CN1255850A - 局部用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种局部用组合物,其包括至少一种在连续相中的非连续相的乳剂,所述非连续相包括第一和第二药理学活性成分的低共熔混合物,而连续相是由药物学上可接受的载体形成的,该低共熔混合物的熔点低于40℃。该局部用组合物还可进一步在低共熔混合物中包括第三或第四药物学可接受的组分。

Description

局部用组合物
本发明涉及用于向人或动物给药的局部用组合物，该组合物包含药物活性成分的低共熔混合物，所述活性成分具有共同增强的局部吸收的作用。在此所用术语“局部用组合物”是指用于向任何可接近的身体表面如皮肤以及诸如鼻腔、直肠、颊、眼、肺的粘膜上皮和直肠上皮及胃肠道上皮给药的组合物。
紧密混合两种低共熔形成固体，由这两种固体形成的低共熔混合物在高熔点组分的熔点之上时形成均匀的液相。虽然不是永远总是，但所需要的紧密混合物通常涉及将两种低共熔形成固体在一起熔化。熔点对两种低共熔形成固体的相对组成的曲线图表明了在两条交叉线之间有最低点，均匀液相在该点处与各均匀固相共同存在。该点已知为低共熔点或低共熔温度。
有关形成低共熔混合物的科学文献大多数都涉及冶金学领域，特别是形成焊剂以及合金的性质(Jacobsen，D.M.和Humpston，G.1995“Depressing the melting point of solders and brazes by eutectic alloying”，GEC Journal of Research，第13卷，112页)，其中认为形成较低熔点的低共熔混合物通常是有利的。但相反的是，在药物或兽药领域中，形成在正常的储存温度下为液相的低共熔混合物却被认为是不利的而且不是令人希望的。因此，在教科书“药物剂型和给药系统(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)”(第6版，1995，Ansel，H.C.，Popovich，N.G.和Allen，L.V.Jr.，第172页，Williams and Wilkins，USA)中，认为在普通药物剂型中形成低共熔混合物是非令人所希望的，而且可通过使用足够量的惰性稀释剂如乳糖来防止低共熔形成固体组分的紧密接触，并由此防止形成低共熔混合物。第5,512,300号美国专利也教导称，形成低共熔混合物会在固体剂型中产生稳定性的问题，并因而需要避免。第5,512,300号美国专利进一步教导了通过碱金属处理来防止此等混合物的形成。
透皮给药药理活性成分(药物)通常需要药物以溶液中的亲脂形式出现在吸收屏障——皮肤中。另外，溶液中的药物浓度应尽可能地接近于饱和状态，以在吸收屏障两侧形成尽可能最高的浓度梯度。
通常情况下，亲脂形式的药物溶液可通过包括水混溶性的共溶剂或乳化油相来实现，其中所述药物首先溶解在作为溶剂的油或油混合物中。但是，这两种措施都通过提供药物移动的竞争相而阻碍了药物的渗透，而且后一种措施的负面影响更为明显。另外，已知使用如乙醇或丙二醇的共溶剂会在皮肤和上皮上产生不利的局部反应。
由于低共熔混合物产生的药物制剂问题的后果，现今仅有一种市售低共熔混合物，具体而言是EP-A-2425公开的局部麻醉剂的二元混合物。自从该文献于1979年公开以来，目前在该领域中还没有其他的市售产品。
EP-A-2425公开了两种局部麻醉剂的某些混合物，该麻醉剂优选为利多卡因和丙胺卡因，而且都为游离碱的形式。这些混合物形成了油状的低共熔混合物，熔点低于40℃。EP-A-2425举出了局部麻醉活性成分的多种二元低共熔混合物的实例。EP-A-2425没有举出其中非连续相包括低共熔混合物的局部用乳剂组合物。
