WO2001051052A1 - Pharmazeutische zubereitung mit spezifischen pde v-hemmer - Google Patents

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WO2001051052A1
WO2001051052A1 PCT/EP2001/000082 EP0100082W WO0151052A1 WO 2001051052 A1 WO2001051052 A1 WO 2001051052A1 EP 0100082 W EP0100082 W EP 0100082W WO 0151052 A1 WO0151052 A1 WO 0151052A1
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benzo
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benzylamino
carboxylic acid
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PCT/EP2001/000082
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Sven Schreder
Claudia Wildner
Karen Schamp
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically harmless salts, a carrier material and a disintegrant.
  • Active pharmaceutical ingredient often depends to a considerable extent on the galenics of the preparation.
  • the active pharmaceutical ingredient is added intravenously to the organism in the form of a solution for injection, its absolute bioavailability lies, i.e. the proportion of the drug that remains unchanged in the systemic blood, i.e. gets into the big cycle, at 100%.
  • a poorly soluble active pharmaceutical ingredient When a poorly soluble active pharmaceutical ingredient is administered orally, it first has to dissolve so that it blocks the entry barriers, for example the gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the
  • the theoretically optimal dosage form for oral administration is a solution, because the active ingredient does not require a dissolution step in this formulation before it can be absorbed.
  • One way to increase the solubility of a drug substance that is sparingly soluble in water and thereby improve absorption is to comminute the sparingly soluble compound. The particle size is reduced to the nanometer range and thus the active ingredient
  • “Nanonized” used in the formulation By reducing the particle size, the surface available for resolution is enlarged. Furthermore, reagents are added which modify the surface of the particles and thus prevent reaggregation. These measures increase the release speed and the
  • the dissolution rate can also be increased by adding a solubilizer, for example alcohols, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or sorbitol.
  • a solubilizer for example alcohols, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or sorbitol.
  • microemulsions in which the active ingredient is present in solution.
  • Known formulations using this technique and methods for producing microemulsions are described in US Pat. No. 5,141,961, US Pat. No. 5,376,688, US Pat. No. 5,430,017, US Pat. No. 5,688,761, US Pat. No. 5,505,961.
  • the object of the invention was to develop new pharmaceuticals in the form of pharmaceutical preparations of 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-2- yl] - cyclohexane carboxylic acid or the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, which have a very good bioavailability and a quick flooding of the active ingredient in the
  • Ethanolamine salt are effective inhibitors of cGMP phosphodiesterase (PDE V inhibitors).
  • PDE V inhibitors cGMP phosphodiesterase
  • This compound, its pharmaceutically acceptable salts and a process for its preparation are described in WO 99/55708 (Example 2 or p. 9, lines 1-34).
  • the compounds are suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, in particular heart failure and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction.
  • the solubility of the ethanolamine salt in artificial gastric juice is 1 mg / 100 ml, in artificial intestinal juice 6 mg / 100 ml in phosphate buffer (pH 1.0) 22 ng / ml, in phosphate buffer (pH 6) 1.6 ng / ml and in phosphate buffer
  • the solution of the active pharmaceutical ingredient determines the rate of bioavailability.
  • the first metabolite of 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or the pharmaceutically acceptable salts of 4 - [4- (3-Chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid is 4- [4- (3-chloro-4 hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid.
  • the object was achieved by finding the preparation according to the invention.
  • the invention also relates to a pharmaceutical preparation containing 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexa ⁇ carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically harmless salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a flow regulator.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material and a disintegrant.
  • the invention also relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier, a disintegrant and a flow regulator.
  • the invention also relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a flow regulating agent.
  • the preparation according to the invention enables a very good bioavailability of a drug active substance which is sparingly soluble in water and gastric juice, as well as a rapid flooding of the active substance.
  • the active ingredient is not nanonized or the active ingredient is dissolved, for example in the form of a microemulsion.
  • the active ingredient is applied to a carrier material or a mixture of a carrier material and a flow regulating agent or a mixture of a carrier material, a flow regulating agent and a disintegrant and fixed on this matrix.
