KR102572676B1 - 호흡기 질환 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펠라고니움 시도이데스 추출물과 하기의 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물이 개시된다.
(1) 코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;
(2) 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;
(3) 페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염
(4) 염화암모늄

Description

호흡기 질환 예방 및 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND THE TREATMENT OF RESPIRATORY DESEASES}
본 발명은 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는, 코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염; 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염; 페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염; 및 염화암모늄 4종의 약리학적 활성물질로 구성되는 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 펠라고니움 시도이데스 추출물을 추가로 포함시킨 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 진해작용, 거담작용 및 소염작용을 통해 효과적인 호흡기 질환 치료 결과를 나타냄으로써 호흡기 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용된다. 보다 특별하게는, 상기 4종의 약리학적 활성물질로 구성되는 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 펠라고니움 시도이데스 추출물을 포함시켜, 상기 4종의 약리학적 활성물질로 구성되는 약학 조성물의 거담효과를 현저히 증가시킬 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다. 추가적으로 본 발명은, 상기 4종의 약리학적 활성물질의 세포투과도가 펠라고니움 시도이데스 추출물에 의하여 증가된 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
기침은 감기 및 천식, 기관지염, 폐렴 등과 같은 염증성 중증 호흡기 질환, 후비루 등에 흔히 수반되는 증상으로, 먼지나 미생물, 자극을 주는 유해물질 등이 기도 안으로 들어오는 것을 방지하고, 기관지와 폐로 들어온 외래 유해물질을 제거하는 신체방어를 위한 불수의적 반사행동이다. 이러한 기침이 너무 심할 경우 일상생활에 큰 불편이 될 수 있으며 호흡곤란, 흉통, 구토, 현기증 등의 증상을 겪게 되기도 한다. 또한, 심할 경우 잦은 기침으로 인해 인후두 점막에 상처가 생기게 되는 경우도 있다. 일반 감기의 경우라 하더라도 적절한 시기에 증상완화를 위한 적절한 치료를 하지 않으면 상기도 감염, 기관지염, 폐렴 등과 같은 감염성 및 염증성 질환으로 발전할 가능성이 크기 때문에 효과적인 증상 경감 및 원인 치료를 위한 약제의 사용이 중요하다.
한편, 타액과 함께 기관지 근육운동을 통해 외래 유해물질을 밖으로 배출하고자 하는 작용을 객담(가래)라고 일컫는데, 기관지 또는 폐에 염증 반응이 있을 경우 화농성 객담이 생기거나 기도 점막에 염증이 생기게 된다. 기도 점막에 염증이 생기면 자위적 생리현상으로 분비물이 증가하게 되고, 이 분비물의 객출을 용이하게 하는 것이 거담제이다.
종래 사용되는 진해제로서는, 아편류 알칼로이드, 덱트스로메트로판, 페노바비탈류와 같은 중추성 진해제 및 교감신경 흥분제나 크산틴 화합물(아미노필린, 테오필린)과 같은 말초성 진해제가 있으며, 거담제로서는 아모포르핀, 사포닌류 등의 최토성 거담제와 바라다제, 키모트립신과 같은 단백분해 효소제 등이 있다.
그러나, 염증성 호흡기 질환은 각종 백혈구 세포와 다양한 싸이토카인 및 염증 매개인자들이 관여하므로, 진해제 또는 거담제 단일성분만으로는 효과적인 치료효과를 가져오기 어려울 수 있기 때문에 다양한 약리기전을 가지는 성분들이 혼합된 천연물 추출물과 병용투여 하는 것이 더욱 효과적일 수 있다.
또한, 임상에서 감기 등 급성 호흡기 질환 환자에게 있어 단지 감염의 예방만을 목적으로 하거나 상세 불명의 박테리아 감염증 치료를 위해 항생제를 과잉처방하는 비율이 높은데, 부적절한 항생제의 사용은 환자에게 있어 감기 치료효과보다는 내성발현 등 부정적인 결과를 가져오게 할 수도 있다. 이러한 이유로 천연물 의약품 등 비항생제적 치료 약제에 대한 수요가 있는 실정이다.
