ES2431316T3 - Sistema de nanotransporte con arquitectura dendrítica - Google Patents
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Abstract
Sistema de nanotransporte con arquitectura dendrítica (arborescente), en el que el sistema está compuesto de un núcleo dendrítico y al menos dos cubiertas, caracterizado porque el sistema es unimolecular, en el que una cubierta interna está unida mediante un ligador 1 con el núcleo dendrítico y una cubierta externa está unida mediante un ligador 2 con la cubierta interna.
Description
Sistema de nanotransporte con arquitectura dendritica
La invencion se refiere a un sistema de nanotransporte con arquitectura dendritica (arborescente), asi como a su procedimiento de fabricacion y a su uso.
Dicho sistema puede usarse para el transporte de colorantes, de sustancias marcadoras y sobre todo de los mas diversos principios activos. Pues aunque continuamente se desarrollan y ensayan nuevos principios activos farmaceuticos para el tratamiento de distintas enfermedades, las terapias son solo limitadamente satisfactorias. Una razon para ello se basa en la a menudo mala biodisponibilidad y los efectos secundarios en ocasiones muy graves, que precisamente en el tratamiento sistemico de enfermedades cancerosas no se subestiman.
Una solucion o mejora de este estado insatisfactorio es la denominada vectorizacion de farmacos. Se entiende por vectorizacion de farmacos en general el transporte selectivo de productos terapeuticos y/o de diagnostico, designados ademas predominantemente como farmacos, a un tejido, organo, etc. diana para terapia o determinacion del diagnostico en cuerpos humanos o animales.
Con la ayuda de sistemas de transporte, se llevan los farmacos orientadamente al lugar de empleo, de modo que posibilitan una reduccion de la dosificacion asi como una disminucion drastica de los efectos secundarios indeseados. En este sentido, el sistema de transporte debe proteger al principio activo incluido del entorno corporal en el trayecto desde el lugar de aplicacion hasta el lugar diana, y solo en el lugar diana mismo, o sea en el organo enfermo o celulas enfermas, liberar el principio activo. Por ello, los farmacos se suministran predominantemente al tejido diana enfermo y se evita en gran medida el perjuicio del resto del organismo.
Son conocidos en el estado de la tecnica distintos sistemas de transporte como, por ejemplo, liposomas, micelas polimericas, conjugados polimericos o arquitecturas de nucleo-cubierta dendriticas sencillas.
Los sistemas de transporte liposomicos consisten en la mayoria de casos en una bicapa unica de membranas fosfolipidicas que son capaces de captar eficazmente principios activos en su interior y por ello enriquecer una alta concentracion de principio activo en tejidos tumorales. Son por tanto interesantes, ya que los medicamentos hidrofilos pueden incorporarse al volumen interno acuoso y los medicamentos hidrofobos a las capas lipidicas. Es ademas ventajosa la funcion protectora de los principios activos encapsulados con respecto a la degradacion enzimatica durante el transporte en el cuerpo.
Por ello, particularmente la terapia tumoral es mas eficaz, con efectos secundarios sistemicos simultaneamente disminuidos. La eficacia de los liposomas se basa por un lado en la alta vida media en la circulacion sanguinea y por ello una farmacocinetica modificada, y por otro lado en acumular preferiblemente los principios activos en tumores y no en tejidos normales. Esta propiedad se describe en la bibliografia como "efecto de permeabilidad y retencion potenciadas" (EPR) y se basa en que, por el crecimiento rapido e incontrolado de los tumores, su microvascularizacion es incompleta, es decir porosa, y el sistema linfatico esta establecido solo muy limitadamente. Los liposomas pueden abandonar la circulacion sanguinea preferiblemente en zonas tumorales por las fenestraciones de celulas endoteliales y acumularse en sus intersticios. En este punto, escapan con el tiempo moleculas de principio activo de los liposomas o pueden llegar en forma de liposomas intactos a las celulas tumorales para ser eficaces.
Estas ventajas se contraponen sin embargo a muchas desventajas, pues los fosfolipidos liposomicos se exponen a los mismos mecanismos de degradacion que los lipidos de membrana celular endogenos. Los sistemas de transporte liposomicos son solo limitadamente sostenibles. Particularmente por las fuerzas de cizalladura que aparecen por la aplicacion intravenosa de los principios activos, se destruyen facilmente.
Es tambien deseable la insercion activa de los principios activos en la membrana celular, puesto muchos principios activos no pueden difundirse pasivamente por la membrana celular.