  • AUC means area under the curve, where concentration means the concentration of the drug in the plasma, which is plotted against time.
  • concentration means the concentration of the drug in the plasma, which is plotted against time.
  • the AUC value is proportional to the amount of the active substance that has entered the systemic circulation.
  • AUC (0-6h) refers to the area of the concentration-time curve, which is determined in the time immediately after ingestion up to 6 h. In AUC (0-inf), inf means "an infinit".
  • BV AUC / AUC iv .
  • the relative bioavailability (BV) results from the comparison of two pharmaceutical preparations A and B:
  • the maximum drug concentration c max in the plasma and the associated time t max serve to further characterize concentration-time curves.
  • the in-vivo examinations are carried out in accordance with the Standard Operating Procedures (SOP) of the Institute of Toxicology or the Institute for Pharmacokinetics and Metabolism Grafing from Merck KGaA as a 5-fold cross-over study.
  • SOP Standard Operating Procedures
  • the corresponding formulations according to the invention are administered orally to five male beagle dogs in the unfeeded state and / or in the fed state.
  • Whole blood is withdrawn after 15 or 30 minutes, as well as 1, 2, 4, 6 and 24 hours, and the concentration of the active pharmaceutical ingredient in the blood plasma is determined by conventional analysis methods known to those skilled in the art.
  • the ethanolamine salt of 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid is preferably used in the preparation according to the invention.
  • the ethanolamine salt of 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid is preferably used in the preparation according to the invention.
  • Hydrophilic carriers are preferably used as carrier materials.
  • hydrophilic carrier materials are microcrystalline cellulose, cellulose derivatives or sugar alcohols.
  • Cellulose derivatives are understood to mean all modifications of the side group of cellulose, in particular hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose,
  • Sugar alcohols are preferably mannitol or sorbitol.
  • Microcrystalline cellulose is preferably used as the carrier material.
  • Suitable disintegrants for the formulation according to the invention are
  • Starch derivatives are understood to mean all modifications of the starch side group.
  • Sodium carboxymethyl starch is preferably used as the disintegrant.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a flow regulating agent, characterized in that the carrier material, selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, cellulose derivatives or sugar alcohols, is present.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a flow regulator, characterized in that the carrier material, selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, cellulose derivatives or sugar alcohols, is present.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a flow regulating agent, characterized in that the disintegrant selected from the group consisting of sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid or its sodium or calcium salts, pectins, ultraamylopederin or starch Sodium hydrogen phosphate is included.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -benzo [ 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yI] - cyclohexanecarboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a
  • Flow regulating agent characterized in that the disintegrant selected from the group sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid or its sodium or calcium salts, pectins, ultraamylopectin, starch or starch derivatives or
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a flow regulating agent, characterized in that highly disperse silicon dioxide is contained as the flow regulating agent.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a flow regulating agent, characterized in that highly disperse silicon dioxide is contained as the flow regulating agent.
  • the absorption of the drug substance which is sparingly soluble in water and gastric juice for example 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzyiamino) -benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - Cyclohexane carboxylic acid or one of the poorly soluble pharmaceutically acceptable salts, on a hydrophilic carrier in combination with a disintegrant a very good bioavailability of the poorly soluble active pharmaceutical ingredients and a rapid flooding of the active ingredient, characterized by the maximum concentration c max .
  • the preparation according to the invention is in the form of granules in capsules, for example hard gelatin or
  • the formulation according to the invention can also be mixed with other tabletting aids, for example a lubricant, and compressed into tablets. These tablets can also be provided with suitable film coatings. Suitable coating materials are, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, vinyl copolymers such as polyvinylpyrrollidone or polyvinyl acetate or acrylate-methacrylate polymers.
  • Binders e.g. Binders, dyes, lubricants, sweeteners and / or flavorings.
  • metal stearates for example magnesium or calcium stearate, magnesium lauryl sulfate, polyglycols, glycerol mono- or distearates, paraffin, cocoa butter, macrogol or leucine are suitable.
  • Magnesium stearate is preferably used.