한국 공개특허 제 2016-81359호
본 발명은 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 해결과제로 하며, 펠라고니움 시도이데스와 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물을 복합제로 만들어 소염 및 진해, 거담작용을 나타내는 천연물 의약품을 첨가한 조성물을 제공하는 것을 구체적인 해결과제로 한다. 나아가, 우수한 소염효과 및 향상된 거담효과를 나타낼 수 있는 조성비를 제공하여 효과적인 호흡기 질환 예방 및 치료제를 제공하는 것이 본 발명의 특별한 해결과제이다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
하기 (1) 내지 (4)의 성분 및 펠라고니움 시도이데스 추출물을 활성성분으로 함유하는 기침, 가래 및 그에 수반하는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물을 개시한다.
(1) 코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;
(2) 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;
(3) 페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염;
(4) 염화암모늄
상기 약학 조성물에 있어서, 펠라고니움 시도이데스 추출물에 대한 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물의 중량비(유리염기의 형태로서)가 펠라고니움 시도이데스 추출물 : 코데인: 에페드린 : 페니라민 : 염화암모늄이 600~1300 : 4~10 : 17~27 : 0.5~5 : 100~400인 약학 조성물을 개시한다.
상기 약학 조성물에 있어서, 펠라고니움 시도이데스 추출물, 디히드로코데인주석산염, dl-메틸에페드린염산염, 클로르페니라민말레산염 및 염화암모늄을 각각 1235.52 mg, 10.00 mg, 26.25 mg, 3.00 mg 및 200.00 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물이 개시된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 소염 및 진해, 거담작용을 달성하는 효과를 나타낸다. 보다 특별하게는, 케미칼 의약품 조합인 4종의 약리학적 활성물질로 구성되는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물 또는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 단독으로 각각 사용했을 때 보다, 본 발명에 따른 약학 조성물의 소염작용을 통해 호흡기 질환의 치료효과를 현저히 상승시키는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 거담효과를 향상시키는 효과가 있다. 이러한 효과로 인해 하나의 약물만 복용하여도 원하는 치료 효과를 달성할 수 있어 환자의 복약순응도를 높이는 장점이 있다.
호흡기 질환 치료에 사용 될 수 있는 천연물 의약품 중 특히 펠라고니움 시도이데스(Pelagonium sidoides)는 남아프리카 자생의 생약으로, 뿌리 추출물은 급성 호흡기 질환의 치료에 널리 사용되어 온 약재이다. 최근에 들어서는 펠라고니움 시도이데스 추출물을 천연물 의약품으로서 제제화하여 상용화가 이루어졌으며, 그 대표적인 제품으로는 펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올 추출물(1→8~10)ㆍ글리세린 혼합액(8:2) 17.16%w/v을 함유하는 시럽제인 움카민®(한화제약, 한국)이 있다. Matthys(Phytomedicine 10 (2003) 7-17)에 의해 보고된 바에 따르면 펠라고니움 시도이데스 추출물은 현저한 기관지염 완화와 항균작용을 나타내었다. 또한, 아직까지 상기 추출물과 타 약제를 병용투여 하였을 때 부정적인 상호작용이 발생한다는 어떠한 보고도 없다.
본 발명은, 펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물을 함께 투여하는 경우, 펠라고니움 시도이데스 추출물로 인하여 4종의 약리학적 활성물질의 세포투과도가 향상하고, 이로 인하여 4종의 약리학적 활성물질의 호흡기 질환 치료효과, 특히, 단독 성분의 함량 증가만으로는 달성될 수 없는 수준의 우수한 소염효과를 나타낸다는 것에 기초하여 이루어진 것이다.
본 발명에 따라, 펠라고니움 시도이데스 추출물에 의해 호흡기 치료효과가 증강되는 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물은 코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 염화암모늄을 포함한다.
