CN114364372A - 包含环孢菌素和薄荷醇的纳米乳液眼用组合物及其制备方法 - Google Patents
包含环孢菌素和薄荷醇的纳米乳液眼用组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种纳米乳液眼用组合物及其制备方法，其中该纳米乳液眼用组合物通过将环孢菌素、蓖麻油、亲水性乳化剂和疏水性乳化剂、薄荷醇以及水性溶剂混合得到，并因此表现出优异的稳定性以及改善诸如砂砾感、视力模糊等的眼睛刺激。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含环孢菌素、蓖麻油、亲水性乳化剂、疏水性乳化剂和薄荷醇的纳米乳液眼用组合物(nanoemulsion ophthalmic composition)及其制备方法。
背景技术
环孢菌素是一种难溶性药物，其难溶于水，因此很难制备含有环孢菌素的水溶性药物组合物。迄今为止，已作出许多努力使用水性和非水性介质制备含有环孢菌素的药物组合物。例如，
可作为含有环孢菌素作为活性成分的用于治疗干眼症的滴眼剂商购获得，但
是一种有色、不透明的乳液型产品，其可引起视力模糊、异物感、灼烧感等。
韩国专利号1492447开发一种改善上述缺点的纳米乳液型滴眼剂。该专利文献公开了一种包括环孢菌素、蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇和丙二醇的纳米乳液组合物，其中蓖麻油的含量是环孢菌素的至少八倍，用于制备稳定的纳米乳液。
上述滴眼剂是含有0.05％浓度的环孢菌素的一天施用两次的滴眼剂，并且需要提供一种含有高浓度环孢菌素的组合物以减少施用次数，从而提高用药依从性。然而，环孢菌素是一种施用时会引起眼睛刺激的成分，并且存在刺激感随着含量增加而增加的问题。此外，为了由溶解性差的环孢菌素制备稳定的纳米乳液，油成分的含量需要随着环孢菌素含量的增加而增加。然而，当包括过量的非水溶剂诸如油等时，存在其滴入可能引起疼痛的问题(包括对眼睛的刺激和视力模糊)。
因此，需要开发一种能够维持和改善稳定性并减轻眼睛刺激同时增加环孢菌素含量的新型滴眼剂。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种具有改善的稳定性、生物利用度和眼睛刺激性的包含环孢菌素的纳米乳液眼用组合物及其制备方法。
技术方案
本发明提供了一种纳米乳液眼用组合物，其包含环孢菌素、蓖麻油、亲水性乳化剂、疏水性乳化剂和薄荷醇。本发明的纳米乳液眼用组合物表现出优异的稳定性(特别是储存稳定性)和透明外观，并且在滴入过程中引起的疼痛(包括对眼睛的刺激)较少，并且在滴入过程中不会引起视力模糊。
本发明可以提供一种稳定的纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素；蓖麻油；聚氧乙烯蓖麻油；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂；薄荷醇；以及水性溶剂。
在本发明中，“环孢菌素”可以是纳米乳液眼用组合物的活性成分，并且可以优选为环孢菌素A或其衍生物。
可以含有治疗有效量的环孢菌素以实现改善干眼症的目的。为了实现本发明的目的，本发明的纳米乳液眼用组合物中的环孢菌素的含量可以为0.01w/v％或大于0.01w/v％，具体地为0.03w/v％或大于0.03w/v％，更具体地为0.05w/v％或大于0.05w/v％，更具体地为0.07w/v％或大于0.07w/v％，甚至更具体地为0.08w/v％或大于0.08w/v％，并且还可以为0.5w/v％或小于，具体地为0.2w/v％或小于0.2w/v％，更具体地为0.1w/v％或小于0.1w/v％。例如，本发明的纳米乳液眼用组合物中环孢菌素的含量可以为0.01w/v％0.5w/v％、0.01w/v％至0.2w/v％、0.01w/v％至0.1w/v％、0.03w/v％至0.5w/v％、0.03w/v％至0.2w/v％、0.03w/v％至0.1w/v％、0.05w/v％至0.5w/v％、0.05w/v％至0.2w/v％、0.05w/v％至0.1w/v％、0.07w/v％至0.5w/v％、0.07w/v％至0.2w/v％、0.07w/v％至0.1w/v％、0.08w/v％至0.5w/v％、0.08w/v％至0.2w/v％、或0.08w/v％至0.1w/v％。在本发明的一个实施方案中，环孢菌素的含量可以具体地为0.07w/v％至0.2w/v％，更具体地为0.07w/v％至0.1w/v％，并且甚至更具体地为0.08w/v％至0.1w/v％。在本发明的另一个实施方案中，本发明的纳米乳液眼用组合物中环孢菌素的含量可以为0.05w/v％、0.08w/v％或0.1w/v％。
本发明的组合物可包含蓖麻油作为非水性溶剂。本文所用的蓖麻油可以是，例如，以商品名Castor oil(ITHO oil chem，Japan)市售的蓖麻油。蓖麻油可以减少眼泪在眼球表面上的蒸发，并且与其它油相比具有优异的铺展能力，因此其可以有助于治疗干眼症，诸如泪腺的睑板腺功能障碍等。
然而，蓖麻油可能会引起疼痛，包括眼睛刺激和视力模糊。因此，包括在本发明组合物中的蓖麻油可以优选以能够充分溶解环孢菌素并使眼部不良反应最小化的最低浓度使用。因此，用于稳定油相的乳化剂的量可以最小化，从而提供用于眼用的纳米乳液组合物，其比现有的环孢菌素乳液更安全。在本发明的一个实施方案中，本发明的纳米乳液眼用组合物中环孢菌素和蓖麻油的含量比(w：w)可以为1：2.5或大于2.5，1：大于2.5和1：3或大于3，并且可以1：小于8，特别是1：小于5和1：4.7或小于4.7。在本发明的一个实施方案中，本发明的纳米乳液眼用组合物中环孢菌素和蓖麻油的含量比(w：w)可以为1：3或大于3且1：小于5，特别是1：3或大于3且1：4.7或小于4.7。本发明人已将由溶解性差的环孢菌素制备稳定的纳米乳液所需的蓖麻油的含量降低至小于环孢菌素的含量的八倍，特别是小于五倍，从而使包括眼睛刺激和视力模糊在内的疼痛的诱导最小化。
具体地，本发明中蓖麻油的含量可以大于组合物中包括的环孢菌素的2.5倍或至少3倍。在本发明中，蓖麻油的含量可以是组合物中包括的环孢菌素的4.1倍。在本发明中，基于组合物的总含量，蓖麻油的含量可以为0.2w/v％或大于0.2w/v％且大于0.2w/v％，具体地0.25w/v％或大于0.25w/v％，并且更具体地0.3w/v％或大于0.3w/v％。此外，本发明中蓖麻油的含量可以小于组合物中包括的环孢菌素含量的5倍，并且可以是4.7倍或小于4.7倍。此外，基于组合物的总含量，本发明中蓖麻油的含量可以小于0.4w/v％或0.375w/v％或小于0.375w/v％。在本发明中，蓖麻油的含量可以为0.325w/v％。