  • Preferred embodiments of the preparation according to the invention contain 5 to 500 mg, in particular 10, 25, 50, 100 or 500 mg of active pharmaceutical ingredient. They particularly preferably contain 25, 50 or 100 mg of active pharmaceutical ingredient.
  • 4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts is preferably used.
  • 4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid ethanolamine salt is particularly preferably used.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical preparation comprising at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-2- yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-2-yl] -cyclohexanecarboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a flow regulator, characterized in that 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2 , 3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable salts and / or 4-
  • Solvents dissolve, apply the solution to the carrier material or a mixture of the carrier material and the flow control agent, allow the solvent to evaporate, then mix the disintegrant with the dry mixture and fill it into capsules or compress it into tablets.
  • Suitable solvents are alcohols, for example propanediol, ethanol, methanol, polyethylene glycols or triethylene glycol. Ethanol is preferably used.
  • the active pharmaceutical ingredient is preferably dissolved at temperatures of 15 ° to 90 ° C., particularly preferably at 20 ° to 50 ° C., very particularly preferably at 40 ° C.
  • the solid excipients e.g. the carrier material and the flow regulating agent are sieved so that the particle size is between 10 and 1000 ⁇ m.
  • the mixture is dried for 12 to 30 hours, preferably at temperatures between 15 ° and 35 °, in particular at 20 ° C. (room temperature).
  • Ethanolamine salt 56.4 mg ethanol 900 mg microcrystalline cellulose 143.3 mg highly disperse silicon dioxide 7.2 mg
  • Ethanolamine salt (abbreviated ethanolamine salt), for oral administration, the theoretically optimal dosage form, since the active ingredient does not
  • Ethanolamine salt added and dissolved with stirring.
  • the highly disperse silicon dioxide is sieved over 196M / cm 2 and added to the mixture.
  • the resulting microemulsion is poured into hard gelatin capsules so that the individual dosage corresponds to the formulation mentioned above.
  • ethanolamine salt 676 mg are dissolved in 30 g of methanol at room temperature.
  • 5.5 g of ⁇ -cyclodextrin and 55 mg of hydroxypropylmethyl cellulose are dissolved in 99 g of water at 50 ° C. with stirring.
  • the ethanolamine salt solution is then at a mixing temperature added dropwise from 45 ° C. while stirring the cyclodextrin-hydroxypropylmethylcellulose solution and slowly cooling to room temperature and lyophilized.
  • the lyophilisate is sieved over 196M / cm 2 and filled into hard gelatin capsules, so that the individual dosage corresponds to the above-mentioned formulation.
  • Formulation 6 addition of a surfactant in the form of the commercial product Brij® 35.
  • Brij® generally means polyoxyethylene fatty alcohol ether, where Brij® 35
  • Polyoxyethylene lauryl ether means.
  • Example 3 The mixture is left to dry for 12 hours, sieved through a 0.5 mm sieve and the mixture is poured into hard gelatin capsules, so that the individual dosage corresponds to the formulation mentioned above.
  • Example 3 The mixture is left to dry for 12 hours, sieved through a 0.5 mm sieve and the mixture is poured into hard gelatin capsules, so that the individual dosage corresponds to the formulation mentioned above.
  • Table 1 50 mg of ethanolamine salt, administered in formulations 1 to 6
  • BV [%] is the absolute bioavailability that results from the comparison with the AUC IV measured after iv administration.
  • the animals were given 1 mg / kg of ethanolamine salt and the determined characteristic values were extrapolated.
  • the mean body weight of the animals is 14.4 kg per animal for the calculation of the bioavailability.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fliessregulierungsmittel.

Description

PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG MIT SPEZIFISCHEN PDE V-HEMMER
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2, 3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial und ein Sprengmittel.