所有的局部麻醉活性成分都具有共同的结构类型，其中经取代的芳香疏水性组分通过酰胺、酯、酮或醚基团而连接在一端为亲水性部分的中间烷基链上(Buchi，J.和Perlia，X.，1971，在Lechat，P.编辑的局部麻醉剂，第1卷药理学和治疗学的国际百科全书，第8部分：“局部麻醉剂的结构一活性关系和生理化学性质”(Structure-activity relationsand physicochemical properties of local anaesthetics.In：Local Anaesthetics，Vol.1.International encyclopaedia of pharmacology and therapeutics，Section 8)，Pergamon Press，Oxford，第39-130页)。EP-A-2425中没有提示除结构类似的活性成分外的其他物质可以形成药物学上有用的低共熔混合物。
令人惊奇的是，现已发现在合适的给药系统中掺入至少两种药理学活性成分的低共熔混合物可以形成药物学上有用的局部用组合物，所述药理学活性成分在结构和/或药理学上可以是不同的。这些组合物通过提高药物从局部用组合物中的释放增强了各个药理学活性成分的局部渗透作用，而且不与皮肤发生相互作用。优选的组合物是其中活性成分具有互补但不同的药理学活性者。
由于在活性药物之间增加了不利的物理和/或化学相互作用的可能性，包含一种以上的活性药物的制剂通常具有其他的成型问题。因此，在有关剂型设计的标准教科书(Ansel，H.C.，Popovich，N.G.，Allen，L.V.，药物剂型和给药装置(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)，第6版，Williams and Williams，USA，第99-154页)中，已说明药物(单个)和药物材料必须是相互相容的。另外，该教科书中的内容还完全涉及包含单一活性成分的制剂，而且绝对没有提出可有利地将第二种活性药物添加在某种制剂中以产生有益的效果。
本发明提供一种包括至少两种亲脂形式的(基本上是非水溶性的)药理学活性成分的低共熔混合物的局部用组合物，并由此令人惊奇地克服了前述阻碍药物局部吸收的问题，所述低共熔混合物分散但基本上不溶解在药物学上可接受的亲水性载体中。
因此，本发明提供了一种局部用组合物，其包括至少一种在连续相中的非连续相的乳剂，所述非连续相包括第一和第二药理学活性成分的低共熔混合物，而连续相是由药物学上可接受的载体形成的，该低共熔混合物的熔点低于40℃。优选的是，第一药理学活性成分的熔点在35-75℃之间，优选为40-50℃，而第二药理学活性成分的熔点在-40至150℃之间，优选为-5至90℃。
有利的是，所述局部用组合物另外在低共熔混合物中包括第三药物学可接受的组分。优选的是，该第三药物学可接受的组分的熔点在40-150℃之间，优选为40-75℃。更优选的是，该第三组分包括第三药理学活性成分。
更有利的是，所述局部用组合物另外在低共熔混合物中包括第四药物学可接受的组分。优选的是，该第四药物学可接受的组分的熔点在40-150℃之间，优选为40-75℃。更优选的是，该第四组分包括第四药理学活性成分。
更优选的是，此等局部用组合物不应包含共溶剂或其他油相，以使所述低共熔混合物基本上、优选必须包括乳剂的非连续相。