Con la ayuda del acoplamiento de anticuerpos especificos de receptor o sus fragmentos con la superficie de liposomas, debe conseguirse esto. Estos denominados inmunoliposomas reconocen antigenos especificos en la superficie de celulas tumorales y los captan despues de la union mediante endocitosis activa de las celulas tumorales. Los productos quimioterapeuticos administrados se transportan por ello directamente, e idealmente de forma exclusiva, a celulas tumorales. La eficacia terapeutica se optimiza asi y se disminuye la toxicidad sistemica como consecuencia de una captacion inespecifica en otros tejidos.
Desgraciadamente, parece que este proceso no siempre funciona. Probablemente, el sistema inmunitario reconoce al anticuerpo como cuerpo extrafo e intercepta el sistema de transporte complejo junto con el medicamento antes de alcanzar la diana o de poder iniciar el efecto.
Las micelas polimericas son agregados fisicos de macromoleculas ambifilas que pueden formarse espontaneamente en agua mediante autoorganizacion. La mayoria de veces el bloque interno es apolar o ionico y el bloque externo, que protege al nucleo mediante estabilizacion esterica, es polar. Se usan frecuentemente para solubilizar principios activos apolares con solubilidad limitada en agua o para el transporte de oligonucleotidos.
Debido a sus fuerzas de interaccion solo fisicas, pueden sin embargo destruirse por fuerzas de cizalladura u otras influencias externas como alta temperatura o alta presion. Este es el caso, por ejemplo, frecuentemente durante la esterilizacion. Tambien las micelas polimericas son poco adecuadas para la liberacion activa de moleculas encapsuladas que se disuelvan por sefales externas como un cambio de pH.
Los sistemas de nanotransporte con arquitectura de nucleo-cubierta dendritica sencilla posibilitan igualmente el transporte selectivo de principios activos. A diferencia de los agregados fisicos de moleculas ambifilas, pueden obtenerse mediante modificacion covalente de macromoleculas dendriticas con las correspondientes cubiertas de estructuras de tipo micela estables que son adecuadas para la encapsulacion no covalente de medicamentos. Estas no presentan sin embargo una buena proteccion de los farmacos encapsulados y a causa de los requisitos de polaridad restringidos no se pueden emplear universalmente.
En los conjugados polimericos, los farmacos estan unidos covalentemente por ligadores escindibles por el pH o enzimaticamente. Pueden penetrar en los tejidos tumorales mediante los vasos sanguineos que abastecen el tumor (celulas endoteliales) y destruirlo. Es desventajoso a este respecto igualmente el efecto de cizalladura causado por la forma de aplicacion. Ademas, la sintesis multietapa costosa supone un factor de coste elevado.
Son entonces desventajas de los sistemas de transporte conocidos los problemas de solubilidad o inestabilidad en la corriente sanguinea, la sensibilidad a la oxidacion, la sensibilidad a la hidrolisis y la sensibilidad enzimatica. Particularmente por el efecto de cizalladura en la aplicacion intravenosa de los principios activos, pueden destruirse estos. Los sistemas de transporte conocidos no son siempre esterilizables. Muchos de estos sistemas de transporte no son almacenables largo tiempo.
Otra desventaja es la aprobacion necesaria para cada nueva combinacion de principio activo y sistema de transporte. Los procedimientos de autorizacion de medicamentos duran mucho tiempo como es bien sabido y son ademas muy costosos.
Es por tanto objetivo de la invencion preparar un sistema de transporte con el que puedan evitarse las desventajas anteriormente citadas.
Como solucion, la invencion propone un sistema de nanotransporte del tipo citado al inicio, que consiste al menos en un nucleo dendritico y al menos dos cubiertas, segun la reivindicacion 1.
Los polimeros arborescentes de alta ramificacion, denominados dendrimeros, son conocidos desde hace mucho tiempo. Las investigaciones referentes a arquitecturas de nucleo-cubierta se limitan hasta ahora sin embargo a sistemas de una cubierta (por ejemplo, R. Haag et al., Angew. Chem. 116, 2004, S. 280-284, o 114, 2002, S. 44264431, asi como los documentos WO 02/077037 A2, WO 03/037383 A1 y US 2002/0187199 A1).
El documento EP 1.382.385 A describe un sistema de nanotransporte en el que una molecula nuclear dendritica esta dotada de una pluralidad de grupos funcionales que reaccionan mediante ligadores con otros compuestos multifuncionalizados.
Se usan aqui como sinonimos sistema de nanotransporte, nanotransportador, nanotransportador de cubiertas multiples, nanoportador y transportador. Se entienden por principios activos tanto farmacos, medicamentos, antigenos, anticuerpos, peptidos, acidos nucleicos, nucleotidos, colorantes, sustancias marcadoras y tambien toxinas.