Viele chemische Substanzen zeigen eine schlechte Wasserlöslichkeit. Wenn diese schwerlöslichen Verbindungen als Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden sollen, so müssen sie dem menschlichen Organismus in geeigneter Weise zur Verfügung gestellt werden, damit eine Aufnahme des Wirkstoffs stattfinden kann. Die Bioverfügbarkeit eines
Arzneimittelwirkstoffs hängt oft in beträchtlichem Umfang von der Galenik der Zubereitung ab.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
Bei oraler Vergabe eines schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs muß sich dieser zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die
Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Die theoretisch optimalste Darreichungsform bei peroraler Verabreichung ist eine Lösung, denn der Wirkstoff benötigt in dieser Formulierung keinen Löseschritt bevor er resorbiert werden kann. Eine Möglichkeit, die Löslichkeit eines in Wasser schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs zu erhöhen und dadurch die Resorption zu verbessern, ist die Zerkleinerung der schwerlöslichen Verbindung. Die Partikelgröße wird in den Nanometerbereich reduziert und so der Wirkstoff
"nanonisiert" in der Formulierung eingesetzt. Durch die Reduktion der Partikelgröße wird die zur Auflösung zur Verfügung stehende Oberfläche vergrößert. Weiterhin werden Reagenzien zugefügt, die die Oberfläche der Partikel modifizieren und so eine Reaggregation verhindern. Durch diese Maßnahmen erhöht sich die Lösegeschwindigkeit und der
Konzentrationsgradient zwischen der Wirkstofflösung, beispielsweise im Magen, und dem Blut steigt. Bekannte Formulierungen, in denen die Partikelgröße des Arzneimittelwirkstoffs in der Art "nanonisiert" vorliegt sowie Verfahren zur Nanonisierung sind in US 5,145,684, US 5,534,270, US 5,585,108, US 5,662,883, US 5,665,331 oder US 5,718,919 beschrieben.
Die Auflösegeschwindigkeit kann ebenfalls durch Zugabe von einem Lösungsvermittler, beispielsweise Alkohole, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Sorbit, erhöht werden.
Eine weitere Möglichkeit ist die Herstellung von Mikroemulsionen, in denen der Wirkstoff gelöst vorliegt. Bekannte Formulierungen, die diese Technik anwenden, sowie Verfahren zur Herstellung von Mikroemulsionen, sind in US 5,141 ,961 , US 5,376,688, US 5,430,017, US 5,688,761 , US 5,505,961 ,
US 5,707,648, US 5,759,566 oder US 5,912,011 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen von 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2, 3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, zur Verfügung zu stellen, die eine sehr gute Bioverfügbarkeit besitzen und ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs im
Körper ermöglichen.
Die Verbindung 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, insbesondere das
Ethanolaminsalz, sind wirksame Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase (PDE V-Hemmer). Diese Verbindung, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung ist in WO 99/55708 beschrieben (Beispiel 2 oder S. 9, Zeilen 1-34). Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- Kreislaufs, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion). Die Löslichkeit des Ethanolaminsalzes beträgt in künstlichem Magensaft 1 mg/100ml, in künstlichem Darmsaft 6 mg/100ml in Phosphatpuffer (pH 1.0) 22 ng/ml, in Phosphatpuffer (pH 6) 1 ,6 ng/ml und in Phosphatpuffer
(pH 10) 11 ,4 μg/ml,
Analog zu den obigen Ausführungen ist die Lösung des Arzneimittelwirkstoffs geschwindigkeitsbestimmend für die Bioverfügbarkeit.
Der erste Metabolit der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure ist 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure. 4-[4-(3- Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind ebenfalls wirksame Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase (PDE V- Hemmer).
Die Aufgabe wurde durch das Auffinden der erfindungsgemäßen Zubereitung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexaπcarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Spreπgmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial und ein Sprengmittel.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und ein Fließregulierungsmittel. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Zubereitung eine sehr gute Bioverfügbarkeit eines in Wasser und im Magensaft schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs sowie ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs ermöglicht. Es wird insbesondere bei der erfindungsgemäßen Zubereitung auf eine Nanonisierung des Wirkstoffs oder auf den gelösten Zustand des Wirkstoffs, beispielsweise in Form einer Mikroemulsion, verzichtet. Der Wirkstoff wird auf ein Trägermaterial oder eine Mischung aus einem Trägermaterial und einem Fließregulierungsmittel oder eine Mischung aus einem Trägermaterial, einem Fließregulierungsmittel und einem Sprengmittel aufgezogen und auf dieser Matrix fixiert.