在此所用术语“药理学活性成分”是指用于预防或治疗影响人或动物之健康的任何病症的任何药物。可用于本发明中的示例性药物包括但不限于：杀菌剂如莫匹罗星(mupirocin)、二氯苯氧氯酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、碘、氯洁霉素和益康唑，抗炎镇痛剂如布洛芬和酮洛芬，甾体镇痛剂如芬太尼，引赤药如烟酸甲酯，抗晕动药如东莨菪碱，解痉药如奥昔布宁，驱虫药如左咪唑，以及维生素、矿物质和其他营养剂。
优选的是，第一药理学活性成分选自于：二氯苯氧氯酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、烟酸甲酯、吡咯吡胺、异丙嗪、异丁嗪、硫乙秋兰姆、奥昔布宁、辣椒碱、庚酸睾酮或胆碱水杨酸盐。
优选的是，第二药理学活性成分选自于：二氯苯氧氯酚；氯甲酚、辣椒碱、异丁嗪、胆碱水杨酸盐、烟酸甲酯；选自于芳基丙酸衍生物的非甾体抗炎药，如布洛芬、酮洛芬、苯氧苯丙酸和氟联苯丙酸，芳基乙酸衍生物，如依托度酸，以及芳基羧酸类化合物；烟酸镇痛剂如芬太尼；防真菌剂如益康唑和酮康唑；杀菌剂如莫匹罗星、三氯叔丁醇、氯洁霉素和碘；抗胆碱药如奥昔布宁；驱虫药如四咪唑；抗组织胺药如吡咯吡胺和异丙嗪；以及抗高血压药如普萘洛尔。
优选的是，第三和第四药理学活性成分选自于：二氯苯氧氯酚；氯甲酚、辣椒碱、异丁嗪、胆碱水杨酸盐、烟酸甲酯；选自于芳基丙酸衍生物的非甾体抗炎药，如布洛芬、酮洛芬、苯氧苯丙酸和氟联苯丙酸，芳基乙酸衍生物，如依托度酸，以及芳基羧酸类化合物；烟酸镇痛剂如芬太尼；防真菌剂如益康唑和酮康唑；杀菌剂如莫匹罗星、三氯叔丁醇、氯洁霉素和碘；抗胆碱药如奥昔布宁；抗高血压药如普萘洛尔；抗组织胺药如吡咯吡胺和异丙嗪；以及驱虫药如四咪唑。
在此所用术语“药物学可接受的组分”是指不是用于预防或治疗影响人或动物之健康的任何病症的任何试剂，其包括但不限于月桂酸、十八烷醇、甲醇、百里酚、肉桂酸或它们的酯。
所述的药物学上可接受的载体对于给药低共熔混合物应是合适的；不应负面干扰制剂以及所述混合物的稳定性；而且对于局部给药应是合适的。合适的局部用组合物包括凝胶、洗液、混悬液、乳膏、气雾剂、透皮药贴、药用敷料以及用于快速胃肠道吸收的软明胶胶囊。优选的是，用于本发明中的药物载体应基本上是亲水性的，所述载体基本上、优选必须包含水作为连续相，而且除本发明组合物的低共熔混合物形成的相以外不应有亲脂相存在。
最优选的是，药物学上可接受的载体应包含至少一种本领域已知的凝胶剂或悬浮剂。合适的凝胶剂或悬浮剂的例子包括carbomers，改性纤维素衍生物，天然、合成或半合成的胶如黄单胞菌胶、金合欢胶和西黄蓍胶，改性淀粉，共聚物如在马来酸酐和甲基乙烯基醚之间形成的共聚物，胶体二氧化硅，以及以EuddragitTM商品名出售的甲基丙烯酸酯衍生物或者这些物质的混合物。
有利的是，药物学上可接受的载体应包括至少一种与任何药理学活性成分或药物学可接受的组分相容的表面活性剂(乳化剂)。非离子、阳离子和阴离子表面活性剂是合适的。非离子表面活性剂是优选的，例如Tweens和Spans(商标)。
本发明的局部用组合物可如下制备成乳剂：将低共熔混合物如二元、三元或四元低共熔混合物掺入在药物学上可接受的载体中，优选使得
1、低共熔混合物在正常储存条件下基本上、优选必须包括油相；
2、低共熔混合物均匀地分布在载体中；而且
3、在室温下在整个储存期间都保持均匀性。低共熔混合物的均匀分布可用本领域中任何合适的已知方法实现，例如形成水包油型乳剂，然后加入一种或多种粘度增强剂。
