TW202214224A - 多汗症治療用之外用液劑 - Google Patents

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大川宏司
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Abstract

本發明揭示一種外用液劑，其係含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇之多汗症治療用之外用液劑，外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%，以1天投予1次之方式使用，且奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之1次投予量為60 mg～150 mg。

Description

多汗症治療用之外用液劑
本發明係關於一種多汗症治療用之外用液劑。更詳細而言，係關於一種含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之多汗症治療用之外用液劑。
作為多汗症之治療方法，揭示有一種投予包含奧昔布寧等抗膽鹼作用藥之外用組合物之方法，有望避免因藥物之經口投予所導致之全身性副作用(專利文獻1及2)。又，作為多汗症治療用之外用劑，已知有含有水、抗膽鹼作用藥及規定之鹽之外用劑(專利文獻3)、含有水、抗膽鹼作用藥及二羧酸酯之外用劑(專利文獻4)等。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：美國專利申請公開2014/037713號說明書 專利文獻2：國際公開第2007/046102號 專利文獻3：國際公開第2016/175240號 專利文獻4：國際公開第2017/145441號
[發明所欲解決之問題]
多汗症治療用之奧昔布寧外用液劑還沒有已上市之製品，因此，外用液劑之理想之用法用量亦不明確。 [解決問題之技術手段]
為了解決上述問題，本發明人等進行了銳意研究，發現起到充分之發汗抑制效果之外用液劑，從而完成本發明。
本發明之一態樣之多汗症治療用之外用液劑含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇，外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%。外用液劑以1天投予1次之方式使用，且奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之1次投予量為60 mg～150 mg。
本發明之另一態樣之多汗症治療用之外用液劑含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇，外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%。外用液劑以1天投予1次之方式使用，且奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之1次投予量為90 mg～100 mg。外用液劑表現出以下之(a)～(i)之至少一種藥物動態參數： (a)單次投予外用液劑時奧昔布寧之最大血漿中濃度為0.8 ng/mL～40 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為10小時～24小時； (b)單次投予外用液劑時自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為9 ng･h/mL～291 ng･h/mL； (c)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之最大血漿中濃度為5 ng/mL～46 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為1小時～22小時； (d)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為75 ng･h/mL～610 ng･h/mL； (e)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之血漿中濃度之半衰期為10小時～90小時； (f)單次投予外用液劑時N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.04～0.55； (g)單次投予外用液劑時自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.06～0.31； (h)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.08～0.46； (i)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.15～0.65。 [發明之效果]
本發明之多汗症治療用之外用液劑起到充分之發汗抑制效果。
(第1實施方式) 第1實施方式之外用液劑含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇。
奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽為具有抗膽鹼作用之藥物，藉由投予至多汗症患者而發揮抑制發汗之作用。作為奧昔布寧之藥學上所容許之鹽，可例舉奧昔布寧鹽酸鹽等。外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%(以外用液劑之總質量為基準，以下相同)，較佳為18質量%～22質量%。
外用液劑中之水為溶劑，為用於使奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽及其他成分溶解或分散之介質。外用液劑中之水之含量可設為10質量%～40質量%，較佳為20質量%～30質量%，更佳為24質量%～28質量%。