코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염에는, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 N-옥시드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 디히드로코데인 등을 들 수 있으며, 제약분야에서 통상적으로 사용가능한 염, 예를 들면, 디히드로코데인 주석산염 등이 모두 포함된다.
에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염에는 에페드린, 슈도에페드린 또는 dl-메틸에페드린 등을 들 수 있으며, 제약분야에서 통상적으로 사용가능한 염, 예를 들면, dl-메틸에페드린 염산염 등이 모두 포함된다.
페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염에는 브롬페니라민, 클로르페니라민, 페니라민 등이 있고, 제약분야에서 통상적으로 사용가능한 염, 예를 들면, 클로르페니라민 말레산염 등이 모두 포함된다.
본 발명에 따르면, 위 4종의 약리학적 활성물질이 펠라고니움 시도이데스 추출물과 조합되어 함께 투여되는 경우, 호흡기 질환의 예방 및 치료효과가 현저히 증가된다.
펠라고니움 시도이데스 추출물에 대한 4종의 약리학적 활성물질로 이루어지는 호흡기 질환 치료용 약학 조성물의 중량비(유리염기로서)는 펠라고니움 시도이데스 : 코데인 : 에페드린 : 페니라민 : 염화암모늄이 600~1300 : 4~10 : 17~27 : 0.5~5 : 100~400이 될 수 있다.
본 발명은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제제화 될 수 있다. 본 발명에 포함될 수 있는 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제에는, 유당, 무수 유당, 유당 수화물, 옥수수 전분, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 포함된다. 본 발명의 약학 조성물은 제약분야에서 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제제화 된다. 경구투여를 위한 고형제제로서, 정제, 과립제, 캡슐제가 특히 바람직한데, 이러한 고형제제는 상기 혼합 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 유당, 전분, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 사용해서 통상적인 과립제, 정제, 캡슐제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 활택제, 크로스카멜로스나트륨, 전분 글리골레이트와 같은 붕해제를 포함할 수 있다. 본 발명은 경구투여를 위한 액상제제로 제제화 될 수 있으며, 여기에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 정제수 등과 같은 용매에 다양한 부형제 및 첨가제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 혼합 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 1일 50 내지 2000 mg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 과립제의 제조
디히드로코데인 주석산염 5 mg, dl-메틸에페드린 염산염 13.13 mg, 클로르페니라민말레산염 1.5 mg, 염화암모늄 100 mg, 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10) 617.76 mg, 유당수화물 146 mg, 옥수수 전분 44 mg, 젤라틴 5 mg과 정제수 적량을 사용하여 통상적인 과립제의 제조방법을 이용하여 제조한다.
제조예 2. 정제의 제조
디히드로코데인 주석산염 5 mg, dl-메틸에페드린 염산염 13.13 mg, 클로르페니라민 말레산염 1.5 mg, 염화암모늄 100 mg, 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10) 617.76 mg, 유당수화물 195 mg, 옥수수 전분 58 mg, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 12 mg, 젤라틴 7.5 mg, 스테아린산마그네슘 9 mg과 정제수 적량을 사용하여 통상적인 정제의 제조방법을 이용하여 제조한다.
제조예 3. 내용액제의 제조
디히드로코데인 주석산염 5 mg, dl-메틸에페드린 염산염 13.13 mg, 클로르페니라민 말레산염 1.5 mg, 염화암모늄 100 mg, 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10) 617.76 mg, D-소르비톨 62.5 mg, 크산탄고무 24 mg, 벤조산나트륨 6 mg을 정제수에 녹여 10 mL 용량이 되도록 통상적인 액제의 제조방법을 이용하여 제조한다. 적당한 양의 감미제, 착색제, 착향제가 추가 될 수 있다.
실험예 1. 카라기난 유발성 발 부종모델을 이용한 소염활성 실험
디히드로코데인 주석산염, dl-메틸에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염, 염화암모늄 혼합물에 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10)을 혼합한 조성물을 제조하여 소염활성 측정실험을 진행하였다. 양성대조약물로는 인도메타신을 사용하였다. 투여용량에 따른 결과를 표 1에 나타내었다.
