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Description
本発明は、アトモキセチンの強い苦みが十分に減少した、アトモキセチンの経口用水溶液の形態の医薬組成物に関する。その医薬組成物は、アトモキセチンを用いて注意欠陥過活動性障害(ADHD)について治療される子供および若者への投与に特に有用である。
本発明においてアトモキセチンは、(−)−N−メチル−3−フェニル−3−(o−トリルオキシ)プロピルアミンであるアトモキセチン自体、またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。本発明における特定の塩は塩酸アトモキセチンである。
非特許文献1は選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤としてのアトモキセチンの活性を考察していた。特許文献1に開示されているように、アトモキセチンは、子供、若者および成人においてADHDを治療するために使用され得る。Eli Lilly and Companyは現在、この目的のために異なる用量濃度のカプセルの形態でStrattera(登録商標)という商品名で塩酸アトモキセチンを市販している。
カプセルである、現在利用可能な塩酸アトモキセチン固体剤形は治療目的のために許容されている。しかしながら、アトモキセチンのこの固体剤形および強い苦みは、この化合物の現在の固体剤形を摂取できないまたは摂取することを嫌がる患者において重大なコンプライアンスの問題を負っている。固体剤形は一般に、若い子供および高齢の患者にとって飲み込むことが難しい。強い苦みのために、特に若い患者に対して投与することがより困難になっている。薬物の特定の望ましくない味を抑制するための多くの方法が存在しているが、異なる薬物の固有の特性に起因してこの問題を解決できる一般的な製剤は存在しない。
現在、アトモキセチンについての味を隠す経口液剤製剤に関する開発は報告されていない。Boehmらは特許文献2において、ワックス、プレスコート(press−coat)、振りかける、噛むことができる、制御放出および液体剤形などの種々のアトモキセチン製剤についての広範な適用を提供した。本特許出願に開示した液体剤形製剤は均一溶液の代わりに懸濁液である。その強い苦みを減少または排除するため、ならびに錠剤およびカプセル剤などの固体剤形を飲み込む際の困難性を回避するためにアトモキセチンの苦みが少ない溶液剤形を開発する必要がある。
薬物の味を改善するために甘味剤および香味剤を使用する技術は、特に噛むことができる錠剤および液剤などの小児用の製剤の場合、味を隠すために最も広範に使用されるアプローチの1つである。しかしながら、このアプローチは、強い苦みおよび高い水溶性の薬物のために非常に成功しにくい。例えば、味を隠すアプローチ(Approaches of taste masking)、非特許文献2を参照のこと。アトモキセチンは周知の強い苦みおよび高い水溶性薬物である。さらに、アトモキセチンは長い苦みを有する。したがって、アトモキセチンの許容可能な苦みの少ない溶液剤形を作製することは非常に困難だがやりがいがあると考えられる。
Gehlertら,Neuroscience Letters 157:203−206,1993
Vishaniら,International Journal of Pharmacy and Integrated Life Sciences,2013年4月,Vol1(5).p48−61
しかしながら、本発明は驚くべきことに、経口用アトモキセチン水溶液の医薬組成物を提供する。アトモキセチン水溶液は、特に小児および子供の集団に有用である適合した剤形を提供する。
本発明は、アトモキセチンおよび水を含む経口用水溶液の医薬組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、および香味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、香味剤、および甘味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、香味剤、および甘味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のpHは2.0〜6.0の範囲である、組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー(Artificial Raspberry CA Flavor)である香味剤、および甘味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のpHは2.0〜6.0の範囲である、組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、および甘味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のpHは2.0〜6.0の範囲であり、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーの濃度は1.0〜30mg/mLの範囲である、組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のpHは3.0〜5.0の範囲である、組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のより好ましいpHは3.7〜4.3の範囲である、組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のpHは3.7〜4.3の範囲であり、アトモキセチンの濃度は0.1〜25mg/mLの範囲である、組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のpHは3.7〜4.3の範囲であり、アトモキセチンのより好ましい濃度は1.0〜10.0mg/mLの範囲である、組成物を提供する。
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のpHは3.7〜4.3の範囲であり、アトモキセチンの最も好ましい濃度は3.0〜6.0mg/mLの範囲である、組成物を提供する。
