CN105726479A - 环孢素眼用乳剂 - Google Patents

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Abstract

环孢素眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由以下重量百分比的成分组成：环孢素0.02％～0.1％，聚氧乙烯蓖麻油2.5％～4％，中链脂肪酸甘油酯1～3％，甘油2～5％，海藻酸钠0.2％～0.5％，以及余量的水。

Description

环孢素眼用乳剂
技术领域
本发明涉及一种多肽为活性成分的乳剂，尤其是涉及一种环孢素乳剂。
背景技术
环孢素(CAS：59865-13-3，Ciclosporin)又称环孢素A，为由某些丝孢纲(Hyphomycetes)真菌如光泽柱孢菌(Cylindrocarponlucidum)和膨大弯颈霉(Tolypocladiuminflatum)的培养液中分离出的一种亲脂性环状多肽化合物，作为免疫抑制剂得到广泛使用，分子式如下：
环孢素制备成为眼用制剂时，可以用于治疗干眼症等眼部自身免疫性疾病，但由于干眼症治疗时需要时环孢素在泪腺中吸收，而环孢素本身在水中难溶，因此采用常用的滴眼液时难于实现环孢素在泪腺中的有效释放，中国专利申请CN95194078公开了一种以环孢素作为活性成分的乳状液，采用将环孢素溶解在蓖麻油中，并以吐温80、卡保姆1342，甘油等为主要辅料共同制成的水包油乳剂，中国专利申请CN2013800165845公开了一种环孢素为活性成分的乳剂，通过聚氧乙基蓖麻油或聚氧乙基氢化蓖麻油作为增溶剂可得到一种不需要再加入油或其他乳化剂的纳米乳剂，上述制剂虽然可以提高环孢素在泪腺中的系数并能够提高其增加泪液分泌的效果，但实验表明其缺乏疗效持续性，如CN95194078说明书附图中指出，环孢素在睫状体及泪腺中的浓度随着时间推移快速下降。而环孢素滴眼液用于治疗的干眼症作为一种自身免疫性疾病，对其治疗的关键在于使药物持续作用于泪腺以起到消炎作用，同时还可以通过恢复泪液分泌的作用，现有的滴眼药物治疗效果并不十分理想，因此提供一种能够在目标部位组织中保持较长时间的较高浓度的环孢素乳剂成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供改进环孢素眼用乳剂，在研究中我们发现，在制备乳剂时采用MCT作为油相成分并以聚氧乙烯醚蓖麻油乳化剂，并在辅料中加入微量的薄荷醇时，可以显著提高值得乳剂泪腺中的分配系数，并能较长时间为泪腺所吸收，从而更加有效的治疗干眼症。
本发明提供了一种环孢素眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由以下重量百分比的成分组成：
环孢素0.02％～0.1％，聚氧乙烯蓖麻油2.5％～4％，中链脂肪酸甘油酯1～3％，甘油2～5％，海藻酸钠0.2％～0.5％，以及余量的水。
所述环孢素含量优选为0.05％。
所述中链脂肪酸甘油酯选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯中的至少一种。优选辛酸甘油三酯。
所述的环孢素眼用乳剂，其特征以下方法制备
1)将聚氧乙烯蓖麻油与中链脂肪酸甘油酯混合后加热至50～70℃，加入环孢素后溶解得到油相；
2)将其他组分溶于水得到水相，将水相加热至50～70℃，在用均混器搅拌水相的同时加入油相得到初乳。最后将初乳经高压乳匀机，再经过滤除菌得到环孢素眼用乳剂。
本发明提供的环孢素眼用乳剂，改进了配方，加入了特定量的海藻酸钠与MCT、及聚氧乙烯氢化蓖麻油进行配伍，虽然海藻酸钠的加入量低于明显现有现有技术中制作眼用凝胶时的常规用量，但经过试验我们惊奇的发现特定比例的海藻酸钠与MCT进行配伍后，可以在显著提高得到环孢素眼用乳剂在泪腺中的分配系数，从而能够更好的提高其靶向性，解决长期以来滴眼药物难于到达目标器官的问题。且该特性仅在本发明提供的海藻酸钠加入量时体现，增加或减少海藻酸钠用量均会影响该效果，且对于其他辅料来说，仅有当乳化剂选择的聚氧乙烯蓖麻油时，海藻酸钠的加入才能更好的发挥作用，使实验动物目标器官中的有效成分含量得到有效提高。对于MCT来说，虽然常见的MCT均能实现本发明的目的，但我们经过试验还是发现，采用辛酸甘油三酯的效果好于其他类型的MCT。
具体实施方式
本发明实施例及对比例中的环孢素眼用乳剂按照以下方法制备
1)将聚氧乙烯氢化蓖麻油与中链脂肪酸甘油酯混合后加热至50～70℃，加入环孢素后溶解得到油相；
2)将其他组分溶于水得到水相，将水相加热至50～70℃，在用均混器搅拌水相的同时加入油相得到初乳。最后将初乳经高压乳匀机，再经过滤除菌得到环孢素眼用乳剂。
所有实施例与对比例的配方见下表，其中乳化剂A为聚氧乙烯氢化蓖麻油，乳化剂B为聚氧乙烯蓖麻油，乳化剂C为吐温-80；MCTD为辛酸甘油三酯、MCTE为癸酸甘油三酯、MCTF为辛酸/癸酸甘油三酯，其中，对比例采用乳化剂B、C代替乳化剂A
眼内输布实施例
实验动物，使用重约2kg，眼无疾病的雄性日本白化病兔，雌雄不限，每组5只。
实验方法，在用药是将每只实验动物的下眼睑拉开，在每只眼的下部结膜穹窿出施用50μL制剂，用药后用手将上下眼睑闭紧约5s。滴药20min后采用戊巴比妥注射处死动物，杀死后立即用生理盐水冲洗前眼部分，取出眼房水，并剖切眼眶泪腺、上下球结膜、角膜和虹膜睫状体，采用HPLC检测并计算眼眶泪腺中环孢素含量占滴入环孢素总含量的比例
对照A药物为市售的由ALLERGAN公司生产的，商品名为Restasis的环孢素乳剂(环孢素含量0.05％)，对照B药物按照中国专利申请CN104302308A中说明书实施例中组合物2-C的配方制作，以对照A组实验动物的眼眶泪腺中环孢素含量占滴入环孢素总含量的比例平均值为100％，计算其他各组实验动物的眼眶泪腺中环孢素含量占滴入环孢素总含量的比例平均值与对照A组的比值CsA，分组与给药及实验结果见下表所示。
眼内输布实验表明，采用本发明技术方案中提供配方。与现有的环孢素眼用乳剂和纳米微乳制剂相比，可以显著地提高环孢素在进入眼内后于眼眶泪腺中的分布量(如实验组1～3及7～10)，且仅有采用本发明技术方案的辅料配方才有此效果，海藻酸钠加入量不在优选范围的实验组4～6及采用了其他常用乳化剂的实验组11～14的制剂均无此效果。且经过试验我们还发现，虽然本发明方案中采用的各种MCT与其他辅料配伍均能产生提交环孢素在眼眶泪腺中分布量的效果，但MCT采用辛酸甘油三酯时，该效果更为明显。