실험동물로는 7주령의 수컷 Wistar 랫트를 사용하였으며, 각 시험물질을 경구투여하고 1시간 후, 카라기난 1 %w/v용액(멸균 증류수에 용해하여 제조)을 오른쪽 뒷발의 평평한 부위에 피하주사 하였다. 쥐의 발 두께를 버니어캘리퍼스로 시간대별(1, 2, 4시간)로 측정하고, 소염활성 정도를 퍼센트로 나타내었다.
(소염활성(%)=(1-D/C)×100, D=초기 두께와 실험군의 두께 차, C=초기 두께와 음성대조군의 두께 차)
표 2에 시험물질과 대조군의 시간대별 소염활성을 나타내었다.
시험물질 소염활성(평균±표준편차, %)
시간(h) 1 2 4
음성대조군 0 0 0
양성대조군 42.3±2.1 51.0±2.4 43.8±2.2
E1 13.6±3.2 12.5±3.7 8.4±2.4
E2 10.2±2.5 13.4±3.2 13.7±2.7
E3 23.1±2.8 24.8±0.7 21.9±3.1
E4 39.3±4.0 48.4±3.4 40.8±3.1
E5 40.8±1.3 49.0±1.4 42.2±0.9
E6 15.3±1.2 17.3±2.2 14.5±3.9
E7 18.5±1.5 19.9±1.4 15.0±1.9
이상으로부터 알 수 있는 바와 같이, 펠라고니움 시도이데스 추출물 또는 4종의 약리학적 활성성분으로 구성되는 약학 조성물의 경우, 이를 단독으로 투여했을 때보다 양자를 병용투여 한 경우 소염제인 인도메타신과 동등한 수준의 소염 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 특히, 펠라고니움 시도이데스 추출물 또는 4종의 약리학적 활성성분으로 구성되는 약학 조성물을 단독으로 투여했을 때에는 그 투여량을 증가시켜도 일정수준 이상으로 소염작용이 증가하지 않는다는 점에서, 위와 같은 결과는 펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성성분의 병용투여에 의해 상승효과가 발생했다는 것을 의미한다. 특히, 펠라고니움 시도이데스 추출물을 적은 용량으로 투여한 E3경우에도 병용과 유사한 효과를 나타낸다는 점에서 이와 같은 시너지효과가 발생함을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 페놀레드 배출법을 이용한 거담활성 실험
디히드로코데인 주석산염, dl-메틸에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염, 염화암모늄 혼합물에 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10)을 혼합한 조성물을 제조하여 거담활성 측정실험을 진행하였다. 양성대조약물로는 시네츄라을 사용하였다. 투여용량에 따른 결과를 표 3에 나타내었다.
실험동물로는 8주령 수컷 BALB/c 마우스를 사용하였으며, 각 시험물질을 경구투여 하고 30분 후, 페놀레드(생리 식염수에 10 %w/v용액으로 조제하여 500 mg/kg의 용량으로 투여 함)를 복강 주사하였다. 30분 후 이산화탄소 가스로 안락사 하여 기관(trachea) 전체를 절제하였다. 분리한 기관에 1 mL의 생리식염수를 가하여 세척하고, 10,000 rpm으로 5분 간 원심분리하여 얻어진 상층액을 취하여 1 N 수산화나트륨 용액을 0.1 mL 첨가한 뒤 교반한 것을 검체로 하였다. 각 검체를 마이크로플레이트 리더에 분주하여 자외선 흡광도측정기로 546 nm에서 흡광도를 측정하고, 농도별 페놀레드 표준액을 제조하여 얻은 검량선 식에 대입하여 배출된 페놀레드 양을 산출하고 객담배출능을 %로 계산하였다.