现参考实施例A-I来详细说明本发明。在这些实施例中形成药物活性成分的各种低共熔混合物。并进一步参考本发明局部用组合物的实施例1-6来说明本发明，这些实施例显示药物透过模型疏水性屏障的渗透作用被共同增强。在这些实施例中，共同增强的药物渗透作用是由于组合物本身，而不是由于低共熔混合物一皮肤脂质的相互作用，这是因为实施例1-6中所用的渗透屏障是合成的疏水性聚合物。实施例A：布洛芬—烟酸甲酯低共熔混合物
图1是布洛芬—烟酸甲酯系统的相图。其可如下制成：使用差示扫描热量计(DSC)测定包含0-100重量％烟酸甲酯的布洛芬系统的熔点。图1表明，在各种温度和混合物的组成下都存在多个相(固相或液相)。因此，可以看出两种药理学活性成分在20℃当烟酸甲酯中含有20-68重量％的布洛芬时形成液态低共熔混合物。对于烟酸甲酯中有50重量％布洛芬的组合物，低共熔点为-20℃。实施例B：奥昔布宁-三氯叔丁醇低共熔混合物
以10重量％的组分间隔制备实施例B的低共熔混合物。加热混合物，冷却至20℃，然后保持在该温度下24小时。在-5至80℃之间使用差示扫描热量计(DSC)测定分析样品，以测定当混合物为油(液)相时的组成范围。图2中的曲线(a)是对于61∶39(重量比)奥昔布宁：三氯叔丁醇混合物所得到的DSC曲线，其中在该曲线上没有吸热峰(吸热峰是由于固体组分熔化形成的)，这表明在所使用的温度范围中低共熔混合物全部都是液(油)相的。相反，图2的曲线(b)显示出纯(固体)三氯叔丁醇的熔化吸热，而图2的曲线(c)表明15∶85(重量)之奥昔布宁和三氯叔丁醇混合物中三氯叔丁醇的熔化吸热下降。对于实施例B，是在20℃下测定40-90重量％奥昔布宁的低共熔液态组合物。实施例C-I
如实施例B所述制备用于本发明中的低共熔混合物实施例C-I，并类似地使用差示扫描热量计测定20℃时的液态组合物范围。结果见表1。
表1：用于本发明中的低共熔混合物的实施例
实施例 低共熔混合物 液态组合物范围(20℃)(重量)
C 二氯苯氧氯酚/奥昔布宁 10-90％奥昔布宁
D 肉桂酸甲酯/奥昔布宁 40-90％奥昔布宁
E 三氯叔丁醇/庚酸睾酮 40-90％庚酸睾酮
F 烟酸甲酯/酮洛芬 40-80％酮洛芬
G 二氯苯氧氯酚/益康唑 10-90％益康唑
H 硫乙秋兰姆/左咪唑 20-70％左咪唑
I 异丙嗪/二氯苯氧氯酚 10-80％二氯苯氧氯酚
体内测定透过模型疏水性膜的渗透特征：总方法
根据Franz法(Franz，T.J.，Current Problems in Dermatology，7，58-68页(1978))，使用聚二甲基硅氧烷片材(SilescolTM，厚度为0.0625mm)作为模型疏水性屏障膜，并使用Franz定量扩散装置，由此来测定本发明之低共熔组合物、X和Y的对照简单物理混合物、以及X或Y的简单非低共熔系统中活性成分X和Y的渗透特征。
液池中包含12 ml磷酸盐缓冲盐水(pH为7.4)作为接受流体，并在实验开始时将1g的测试组合物均匀地涂敷在屏蔽膜的表面上。从实验开始计在每个5分钟的间隔时，储液池中的接受流体完全被新鲜的流体替代，并用反相高效液相色谱测定每个5分钟样品中的药理学活性成分的浓度。实施例1：布洛芬—烟酸甲酯低共熔组合物布洛芬                               5.00g烟酸甲酯                             5.00g羟乙基纤维素(NatrosolTM 250 HHX)    3.00gNipastatTM钠                        0.20g柠檬酸—水合物                       1.03g磷酸氢二钠十二水合物                 3.65gTween 80                             0.50g水                                   81.62g