Im folgenden werden zur Charakterisierung der Bioverfügbarkeit wichtige Parameter aufgelistet:
AUC bedeutet Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve), wobei Konzentration die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs im Plasma bedeutet, die gegen die Zeit aufgetragen wird. Der Wert AUC ist proportional zu der in den systemischen Kreislauf gelangten Menge des Wirkstoffs. AUC (0-6h) bezieht sich auf die Fläche der Konzentrations-Zeit- Kurve, die in der Zeit direkt nach Einnahme bis 6 h ermittelt wird. In AUC (0-inf) bedeutet inf "an infinit".
Die absolute Bioverfügbarkeit (BV) ergibt sich durch den Vergleich mit der nach intravenöser Gabe gemessenen AUCIV: BV = AUC/AUCiv. Die relative Bioverfügbarkeit (BV) ergibt sich durch den Vergleich zweier Arzneimittelzubereitungen A und B:
°"rei = AUGZubereιtung A/AUCZubereitung B.
Zur weiteren Charakterisierung von Konzentrations-Zeit-Kurven dienen die maximale Arzneistoffkonzentration cmax im Plasma und der zugehörige Zeitpunkt tmax.
Zur Ermittlung der charakte sitschen Daten, wie soeben beschrieben, werden sowohl in-vitro-Tests als auch in vivo-Studien durchgeführt.
Die in vitro-Tests werden analog zur USP XXIII Methode II, USP, 1995, Bd. 23/NF18, 1792, in einer Paddle-Apparatur (50 U/min) bei 37°C durchgeführt.
Die in-vivo Untersuchungen werden gemäß den Standard Operating Procedures (SOP) des Instituts für Toxikologie oder des Instituts für Pharmakokinetik und Metabolismus Grafing der Firma Merck KGaA als 5- fach cross-over Studie durchgeführt.
Je fünf männlichen Beagle Hunden werden die entsprechenden erfindungsgemäßen Formulierungen im ungefütterten Zustand und/oder im gefütterten Zustand oral verabreicht. Nach 15 oder 30 Minuten, sowie 1 , 2, 4, 6 und 24 Stunden wird Vollblut entnommen und die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs im Blutplasma nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Analysemethoden, ermittelt.
Bevorzugt wird in der erfindungsgemäßen Zubereitung das Ethanolaminsalz der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure eingesetzt. Bevorzugt wird in der erfindungsgemäßen Zubereitung das Ethanolaminsalz der 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure eingesetzt.
Als Trägermaterialien werden vorzugsweise hydrophile Trägerstoffe eingesetzt. Beispiele für hydrophile Trägermaterialien sind mikrokristalline Cellulose, Cellulose-Derivate oder Zuckeralkohole. Unter Cellulose- Derivaten werden alle Modifikationen der Seitengruppe der Cellulose verstanden, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose,
Celluloseacetophthalat, Celluloseacetopropionat oder Cellulosetrimelliat. Zuckeralkohole sind vorzugsweise Mannitol oder Sorbitol. Als Trägermaterial wird bevorzugt mikrokristalline Cellulose eingesetzt.
Geeignete Sprengmittel für die erfindungsgemäße Formulierung sind
Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethyicellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure und deren Natrium- oder Calciumsalze, Pektine, Ultraamylopektin, Stärke, Stärke-Derivate oder Natriumhydrogenphosphat. Unter Stärke-Derivaten werden alle Modifikationen der Seitengruppe der Stärke verstanden.
Als Sprengmittel wird bevorzugt Natriumcarboxymethylstärke eingesetzt.