Claims (4)

1.一种环孢素眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由以下重量百分比的成分组成：
环孢素0.02％～0.1％，聚氧乙烯蓖麻油2.5％～4％，中链脂肪酸甘油酯1～3％，甘油2～5％，海藻酸钠0.2％～0.5％，以及余量的水。
2.如权利要求1所述的眼用乳剂，其特征是环孢素含量优选为0.05％。
3.如权利要求1所述的眼用乳剂，其特征是所述中链脂肪酸甘油酯选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯中的至少一种。
4.如权利要求1所述的眼用乳剂，其特征是所述中链脂肪酸甘油酯选自辛酸甘油三酯。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180008538A1 (en) * 2016-07-07 2018-01-11 Laboratorios Salvat, S.A. Ophthalmic compositions
CN109010270A (zh) * 2018-09-03 2018-12-18 辅必成（上海）医药科技有限公司 一种阳离子材料制备的眼用乳
US11241381B2 (en) 2017-12-26 2022-02-08 ZHAOKE (GUANGZHOU) Ophthalmic Drug Company Limited Treatment process of cyclosporine eye gel
CN114246935A (zh) * 2020-09-23 2022-03-29 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有环孢素的组合物及其在制备治疗干眼症药物中的应用
CN114364372A (zh) * 2019-09-09 2022-04-15 株式会社泰俊制药 包含环孢菌素和薄荷醇的纳米乳液眼用组合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1686533A (zh) * 2005-03-25 2005-10-26 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
CN101244256A (zh) * 2007-02-16 2008-08-20 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法
CN102370617A (zh) * 2010-08-13 2012-03-14 中国科学院上海药物研究所 石杉碱甲眼用微乳制剂及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1686533A (zh) * 2005-03-25 2005-10-26 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
CN101244256A (zh) * 2007-02-16 2008-08-20 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法
CN102370617A (zh) * 2010-08-13 2012-03-14 中国科学院上海药物研究所 石杉碱甲眼用微乳制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
甘勇等: "眼用微粒给药系统的研究进展", 《中国药学杂志》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180008538A1 (en) * 2016-07-07 2018-01-11 Laboratorios Salvat, S.A. Ophthalmic compositions
CN107582605A (zh) * 2016-07-07 2018-01-16 萨尔瓦特实验室股份有限公司 眼用组合物
US10660848B2 (en) * 2016-07-07 2020-05-26 Laboratorios Salvat, S.A. Ophthalmic compositions
US11241381B2 (en) 2017-12-26 2022-02-08 ZHAOKE (GUANGZHOU) Ophthalmic Drug Company Limited Treatment process of cyclosporine eye gel
CN109010270A (zh) * 2018-09-03 2018-12-18 辅必成（上海）医药科技有限公司 一种阳离子材料制备的眼用乳
CN109010270B (zh) * 2018-09-03 2021-07-30 辅必成（上海）医药科技有限公司 一种阳离子材料制备的眼用乳
CN114364372A (zh) * 2019-09-09 2022-04-15 株式会社泰俊制药 包含环孢菌素和薄荷醇的纳米乳液眼用组合物及其制备方法
CN114246935A (zh) * 2020-09-23 2022-03-29 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有环孢素的组合物及其在制备治疗干眼症药物中的应用
CN114246935B (zh) * 2020-09-23 2023-12-26 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有环孢素的组合物及其在制备治疗干眼症药物中的应用

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