在本发明的一个实施方案中，蓖麻油的含量可以为组合物中包括的环孢菌素的含量的三倍或大于三倍且小于五倍，三倍或大于三倍且4.7倍或小于4.7倍，例如4.1倍。例如，本发明的纳米乳液眼用组合物中蓖麻油的含量可以大于0.2w/v％且小于0.4w/v％，大于0.2w/v％且0.375w/v％或小于0.375w/v％，0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于0.4w/v％，0.25w/v％或大于0.25w/v％且0.375w/v％或小于0.375w/v％，0.3w/v％或大于0.3w/v％且小于0.4w/v％，0.3w/v％或大于0.3w/v％且0.375w/v％或小于0.375w/v％，以及0.325w/v％。例如，本发明中蓖麻油的含量可以大于0.2w/v％且小于组合物中包括的环孢菌素的五倍，0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于组合物中包括的环孢菌素的五倍，0.3w/v％或大于0.3w/v％且小于组合物中包括的环孢菌素的五倍，大于0.2w/v％且为组合物中包括的环孢菌素的4.7倍或小于4.7倍，0.25w/v％或大于0.25w/v％且组合物中包括的环孢菌素的4.7倍或小于4.7倍，0.3w/v％或大于0.3w/v％且组合物中包括的环孢菌素的4.7倍或小于4.7倍，组合物中包括的环孢菌素的三倍或大于三倍且小于0.4w/v％，以及组合物中包括的环孢菌素的三倍或大于三倍且0.375w/v％或小于0.375w/v％。
本发明的纳米乳液眼用组合物可包含至少一种有助于在水性溶剂中乳化蓖麻油的乳化剂。可以根据蓖麻油的所需HLB值选择至少一种乳化剂以适应每种乳化剂的HLB值的比例。乳化剂可以是选自HLB(亲水亲油平衡)值为至少8，特别是10或大于10的亲水性乳化剂中的至少一种，并且可以是选自HLB值小于8，特别是6或小于6的疏水性乳化剂中的至少一种。本发明的乳化剂可以是亲水性乳化剂、疏水性乳化剂或其混合物。在本发明的一个实施方案中，其特征在于联合使用亲水性乳化剂和疏水性乳化剂以改善纳米乳液组合物的平均颗粒大小、颗粒分布和稳定性。
在本发明中，亲水性乳化剂可以是聚氧乙烯蓖麻油，优选为聚氧乙烯35蓖麻油，其可以商品名Cremophor ELTM商购获得。基于组合物的总含量，亲水性乳化剂的含量可以为1w/v％至5w/v％。
在本发明中，亲水性乳化剂的含量可为1.4w/v％或大于1.4w/v％，大于1.4w/v％，1.5w/v％或大于1.5w/v％，大于1.5w/v％，1.6w/v％或大于1.6w/v％，以及1.8w/v％或大于1.8w/v％。在本发明中，亲水性乳化剂的含量可以为5w/v％或小于5w/v％，4.5w/v％或小于4.5w/v％，以及4w/v％或小于4w/v％。
例如，亲水性乳化剂的含量可以大于1.4w/v％且5w/v％或小于5w/v％，大于1.4w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，大于1.4w/v％且4w/v％或小于4w/v％，1.5w/v％或大于1.5w/v％且5w/v％或小于5w/v％，1.5w/v％或大于1.5w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，1.5w/v％或大于1.5w/v％且4w/v％或小于4w/v％，大于1.5w/v％且5w/v％或小于5w/v％，大于1.5w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，大于1.5w/v％且4w/v％或小于4w/v％，1.6w/v％或大于1.6w/v％且5w/v％或小于5w/v％，1.6w/v％或大于1.6w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，1.6w/v％或大于1.6w/v％且4w/v％或小于4w/v％，1.8w/v％或大于1.8w/v％且5w/v％或小于5w/v％，1.8w/v％或大于1.8w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，以及1.8w/v％或大于1.8w/v％且4w/v％或小于4w/v％。
当亲水性乳化剂以与上述相同的量包括在本发明的纳米乳液组合物中时，可以更容易地形成平均颗粒大小为1nm至100nm的稳定纳米乳液，并且亲水性乳化剂的含量可以为5w/v％或小于5w/v％，从而提供优异的滴入感觉(sensation of instillation)。
同时，本发明的疏水性乳化剂可以是离子型或非离子型的，但优选非离子型的。本文所用的疏水性乳化剂可以为聚乙二醇、丙二醇或其混合物，其可以分别以商品名Superrefined PEG 300TM、Super refined PEG 400TM、Super refined PEG 600TM(Croda)和propylene glycol(Merck)商购获得。疏水性乳化剂的含量可为0.1w/v％至5w/v％。
具体地，本发明的纳米乳液眼用组合物中疏水性乳化剂的含量可以为0.2w/v％或大于0.2w/v％，具体地大于0.2w/v％，并且更具体地0.3w/v％或大于0.3w/v％，并且可以更具体地为0.4w/v％或大于0.4w/v％，0.5w/v％或大于0.5w/v％，并且甚至更具体地为0.7w/v％或大于0.7w/v％。此外，在本发明中，疏水性乳化剂的含量可以为5w/v％或小于5w/v％，具体地4.5w/v％或小于4.5w/v％，并且更具体地4w/v％或小于4w/v％。
例如，在本发明中，疏水性乳化剂的含量可以为0.2w/v％至5w/v％，0.2w/v％至4.5w/v％，0.2w/v％至4w/v％，大于0.2w/v％且5w/v％或小于5w/v％，大于0.2w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，大于0.2w/v％且4w/v％或小于4w/v％，0.3w/v％至5w/v％，0.3w/v％至4.5w/v％，0.3w/v％至4w/v％，0.4w/v％至5w/v％，0.4w/v％至4.5w/v％，0.4w/v％至4w/v％，0.5w/v％至5w/v％，0.5w/v％至4.5w/v％，0.5w/v％至4w/v％，0.7w/v％至5w/v％，0.7w/v％至4.5w/v％，以及0.7w/v％至4w/v％。
本发明的纳米乳液眼用组合物可以具体包含1w/v％至5w/v％的量的聚氧乙烯蓖麻油和0.1w/v％至5w/v％的量的至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂。