外用液劑中之低級醇提高奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之溶解性及分散性，提高奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽於皮膚中之分配性。作為低級醇，可例舉甲醇、乙醇及異丙醇等，較佳為乙醇。外用液劑中之低級醇之含量可設為30質量%～50質量%，較佳為36質量%～44質量%。
外用液劑可進一步含有選自由乳酸鹽、酒石酸鹽及磷酸鹽所組成之群中之1種以上之鹽。該鹽可使奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽於皮膚附屬器官(汗腺等)中之累積性提高，提高發汗抑制作用。上述鹽可為無水物，亦可為水合物。乳酸可為L體及D體之任一者，亦可為該等之任意之混合物。酒石酸可為L體、D體及內消旋體之任一者，亦可為該等之任意之混合物。關於上述鹽，例如可例舉：與鈉、鉀及鋰等一價金屬之鹽；與鈣及鎂等二價金屬之鹽；與鋁等三價金屬之鹽；以及與氨、乙二胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺及葡甲胺等胺化合物之鹽等。就提昇奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽於皮膚附屬器官中之累積性之觀點而言，上述鹽較佳為乳酸鹽，更佳為乳酸鈉。外用液劑中之上述鹽之含量可設為5質量%～10質量%，較佳為5.4質量%～6.6質量%。
外用液劑可進一步含有二羧酸酯。二羧酸酯發揮降低外用液劑之黏性，抑制由奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽所導致之「黏膩」之作用。作為二羧酸酯，可例舉己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、琥珀酸二甲酯、己二酸二丁酯、己二酸二異丁酯、己二酸二辛酯、癸二酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯及鄰苯二甲酸二丁酯，較佳為己二酸二異丙酯。外用液劑中之二羧酸酯之含量可設為5質量%～10質量%，較佳為7.2質量%～8.8質量%。
外用液劑除上述成分以外，亦可包含界面活性劑、保存穩定劑、油脂、溶解劑、填充劑、保濕劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、增黏劑、清涼劑、收斂藥及血管收縮藥等。
界面活性劑用於使奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽於水等介質中乳化。作為界面活性劑之具體例，可例舉：非離子性界面活性劑(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚氧乙烯氫化蓖麻油20、聚氧乙烯氫化蓖麻油40及聚氧乙烯氫化蓖麻油60等)、離子性界面活性劑及兩性界面活性劑。界面活性劑之含量以外用液劑之總質量為基準，例如可為0質量%～10質量%。
作為保存穩定劑之具體例，可例舉：對羥苯甲酸酯、異丙基甲基苯酚、苯氧基乙醇及瑞香草酚。
作為油脂及溶解劑之具體例，可例舉：脂肪酸及脂肪族醇。
作為填充劑之具體例，可例舉：無機粉體(滑石、蒙脫石、膨潤石及高嶺土等)及有機粉體。
作為保濕劑之具體例，可例舉：多元醇、糖類、尿素、凡士林及石蠟。
外用液劑之pH值可設為4.5～7.5之範圍內。pH值之測定係按照日本藥典第17修訂版之一般試驗法之「2.54 pH值測定法」，使用複合玻璃電極來進行。
外用液劑可為洗劑及搽劑等形態，又，亦可為收容於適當之容器(例如，用於噴霧液劑之噴霧容器、用於塗佈液劑之容器及霧劑容器等)中之塗佈劑及噴霧劑等形態。較佳之劑型為洗劑。
外用液劑可藉由將上述各成分加以混合、摻合來製造。
第1實施方式之外用液劑對於成人1天投予1次。投予部位較佳為發汗量較多之部位，例如手掌。投予時間不限，例如可為就寢前。每1次投予之外用液劑中所包含之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之量為60 mg～150 mg，較佳為70 mg～120 mg，進而較佳為80 mg～110 mg，特佳為90 mg～100 mg。每1次投予之外用液劑之體積可設為400 μL～600 μL，較佳為450 μL～550 μL。外用液劑之密度可設為0.90～1.0 g/cm 3。
將第1實施方式之外用液劑投予至成年多汗症患者，1天1次，重複投予8週後，奧昔布寧之平均血漿中濃度為15 ng/mL～25 ng/mL，且作為活性代謝物之N-脫甲基奧昔布寧之平均血漿中濃度為4.5 ng/mL～8 ng/mL。又，於該情形時，奧昔布寧之平均血漿中濃度/N-脫甲基奧昔布寧之平均血漿中濃度之比為1.875～5.556。藉由使其成為該濃度範圍及/或比，而發揮充分之發汗抑制作用。
(第2實施方式) 第2實施方式之外用液劑含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇。外用液劑中所包含之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水、低級醇及其他成分、外用液劑之pH值、外用液劑之劑型、以及外用液劑之製造方法與上述第1實施方式之外用液劑之相關說明相同。
第2實施方式之外用液劑對於成人1天投予1次。投予部位較佳為發汗量較多之部位，例如手掌。投予時間不限，例如可為就寢前。每1次投予之外用液劑中所包含之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之量為90 mg～100 mg。每1次投予之外用液劑之體積可設為400 μL～600 μL，較佳為450 μL～550 μL。外用液劑之密度可設為0.90～1.0 g/cm 3。
於將第2實施方式之外用液劑單次投予至成人之情形時，奧昔布寧之最大血漿中濃度為0.8 ng/mL～40 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為10小時～24小時，自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為9 ng･h/mL～291 ng･h/mL。又，於該情形時，自投予時起24小時後之奧昔布寧之血漿中濃度(C 24)較佳為0.7 ng/mL～12 ng/mL。表現出該藥物動態參數之外用液劑發揮充分之發汗抑制作用。