使用布洛芬(抗炎镇痛药)和烟酸甲酯(引赤剂)的二元混合物制备用于治疗肌骨(muscuo-skeletal)疾病的局部用组合物，其为乳化凝胶制剂。
制剂A如下制备：在容器1中向需要量的水顺序添加需要量的柠檬酸—水合物、磷酸氢二钠十二水合物和NipastatTM钠，并均匀搅拌。在容器2中，将需要量的布洛芬和烟酸甲酯混合在一起，直至混合物液化，然后在搅拌下加入需要量的Tween 80。将容器1中的物质缓慢添加至容器2的物质中，并进行搅拌。最后，缓慢加入需要量的羟乙基纤维素，并稳定搅拌。制剂A包含药理学活性成分的低共熔混合物，其为凝胶乳剂中的内相或非连续相。
制剂B与制剂A相同，但省略乳化剂Tween 80。与制剂A相反，制剂B仅是两种药理学活性成分在非乳化凝胶载体中的物理混合物，在没有稳定作用的乳化剂时，当在含水相中稀释时不能保持低共熔混合物。制剂B的功能是用于补偿各同时渗透的药物对屏蔽膜部分面积的可能竞争。
除省略烟酸甲酯外制剂C与制剂A相同。除省略布洛芬外制剂D与制剂A相同。制剂C和D的功能是消除乳化剂(Tween 80)对药理学活性成分的渗透速率的任何可能作用。图3a和3b显示了制剂A-D在30分钟的时间内透过膜的各药理学活性成分的累积量的结果。
比较制剂A和B之间两种药理学活性成分透过屏蔽膜的渗透速率时，从图3a和3b中可以明显看出，对于两种药物，本发明的局部用组合物可实现显著更大的药物渗透速率。的确，低共熔制剂A中观察到的布洛芬渗透速率几乎是非低共熔制剂B的两倍。
制剂C和D分别给出了布洛芬和烟酸甲酯的渗透速率，几乎与制剂B得到的数据相同(分别见图3a和3b)。这证实了制剂A的增强渗透作用并不是由于乳化剂的存在，而相反地是由于制剂A中存在低共熔混合物作为增强渗透作用的原因。实施例2-6中低共熔组合物的总制备方法
以下总制备方法用于制造本发明的局部用组合物，以测定它们体外透过模型疏水性膜的渗透特征。在总制备方法中，局部用组合物的两种药理学活性成分编号为X和Y。本领域技术人员可认识到，在同样有利于制造本发明的实施例的情况下还可使用许多其他的方法和赋形剂，而且这些实施例并不是用于限制本发明的范围。
脱水山梨醇硬脂酸酯和蔗糖可可酸酯(cocoate)的混合物，其为一种市售的乳化剂——ArlatoneTM 2121，在80℃和搅拌下将该混合物(4.0g)添加至蒸馏水(83.9g)中。在该溶液中添加乳化稳定剂——黄单胞菌胶(0.1g，KeltrolTM)。在另外单独的加热容器中，一起熔化50∶50(重量)的低共熔形成活性成分X和Y的混合物，以形成透明、均匀的油。将该低共熔混合物(10.0g)添加至热的含水相中，并同时强烈搅拌，在Silversun均化器中使该系统均化2分钟，形成水包油型乳剂，油相包含低共熔混合物。使该乳剂冷却至室温。最后，加入粘度增强剂羟乙基纤维素(2.0g，NatrosolTM，HHX级)，将所得的高粘度产物进一步均化2分钟，然后分配在30g已上漆的软膏管中。粘度增强剂分散在连续的含水相中，而不是在油相中。肉眼及光显微镜检查都没有发现固体药物颗粒。制备非低共熔对照组合物