更具体地，本发明的纳米乳液眼用组合物中聚氧乙烯蓖麻油的含量可以大于1.4w/v％且5w/v％或小于5w/v％，大于1.4w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，大于1.4w/v％且4w/v％或小于4w/v％，1.5w/v％或大于1.5w/v％且5w/v％或小于5w/v％，1.5w/v％或大于1.5w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，1.5w/v％或大于1.5w/v％且4w/v％或小于4w/v％，大于1.5w/v％且5w/v％或小于5w/v％，大于1.5w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，大于1.5w/v％且4w/v％或小于4w/v％，1.6w/v％或大于1.6w/v％且5w/v％或小于5w/v％，1.6w/v％或大于1.6w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，1.6w/v％或大于1.6w/v％且4w/v％或小于4w/v％，1.8w/v％或大于1.8w/v％且5w/v％或小于5w/v％，1.8w/v％或大于1.8w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，以及1.8w/v％或大于1.8w/v％且4w/v％或小于4w/v％。疏水性乳化剂的含量可以为0.2w/v％至5w/v％，0.2w/v％至4.5w/v％，0.2w/v％至4w/v％，大于0.2w/v％且5w/v％或小于5w/v％，大于0.2w/v％且4.5w/v％或小于4.5w/v％，大于0.2w/v％且4w/v％或小于4w/v％，0.3w/v％至5w/v％，0.3w/v％至4.5w/v％，0.3w/v％至4w/v％，0.4w/v％至5w/v％，0.4w/v％至4.5w/v％，0.4w/v％至4w/v％，0.5w/v％至5w/v％，0.5w/v％至4.5w/v％，0.5w/v％至4w/v％，0.7w/v％至5w/v％，0.7w/v％至4.5w/v％，以及0.7w/v％至4w/v％。
本发明人已发现，可以将薄荷醇添加至纳米乳液组合物中以保持或改善纳米乳液组合物的稳定性，并保持蓖麻油的含量小于环孢菌素的八倍，例如小于环孢菌素的五倍，同时增加纳米乳液眼用组合物中环孢菌素的浓度。通常，蓖麻油含量的增加可能会引起眼睛刺激增加的副作用。然而，尽管组合物中蓖麻油的含量被限制为小于环孢菌素含量的八倍，例如小于五倍，但是根据本发明的纳米乳液眼用组合物可以很好地溶解难溶性的环孢菌素，显示出改善的储存稳定性和优异的生物利用度，并解决或减轻副作用诸如眼睛刺激、异物感和视力模糊。
具体地，本发明人已证实，向纳米乳液组合物中添加薄荷醇可改善环孢菌素纳米乳液组合物的储存稳定性，因为环孢菌素含量的降低程度显著较小并且即使在应力条件(stress conditions)也稳定地保持颗粒大小。特别是，本发明人已证实，当纳米乳液组合物中不包含薄荷醇时，稳定性降低，从而表明薄荷醇对于保持稳定性至关重要，并且还首次证实，随着纳米乳液组合物中含有的薄荷醇的含量过量，稳定环孢菌素纳米乳液组合物的效果反而会降低，从而表明薄荷醇的最佳含量对于保持环孢菌素纳米乳液组合物的稳定性至关重要。此外，已证实，当薄荷醇的含量小于0.1w/v％，例如0.01w/v％或小于0.01w/v％时，提供优异的滴入感觉。
在本发明中，薄荷醇的含量可以为0.001w/v％或大于0.001w/v％，特别是0.002w/v％或大于0.002w/v％。在本发明中，薄荷醇的含量可以小于0.1w/v％，具体地0.05w/v％或小于0.05w/v％，0.01w/v％或小于0.01w/v％，并且更具体地0.005w/v％或小于0.005w/v％。
例如，在本发明中，薄荷醇的含量可以为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％，0.001w/v％至0.05w/v％，0.001w/v％至0.01w/v％，0.001w/v％至0.005w/v％，0.002w/v％或大于0.002w/v％且小于0.1w/v％，0.002w/v％至0.05w/v％，0.002w/v％至0.01w/v％，0.002w/v％至0.005w/v％，以及0.0025w/v％。
本发明可以提供一种稳定的纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质来制备：环孢菌素；蓖麻油；聚氧乙烯蓖麻油；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂；薄荷醇；以及上述量的水性溶剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明可以提供一种纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于环孢菌素含量的八倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1w/v％至5w/v％；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以提供一种纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素，其量为0.07w/v％至0.2w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为大于1.4w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.2w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.05w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以提供一种纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素，其量为0.07w/v％至0.2w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.5w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.3w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