於將第2實施方式之外用液劑單次投予至成人之情形時，作為奧昔布寧之活性代謝物之N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.04～0.55，自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.06～0.31。又，於該情形時，自投予時起24小時後之N-脫乙基奧昔布寧之血漿中濃度(C 24)與奧昔布寧之血漿中濃度(C 24)之比(N-脫乙基奧昔布寧之C 24/奧昔布寧之C 24)較佳為0.1～0.6。表現出該藥物動態參數之外用液劑發揮充分之發汗抑制作用。
於重複進行將第2實施方式之外用液劑1天1次投予至成人之操作而達到恆定狀態之情形時，奧昔布寧之最大血漿中濃度(C max)為5 ng/mL～46 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間(t max)為1小時～22小時，奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC 0-24)為75 ng･h/mL～610 ng･h/mL，奧昔布寧之血漿中濃度之半衰期(t 1/2)為10小時～90小時。又，於該情形時，自投予時起24小時後之奧昔布寧之血漿中濃度(C 24)較佳為2 ng/mL～44 ng/mL，奧昔布寧之最小血漿中濃度(C min)較佳為2 ng/mL～17 ng/mL，根據奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC 0-24)所算出之除靜脈內投予以外之投予路徑之表觀清除率(CL/F)較佳為140 L/h～1150 L/h。表現出該藥物動態參數之外用液劑發揮充分之發汗抑制作用。
於重複進行將第2實施方式之外用液劑1天1次投予至成人之操作而達到恆定狀態之情形時，N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度(C max)與奧昔布寧之最大血漿中濃度(C max)之比(N-脫乙基奧昔布寧之C max/奧昔布寧之C max)為0.08～0.46，N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC 0-24)與奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC 0-24)之比(N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之AUC 0-24/奧昔布寧之投予間隔之AUC 0-24)為0.15～0.65。又，於該情形時，自投予時起24小時後之N-脫乙基奧昔布寧之血漿中濃度(C 24)與奧昔布寧之血漿中濃度(C 24)之比(N-脫乙基奧昔布寧之C 24/奧昔布寧之C 24)較佳為0.18～1.5。表現出該藥物動態參數之外用液劑發揮充分之發汗抑制作用。
又，於重複進行將第2實施方式之外用液劑1天1次投予至成人之操作之情形時，恆定狀態下之奧昔布寧之最大血漿中濃度(C max)與初次投予時之奧昔布寧之最大血漿中濃度(C max)之比(恆定狀態下之C max/初次投予時之C max)較佳為0.5～13.5，恆定狀態下之奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC 0-24)與初次投予時自投予奧昔布寧時起至24小時後之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC 0-24)的比(恆定狀態下之AUC 0-24/初次投予時之AUC 0-24)較佳為1～32，恆定狀態下之N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度(C max)與初次投予時之N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度(C max)之比(恆定狀態下之C max/初次投予時之C max)較佳為1.4～17，恆定狀態下之N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC 0-24)與初次投予時自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至24小時後之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC 0-24)的比(恆定狀態下之AUC 0-24/初次投予時之AUC 0-24)較佳為2～45。表現出該藥物動態參數之外用液劑發揮充分之發汗抑制作用。
本發明之另一較佳實施方式如下。 [1]一種用於治療多汗症之方法，其包括向患者投予外用液劑之步驟， 外用液劑含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇， 外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%，且 外用液劑1天投予1次，每1次之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之投予量為60 mg～150 mg。 [2]如[1]中所記載之方法，其中外用液劑進而含有5質量%～10質量%之選自由乳酸鹽、酒石酸鹽及磷酸鹽所組成之群中之1種以上之鹽。 [3]如[2]中所記載之方法，其中鹽為乳酸鈉。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之方法，其中外用液劑進而含有5質量%～10質量%之二羧酸酯。 [5]如[4]中所記載之方法，其中二羧酸酯為己二酸二異丙酯。 [6]如[1]至[5]中任一項所記載之方法，其中低級醇為乙醇。 [7]如[1]至[6]中任一項所記載之方法，其中外用液劑中之低級醇之含量為30質量%～50質量%。 [8]如[1]至[7]中任一項所記載之方法，其中奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽為奧昔布寧鹽酸鹽。 [9]如[1]至[8]中任一項所記載之方法，其中外用液劑為洗劑之劑型。 [10]如[1]中所記載之方法，其中外用液劑係含有18質量%～22質量%之奧昔布寧鹽酸鹽、24質量%～28質量%之水、36質量%～44質量%之乙醇、5.4質量%～6.6質量%之乳酸鈉及7.2質量%～8.8質量%之己二酸二異丙酯之洗劑，且每1次之奧昔布寧鹽酸鹽之投予量為90 mg～100 mg。 [11]一種用於治療多汗症之方法，其包括向患者投予外用液劑之步驟， 外用液劑含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇， 外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%， 外用液劑1天投予1次，每1次之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之投予量為90 mg～100 mg，且 外用液劑表現出以下之(a)～(i)之至少一種藥物動態參數： (a)單次投予外用液劑時奧昔布寧之最大血漿中濃度為0.8 ng/mL～40 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為10小時～24小時； (b)單次投予外用液劑時自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為9 ng･h/mL～291 ng･h/mL； (c)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之最大血漿中濃度為5 ng/mL～46 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為1小時～22小時； (d)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為75 ng･h/mL～610 ng･h/mL； (e)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之血漿中濃度之半衰期為10小時～90小時； (f)單次投予外用液劑時N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.04～0.55； (g)單次投予外用液劑時自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.06～0.31； (h)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.08～0.46； (i)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.15～0.65。 [12]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(a)之藥物動態參數。 [13]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(b)之藥物動態參數。 [14]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(c)之藥物動態參數。 [15]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(d)之藥物動態參數。 [16]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(e)之藥物動態參數。 [17]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(f)之藥物動態參數。 [18]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(g)之藥物動態參數。 [19]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(h)之藥物動態參數。 [20]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(i)之藥物動態參數。 [21]如[11]中所記載之方法，其中外用液劑表現出(a)～(i)之所有藥物動態參數。 [22]如[11]至[21]中任一項所記載之方法，其中外用液劑進而含有5質量%～10質量%之選自由乳酸鹽、酒石酸鹽及磷酸鹽所組成之群中之1種以上之鹽。 [23]如[22]中所記載之方法，其中鹽為乳酸鈉。 [24]如[11]至[23]中任一項所記載之方法，其中外用液劑進而含有5質量%～10質量%之二羧酸酯。 [25]如[11]至[24]中任一項所記載之方法，其中外用液劑中之低級醇之含量為30質量%～50質量%。 [26]如[11]至[25]中任一項所記載之方法，其中奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽為奧昔布寧鹽酸鹽。 [27]如[11]至[26]中任一項所記載之方法，其中外用液劑為洗劑之劑型。 [28]一種外用液劑，其係用於治療多汗症之方法中所使用之外用液劑， 外用液劑含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇， 外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%，且 外用液劑1天投予1次，每1次之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之投予量為60 mg～150 mg。 [29]如[28]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑進而含有5質量%～10質量%之選自由乳酸鹽、酒石酸鹽及磷酸鹽所組成之群中之1種以上之鹽。 [30]如[29]中所記載之用途之外用液劑，其中鹽為乳酸鈉。 [31]如[28]至[30]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑進而含有5質量%～10質量%之二羧酸酯。 [32]如[31]中所記載之用途之外用液劑，其中二羧酸酯為己二酸二異丙酯。 [33]如[28]至[32]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中低級醇為乙醇。 [34]如[28]至[33]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑中之低級醇之含量為30質量%～50質量%。 [35]如[28]至[34]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽為奧昔布寧鹽酸鹽。 [36]如[28]至[35]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑為洗劑之劑型。 [37]如[28]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑係含有18質量%～22質量%之奧昔布寧鹽酸鹽、24質量%～28質量%之水、36質量%～44質量%之乙醇、5.4質量%～6.6質量%之乳酸鈉及7.2質量%～8.8質量%之己二酸二異丙酯之洗劑，且每1次之奧昔布寧鹽酸鹽之投予量為90 mg～100 mg。 [38]一種外用液劑，其係用於治療多汗症之方法中所使用之外用液劑， 外用液劑含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇， 外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%， 外用液劑1天投予1次，每1次之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之投予量為90 mg～100 mg，且 外用液劑表現出以下之(a)～(i)之至少一種藥物動態參數： (a)單次投予外用液劑時奧昔布寧之最大血漿中濃度為0.8 ng/mL～40 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為10小時～24小時； (b)單次投予外用液劑時自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為9 ng･h/mL～291 ng･h/mL； (c)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之最大血漿中濃度為5 ng/mL～46 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為1小時～22小時； (d)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為75 ng･h/mL～610 ng･h/mL； (e)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之血漿中濃度之半衰期為10小時～90小時； (f)單次投予外用液劑時N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.04～0.55； (g)單次投予外用液劑時自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.06～0.31； (h)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.08～0.46； (i)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.15～0.65。 [39]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(a)之藥物動態參數。 [40]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(b)之藥物動態參數。 [41]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(c)之藥物動態參數。 [42]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(d)之藥物動態參數。 [43]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(e)之藥物動態參數。 [44]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(f)之藥物動態參數。 [45]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(g)之藥物動態參數。 [46]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(h)之藥物動態參數。 [47]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(i)之藥物動態參數。 [48]如[38]中所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑表現出(a)～(i)之所有藥物動態參數。 [49]如[38]至[48]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑進而含有5質量%～10質量%之選自由乳酸鹽、酒石酸鹽及磷酸鹽所組成之群中之1種以上之鹽。 [50]如[49]中所記載之用途之外用液劑，其中鹽為乳酸鈉。 [51]如[38]至[50]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑進而含有5質量%～10質量%之二羧酸酯。 [52]如[38]至[51]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑中之低級醇之含量為30質量%～50質量%。 [53]如[38]至[52]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽為奧昔布寧鹽酸鹽。 [54]如[38]至[53]中任一項所記載之用途之外用液劑，其中外用液劑為洗劑之劑型。 實施例