(객담배출능(%)=(Ct-C0)/C0×100, (C0: 음성 대조군 Ct: 시험군)) 표 4에 시험물질과 양성대조군의 객담배출능을 나타내었다.
시험물질 객담배출능(평균±표준편차, %)
음성대조군 0.00±11.56
양성대조군 70.59±6.48
G1 35.05±9.15
G2 45.38±9.30
G3 76.80±17.72
G4 115.12±13.58
위 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 약학 조성물은 거담효과가 매우 현저함을 알 수 있다. 구체적으로, 펠라고니움 시도이데스 추출물 단독, 또는 4종의 약리학적 활성물질 단독으로 투여한 경우보다 양자를 병용투여 하면 거담효과가 현저히 개선되었다. 또한, 단순히 펠라고니움 시도이데스 추출물이나 4종의 약리학적 활성물질의 단독 투여량을 올린다고 하여 거담효과가 상승하지 않음도 확인되었다.
실험예 3. Caco -2 cell line을 이용한 in vitro cell permeability 시험
Hubatcsch 등(Nature Protocols 2 (2007) 2111-2119)에 의해 기술된 바를 참고하여, 일반적으로 통용되는 Caco-2 monolayer를 이용한 약물투과도 시험방법에 따라 시험을 진행하였다. 세포주를 적당한 기간 동안 계대배양하고(passage number 20에서 40 사이의 세포를 사용), 12-well Transwell™ insert(폴리카보네이트 재질, pore size 0.4 μm)에 약 5×105 cell/cm2가 되도록 분주하여 14일 간 CO2 incubator(5 % CO2, 37 ℃)에서 배양하였다. 각 약물(디히드로코데인 주석산염, dl-메틸에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염, 염화암모늄)을 0.05 M로 HBSS에 녹여 제조한 용액과 각 약물의 용액에 동일 중량으로 펠라고니움 시도이데스 추출물을 첨가하여 녹인 용액을 가지고 apical chamber에서 basolateral chamber, basolateral chamber에서 apical chamber의 두 방향 각각으로의 세포투과도 실험을 실시하였다. 샘플은 15, 30, 45, 60 90, 120, 180분의 시간대별로 채취하여 HPLC와 전위차적정법을 이용해 분석하여 약물농도를 구하고 P app 를 계산하였다. 디히드로코데인 주석산염, dl-메칠에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염의 정량분석은 250 mm × 4.6 mm, 5 μm의 옥타데실실리카로 충진된 컬럼에 0.05 M 인산이수소칼륨용액 : 아세토니트릴 : 테트라히드로푸란 = 90 : 7 : 3 v/v/v 혼합액을 인산으로 pH 2.2로 조정한 것을 이동상으로 1.0 mL/분의 속도로 흘려주면서, 시액 10 μL을 주입하여 자외선 검출기로 파장 254 nm(dl-메틸에페드린 염산염, 클로르페니라민 말레산염) 및 280 nm(디히드로코데인 주석산염)에서 관찰하여 표준품과의 피크 면적비를 계산하는 방법으로 진행하였다. 염화암모늄의 경우, 영국약전 “염화암모늄 내용액제” 항의 함량시험법에 따라 시험, 검액을 100 mL 볼륨 플라스크에 담은 후 증류수로 표선하고, 이 용액을 0.1 M 질산은 시액과 전위차 적정하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
P app (평균±표준편차, ×10^-5 cm/s) Apical to Basal Basal to Apical Efflux ratio
디히드로코데인 주석산염 1.26±0.17 1.64±0.20 1.30
+펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올 희석액
(1→8~10)		 0.92±0.19 1.12±0.16 1.22
dl-메틸에페드린 염산염 1.79±0.21 2.38±0.11 1.33
+펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올 희석액
(1→8~10)		 1.52±0.13 1.71±0.12 1.13
클로르페니라민 말레산염 1.63±0.09 2.22±0.16 1.36
+펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올 희석액
(1→8~10)		 1.41±0.24 1.89±0.14 1.34
염화암모늄 1.66±0.25 2.32±0.14 1.31
+펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올 희석액
(1→8~10)		 1.29±0.08 1.64±0.10 1.30
이상으로부터 4종의 약리학적 활성물질의 세포투과도가 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물(1→8~10)과의 병용투여에 의해서 증가됨이 확인되었다. 본 발명의 상승효과는 이와 같은 세포투과도의 증가에 따른 것으로 생각된다.