为证实与活性成分X和Y的对照非低共熔混合物相比本发明的低共熔混合物中相同活性成分的渗透特征都被增强，如下制备包含固体X和Y的非低共熔物理混合物的对照组合物。在室温和强烈搅拌下将粘度增强剂Natrosol HHX(2.0g)添加至蒸馏水(88.0g)中，如上所述均化所得的凝胶2分钟。通过增加粘度，该粘度增强剂用于防止低共熔形成组分之间的紧密接触。分别并顺序地将活性成分X(5.0g)和Y(5.0g)添加至所述凝胶中，并整体进一步均化2分钟，然后分配在30g已上漆的软膏管中。以Brookfield级别计，该非低共熔系统的粘度是相同低共熔组合物的±2％。肉眼及光显微镜检查时都发现有固体药物颗粒。实施例2：布洛芬—烟酸甲酯低共熔组合物
根据上述总制备方法制备乳化凝胶制剂形式的低共熔局部用组合物，该组合物适用于治疗肌骨疾病，其中使用抗炎镇痛剂布洛芬(X)和引赤药烟酸甲酯(Y)的二元低共熔混合物。还根据上述对照方法制备非低共熔的对照组合物。测定低共熔和非低共熔系统中烟酸甲酯和布洛芬透过模型屏蔽膜的渗透作用。结果分别见图4a和4b。从该图中可以明显看出，低共熔组合物中烟酸甲酯和布洛芬的渗透作用都被增强。图4b另外表明了布洛芬从相同模型屏蔽膜(IbugelTM，一种市售非低共熔凝胶制剂)中的累积释放。可以明确看出，从布洛芬IbugelTM中的释放明显少于本发明之低共熔组合物中观察到的结果，而且甚至少于非低共熔对照组合物中观察到的结果。实施例3：异丙嗪—苯佐卡因低共熔组合物
根据上述总制备方法制备乳化凝胶制剂形式的低共熔局部用组合物，该组合物适用于治疗过敏和炎性搔痒皮肤病症，其中使用止痒剂异丙嗪(X)和引赤药苯佐卡因(Y)的二元低共熔混合物。还根据上述对照方法制备非低共熔的对照组合物。测定低共熔和非低共熔系统中异丙嗪和苯佐卡因透过模型屏蔽膜的渗透作用。结果分别见图5a和5b。从该图中可以明显看出，低共熔组合物中异丙嗪和苯佐卡因的渗透作用都被增强。实施例4：左咪唑—硫乙秋兰姆低共熔组合物
根据上述总制备方法制备乳化凝胶制剂形式的低共熔局部用组合物，该组合物适用于在非人的动物中治疗定居寄生虫和抗肠虫寄生，其中使用驱虫药左咪唑(X)和定居寄生虫药硫乙秋兰姆(Y)的二元低共熔混合物。还根据上述对照方法制备非低共熔的对照组合物。测定低共熔和非低共熔系统中左咪唑和硫乙秋兰姆透过模型屏蔽膜的渗透作用。结果分别见图6a和6b。从该图中可以明显看出，低共熔组合物中左咪唑和硫乙秋兰姆的渗透作用都被增强。实施例5：奥昔布宁—三氯叔丁醇低共熔组合物
根据上述总制备方法制备乳化凝胶制剂形式的低共熔局部用组合物，该组合物适用于通过透皮给药治疗痉挛性病症如尿失禁，其中使用解痉药奥昔布宁(X)和杀菌剂/防腐剂三氯叔丁醇(Y)的二元低共熔混合物。还根据上述对照方法制备非低共熔的对照组合物。测定低共熔和非低共熔系统中奥昔布宁和三氯叔丁醇透过模型屏蔽膜的渗透作用。结果分别见图7a和7b。从该图中可以明显看出，低共熔组合物中奥昔布宁和三氯叔丁醇的渗透作用都被增强。实施例6：酮洛芬—苯佐卡因低共熔组合物
根据上述总制备方法制备乳化凝胶制剂形式的低共熔局部用组合物，该组合物适用于治疗软组织损伤，其中使用抗炎药酮洛芬(X)和局部麻醉剂苯佐卡因(Y)的二元低共熔混合物。还根据上述对照方法制备非低共熔的对照组合物。测定低共熔和非低共熔系统中酮洛芬和苯佐卡因透过模型屏蔽膜的渗透作用。结果分别见图8a和8b。从该图中可以明显看出，低共熔组合物中酮洛芬和苯佐卡因的渗透作用都被增强。

Claims (18)

1、一种局部用组合物，其包括至少一种在连续相中的非连续相的乳剂，所述非连续相包括第一和第二药理学活性成分的低共熔混合物，而所述连续相是由药物学上可接受的载体形成的，所述低共熔混合物的熔点低于40℃。
2、如权利要求1所述的局部用组合物，其中，所述第一药理学活性成分的熔点在35-75℃之间，优选为40-50℃，而所述第二药理学活性成分的熔点在-40至150℃之间，优选为-5至90℃。