本発明は、塩酸アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のpHは3.7〜4.3の範囲であり、アトモキセチンの最も好ましい濃度は3.0〜6.0mg/mLの範囲である、組成物を提供する。
本発明はまた、患者における注意欠陥過活動性障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のアトモキセチン経口用水溶液の医薬組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、注意欠陥過活動性障害を治療するための医薬の製造に使用するための、本明細書に記載されるアトモキセチン経口用水溶液の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを混合し、溶液を形成するために3.7〜4.3の範囲のpHを維持することにより経口用水溶液の医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。
本発明はまた、塩酸アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを混合し、溶液を形成するために3.7〜4.3の範囲のpHを維持することにより経口用水溶液の医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。
本発明はまた、経口用水溶液の医薬組成物を作製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは以下の工程:
(a)塩酸アトモキセチン、安息香酸ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を精製水に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(b)精製水中で希釈したリン酸を工程(a)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(c)ソルビトールを工程(b)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(d)キシリトールを工程(c)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(e)香味剤F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーを工程(d)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(f)スクラロースを工程(e)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(g)工程(f)で形成した溶液のpHを、リン酸水溶液および/または水酸化ナトリウム水溶液を用いて3.7〜4.3に調整する工程;ならびに
(h)精製水を工程(g)で形成した溶液に加えて3.0〜6.0mg/mLの範囲の濃度の塩酸アトモキセチンを得る工程
を含む。
(a)塩酸アトモキセチン、安息香酸ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を精製水に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(b)精製水中で希釈したリン酸を工程(a)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(c)ソルビトールを工程(b)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(d)キシリトールを工程(c)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(e)香味剤F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーを工程(d)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(f)スクラロースを工程(e)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(g)工程(f)で形成した溶液のpHを、リン酸水溶液および/または水酸化ナトリウム水溶液を用いて3.7〜4.3に調整する工程;ならびに
(h)精製水を工程(g)で形成した溶液に加えて3.0〜6.0mg/mLの範囲の濃度の塩酸アトモキセチンを得る工程
を含む。
本発明はまた、以下の工程:
(a)塩酸アトモキセチン、安息香酸ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を精製水に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(b)精製水中で希釈したリン酸を工程(a)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(c)ソルビトールを工程(b)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(d)キシリトールを工程(c)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(e)香味剤F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーを工程(d)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(f)スクラロースを工程(e)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(g)工程(f)で形成した溶液のpHを、リン酸水溶液および/または水酸化ナトリウム水溶液を用いて3.7〜4.3に調整する工程;ならびに
(h)精製水を工程(g)で形成した溶液に加えて3.0〜6.0mg/mLの範囲の濃度の塩酸アトモキセチンを得る工程
を含むプロセスにより調製されるアトモキセチン溶液の医薬組成物を提供する。
