CN113133990A - 一种含有依折麦布的复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有依折麦布的复方制剂及制备方法,所得剂型为纳米制剂,粒径在200nm左右,是以三甲基壳聚糖为生物载体,以三聚磷酸钠为螯合剂,借助依折麦布的‑OH、三甲基壳聚糖‑NH2以及三聚磷酸钠‑OH之间的作用力形成空间网格结构,将水溶性的普伐他汀包裹在内,对依折麦布和普伐他汀的包裹率能够达到90%。其中,依折麦布与普伐他汀的质量比为2‑1:1‑4;所述依折麦布重量份为1‑50重量份、普伐他汀1‑100重量份。有效克服了普伐他汀半衰期短的问题,减少用药次数,提高了患者的顺应性;并且选择依折麦布与三甲基壳聚糖的氨基在水溶液中在螯合剂的作用下,形成空间网络作用,将普伐他汀包裹在内,所得药物组合物具有良好的空间稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,具体涉及一种含有依折麦布与普伐他汀的药用组合物及其制备方法。
背景技术
依折麦布化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮,其结构式如下:
依折麦布是一类新型降胆固醇药物,属于选择性胆固醇吸收抑制剂,通过作用于胆固醇转运蛋白,抑制肠道内胆固醇的吸收,切断胆固醇的外源性吸收途径。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢,也没有诱导P450酶的作用,因此不会和经过P450酶代谢的“他汀”药物起到相互作用,他汀类药物是细胞内胆固醇合成的限速酶,可以减少胆固醇的合成,依折麦布作为首选胆固醇吸收选择性的抑制剂。
普伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂,化学名称1,2,6,7,8,8a-六氢-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1-萘-3',5',6-三羟基庚酸,常以钠盐的形式存在,结构式如下:
普伐他汀可逆性地抑制HMG-CoA还原酶,可以选择性地作用于合成胆固醇的主要脏器-肝脏和小肠,可抑制胆固醇合成,增加低密度脂蛋白 (LDL)代谢,降低胆固醇。也可增加高密度脂蛋白(HDL),降低甘油三酯。不影响肾上腺皮质功能,无促进结石形成和晚期白内障形成等不良反应。除调脂作用外,尚有抗炎症、抗氧化、减少内皮素生成、减少组织因子表达、抑制血小板凝集、稳定斑块、抗血栓等多方面作用,故对动脉粥样硬化和冠心病的防治有一定作用。现也已普遍用于心血管疾病的一、二级预防。普伐他汀为中等强度的降酯他汀类药物,亲水性较强(属于水溶性他汀),不易进入肝脏外的其他组织,表现为较高的肝选择性和较少的影响平滑肌增殖,相比脂溶性他汀类,不易透过血脑屏障,不易产生中枢神经系统症状,中枢毒性、肌肉毒性、肝毒性较小,副作用方面均比脂溶性他汀类药物(比如:洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及匹伐他汀)具有优势,总体来看,他汀类药物亲脂性顺序依次为:辛伐他汀>洛伐他汀>匹伐他汀>氟伐他汀>阿伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀。而且普伐他汀的血浆清除半衰期半衰期较短,大约1-4 h,半衰期不同导致给药时间不同。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀的半衰期相对较长,大约在10h以上,其中瑞舒伐他汀最长,为20h。半衰期较短的他汀类药物适宜睡前服用,半衰期较长的他汀类药物可在1天内的任何时间一次服用。
依折麦布联合中低强度他汀,可以同时抑制胆固醇的吸收和合成,两种机制互补协同增效,降LDL-C幅度即达50%以上,为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择;并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。许多临床试验证明,降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平能明显减低冠心病发病率还有死亡率。当前使用最有效最广泛的调脂药物为他汀类药物,可是因为大剂量他汀类药物的副作用或者患者药物敏感性不同,许多患者难以达到理想降脂效果。