En contraposicion con el estado de la tecnica, la proteccion de los principios activos incluidos en el sistema de nanotransporte segun la invencion es especialmente efectiva y eficaz. El principio activo puede por ello alcanzar intacto el tejido diana como, por ejemplo, celulas y organos enfermos. Debido a la estructura de cubiertas multiples ligadas covalentemente, la estructura no se destruye por influencias externas como, por ejemplo, cizalladura o esterilizacion, como puede ser este el caso en agregados fisicos.
Preferiblemente, las cubiertas presentan distintas polaridades, con ello se consigue un gradiente de polaridad para poder incluir tanto principios activos apolares como polares. El sistema de nanotransporte segun la invencion presenta por tanto una estructura unimolecular de multiples cubiertas. Mediante la combinacion de las distintas cubiertas, es posible por primera vez crear sistemas de nanotransporte nuevos adaptados en cada caso al principio activo y al uso. Las variaciones son casi ilimitadas.
Preferiblemente, el sistema de nanotransporte segun la invencion presenta cubiertas polares y apolares que estan dispuestas en orden alternado. Sorprendentemente, se ha encontrado a este respecto que los nanotransportadores de cubiertas multiples segun la invencion pueden transportar tanto principios activos polares como apolares.
Sin embargo, tambien es concebible disponer apropiadamente en otro orden las cubiertas respecto al principio activo y al empleo.
Preferiblemente, el sistema presenta una cubierta interna apolar y una cubierta externa polar. El sistema de nanotransporte segun la invencion no es una estructura rigida. Mediante la inversion o redistribucion de la estructura de capas, pueden transportarse principios activos apolares en disolventes organicos. Se prefiere especialmente el transporte de principios activos polares en soluciones polares como, por ejemplo, sangre. Los principios activos polares pueden permanecer asi protegidos en la circulacion sanguinea hasta alcanzar el tejido diana y desplegar su efecto terapeutico.
Para la encapsulacion de los principios activos es basico establecer un nucleo dendritico que estA compuesto de polimeros dendriticos.
Se entiende por polimeros dendriticos tanto dendrimeros como polimeros hiperramificados. Los dendrimeros tienen debido a su construccion por etapas una estructura perfectamente arborescente. Su sintesis es costosa y por tanto esta ligada a altos costes.
Para el sistema de nanotransporte segun la invencion, pueden utilizarse tanto dendrimeros como polimeros hiperreticulados. Es por ello ventajoso tambien el empleo de polimeros hiperramificados, de modo que se rebajen aqui los gastos de la sintesis y por ello tambien los costes.
Ha resultado sorprendentemente que basta una funcionalizacion del polimero dendritico de menos de 100%, preferiblemente de 50%. Esto significa que el nucleo interno del polimero no debe estar totalmente funcionalizado para poder encapsular principios activos.
Preferiblemente, el nucleo dendritico estA compuesto de poliglicerina, poliamida, poliamina, polieter o poliester. Estos compuestos pueden modificarse adicionalmente tambien en el interior de la arquitectura dendritica. El nucleo dendritico puede polarizarse por ello segun su modificacion.
Preferiblemente, la cubierta interna estA�compuesta de cadenas alquilo de cadena larga o ciclicas con una longitud de carbonos de C2-C40, con especial preferencia con una longitud de carbonos de C12-C40, anillos aromaticos o esteroides. Se utilizan aqui compuestos apolares para producir un gradiente de polaridad. Protegen eficazmente al principio activo.
Preferiblemente, la cubierta externa estA compuesta de polietilenglicol de formula estructural (-CH2CH2O-)n, en la que n= 4-50, poliglicerinas lineales o ramificadas (C3H5OH)n con n= 2-150, dendronas de poliglicerina [G1-G6], polieteres, sacaridos o poliesteres. La cubierta polar posibilita la solubilidad en disolventes polares.
Preferiblemente, la cubierta externa es biocompatible. La "propiedad de enmascaramiento" es especialmente importante puesto que el sistema de nanotransporte segun la invencion en la corriente sanguinea no se reconoce por el sistema inmunitario como cuerpo extrafo. Ademas, no presenta interacciones con proteinas o deberia ser repelente de proteina, para poder posibilitar el transporte a celulas tumorales.