以提供一种纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素，其量为0.08w/v％至0.1w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.5w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.3w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.01w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以提供一种纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素，其量为0.08w/v％至0.1w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且环孢菌素含量的4.7倍或小于4.7倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.6w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.5w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.005w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以提供一种纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素，其量为0.08w/v％至0.1w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且环孢菌素含量的4.7倍或小于4.7倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.6w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.7w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.005w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明可提供一种纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质制备：环孢菌素；蓖麻油；聚氧乙烯蓖麻油；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂；薄荷醇；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可提供一种纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质制备：环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于环孢菌素含量的八倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1w/v％至5w/v％；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可提供一种纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质制备：环孢菌素，其量为0.07w/v％至0.2w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为大于1.4w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.2w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.05w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可提供一种纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质制备：环孢菌素，其量为0.07w/v％至0.2w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.5w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.3w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可提供一种纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质制备：环孢菌素，其量为0.08w/v％至0.1w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.5w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.3w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.01w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可提供一种纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质制备：环孢菌素，其量为0.08w/v％至0.1w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且环孢菌素含量的4.7倍或小于4.7倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.6w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.5w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.005w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可提供一种纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质制备：环孢菌素，其量为0.08w/v％至0.1w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且环孢菌素含量的4.7倍或小于4.7倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.6w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.7w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.005w/v％；以及水性溶剂。