申请号为CN201610240014.X的专利申请文件公开了一种依折麦布阿托伐他汀钙片及其制备方法,该片剂由依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经过双层压片制成,所述的依折麦布颗粒包括以下组分:依折麦布、粘合剂、表面活性剂、水溶性填充剂、水不溶性填充剂、崩解剂和润滑剂;依折麦布颗粒制粒时,先将依折麦布和表面活性剂溶解或分散在粘合剂溶液中,再加入水溶性填充剂混匀,然后加入其它辅料进行制粒。在制备依折麦布层时,按特定顺序加入辅料,有效地解决了依折麦布的体外释放问题。但双层压片工艺较为复杂,需要控制的参数较多。
申请号为CN201010509895.3的专利申请文件公开了一种包含胆固醇吸收抑制剂和调脂药物的分散片。其中所述的胆固醇吸收抑制剂为依折麦布、阿伐麦布或帕替麦布,所述的调脂药物为辛伐他汀、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、洛伐他汀、匹伐他汀钙、非诺贝特、非诺贝特酸、烟酸或Lomitapide;用于治疗或预防患者血脂异常或血管疾病。所采用的剂型是分散片。在实施例中,其考察了依折麦布分别与辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀钙、非诺贝特、非诺贝特酸、辛伐他汀和非诺贝特、阿托伐他汀和非诺贝特、瑞舒伐他汀和非诺贝特、洛伐他汀和非诺贝特、匹伐他汀钙和非诺贝特的联合用药情况,所采用的这些他汀类药物,亲脂性均大于普伐他汀,副作用较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有依折麦布与普伐他汀的药用组合物及其制备方法,以普伐他汀为协同药物,借助其水溶性,降低毒副作用,所得剂型为纳米粒,具有缓释效应,有效克服了普伐他汀半衰期短的问题,减少用药次数,提高了患者的顺应性;并且选择依折麦布与三甲基壳聚糖的氨基在水溶液中在螯合剂的作用下,形成空间网络作用,将普伐他汀包裹在内,所得药物组合物具有良好的空间稳定性。
所述的药用组合物的剂型为纳米制剂,粒径在200nm左右。以三甲基壳聚糖或者为有机生物载体,以三聚磷酸钠为螯合剂,借助依折麦布的-OH、三甲基壳聚糖-NH2以及三聚磷酸钠结构式的-OH之间的作用力形成空间网格结构,将水溶性的普伐他汀包裹在内。
其中,依折麦布与普伐他汀重量份如下:依折麦布1-50份,普伐他汀1-100份;优选依折麦布5-50份,普伐他汀10-100份;更优选依折麦布5-10份;普伐他汀5-20份。而且,依折麦布与普伐他汀的质量比为(2-1):(1-4),较佳地,两者的质量比为2:1、1:1、1:2。
所采用的N-三甲基壳聚糖的制备方法参照张冕等的“不同季铵化程度的N-三甲基壳聚糖透皮吸收促进作用的研究” ,《中国药学杂志》2006年10月第41卷第19期。过程如下:
有研究显示,壳聚糖不能被人体内的消化酶分解,对于脂肪、胆汁酸和胆固醇有良好的吸附作用,常被作为一种膳食纤维发挥降脂的生理效应,同时其能加强肝脏中脂蛋白酶的活性以缓解脂肪肝组织病变。本发明采用的N-三甲基壳聚糖,提升了壳聚糖的水溶性,能更好地和脂肪、胆酸盐结合以达到降脂目的,其作用机制主要包括:静电作用、吸附作用、包封作用。因此,本发明所得纳米制剂除了选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布、普伐他汀抑制胆固醇合成,还有水溶性壳聚糖的脂肪结合作用,因此,具有副作用小、作用持久、降脂效果明显的特点。
本发明所采用的季胺化程度为40%~60%的三甲基壳聚糖,易溶于水,生物相容性好。制备过程中,普伐他汀溶解于该三甲基壳聚糖水溶液中,其中,三甲基壳聚糖水的浓度是2-5wt%,三聚磷酸钠的浓度是1-5%,随着用量的加大,纳米粒粒径呈现增大的趋势。在2.5%时,所得悬浮液性能最佳,粒径在200nm左右。
当原料仅为三甲基壳聚糖、三聚磷酸钠时,两者借助基团的静电作用力形成空白的纳米粒,当加入依折麦布和普伐他汀之后,因为依折麦布的羟基参与了空间网络结构的作用,所得粒径稍微增加,对依折麦布和普伐他汀的包裹率能够达到95%,且所得纳米悬浮液在后期的保存过程中,基本没有泄露,也没有分层等变质现象的发生。
当获得纳米粒悬浮液之后,为了更好的存储,发明人将其冷冻干燥获得冻干制剂,加入复溶剂后,能很好复溶。
因此,上述一种含有依折麦布与普伐他汀的药用组合物的制备方法是:(1)按照参考文献,制备三甲基壳聚糖,季胺化程度为40%~60% 将其溶解在水中,浓度是2-5wt%,备用;