(a)塩酸アトモキセチン、安息香酸ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を精製水に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(b)精製水中で希釈したリン酸を工程(a)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(c)ソルビトールを工程(b)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(d)キシリトールを工程(c)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(e)香味剤F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーを工程(d)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(f)スクラロースを工程(e)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(g)工程(f)で形成した溶液のpHを、リン酸水溶液および/または水酸化ナトリウム水溶液を用いて3.7〜4.3に調整する工程;ならびに
(h)精製水を工程(g)で形成した溶液に加えて3.0〜6.0mg/mLの範囲の濃度の塩酸アトモキセチンを得る工程
を含むプロセスにより調製されるアトモキセチン溶液の医薬組成物を提供する。
本発明における経口用アトモキセチン水溶液の形態の医薬組成物は、許容可能な食感および後味を提供しながら、アトモキセチンの苦みを首尾よく隠す。
改善された味に加えて、本発明における経口用水溶液は室温にて少なくとも約24ヶ月の安定な保存期間を提供する。
本発明の水溶液の投与は、適切な体積のアトモキセチンの水溶液を口に入れ、次いでそれらを患者が飲み込むことにより達成される。あるいは、このような溶液は好ましい場合、食物または飲料と混合されてもよい。
本発明に使用される全ての香味剤は、ニュージャージ州、カムデンにおけるPharmaceutical Flavor Clinicとしても知られている、Foote and Jenksにより商業的に利用可能である。
以下の実施例は例示のみの目的のために与え、本発明を限定すると決してみなされるべきではなく、本発明の多くの変更が本発明の範囲内において可能である。
実施例1
ラズベリーCAフレーバー(Raspberry CA Flavor)を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口用アトモキセチン水溶液を表1における以下の成分を混合することにより調製する。
ラズベリーCAフレーバー(Raspberry CA Flavor)を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口用アトモキセチン水溶液を表1における以下の成分を混合することにより調製する。
約42℃に温度を維持しながら、精製水(310kg)を適切な製造容器に加え、続いて塩酸アトモキセチン(2.30kg)を加える。塩酸アトモキセチンが溶解するまで撹拌する。安息香酸ナトリウム(0.40kg)を加え、安息香酸ナトリウムが溶解するまで撹拌する。リン酸二水素ナトリウム二水和物(8.5kg)を加え、それが溶解するまで撹拌して主溶液を形成する。
別の混合容器中で濃リン酸(0.31kg)を精製水で希釈して10%(w/w)リン酸水溶液を作製する。リン酸水溶液を以前に調製した主溶液に加え、撹拌する。次いでその溶液にソルビトール水溶液(70%(w/w)、23.55kg)を加え、撹拌する。約42℃に温度を維持する。次いで形成した溶液にキシリトール(150kg)を加え、必要な加熱または冷却をしている状態でこの段階で20〜30℃に溶液の温度を維持しながら、固体が溶解するまで撹拌する。
香味剤であるF−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー(7.35kg)を上記の形成した溶液に加え、撹拌する。次いでスクラロース粉末(5.0kg)を加え、固体が溶解するまで撹拌する。必要な場合、リン酸水溶液(10%(w/w))および/または水酸化ナトリウム水溶液(約4%(w/w))を用いて溶液のpHを調整する。溶液の温度を20〜30℃に維持する。pHが3.7〜4.3の範囲内であることを確認するために最終処理中のpHを検査する。pH3.7〜4.3の形成した溶液に十分な量の精製水を加えて、塩酸アトモキセチンにより4.6mg/mLまたはアトモキセチン遊離塩基により4.0mg/mLの濃度で最終溶液を得る。
4.5ミクロンの孔開口を有するインラインポリプロピレンフィルターにより溶液を保持容器内に濾過して透明な均一溶液を得る。
実施例2
無香料のアトモキセチン溶液
無香料のアトモキセチン溶液
実施例3
ラズベリークリームフレーバー(Raspberry Cream Flavor)を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例2のように調製する。4.5mgのラズベリークリームフレーバーPFC9929、2.5mgのバニラフレーバー(Vanilla Flavor)F−9760、2.5mgのビターマスクフレーバー(Bitter Mask Flavor)PFC9885、および3.0mgのミントメントールフレーバー(Mint Menthol Flavor)PFC9895を加えたことを除いて製剤は同じである。
ラズベリークリームフレーバー(Raspberry Cream Flavor)を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例2のように調製する。4.5mgのラズベリークリームフレーバーPFC9929、2.5mgのバニラフレーバー(Vanilla Flavor)F−9760、2.5mgのビターマスクフレーバー(Bitter Mask Flavor)PFC9885、および3.0mgのミントメントールフレーバー(Mint Menthol Flavor)PFC9895を加えたことを除いて製剤は同じである。
実施例4
フルーティフレーバー(Fruity Flavor)を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例2のように調製する。4.5mgのフルーティフレーバーPFC9975、および3.0mgのミントメントールフレーバーPFC9895を加えたことを除いて製剤は同じである。