3、如权利要求1或2所述的局部用组合物，其中，所述局部用组合物另外在所述低共熔混合物中包括第三药物学可接受的组分。
4、如权利要求3所述的局部用组合物，其中，所述第三药物学可接受的组分的熔点在40-150℃之间，优选为40-75℃。
5、如权利要求3或4所述的局部用组合物，其中，所述第三组分是第三药理学活性成分。
6、如权利要求3-5之一所述的局部用组合物，其中，所述局部用组合物另外在所述低共熔混合物中包括第四药物学可接受的组分。
7、如权利要求6所述的局部用组合物，其中，所述第四药物学可接受的组分的熔点在40-150℃之间，优选为40-75℃。
8、如权利要求6或7所述的局部用组合物，其中，所述第四组分包括第四药理学活性成分。
9、如任一前述权利要求所述的局部用组合物，其中，所述局部用组合物不包含共溶剂或其他油相，以使所述低共熔混合物基本上、优选必须包括乳剂的非连续相。
10、如任一前述权利要求所述的局部用组合物，其中，所述第一药理学活性成分选自于：二氯苯氧氯酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、烟酸甲酯、吡咯吡胺、异丙嗪、异丁嗪、硫乙秋兰姆、奥昔布宁、辣椒碱、庚酸睾酮或胆碱水杨酸盐。
11、如任一前述权利要求所述的局部用组合物，其中，所述第二药理学活性成分选自于：二氯苯氧氯酚；氯甲酚、辣椒碱、异丁嗪、胆碱水杨酸盐、烟酸甲酯；选自于芳基丙酸衍生物的非甾体抗炎药，如布洛芬、酮洛芬、苯氧苯丙酸和氟联苯丙酸，芳基乙酸衍生物，如依托度酸，以及芳基羧酸类化合物；烟酸镇痛剂如芬太尼；防真菌剂如益康唑和酮康唑；杀菌剂如莫匹罗星、三氯叔丁醇、氯洁霉素和碘；抗胆碱药如奥昔布宁；驱虫药如四咪唑；抗组织胺药如吡咯吡胺和异丙嗪；以及抗高血压药如普萘洛尔。
12、如权利要求5或8所述的局部用组合物，其中，所述第三和第四药理学活性成分选自于：二氯苯氧氯酚；氯甲酚、辣椒碱、异丁嗪、胆碱水杨酸盐、烟酸甲酯；选自于芳基丙酸衍生物的非甾体抗炎药，如布洛芬、酮洛芬、苯氧苯丙酸和氟联苯丙酸，芳基乙酸衍生物，如依托度酸，以及芳基羧酸类化合物；烟酸镇痛剂如芬太尼；防真菌剂如益康唑和酮康唑；杀菌剂如莫匹罗星、三氯叔丁醇、氯洁霉素和碘；抗胆碱药如奥昔布宁；抗高血压药如普萘洛尔；抗组织胺药如吡咯吡胺和异丙嗪；以及驱虫药如四咪唑。
13、如权利要求3或4所述的局部用组合物，其中，所述第三药物学可接受的组分是月桂酸、十八烷醇、甲醇、百里酚、肉桂酸或它们的酯。
14、如任一前述权利要求所述的局部用组合物，其中，所述药物学上可接受的载体基本上是亲水性的，所述载体基本上、优选必须包含水作为连续相。
15、如任一前述权利要求所述的局部用组合物，其中，所述药物学上可接受的载体包括至少一种凝胶剂或悬浮剂。
16、如权利要求15所述的局部用组合物，其中，所述凝胶剂或悬浮剂选自于：carbomers，改性纤维素衍生物，天然、合成或半合成的胶如黄单胞菌胶、金合欢胶和西黄蓍胶，改性淀粉，共聚物如在马来酸酐和甲基乙烯基醚之间形成的共聚物，胶体二氧化硅，以及甲基丙烯酸酯衍生物或者这些物质的混合物。
17、如任一前述权利要求所述的局部用组合物，其中，所述药物学上可接受的载体包括至少一种与任何药理学活性成分或药物学可接受的组分相容的表面活性剂。
18、如任一前述权利要求所述的局部用组合物，其中，所述局部用组合物为凝胶、洗液、混悬液、乳膏、气雾剂、透皮药贴、药用敷料以及软明胶胶囊的剂型。
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