此外，本发明的纳米乳液眼用组合物还可包含稳定剂。在进一步包括稳定剂的情况下，本发明的纳米乳液眼用组合物可以在其物理和化学稳定性方面具有很大的改善。稳定剂可以在水性溶剂中水合以形成某种键合结构，从而具有将纳米乳液的油滴光栅化的效果，并因此可以起到物理上稳定纳米乳液中的作用。稳定剂可以包括：纤维素基化合物，包括羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)等；聚乙烯基化合物，包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；丙烯酸基化合物，包括卡波姆等；胶基化合物，包括结冷胶(gellan gum)、黄原胶等；多糖，包括透明质酸(HA)、透明质酸钠、海藻酸钠、葡聚糖等；其任何组合；等。此外，稳定剂可以是选自羧甲基纤维素(CMC)、黄原胶、透明质酸(HA)和透明质酸钠中的至少一种。稳定剂的含量可以为0.001至10w/v％，0.01至5w/v％，优选地0.01至2w/v％。
此外，本发明的纳米乳液眼用组合物还可以包含pH调节剂、等渗剂、防腐剂、缓冲剂等。本文所用的pH调节剂可以是氢氧化钠、盐酸等，并且可以根据本领域技术人员已知的方法以获得适当pH所需的量添加。本文所用的等渗剂可以是甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠、氯化钾、硼酸和硼砂中的至少一种，并且其含量可以在0.01w/v％至10w/v％的范围内，并且可以以0.1w/v％至3w/v％的量使用。
本发明的防腐剂可以包括：季铵化合物，包括苯扎氯铵、苄索氯铵、西他氯铵、polyquaternium-1(例如Polyquad)等；胍基化合物，包括PHMB、氯己定等；三氯叔丁醇；汞基防腐剂，包括硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞等；以及氧化性防腐剂，包括稳定的氧氯络合物(例如Purite)、对羟基苯甲酸烷基酯(例如对羟基苯甲酸甲酯(PM))等。
本文所用的本发明的缓冲剂可以是用于滴眼剂的任何缓冲剂，诸如，但不限于，乙酸和/或其盐、柠檬酸和/或其盐、磷酸和/或其盐(例如，磷酸氢二钠和/或其水合物、磷酸二氢钠和/或其水合物)、硼酸和/或其盐。本文所用的缓冲剂的量可以由本领域技术人员适当地选择，并且可以以0.001至10w/v％，具体地0.01至5w/v％，并且更具体地0.1至2w/v％的量添加。
本发明的水性溶剂可以指适于制备眼用制剂的成分，并且可以为，例如，无菌纯化水、生理盐水或注射用水。
本发明的组合物可以是平均颗粒大小为1nm或大于1nm至100nm或小于100nm的纳米乳液眼用组合物。纳米乳液眼用组合物的颗粒大小可以使用颗粒大小测量装置，Zetasizer(例如Malvern Zetasizer、Zetasizer Nano ZS90等)来测量。
本发明的纳米乳液眼用组合物可以是其中包括高浓度环孢菌素以减少施用次数的组合物，例如每天施用一次的组合物。
本发明可以提供一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，其包含通过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：环孢菌素；蓖麻油；包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂；薄荷醇；以及水性溶剂。
本发明还可以提供一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，其包含通过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于环孢菌素含量的八倍；亲水性乳化剂，其包括1w/v％至5w/v％的量的聚氧乙烯蓖麻油；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及水性溶剂。
本发明还可以提供一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，其包含通过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：环孢菌素，其量为0.07w/v％至0.2w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为大于1.4w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.2w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.05w/v％；以及水性溶剂。
本发明还可以提供一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，其包含通过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：环孢菌素，其量为0.07w/v％至0.2w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.5w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.3w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及水性溶剂。
本发明还可以提供一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，其包含过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：环孢菌素，其量为0.08w/v％至0.1w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且环孢菌素含量的4.7倍或小于4.7倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.6w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.7w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.005w/v％；以及水性溶剂。