フルーティフレーバー(Fruity Flavor)を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例2のように調製する。4.5mgのフルーティフレーバーPFC9975、および3.0mgのミントメントールフレーバーPFC9895を加えたことを除いて製剤は同じである。
実施例5
ラズベリーフレーバー(Raspberry Flavor)を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例2のように調製する。17.25mgのF−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーを加えたことを除いて製剤は同じである。
ラズベリーフレーバー(Raspberry Flavor)を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例2のように調製する。17.25mgのF−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーを加えたことを除いて製剤は同じである。
フレーバー試験
フレーバー試験の結果は、詳細なフレーバー分析を経験している3〜6人の高度な訓練を受けた判定者の分析に基づく。記述的分析方法は以下の表2に特徴付けられる。試験結果を以下の表3に示す。
フレーバー試験の結果は、詳細なフレーバー分析を経験している3〜6人の高度な訓練を受けた判定者の分析に基づく。記述的分析方法は以下の表2に特徴付けられる。試験結果を以下の表3に示す。
表3における分析結果は、強力な苦みを隠す際の異なる香味剤の有効性を示す。異なる香味剤を加えたことを除いて実質的に同じ方法を用いて試料は調製している。
実施例5におけるF−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーを有するアトモキセチン溶液は、無香料(実施例2)、ラズベリークリームでの風味付け(実施例3)、およびフルーティな風味付け(実施例4)のアトモキセチン溶液と比べて最も好適な味を提供する。
苦みを隠す剤はアトモキセチン溶液の味を改善することにおいて香味剤および甘味剤の有効性を妨げず、これらの賦形剤のどれもアトモキセチンの薬効に悪影響を及ぼさない。このような苦みが少ないアトモキセチン製剤は、この薬剤を用いてADHDについて治療される小児および子供の集団において患者のコンプライアンスを改善するのに有用であると証明される。
Claims (14)
- アトモキセチン、水、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーである香味剤、および甘味剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は経口水溶液の形態であり、前記経口水溶液のpHは2.0〜6.0の範囲である、医薬組成物。
- アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを含み、前記経口水溶液のpHは3.0〜5.0の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アトモキセチンが塩酸アトモキセチンである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記アトモキセチンの濃度が0.1〜25mg/mLの範囲である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アトモキセチンの濃度が1.0〜10mg/mLの範囲である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アトモキセチンの濃度が3〜6mg/mLの範囲である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記経口水溶液のpHが3.7〜4.3の範囲である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーの濃度が1.0〜30mg/mLの範囲である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者における注意欠陥過活動性障害(ADHD)を治療するため、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 注意欠陥過活動性障害を治療するための医薬の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバー、およびスクラロースを混合すること含む経口水溶液の医薬組成物を作製する方法であって、前記溶液のpHが3.7〜4.3の範囲である、方法。
- 前記アトモキセチンが塩酸アトモキセチンである、請求項11に記載の方法。
- (a)塩酸アトモキセチン、安息香酸ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を精製水に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(b)精製水中で希釈したリン酸を工程(a)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(c)ソルビトールを工程(b)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(d)キシリトールを工程(c)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(e)香味剤F−9999PFC人工ラズベリーCAフレーバーを工程(d)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(f)スクラロースを工程(e)で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程;
(g)工程(f)で形成した溶液のpHを、リン酸水溶液および/または水酸化ナトリウム水溶液を用いて3.7〜4.3に調整する工程;ならびに
(h)精製水を工程(g)で形成した溶液に加えて3.0〜6.0mg/mLの範囲の濃度の塩酸アトモキセチンを得る工程
を含む、請求項12に記載の方法。 - 請求項11〜13のいずれか一項に記載される方法により調製される医薬組成物。
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