４４であった。また、表６のとおり、血漿中Ｎ－デスエチルオキシブチニン濃度の累積係数（平均値）は、Ｃｍａｘの投与１０回目及び投与１４回目では３．４３４及び４．１１３、ＡＵＣ０－２４の投与１０回目及び投与１４回目では９．０００及び１０．７５２であった。
　血漿中オキシブチニン濃度の累積係数は、いずれの薬物動態パラメータにおいても投与１０回目と１４回目では同程度であり、定常状態に達していると考えられた。また、血漿中Ｎ－デスエチルオキシブチニン濃度の累積係数についても同様に、いずれの薬物動態パラメータにおいても投与１０回目と１４回目では同程度であり、定常状態に達していると考えられた。

Claims (27)

  1. 　オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有する、多汗症治療用の外用液剤であって、外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量が１５質量％～２５質量％であり、１日１回投与するように用いられ、１回のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が６０ｍｇ～１５０ｍｇである、外用液剤。
  2. 　さらに、乳酸塩、酒石酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩を５質量％～１０質量％含有する、請求項１に記載の外用液剤。
  3. 　塩が乳酸ナトリウムである、請求項２に記載の外用液剤。
  4. 　さらに、ジカルボン酸エステルを５質量％～１０質量％含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の外用液剤。
  5. 　ジカルボン酸エステルが、アジピン酸ジイソプロピルである、請求項４に記載の外用液剤。
  6. 　低級アルコールがエタノールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の外用液剤。
  7. 　外用液剤中の低級アルコールの含有量が３０質量％～５０質量％である、請求項１～６のいずれか一項に記載の外用液剤。
  8. 　オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩がオキシブチニン塩酸塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載の外用液剤。
  9. 　ローションの剤形である、請求項１～８のいずれか一項に記載の外用液剤。
  10. 　１８質量％～２２質量％のオキシブチニン塩酸塩、２４質量％～２８質量％の水、３６質量％～４４質量％のエタノール、５．４質量％～６．６質量％の乳酸ナトリウム、及び７．２質量％～８．８質量％のアジピン酸ジイソプロピルを含有する多汗症治療用のローション剤であって、１日１回投与するように用いられ、１回のオキシブチニン塩酸塩の投与量が９０ｍｇ～１００ｍｇである、ローション剤。
  11. 　オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩、水及び低級アルコールを含有する、多汗症治療用の外用液剤であって、外用液剤中のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量が１５質量％～２５質量％であり、１日１回投与するように用いられ、１回のオキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の投与量が９０ｍｇ～１００ｍｇであり、
    　以下の（ａ）～（ｉ）の少なくとも一つの薬物動態パラメータ：
    （ａ）外用液剤の単回投与時のオキシブチニンの最大血漿中濃度が０．８ｎｇ／ｍＬ～４０ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間が１０時間～２４時間である、
    （ｂ）外用液剤の単回投与時のオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積が９ｎｇ・ｈ／ｍＬ～２９１ｎｇ・ｈ／ｍＬである、
    （ｃ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの最大血漿中濃度が５ｎｇ／ｍＬ～４６ｎｇ／ｍＬであり、前記最大血漿中濃度に達するまでに要する時間が１時間～２２時間である、
    （ｄ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積が、７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～６１０ｎｇ・ｈ／ｍＬである、
    （ｅ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のオキシブチニンの血漿中濃度の半減期が１０時間～９０時間である、
    （ｆ）外用液剤の単回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）が０．０４～０．５５である、
    （ｇ）外用液剤の単回投与時のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与時から濃度測定最終時点までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）が０．０６～０．３１である、
    （ｈ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のＮ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度とオキシブチニンの最大血漿中濃度との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの最大血漿中濃度／オキシブチニンの最大血漿中濃度）が、０．０８～０．４６である、
    （ｉ）１日１回の外用液剤の投与を繰り返して定常状態に達した場合のＮ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積とオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積との比（Ｎ－デスエチルオキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積／オキシブチニンの投与間隔における血漿中薬物濃度－時間曲線下面積）が、０．１５～０．６５である、
    を示す、外用液剤。
  12. 　（ａ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  13. 　（ｂ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  14. 　（ｃ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  15. 　（ｄ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  16. 　（ｅ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  17. 　（ｆ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  18. 　（ｇ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  19. 　（ｈ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  20. 　（ｉ）の薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  21. 　（ａ）～（ｉ）の全ての薬物動態パラメータを示す、請求項１１に記載の外用液剤。
  22. 　さらに、乳酸塩、酒石酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される１以上の塩を５質量％～１０質量％含有する、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の外用液剤。
  23. 　塩が乳酸ナトリウムである、請求項２２に記載の外用液剤。
  24. 　さらに、ジカルボン酸エステルを５質量％～１０質量％含有する、請求項１１～２３のいずれか一項に記載の外用液剤。
  25. 　外用液剤中の低級アルコールの含有量が３０質量％～５０質量％である、請求項１１～２４のいずれか一項に記載の外用液剤。
  26. 　オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩がオキシブチニン塩酸塩である、請求項１１～２５のいずれか一項に記載の外用液剤。
  27. 　ローションの剤形である、請求項１１～２６のいずれか一項に記載の外用液剤。
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