(2)将普伐他汀溶解于三甲基壳聚糖水溶液中,备用;
(3)将三聚磷酸钠和依折麦布溶解于乙醇:二甲基亚砜(体积比7:3)溶液中,备用;
(4)将步骤(4)所得溶液滴入步骤(2)的溶液中,剧烈搅拌下,得到带淡蓝色光泽的混悬液。
本发明制备依折麦布与普伐他汀的联合用药组合物,依折麦布口服后迅吸收并在体代谢为葡萄糖醛酸,分布在小肠,减少肝脏胆固醇储存,抑制胆固醇的吸收,并增加血液内胆固醇的清除,安全性较高。普伐他汀,抑制肝脏胆固醇合成限速酶还原酶,减少总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C ) 合成,上调肝脏LDL 受体基因表达,从而降低循环血中LDL-C。二者联用,从而双重达到降低LDL-C的水平,弥补单纯加大他汀类药物剂量,效应不增副反应增大的劣势,再结合水溶性壳聚糖为载体所得纳米制剂,有望进一步提高LDL-C治疗达标率,降低胆固醇、预防心血管疾病再发。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释,但本发明并不仅仅局限于这些实施例,同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1至实施例4所采用的原料组分如表1所示:
表 1
上述一种含有依折麦布与普伐他汀的药用组合物的制备方法是:
(1)按照参考文献,制备三甲基壳聚糖,季胺化程度为40%~60% 将其溶解在水中,备用;
(2)将普伐他汀溶解于三甲基壳聚糖水溶液中,备用;
(3)将三聚磷酸钠和依折麦布溶解于乙醇:二甲基亚砜(体积比7:3)溶液中,备用;
(4)将步骤(4)所得溶液滴入步骤(2)的溶液中,剧烈搅拌下,得到带淡蓝色光泽的混悬液。
为了便于存储使用和运输,发明人将所得样品进行冷冻干燥,冷冻干燥后粒子的平均粒径增加了约15%多分散指数增加,表明粒径的分布峰变宽。
实施例5 稳定性考察
以实施例1所得样品为考察对象,考察组合物的稳定性,稳定性可以分为两种,物理稳定性和化学稳定性,其中物理稳定性是指纳米颗粒混悬剂中纳米粒子的空间稳定性,可用粒径及多分散指数随着时间的变化来直接表征,也可用体系的zeta电位间接说明。而化学稳定想是指混悬剂中有效药物浓度随时间的降解程度。结果如下:于4℃下放置60d,其纳米粒外观,粒径及包封率无明显变化,差异均无统计学意义(P0.05)。证实所得纳米制剂包封率较高,粒径分布均匀,稳定性良好。
实施例6 体外释放度研究
以实施例1所得样品为考察对象,考察组合物的体外释药性。体外释放实验表明:本发明所得纳米载体对所携载的药物具有缓释特征,6 h的释药量为60%,8h的释药量为80%,12h的释药量为95%。
因此,本发明以依折麦布与普伐他汀作为主药,利用离子交联法,制备水溶性壳聚糖的载药纳米制剂,具有缓释效应,有效克服了普伐他汀半衰期短的问题,减少用药次数,提高了患者的顺应性。所得药物组合物具有良好的空间稳定性,方便保存和存储。
Claims (4)
1.一种含有依折麦布的复方制剂,其特征在于,所得剂型为纳米制剂,粒径在200nm左右,是以三甲基壳聚糖为生物载体,以三聚磷酸钠为螯合剂,借助依折麦布的-OH、三甲基壳聚糖-NH2以及三聚磷酸钠-OH之间的作用力形成空间网格结构,将水溶性的普伐他汀包裹在内,对依折麦布和普伐他汀的包裹率能够达到90%;
其中,依折麦布与普伐他汀的质量比为2-1:1-4;所述依折麦布重量份为1-50重量份、普伐他汀1-100重量份。
2.根据权利要求1所述的含有依折麦布的复方制剂,其特征在于,三甲基壳聚糖的季胺化程度为40%~60%的,溶液浓度是2-5wt%,三聚磷酸钠的浓度是1-5%,随着三聚磷酸钠浓度的加大,纳米粒粒径呈现增大的趋势;
在2.5%时,所得悬浮液性能最佳,粒径在200nm左右。
3.权利要求1所述的含有依折麦布的复方制剂的制备方法,其特征在于步骤如下:
(1)按照参考文献,制备三甲基壳聚糖,季胺化程度为40%~60% 将其溶解在水中,浓度是2-5wt%,备用;
(2)将普伐他汀溶解于三甲基壳聚糖水溶液中,备用;
(3)将三聚磷酸钠和依折麦布溶解于乙醇:二甲基亚砜(体积比7:3)溶液中,备用;
(4)将步骤(4)所得溶液滴入步骤(2)的溶液中,剧烈搅拌下,得到带淡蓝色光泽的混悬液。
4.权利要求1所述的含有依折麦布的复方制剂的制备方法,其特征在于当获得纳米粒悬浮液之后,为了更好的存储,发明人将其冷冻干燥获得冻干制剂。
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