1.外用液劑之製造 藉由將表1所示之成分混合均勻而製造外用液劑1～3(洗劑)，填充於容器中。關於所獲得之外用液劑之密度，外用液劑1為963 mg/cm 3，外用液劑2為945 mg/cm 3，外用液劑3為931 mg/cm 3。
[表1]
   外用液劑1 外用液劑2 外用液劑3
奧昔布寧鹽酸鹽 20 5 0
乳酸鈉 6 1.5 0
己二酸二異丙酯 8 0 0
無水乙醇 40 40 40
純化水 26 53.5 60
合計 100 100 100
(質量%)
2.外用液劑之投予 將182名多汗症患者分為3組，將500 μL之外用液劑1～3(分別包含96 mg、24 mg及0 mg之奧昔布寧鹽酸鹽)於就寢前1天1次塗佈於患者之雙手手掌部。外用液劑之投予重複8週。
3.發汗量之測定 於投予前、投予開始4週及8週時，使用發汗量測定裝置(通氣膠囊型發汗計SKN-2000M，西澤電氣計器製作所股份有限公司製造)測定患者手掌之發汗量。 以(發汗量之變化量)＝(投予外用液劑後之發汗量)－(投予外用液劑前之發汗量)之方式，算出各組之發汗量之變化量。將發汗量之變化量之結果示於圖1。統計分析(基於限制最大可能法之線性混合效應模型之重複測定資料分析法(Mixed-effects Model Repeated Measures，MMRM))之結果，與外用液劑3投予組相比，外用液劑1投予組於投予開始4週(p＝0.0015)及8週(p＝0.0046)之時間點，發汗量顯著降低。
4.患者之自覺症狀之評價 於投予前、投予開始2週、4週、6週及8週之時間點，請患者本人，基於下述基準(多汗症嚴重度分級表(Hyperhidrosis disease severity scale，HDSS))評價發汗之狀態。
等級1：完全不擔心發汗，完全不妨礙日常生活 等級2：可忍受發汗，但有時會妨礙日常生活 等級3：幾乎無法忍受發汗，頻繁妨礙日常生活 等級4：無法忍受發汗，始終妨礙日常生活 將HDSS得分之結果示於圖2。
5.奧昔布寧及N-脫乙基奧昔布寧之血漿中濃度之測定 於投予開始2週、4週、6週及8週之時間點，對患者進行採血，使用液相層析串聯式質譜儀(LC-MS/MS)，分析採血所得之各樣品，測定奧昔布寧及N-脫乙基奧昔布寧之平均血漿中濃度。所使用之LC-MS/MS裝置係高效液相層析儀Prominence UFLC系統(島津製作所股份有限公司)及質譜儀QTRAP5500(AB Sciex股份有限公司)或高效液相層析儀Nexera UHPLC系統(島津製作所股份有限公司)及質譜儀Triple Quad 5500(AB Sciex股份有限公司)。
投予了外用液劑1之患者之平均血漿中濃度(ng/mL)如下。
[表2]
   2週 4週 6週 8週
奧昔布寧
平均值 20.2 20.3 20.5 17.7
標準偏差 21.7 19.8 19.4 16.3
N-脫乙基奧昔布寧
平均值 6.10 6.41 5.52 5.36
標準偏差 5.83 6.56 4.85 5.06
奧昔布寧/N-脫乙基奧昔布寧
比 3.31 3.17 3.71 3.30
投予了外用液劑2之患者之平均血漿中濃度(ng/mL)如下。
[表3]
   2週 4週 6週 8週
奧昔布寧
平均值 9.96 11.2 6.80 6.78
標準偏差 10.99 17.3 7.98 9.15
N-脫乙基奧昔布寧
平均值 2.73 2.82 1.86 1.94
標準偏差 2.71 2.83 1.65 2.45
奧昔布寧/N-脫乙基奧昔布寧
比 3.65 3.97 3.66 3.49
6.外用液劑之藥物動態試驗 以18名健康成年男性為對象，將500 μL之外用液劑1塗佈於雙手手掌部，1天1次8小時，塗佈14天。即將投予外用液劑1之前及投予開始起至432小時後進行採血，使用液相層析串聯式質譜儀(LC-MS/MS)，分析採血所得之各樣品，測定奧昔布寧及N-脫乙基奧昔布寧之血漿中濃度。將奧昔布寧之血漿濃度變化之結果示於圖3。所使用之LC-MS/MS裝置與上述5之測定中所使用之裝置相同。
根據所測得之血漿中濃度，算出外用液劑1之以下之藥物動態參數。分別將關於奧昔布寧之結果示於表4，將關於N-脫乙基奧昔布寧之結果示於表5。 C 24：自各時間點起24小時後之血漿中濃度 C max：自各時間點起24小時之最大血漿中濃度 t max：達到上述最大血漿中濃度所需要之時間 AUC 0-24：自各時間點起至24小時後之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積 C min：自各時間點起24小時之最小血漿中濃度 C av：自各時間點起24小時之平均血漿中濃度 t 1/2：去除(塗佈後8小時)第14天所塗佈之外用液劑後(亦稱為「最終去除後」)，藥物濃度成為一半所需要之時間(半衰期) CL/F：根據AUC 0-24所算出之除靜脈內投予以外之投予路徑之表觀清除率
[表4]
   C 24(ng/mL) C max(ng/mL) t max(h) AUC 0- 24(ng•h/mL) C min(ng/mL) C av(ng/mL) t 1/2(h) CL/F(L/h)
第1次投予 第10次投予 第14次投予 第1次投予 第10次投予 第14次投予 第1次投予 第10次投予 第14次投予 第1次投予 第10次投予 第14次投予 第10次投予 第14次投予 第10次投予 第14次投予 最終去除後 第10次投予 第14次投予
例數 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 17 18 18
平均值 4.97 7.74 9.14 8.11 18.6 17.5 20.2 8.1 8.5 64.8 230 241 4.94 5.64 9.58 10.1 27.2 443 437
標準偏差 3.04 3.15 9.05 8.55 9.44 8.98 4.0 4.9 4.1 64.2 84.7 115 2.40 3.29 3.53 4.80 18.0 195 209
變異係數(%) 61.2 40.6 99.0 105.4 50.8 51.3 19.7 60.9 48.1 99.1 36.8 47.8 48.7 58.4 36.8 47.8 66.2 44.0 47.8
中央值 4.68 7.65 6.26 4.88 18.4 15.0 20.0 8.0 8.0 41.6 208 224 4.43 5.59 8.67 9.34 23.6 424 394