실험예 4. 임상 1상에서 Drug-Drug-Interaction ( DDI ) 확인시험
펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성성분의 병용투여에 의한 인체 내 안전성을 확인하기 위하여 임상 1상 시험을 진행하였다. 시험방법은 Kotzan 등(J. Pharm. Sci. (1982) 71(8) 919-923), Rowell 등(Eur. J. Clin. Pharmacol. (1983) 25(3) 419-424), Huang 등(Eur. J. Clin. Pharmacol. (1982) 22(4) 359-365)에 의해 기술된 바를 참고하였으며, 공개, 무작위배정, 공복, 경구투여, 2군, 2기 교차시험의 형태로, 군당 15명씩 총 30명을 대상으로 수행하였다. 투약군별 펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성성분 및 함량은 표 6과 같다.
A군과 B군 간 약동학적 특징을 비교 및 평가하기 위해 투약예정일에 오전 8시부터 공복인 상태에서 임상시험용 의약품을 물과 함께 경구 투여한 후 72시간동안 채혈을 진행하였으며, 그 결과는 표 7과 같다.
시험물질 지표 A군 B군 기하평균비율
(Geometric mean ratio,
90% CI)
디히드로코데인 Cmax (ng/mL) 41.12 38.39 0.931 (0.856 - 1.013)
AUClast (h ng/mL) 175.98 176.45 1.000 (0.960 - 1.041)
dl-메틸에페드린 Cmax (ng/mL) 111.29 105.83 0.955 (0.902 - 1. 012)
AUClast (h ng/mL) 963.66 967.16 1.004 (0.978 - 1.030)
클로르페니라민 Cmax (ng/mL) 5.46 5.36 0.980 (0.936 - 1.025)
AUClast (h ng/mL) 119.97 123.97 1.009 (0.964 - 1.057)
위 표에서 알 수 있는 바와 같이, 4종의 약리학적 활성성분을 투여한 A군과 이에 펠라고니움 시도이데스 추출물을 병용 투여한 B군 간의 디히드로코데인, dl-메틸에페드린, 클로르페니라민의 약동학적 동등성이 확인됨에 따라, 약물 상호작용이 없음을 알 수 있었다. 또한 본 임상시험에서 본 발명에 따른 의약품을 1회 이상 투약한 30명의 대상자 모두 활력징후, 12-lead 심전도, 이학적 검진 등에서 임상적으로 유의미한 소견이 관찰되지 않았는바, 펠라고니움 시도이데스 추출물과 4종의 약리학적 활성성분의 병용투여에 의한 인체 내 안전성이 확인되었다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 소염 및 진해, 거담작용을 달성하는 효과를 나타내므로, 제약산업 및 의료현장에서 의약품으로서 이용 가능하다.

Claims (6)

  1. 펠라고니움 시도이데스 추출물과 하기의 4종의 약리학적 활성물질을 유효성분으로 포함하는 기관지염 치료용 약학 조성물로서,
    (1) 디히드로코데인 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (2) dl-메틸에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (3) 클로르페니라민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (4) 염화암모늄
    기관지염 치료용 약학 조성물은 소염 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 펠라고니움 시도이데스 추출물에 대한 4종의 약리학적 활성물질을 유효성분으로 포함하는 기관지염 치료용 약학 조성물의 중량비(유리 염기로서) 펠라고니움 시도이데스 추출물 : 디히드로코데인: dl-메틸에페드린 : 클로르페니라민 : 염화암모늄이 600~1300 : 4~10 : 17~27 : 0.5~5 : 100~200인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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