本发明还可以提供一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，其包含通过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于环孢菌素含量的八倍；包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂，其量为1w/v％至5w/v％；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及水性溶剂。
本发明还可以提供一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，其包含通过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：环孢菌素，其量为0.07w/v％至0.2w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于环孢菌素含量的五倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为大于1.4w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.2w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.05w/v％；以及水性溶剂。
本发明还可以提供一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，其包含通过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：环孢菌素，其量为0.08w/v％至0.1w/v％；蓖麻油，其量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且环孢菌素含量的4.7倍或小于4.7倍；聚氧乙烯蓖麻油，其量为1.6w/v％至5w/v％；聚乙二醇和/或丙二醇，其量为0.7w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％至0.005w/v％；以及水性溶剂。
平均颗粒大小为1nm至100nm的纳米乳液眼用组合物可以根据本发明的制备纳米乳液眼用组合物的方法来制备。
在组合物的制备中，可以进一步包括将添加剂(诸如稳定剂、等渗剂等)进一步溶解于水性溶剂中，与制备的混合组合物混合，充分搅拌，并调节pH。
在制备纳米乳液眼用组合物的方法中，环孢菌素、蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、亲水性乳化剂、疏水性乳化剂、薄荷醇、水性溶剂、添加剂(诸如稳定剂、等渗剂)等可以与本发明的纳米乳液眼用组合物中的上述相同，如果彼此不矛盾的话。
在组合物的制备中，pH调节可以用与本发明的纳米乳液眼用组合物中所用相同的pH调节剂及其含量进行。
根据本发明的制备方法，平均颗粒大小为1nm至100nm的纳米乳液可以通过适当混合成分来形成，并且可以制备颗粒大小为220nm或小于220nm的纳米乳液眼用组合物。因此，可以不使用高速搅拌或高速剪切装置诸如常规高压均化器或微流化仪，可以使用使用0.22μm过滤器的常规无菌过滤方法，并且可以以较低的制备成本制备颗粒大小为220nm或小于220nm的纳米乳液眼用组合物。
根据本发明的纳米乳液眼用组合物可以通过适当地混合上述成分来制备，其平均颗粒大小为200nm或小于200nm，特别是1nm或大于1nm且100nm或小于100nm，以及窄的颗粒大小分布(颗粒大小分布)，由此提供可能通过无菌过滤方法过滤的优点以及更好的稳定性。
在本说明书中，纳米乳液眼用组合物的描述可以等同地应用于制备纳米乳液眼用组合物的方法，如果彼此不矛盾的话。
在本发明的另一个实施方案中，可以提供一种预防或治疗干眼征的方法，该方法包含向受试者施用一种纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于环孢菌素含量的八倍；包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂，其量为1w/v％至5w/v％；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及水性溶剂。
在本发明的一个实施方案中，可以提供一种纳米乳液眼用组合物的用途，其包含：环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于环孢菌素含量的八倍；包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂，其量为1w/v％至5w/v％；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及用于制备预防或治疗干眼征的药物的水性溶剂。
有益效果
本发明的纳米乳液组合物具有改善的稳定性(特别是储存稳定性)和透明外观，并且具有优异的生物利用度，诸如滴入时对于环孢菌素的眼滞留时间、残留、组织渗透性等，以及减轻的副作用诸如眼睛刺激、异物感、视力模糊等，并因此可以有效地用作干眼征的治疗剂。此外，本发明的纳米乳液组合物可以有效地用作包括高浓度环孢菌素的治疗剂以减少施用次数，例如，每天一次。
附图说明
图1为显示评价眼用组合物的眼睛刺激性的结果的图。
图2为显示评价眼用组合物功效的结果的图。
发明模式
在下文中，为了更好地理解本发明，将通过优选实施例详细描述本发明。然而，提供以下实施例仅用于说明本发明，因此本发明不限于此。
实验例1：纳米乳液组合物的储存稳定性的确认
根据下表1中所示的成分和含量所制备的眼用组合物。
[表1]
具体而言，将蓖麻油、亲水性乳化剂(聚氧乙烯35蓖麻油)和疏水性乳化剂(聚乙二醇400和丙二醇)以表1中所示的量混合并搅拌，之后加入环孢菌素A并通过使用搅拌器在70℃完全溶解。将该溶液冷却至约60℃的温度，然后混合并溶解薄荷醇以制备油相。同时，羧甲基纤维素钠和黄原胶通过使用搅拌器在70℃在注射用水中完全水合。将水性溶液冷却至室温，并加入等渗剂和缓冲液溶解，之后使用氢氧化钠溶液调节pH，并使用高压灭菌器灭菌以制备水性溶液。将0.2μm过滤的油相添加至该水性溶液中并混合均匀。将注射用水添加至该混合溶液中以使最终体积为100mL并搅拌。除了添加薄荷醇的过程外，以与上述相同的方式制备对比例1。使纳米乳液经受自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)以自发形成稳定的单相。之后，将制备的组合物在应力条件(70℃，55％RH)储存4周，然后分析环孢菌素的含量。