最小值 0.730 2.08 3.02 0.814 7.59 5.92 12 1 1 9.79 86.6 79.6 2.08 2.09 3.61 3.32 10.2 221 145
最大值 11.8 15.6 43.4 38.9 42.7 45.5 24 20 20 291 397 606 9.87 16.1 16.5 25.2 89.4 1010 1100
眾數 - - - - - - 20、24 8 8 - - - - - - - - - -
[表5]
   C 24(ng/mL) C max(ng/mL) t max(h) AUC 0-2 4(ng•h/mL) C min(ng/mL) C av(ng/mL) t 1 /2(h)
第1次投予 第10次投予 第14次投予 第1次投予 第10次投予 第14次投予 第1次投予 第10次投予 第14次投予 第1次投予 第10次投予 第14次投予 第10次投予 第14次投予 第10次投予 第14次投予 最終去除後
例數 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18
平均值 0.942 2.61 3.01 0.945 2.98 3.27 23.2 7.6 11.2 8.06 55.3 62.0 1.83 2.16 2.30 2.59 27.4
標準偏差 0.494 1.30 1.78 0.493 1.57 1.83 3.3 9.5 10.3 5.42 26.6 32.5 0.865 1.21 1.11 1.35 4.48
變異係數(%) 52.4 49.8 59.1 52.1 52.8 55.9 14.2 125.3 91.6 67.3 48.2 52.3 47.3 56.0 48.2 52.3 16.4
中央值 0.763 2.26 2.37 0.793 2.65 2.44 24.0 1.0 9.0 5.94 50.1 46.6 1.71 1.61 2.09 1.94 26.4
最小值 0.365 1.08 1.19 0.365 1.13 1.28 10 1 1 2.36 24.4 26.5 0.857 0.977 1.02 1.10 20.7
最大值 1.76 5.62 7.34 1.76 6.93 7.34 24 24 24 21.0 114 137 3.68 5.21 4.73 5.71 37.4
眾數 - - - - - - 24 1 1、24 - - - - - - - -
將上述藥學參數(C 24、C max及AUC 0-24)之經分子量修正之N-脫乙基奧昔布寧/奧昔布寧比示於表6。
[表6]
   C 24 C max AUC 0-24
第1次投予 第10次投予 第14次投予 第1次投予 第10次投予 第14次投予 第1次投予 第10次投予 第14次投予
例數 18 18 18 18 18 18 18 18 18
平均值 0.246 0.389 0.453 0.174 0.184 0.213 0.163 0.266 0.291
標準偏差 0.128 0.168 0.305 0.102 0.064 0.097 0.067 0.095 0.121
變異係數(%) 52.1 43.1 67.4 58.8 35.1 45.6 41.0 35.8 41.6
中央值 0.208 0.337 0.395 0.148 0.193 0.187 0.140 0.232 0.242
最小值 0.104 0.193 0.184 0.049 0.084 0.112 0.062 0.160 0.194
最大值 0.586 0.783 1.498 0.525 0.333 0.459 0.303 0.552 0.607
算出血漿中奧昔布寧濃度及N-脫乙基奧昔布寧濃度之累積係數(R obs：第10次投予及第14次投予之C max或AUC 0-24/第1次投予之C max或AUC 0-24)。分別將關於奧昔布寧之結果示於表7，將關於N-脫乙基奧昔布寧之結果示於表8。
[表7]
   R o bs
C max AUC 0- 24
第10次投予 第14次投予 第10次投予 第14次投予
例數 18 18 18 18
平均值 3.555 3.628 5.528 6.444
標準偏差 2.423 3.062 3.465 6.861
變異係數(%) 68.2 84.4 62.7 106.5
中央值 2.889 2.866 4.717 5.002
最小值 0.542 0.509 1.053 1.013
最大值 9.324 13.422 14.722 31.909
[表8]
   R o bs
C max AUC 0- 24
第10次投予 第14次投予 第10次投予 第14次投予
例數 18 18 18 18
平均值 3.434 4.113 9.000 10.752
標準偏差 1.327 3.351 5.118 9.310
變異係數(%) 38.6 81.5 56.9 86.6
中央值 3.239 3.495 7.515 8.846
最小值 1.795 1.448 2.088 2.203
最大值 6.301 16.682 21.198 43.868
如表7所示，關於血漿中奧昔布寧濃度之累積係數(平均值)，C max於第10次投予及第14次投予時為3.555及3.628，AUC 0-24於第10次投予及第14次投予時為5.528及6.444。又，如表6所示，關於血漿中N-脫乙基奧昔布寧濃度之累積係數(平均值)，C max於第10次投予及第14次投予時為3.434及4.113，AUC 0-24於第10次投予及第14次投予時為9.000及10.752。
血漿中奧昔布寧濃度之累積係數於任一藥物動態參數中第10次投予及第14次投予均為相同程度，認為達到恆定狀態。又，血漿中N-脫乙基奧昔布寧濃度之累積係數亦同樣地，於任一藥物動態參數中第10次投予及第14次投予均為相同程度，認為達到恆定狀態。
圖1係表示多汗症患者之發汗量之變化量之曲線圖。 圖2係表示多汗症患者之HBSS得分之曲線圖。 圖3係表示奧昔布寧之血漿濃度變化之曲線圖。

Claims (27)

  1. 一種外用液劑，其係含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇之多汗症治療用之外用液劑，外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%，以1天投予1次之方式使用，且奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之1次投予量為60 mg～150 mg。