Als Fließregulierungsmittel sind alle Verbindungen geeignet, die die Fließfähigkeit von Feststoffen oder Feststoffmischungen verbessern und die physiologisch unbedenklich sind. Als Fließregulierungsmittel wird bevorzugt hochdisperses Siliciumdioxid eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial, ausgewählt aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate oder Zuckeralkohole, enthalten ist.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4- hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial, ausgewählt aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate oder Zuckeralkohole, enthalten ist.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder deren Natrium- oder Caiciumsalze, Pektine, Ultraamylopektin, Stärke oder Stärkederivate oder Natriumhydrogenphosphat, enthalten ist.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4- hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yI]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein
Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder deren Natrium- oder Caiciumsalze, Pektine, Ultraamylopektin, Stärke oder Stärkederivate oder
Natriumhydrogenphosphat, enthalten ist.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließregulierungsmittel hochdisperses Siliciumdioxid enthalten ist.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4- hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließregulierungsmittel hochdisperses Siliciumdioxid enthalten ist. Überraschenderweise ermöglicht das Aufziehen des in Wasser und Magensaft schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs, beispielsweise 4-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzyiamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, auf einen hydrophilen Trägerstoff in Kombination mit einem Sprengmittel eine sehr gute Bioverfügbarkeit der schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffe und ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs, charakterisiert durch die maximale Konzentration cmax.
Bei der geringen Löslichkeit des Arzneimittelwirkstoffs 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, wäre es zu erwarten, daß der Wirkstoff im Magen auskristallisieren würde. Die charakteristischen Werte der erfindungsgemäßen Zubereitung für die Bioverfügbarkeit belegen jedoch, daß eine sehr gute Resorption stattfindet. Formulierungen des Arzneimittelwirkstoffs mit einem Magensaft resistenten Überzug werden nicht resorbiert. In Tabelle 1 des Beispiels 3 sind charakteristische Werte der Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltend 4-[4-(3-
Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, im Vergleich zu Formulierungen nach der Lehre des Standes der Technik aufgelistet. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die zum Vergleich mit der erfindungsgemäßen Zubereitung herangezogen werden, sind in Beispiel 2 beschrieben. Neben der Vergleichslösung, einem Lyophilisat der Vergleichslösung, einer Mikroemulsion wurde ebenfalls eine Zubereitung hergestellt, die einen weiteren Hilfsstoff, ein Tensid, enthält. Das Tensid sollte die Benetzung des Wirkstoffs und somit seine Löseeigenschaften verbessern. Es wurde gefunden, daß der Zusatz eines Tensids zu der erfindungsgemäßen Zubereitung, die Bioverfügbarkeit verschlechtert.
Insbesondere wird die erfindungsgemäße Zubereitung, wie zuvor beschrieben, als Granulat in Kapseln, beispielsweise Hartgelatine- oder
Weichgelatine-Kapseln, eingefüllt.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann ebenfalls mit weiteren Tablettierhilfsstoffen, beispielsweise einem Schmiermittel, versetzt und zu Tabletten verpreßt werden. Diese Tabletten können weiterhin mit geeigneten Filmüberzügen versehen werden. Geeignete Überzugsmaterialen sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Vinyl Copolymere wie Polyvinylpyrrollidon oder Polyvinylacetat oder Acrylat-Methacrylat-Polymere.
Weitere Träger- oder Zusatzstoffe können zugesetzt werden, wie z.B. Bindemittel, Farbstoffe, Gleitmittel, Süßungsmittel und/oder Aromastoffe.
Als Gleit- oder Schmiermittel sind z.B. Talk, Metallstearate, beispielsweise Magnesium- oder Calciumstearat, Magnesium-Laurylsulfat, Polyglykole, Glycerinmono- oder distearate, Paraffin, Kakaobutter, Macrogol oder Leucin geeignet. Bevorzugt wird Magnesiumstearat eingesetzt.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten 5 bis 500 mg, insbesondere 10, 25, 50, 100 oder 500 mg Arzneimittelwirkstoff. Besonders bevorzugt enthalten sie 25, 50 oder 100 mg Arzneimittelwirkstoff.