结果证实，与对比例1的组合物相比，含有薄荷醇的本发明纳米乳液组合物的实施例1-4在储存4周后的含量降低程度显著低于制备后即刻的环孢菌素初始含量(表2)。上述结果表明，与不含薄荷醇的对比组合物相比，含有薄荷醇的本发明纳米乳液眼用组合物具有优异的储存稳定性和显著改善的稳定性。
[表2]
实验例2：眼睛刺激性的评价
根据实验例1的方法，根据下表3中所示的成分和含量制备眼用组合物，并评价滴入感觉。将表3的眼用组合物施用于8名成人的双眼，然后根据表4中的标准对施用后约30分钟内感觉到的烧灼感进行评分和评价，结果示于图1中。
[表3]
[表4]
| 烧灼感 | 评分 |
| 无不适感，非常柔软 | 0 |
| 轻微刺痛感 | 1～2 |
| 轻微刺痛感伴轻度疼痛 | 3～4 |
| 烧灼感，持续疼痛，日常生活不可能 | 5 |
结果发现，具有高含量蓖麻油的对比例2显示出比实施例1更高的烧灼感，这在统计学上是非常显著的(参见图1)。
实验例3：纳米乳液组合物的储存稳定性的确认
根据实验例1的方法，根据下表5中所示的成分和含量制备眼用组合物。
[表5]
将制备的组合物在高温条件(70℃，55％RH)储存2周，然后测量环孢菌素的含量。此外，将制备的组合物在高温条件(70℃，55％RH)储存4周，然后分析纳米乳液的颗粒大小。将200μL纳米乳液分散于2ml注射用水中后，用颗粒大小测量装置Zetasizer(MalvernInstruments,England)分析纳米乳液的颗粒大小。
结果，可以证实所制备的组合物的颗粒大小和环孢菌素含量被稳定保持(表6)。特别是，证实了与储存2周后的初始含量相比，所有实施例中的环孢菌素含量在90％至110％的范围内，并且颗粒大小也保持在100nm或小于100nm。因此，证实了根据本发明的一个实施方案的组合物具有优异的储存稳定性。
[表6]
实验例4：纳米乳液组合物的储存稳定性的确认
根据实验例1的方法，根据下表7中所示的成分和含量制备眼用组合物。
[表7]
| 成分和含量(mg/ml) | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 |
| 环孢菌素A | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 蓖麻油 | 3.25 | 3.25 | 3.25 |
| 聚氧乙烯35蓖麻油 | 18 | 18 | 18 |
| 聚乙二醇400 | 5 | 10 | 20 |
| 丙二醇 | 5 | 10 | 20 |
| 羧甲基纤维素钠 | 1 | 1 | 1 |
| 黄原胶 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 甘油 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 硼酸 | 适量 | 适量 | 适量 |
| L-薄荷醇 | 0.025 | 0.025 | 0.025 |
将制备的组合物在应力条件(70℃，55％RH)储存4周，然后分析环孢菌素的含量。
结果，可以证实所制备的组合物的环孢菌素含量被稳定保持(表8)。
[表8]
实验例5：纳米乳液组合物的生物利用度的确认
将市售的
滴眼剂和实施例2的眼用组合物在新西兰白兔中滴入一次，并在角膜和房水上进行药物动力学试验一天。目前，
滴眼剂需要每天使用两次。将在一天使用两次的情况下所预期的
滴眼剂的AUC和Cmax与实施例2的眼用组合物的结果进行比较。在角膜和房水中，与
滴眼剂的预期AUC和Cmax值相比，实施例2的眼用组合物的AUC分别高1.29倍和1.56倍，以及Cmax分别高3.15倍和2.96倍。从结果可以确认，与
滴眼剂相比，即使每天施用一次，本发明实施例2的组合物对角膜和房水的生物利用度具有优异的效果。
[表9]
实验例6：纳米乳液组合物功效的确认
在新西兰白兔中诱导干眼症后，施用实施例2的组合物和
滴眼剂。通过将未治疗组(G1)、用实施例2的组合物给药一次的组(G2)和用
滴眼剂给药两次的组(G3)的角膜和结膜染色来证实治疗效果。为了评价治疗效果，将角膜用荧光素染色，并将结膜用丽丝胺绿染色以评价染色得分。结果发现，与组G1相比，组G2显示出显著更低水平的染色得分，并且与用
滴眼剂给药两次的组G3相比，显示出相似水平的染色得分(图2)。与
滴眼剂相比，实施例2的组合物尽管需要更少的给药次数，并且具有较低含量的根据用量所施用的环孢菌素，但对干眼症提供了相同水平的治疗效果。因此，证实了与
滴眼剂相比，实施例2的组合物显示出改善的效果。
Claims (27)
1.一种纳米乳液眼用组合物，其包含：环孢菌素；蓖麻油；聚氧乙烯蓖麻油；至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂；薄荷醇；以及水性溶剂。
2.一种纳米乳液眼用组合物，其包含：
环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；
蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于所述环孢菌素含量的八倍；
包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂，其量为1w/v％至5w/v％；
至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；
薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及
水性溶剂。
3.根据权利要求2所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述环孢菌素的量为0.07w/v％至0.2w/v％。
4.根据权利要求3所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述蓖麻油的量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于所述环孢菌素含量的五倍。
5.根据权利要求3所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述聚氧乙烯蓖麻油的量为1.5w/v％至5w/v％。
