JP2021502398A - カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)ディスペンサに水全量の50〜80%の注射用水を加え、調整が終了するまでに、水温を25±10℃に制御し、且つ、注射用水に窒素ガスを導入して保護し、そして、ディスペンサにおける窒素を陽圧に維持し、酸素残留量が2mg/L未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
(2)金属錯化剤を秤量し、上記注射用水に徐々に加え、金属錯化剤が全部溶解するまで撹拌するステップと、
(3)カルボシステイン、その塩及び/又はその水和物を徐々に加え、全部溶解するまで撹拌するステップと、
(4)pH調整剤を加えてpHを調整し、酸素残留量が2mg/L未満になったことを測定でき確認した後、次のステップへ進むステップと、
(5)注射用水を全量までに補充し、均一に混合するように撹拌するステップと、
(6)0.45μmのろ過膜による粗ろ過、0.22μmのろ過膜による精密ろ過という無菌ろ過を行い、アンプルに封入し、且つ窒素ガスを充填し、容量を5mLとするステップと、
を含む上記カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤の製造方法を提供する。
本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、カルボシステイン、その塩及び/又はその水和物と、金属錯化剤と、pH調整剤と、注射用水とを含有する。
本実施の形態では、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、ユニットドーズで、遊離のカルボシステインとして20〜120mgのカルボシステイン、その塩及び/又はその水和物を含むことが好ましく、50〜100mgのカルボシステイン、その塩及び/又はその水和物を含むことがより好ましい。
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤に含まれる金属錯化剤は錯形成能を有し、製剤の安定性を向上させることができる。
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は、pH値を調整するために、pH調整剤を含む。
本発明に記載のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤は必要に応じて、経肺投与に適する1種又は複数種の医薬品添加物を含有することができる。
本発明において、カルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤の製造工程について特に制限されないが、原則上、カルボシステイン、その塩及び/又はその水和物と、金属錯化剤と、pH調整剤と、注射用水とを混合して製剤を製造する方法であれば、すべて本発明に適用することができる。本発明の製剤の製造方法は、好ましくは、
(1)ディスペンサに水全量の50〜80%の注射用水を加え、調整が終了するまでに、水温を25±10℃に制御し、且つ、注射用水に窒素ガスを導入して保護し、そして、ディスペンサにおける窒素を陽圧に維持し、酸素残留量が2mg/L未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
(2)金属錯化剤を秤量し、上記注射用水に徐々に加え、金属錯化剤が全部溶解するまで撹拌するステップと、
(3)カルボシステイン、その塩及び/又はその水和物を徐々に加え、全部溶解するまで撹拌するステップと、
(4)pH調整剤を加えてpHを調整し、酸素残留量が2mg/L未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
(5)注射用水を全量までに補充し、均一に混合するように撹拌するステップと、
(6)0.45μmのろ過膜による粗ろ過、0.22μmのろ過膜による精密ろ過という無菌ろ過を行い、アンプルに封入し、且つ窒素ガスを充填し、容量を5mLとするステップと、
を含むものである。
カルボシステイン 20mg
無水エデト酸二ナトリウム 0.1mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを5に調整した
カルボシステイン 40mg
無水エデト酸二ナトリウム 0.5mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを6に調整した
カルボシステイン 50mg
無水エデト酸二ナトリウム 2mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを6に調整した
カルボシステイン 80mg
無水エデト酸二ナトリウム 5mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを7に調整した
カルボシステイン 100mg
無水エデト酸二ナトリウム 1.25mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを8に調整した
カルボシステイン 120mg
無水エデト酸二ナトリウム 4mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを7に調整した
カルボシステイン 120mg
エデト酸 3mg
炭酸水素ナトリウム 適量、pHを7.5に調整した
カルボシステイン 100mg
エデト酸 1.25mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを8に調整した
カルボシステイン 100mg
エデト酸カルシウム二ナトリウム 1.25mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを8に調整した
カルボシステイン 100mg
無水エデト酸二ナトリウム 0.5mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを8に調整した
カルボシステイン 100mg
無水エデト酸二ナトリウム 1mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを8に調整した
カルボシステイン 100mg
無水エデト酸二ナトリウム 2mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを8に調整した