  2. 如請求項1之外用液劑，其進而含有5質量%～10質量%之選自由乳酸鹽、酒石酸鹽及磷酸鹽所組成之群中之1種以上之鹽。
  3. 如請求項2之外用液劑，其中鹽為乳酸鈉。
  4. 如請求項1至3中任一項之外用液劑，其進而含有5質量%～10質量%之二羧酸酯。
  5. 如請求項4之外用液劑，其中二羧酸酯為己二酸二異丙酯。
  6. 如請求項1至5中任一項之外用液劑，其中低級醇為乙醇。
  7. 如請求項1至6中任一項之外用液劑，其中外用液劑中之低級醇之含量為30質量%～50質量%。
  8. 如請求項1至7中任一項之外用液劑，其中奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽為奧昔布寧鹽酸鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之外用液劑，其為洗劑之劑型。
  10. 一種洗劑，其係含有18質量%～22質量%之奧昔布寧鹽酸鹽、24質量%～28質量%之水、36質量%～44質量%之乙醇、5.4質量%～6.6質量%之乳酸鈉及7.2質量%～8.8質量%之己二酸二異丙酯之多汗症治療用之洗劑，以1天投予1次之方式使用，且奧昔布寧鹽酸鹽之1次投予量為90 mg～100 mg。
  11. 一種外用液劑，其係含有奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽、水及低級醇之多汗症治療用之外用液劑，外用液劑中之奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之含量為15質量%～25質量%，以1天投予1次之方式使用，奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽之1次投予量為90 mg～100 mg，且 表現出以下之(a)～(i)之至少一種藥物動態參數： (a)單次投予外用液劑時奧昔布寧之最大血漿中濃度為0.8 ng/mL～40 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為10小時～24小時； (b)單次投予外用液劑時自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為9 ng･h/mL～291 ng･h/mL； (c)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之最大血漿中濃度為5 ng/mL～46 ng/mL，達到上述最大血漿中濃度所需要之時間為1小時～22小時； (d)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積為75 ng･h/mL～610 ng･h/mL； (e)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時奧昔布寧之血漿中濃度之半衰期為10小時～90小時； (f)單次投予外用液劑時N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.04～0.55； (g)單次投予外用液劑時自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(自投予N-脫乙基奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/自投予奧昔布寧時起至濃度測定最終時間點之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.06～0.31； (h)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度與奧昔布寧之最大血漿中濃度之比(N-脫乙基奧昔布寧之最大血漿中濃度/奧昔布寧之最大血漿中濃度)為0.08～0.46； (i)於重複進行1天投予1次外用液劑之操作而達到恆定狀態之情形時N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積與奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積之比(N-脫乙基奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積/奧昔布寧之投予間隔之血漿中藥物濃度-時間曲線下面積)為0.15～0.65。
  12. 如請求項11之外用液劑，其表現出(a)之藥物動態參數。
  13. 如請求項11之外用液劑，其表現出(b)之藥物動態參數。
  14. 如請求項11之外用液劑，其表現出(c)之藥物動態參數。
  15. 如請求項11之外用液劑，其表現出(d)之藥物動態參數。
  16. 如請求項11之外用液劑，其表現出(e)之藥物動態參數。
  17. 如請求項11之外用液劑，其表現出(f)之藥物動態參數。
  18. 如請求項11之外用液劑，其表現出(g)之藥物動態參數。
  19. 如請求項11之外用液劑，其表現出(h)之藥物動態參數。
  20. 如請求項11之外用液劑，其表現出(i)之藥物動態參數。
  21. 如請求項11之外用液劑，其表現出(a)～(i)之所有藥物動態參數。
  22. 如請求項11至21中任一項之外用液劑，其進而含有5質量%～10質量%之選自由乳酸鹽、酒石酸鹽及磷酸鹽所組成之群中之1種以上之鹽。
  23. 如請求項22之外用液劑，其中鹽為乳酸鈉。
  24. 如請求項11至23中任一項之外用液劑，其進而含有5質量%～10質量%之二羧酸酯。
  25. 如請求項11至24中任一項之外用液劑，其中外用液劑中之低級醇之含量為30質量%～50質量%。
  26. 如請求項11至25中任一項之外用液劑，其中奧昔布寧或其藥學上所容許之鹽為奧昔布寧鹽酸鹽。
  27. 如請求項11至26中任一項之外用液劑，其為洗劑之劑型。
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