Als Arzneimittelwirkstoff kann 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder eine Kombination untereinander eingesetzt werden. Bevorzugt wird 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze eingesetzt. Besonders bevorzugt wird 4-[4-(3-Chlor- 4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure Ethanolaminsalz eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2, 3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze in einem geeigneten
Lösungsmittel löst, die Lösung auf das Trägermaterial oder eine Mischung des Trägermaterials und des Fließregulierungsmittels aufbringt, das Lösungsmittel verdampfen läßt, anschließend das Sprengmittel mit der trockenen Mischung mischt und in Kapseln einfüllt oder zu Tabletten verpreßt.
Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, beispielsweise Propandiol, Ethanol, Methanol, Polyethylenglykole oder Triethylenglykol. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Der Arzneimittelwirkstofl wird vorzugsweise bei Temperaturen von 15° bis 90°C, besonders bevorzugt bei 20° bis 50°C, ganz besonders bevorzugt bei 40°C gelöst.
Die festen Hilfsstoffe, z.B. das Trägermaterial und das Fließregulierungsmittel werden gesiebt, so daß die Partikelgröße zwischen 10 und 1000 μm ist.
Nach Zugabe der Lösung des Arzneimittelwirkstoffs auf das Trägermaterial oder das Trägermaterial-Fließregulierungsmittel-Gemisch wird die Mischung 12 bis 30 Stunden, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15° und 35°, insbesondere bei 20°C (Raumtemperatur), getrocknet.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen die Herstellung und die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sowie die Herstellung und die Zusammensetzung von Vergleichszubereitungen nach dem Stand der Technik für 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure
Ethanolaminsalz.
In den folgenden Beispielen wird 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz mit Ethanolaminsalz abgekürzt.
Beispiel 1 : 1. Formulierung 1 :
Ethanolaminsalz 56,4 mg Ethanol 900 mg mikrokristalline Cellulose 143,3 mg hochdisperses Siliciumdioxid 7,2 mg
Natriumcarboxymethylstärke 5,0 mg
Herstellung: 1 ,24 g Ethanolaminsalz werden in 19,8 g Ethanol bei 40°C gelöst. Diese Lösung wird auf eine Mischung von 3,15 g mikrokristalliner Cellulose und 159 mg hochdispersem Siliciumdioxid, zuvor über 100M/cmz abgelegt und in geeigneter Weise aufgegeben. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Anschließend werden 105 mg Natriumcarboxymethylstärke beigemischt und das erhaltene Granulat in eine Hartgelatine-Kapsel eingefüllt, so daß eine Kapsel die Zusammensetzung der oben genannten Formulierung als Einzeldosierung beinhaltet.
Beispiel 2:
1 Nergleichslösung, enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure,
Ethanolaminsalz (abgekürzt Ethanolaminsalz), zur oralen Vergabe, die theoretisch optimalste Darreichungsform, da der Wirkstoff keinen
Löseschritt benötigt, sondern sofort resorbiert werden kann:
Formulierung 2:
Ethanolaminsalz 50 mg
Hydroxypropyl-ß-CD 500 mg .wobei CD Cyclodextrin bedeutet,
Wasser, gereinigt 2783 mg
Herstellung: 50 mg Ethanolaminsalz und 500 mg Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin werden in 2783 mg Wasser gelöst.
2. Formulierung 3: Mikroemulsion: Caprylocaproyl-Macrogol-8-Glycerid wurde als Handelsprodukt LABRASOL®, Oleoyl-Macrogol-6-Glycerid als Handelsprodukt LABRAFIL® M 1944 CS der Firma Gattefosse eingesetzt. Ethanolaminsalz 56,3 mg
Glycerinstearat 100 mg
Caprylocaproyl-Macrogol-8-Glycerid
300 mg Oleoyl-Macrogol-6-Glycerid 300 mg
Diethylenglycolmonoethylether 72 mg Propandiol-1 ,2 50 mg hochdisperses Siliciumdioxid 21 ,7 mg
Herstellung:
Eine Mischung aus 1 ,1 g Glycerinstearat, eingesetzt als Handelsprodukt Imwitor® 960, 3,3 g Caprylocaproyl-Macrogol-8-Glycerid, 3,3 g Oleoyl- Macrogol-6-Glycerid, 792 mg Diethylenglycolmonoethylether und 550 mg Propandiol-1 ,2 wird auf 45°C erwärmt. Zu dieser Lösung werden 62 mg
Ethanolaminsalz zugegeben und unter Rühren gelöst. Das hochdisperse Siliciumdioxid wird über 196M/cm2 gesiebt und der Mischung zugegeben. Die entstandene Mikroemulsion wird in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt, so daß die Einzeldosierung der oben genannten Formulierung entspricht.