カルボシステイン 100mg
無水エデト酸二ナトリウム 4mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを8に調整
カルボシステイン 100mg
水酸化ナトリウム 適量、pHを8に調整
配合1の代わりに、配合2〜13を使用した以外、実施例1と同様にカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を製造した。
配合1の代わりに、配合14を使用した以外、実施例1と同様にカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を製造した。
実施例5、8及び9(配合5、8及び9に従いカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を製造した。)で得られたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤を一年間放置した。下記のカルボシステイン含有量の測定方法により、一年後の実施例5、8及び9で得られたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤におけるカルボシステインの含有量を測定し、且つ目視で製剤の色及び明澄度を観察した。結果を表1に示す。
(1)オクタデシル基結合シランシリカゲルを充填剤(4.6×150mm、5μm)として、20mMオクタンスルホン酸ナトリウム及び20mMリン酸二水素カリウム溶液(リン酸でpHを2.5に調整した)を流動相として用い、検出波長を210nmとし、カラム温度を30℃とし、流速を1.0mL/minとした。
実施例10〜13及び比較例1(配合10〜14に従いカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤を製造した。)で得られたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤を一年間放置した。上記のカルボシステインの含有量の測定方法により、一年後の実施例10〜13及び比較例1で得られたカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液ユニットドーズ製剤におけるカルボシステインの含有量を測定し、且つ目視で製剤の色及び明澄度を観察した。結果を表2に示す。
本発明のカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤(実施例5で製造されたもの)と市販のカルボシステイン経口液(商品名:BRONCHOKOD、剤形:経口液、配合組成は、カルボシステイン、サッカリンナトリウム、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロースナトリウム、フレーバー、水酸化ナトリウム及び精製水であり、ANATTERMANN&CIE.GMBH製)をマウスに投与した際の肝細胞の各モニタリングデータを比較した。
Claims (10)
- カルボシステイン、その塩及び/又はその水和物と、金属錯化剤と、pH調整剤と、注射用水とを含有することを特徴とするカルボシステインのエアロゾル吸入用溶液製剤。
- 経肺投与に適し、酸化防止剤及び界面活性剤を含む1種又は複数種の医薬品添加物をさらに含有することを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- ユニットドーズで、遊離のカルボシステインとして20〜120mgのカルボシステイン、その塩及び/又はその水和物と、0.1〜5mgの金属錯化剤と、適量のpH調整剤と、注射用水とを含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の製剤。
- ユニットドーズで、遊離のカルボシステインとして50〜100mgのカルボシステイン、その塩及び/又はその水和物と、0.5〜2mgの金属錯化剤と、適量のpH調整剤と、注射用水とを含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記pH調整剤は、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又はリン酸水素二カリウムであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤のpH値が5〜8であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤のpH値が6〜7であることを特徴とする請求項6に記載の製剤。
- 前記金属錯化剤は、エデト酸、無水エデト酸二ナトリウム、及びエデト酸カルシウム二ナトリウムからなる群より選択された少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 慢性気管支炎、気管支喘息に起因する痰の粘稠度増加、痰の喀出困難、及び痰による気管閉塞疾患の治療に用いられることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
- (1)ディスペンサに水全量の50〜80%の注射用水を加え、調整が終了するまでに、水温を25±10℃に制御し、且つ注射用水に窒素ガスを導入して保護し、そして、ディスペンサにおける窒素を陽圧に維持し、酸素残留量が2mg/L未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
(2)金属錯化剤を秤量し、上記注射用水に徐々に加え、金属錯化剤が全部溶解するまで撹拌するステップと、
(3)カルボシステイン、その塩及び/又はその水和物を徐々に加え、全部溶解するまで撹拌するステップと、
(4)pH調整剤を加えてpHを調整し、酸素残留量が2mg/L未満になったことを測定で確認した後、次のステップへ進むステップと、
(5)注射用水を全量までに補充し、均一に混合するように撹拌するステップと、
(6)0.45μmのろ過膜による粗ろ過、0.22μmのろ過膜による精密ろ過という無菌ろ過を行い、アンプルに封入し、且つ窒素ガスを充填し、容量を5mLとするステップと、
を含むことを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤の製造方法。
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