6.根据权利要求4所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述聚氧乙烯蓖麻油的量为1.5w/v％至5w/v％。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的纳米乳液眼用组合物，其中平均颗粒大小为1nm至100nm。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的纳米乳液眼用组合物，其还包含至少一种选自以下的稳定剂：羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波姆、结冷胶、黄原胶、透明质酸(HA)、透明质酸钠、海藻酸钠和葡聚糖。
9.根据权利要求8所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述稳定剂的量为0.001w/v％至10.0w/v％。
10.一种制备纳米乳液眼用组合物的方法，所述方法包含通过搅拌和混合以下物质来制备混合的组合物：
环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；
蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于所述环孢菌素含量的八倍；
包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂，其量为1w/v％至5w/v％；
至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；
薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及
水性溶剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中包含的所述环孢菌素的量为0.07w/v％至0.2w/v％。
12.根据权利要求11所述的方法，其中包含的所述蓖麻油的量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于所述环孢菌素含量的五倍。
13.根据权利要求11所述的方法，其中包含的所述聚氧乙烯蓖麻油的量为1.5w/v％至5w/v％。
14.根据权利要求12所述的方法，其中包含的所述聚氧乙烯蓖麻油的量为1.5w/v％至5w/v％。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述纳米乳液眼用组合物的平均颗粒大小为1nm至100nm。
16.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其还包含在所述混合的组合物中混合稳定剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中包含的所述稳定剂的量为0.001w/v％至10.0w/v％。
18.一种纳米乳液眼用组合物，其通过混合以下物质来制备：
环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；
蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于所述环孢菌素含量的八倍；
包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂，其量为1w/v％至5w/v％；
至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；
薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及
水性溶剂。
19.根据权利要求18所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述环孢菌素的量为0.07w/v％至0.2w/v％。
20.根据权利要求19所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述蓖麻油的量为0.25w/v％或大于0.25w/v％且小于所述环孢菌素含量的五倍。
21.根据权利要求19所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述聚氧乙烯蓖麻油的量为1.5w/v％至5w/v％。
22.根据权利要求20所述的纳米乳液眼用组合物，其中包含的所述聚氧乙烯蓖麻油的量为1.5w/v％至5w/v％。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的纳米乳液眼用组合物，其中所述纳米乳液眼用组合物的平均颗粒大小为1nm至100nm。
24.根据权利要求18-22中任一项所述的纳米乳液眼用组合物，其中所述纳米乳液眼用组合物通过在其中进一步混合稳定剂来制备。
25.根据权利要求24所述的纳米乳液眼用组合物，其中混合的所述稳定剂的量为0.001w/v％至10.0w/v％。
26.一种预防或治疗干眼征的方法，所述方法包含向受试者施用纳米乳液眼用组合物，所述纳米乳液眼用组合物包含：
环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；
蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于所述环孢菌素含量的八倍；
包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂，其量为1w/v％至5w/v％；
至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；
薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及
水性溶剂。
27.一种纳米乳液眼用组合物在制备用于预防或治疗干眼征的药物中的用途，所述纳米乳液眼用组合物包含：
环孢菌素，其量为0.03w/v％至0.5w/v％；
蓖麻油，其量为0.2w/v％或大于0.2w/v％且小于所述环孢菌素含量的八倍；
包括聚氧乙烯蓖麻油的亲水性乳化剂，其量为1w/v％至5w/v％；
至少一种选自聚乙二醇和丙二醇的疏水性乳化剂，其量为0.1w/v％至5w/v％；
薄荷醇，其量为0.001w/v％或大于0.001w/v％且小于0.1w/v％；以及
水性溶剂。
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