3. Formulierung 4: Lyophilisat einer Cyclodextrinlösung Ethanolaminsalz 56 mg ß-Cyclodextrin 500 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
Herstellung:
676 mg Ethanolaminsalz werden in 30 g Methanol bei Raumtemperatur gelöst. 5,5 g ß-Cyclodextrin und 55 mg Hydroxypropylmethylcellulose werden unter Rühren in 99 g Wasser bei 50°C gelöst. Die Ethanolaminsalzlösung wird anschließend bei einer Mischungstemperatur von 45°C unter Rühren der Cyclodextrin-Hydroxypropylmethylcellulose- Lösung zugetropft und langsam auf Raumtemperatur abkühlen lassen und lyophilisiert. Das Lyophilisat wird über 196M/cm2 gesiebt und in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt, so daß die Einzeldosierung der oben genannten Formulierung entspricht.
4. Formulierung 5: reiner Wirkstoff Ethanolaminsalz 56 mg
Herstellung:
56 mg Ethanolaminsalz werden in eine Kapsel gefüllt.
5. Formulierung 6: Zusatz eines Tensids in Form des Handelsprodukts Brij® 35. Brij® bedeutet allgemein Polyoxyethylenfettalkoholether, wobei Brij® 35
Polyoxyethylenlaurylether bedeutet.
Ethanolaminsalz 50 mg mikrokristalline Cellulose 250 mg
Tensid (Brij 35) 20 mg
Wasser 200 mg
Herstellung:
5 g Ethanolaminsalz werden in 2 g einer 10 % igen wäßrigen Brijlösung bei 50° bis 60°C gelöst und auf 25 g mikrokristalline Cellulose aufgezogen.
Man läßt 12 Stunden trocknen, siebt über ein 0,5 mm Sieb und füllt die Mischung in Hartgelatine-Kapseln ein, so daß die Einzeldosierung der oben genannten Formulierung entspricht. Beispiel 3:
Die aus der cross-over Studie an gefütterten Tieren erhaltenen Werte sind in der Tabelle 1 aufgelistet:
Tabelle 1 : 50 mg Ethanolaminsalz, verabreicht in den Formulierungen 1 bis 6
BV [%] ist die absolute Bioverfügbarkeit, die sich aus dem Vergleich mit der nach i.v. -Gabe gemessenen AUCIV ergibt. Den Tieren wurde 1mg/kg Ethanolaminsalz verabreicht und die ermittelten charakteristischen Werte extrapoliert.
Das mittlere Körpergewicht der Tiere liegt bei 14,4 kg pro Tier für die Kalkulation der Bioverfügbarkeit.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial und ein Sprengmittel.
2. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial und ein Sprengmittel.
3. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und ein Fließregulierungsmittel.
4. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylj- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und ein Fließregulierungsmittel.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial, ausgewählt aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate oder Zuckeralkohole, enthalten ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder deren Natrium- oder Caiciumsalze, Pektine, Ultraamylopektin, Stärke oder Stärkederivate oder Natriumhydrogenphosphat, enthalten ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließregulierungsmittel hochdisperses Siliciumdioxid enthalten ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß 5 bis 500 mg an Arzneimittelwirkstoff enthalten sind.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyhmidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze in einem geeigneten Lösungsmittel löst, die Lösung auf ein Trägermaterial oder eine Mischung des Trägermaterials und des Fließregulierungsmittels aufbringt, das Lösungsmittel verdampfen läßt, das Sprengmittel mit der trockenen Mischung mischt und in Kapseln einfüllt oder zu Tabletten verpreßt.
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