Mediante un ligador 1, la cubierta interna esta unida al nucleo dendritico. Estos ligadores son escindibles enzimaticamente, labiles a acido, fotolabiles o termolabiles. Estas propiedades posibilitan por tanto la escision especifica de las cubiertas y por ello tambien la liberacion controlada de principio activo en el lugar diana debido a particularidades bioquimicas y fisiologicas del tejido patogeno. Es especialmente eficaz para el transporte de principio activo en sistemas biologicos la liberacion de las moleculas incluidas basandose en sefales externas fuertes como, por ejemplo, una bajada del pH en los tejidos tumorales o infectados a pH 5 a 6.
Preferiblemente, el ligador 1 estA compuesto de grupos ester, amida, acetal, imina, disulfuro o hidrazona. Estos grupos pueden liberar el principio activo mediante sefales externas.
Ademas, la cubierta externa esta unida por el ligador 2 a la cubierta interna. Este es igualmente escindible enzimaticamente, labil a acido, fotolabil o termolabil, siendo el ligador 2 preferiblemente algo mas estable que el ligador 1. Con especial preferencia, el ligador 2 estA compuesto de grupos ester, amida, acetal, disulfuro o eter, ya que estos presentan las propiedades requeridas.
La cubierta externa consiste preferiblemente en unidades hidrosolubles y puede contener grupos funcionales. Los grupos funcionales son preferiblemente grupos hidroxilo o alcoxilo, con especial preferencia aminas, amidas o tioles. Es igualmente posible el transporte selectivo de principio activo mediante vectorizacion activa por acoplamiento con grupos directores, particularmente con oligosacaridos, peptidos, anticuerpos y (oligo)nucleotidos.
Sin embargo, son concebibles tambien otros compuestos y grupos funcionales escindibles enzimaticamente, labiles a acido, fotolabiles o termolabiles.
Ademas, el sistema puede presentar varios nucleos dendriticos de modo que pueden hacerse mas complejos o incluirse distintos principios activos.
El sistema de nanotransporte segun la invencion es unimolecular o se presenta en agregados definidos. La ventaja es por tanto su estructura definida.
El sistema de nanotransporte segun la invencion es de 3-50 nm, preferiblemente de 3-25 nm de tamafo. Sin embargo, es tambien posible la formacion de agregados mayores. En la encapsulacion de determinadas sustancias, podrian observarse tambien agregados mayores reproducibles de 100-200 nm.
El tamafo de los sistemas de nanotransporte es de especial importancia, porque estos pueden excretarse por un lado por los rifones (por ejemplo, despues de su degradacion) y por otro lado acumularse por vectorizacion pasiva en el tejido diana. Las nanoparticulas que son mayores de 5 nm pueden atravesar barreras biologicas, en comparacion con moleculas menores, mediante otros mecanismos y por ello mejorar la especificidad de los principios activos por determinados tejidos.
Es posible definir el tamafo y la arquitectura del nanotransportador segun la invencion operacionalmente. Respecto a la construccion modular, son elaborables numerosas variaciones.
El nucleo dendritico asciende preferiblemente a 3-15 nm. Este tamafo es necesario para incrementar la complejidad
o incluir principios activos y asi pues transportarlos.
Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de sistemas de nanotransporte con arquitectura dendritica con al menos dos cubiertas, en la que la construccion modular de las cubiertas se realiza preferiblemente de fuera hacia dentro. En caso necesario, puede tener lugar la construccion de las cubiertas tambien de dentro hacia fuera.
El empleo del nanotransportador segun la invencion es imaginable en muchos campos. �o esta limitado solo al transporte de principios activos, sino que es utilizable universalmente en todos los campos en que deban protegerse sustancias de influencias externas y liberarse solo en el lugar de empleo.
Ademas, la invencion se refiere al uso del sistema de nanotransporte para el transporte, solubilizacion o compartimentacion de principios activos farmaceuticos, particularmente productos quimioterapeuticos y citostaticos, sustancias colorantes y marcadoras y catalizadores.
Asi pues, es posible el uso del sistema de nanotransporte para la liberacion selectiva de principios activos farmaceuticos, particularmente en terapia del cancer.
Tambien es concebible el uso en terapia genica o ingenieria genetica, en diagnostico y analisis.
Es un uso especial del sistema de nanotransporte el transporte de AR�ip. Estos denominados "AR� interferentes pequefos" son fragmentos de AR� bicatenarios pequefos que suprimen etapas biologicas funcionales selectivas (sintesis de proteina) en las celulas y por ello dan a conocer rutas de sefalizacion de celulas biologicas. Ocurre que secuencias de AR� muy cortas de 21-25 nucleotidos (AR�ip= AR� interferente pequefo) se fijan al AR�m complementario e impiden asi su traduccion.
Ha de destacarse ademas la ventaja de que solo es necesaria una unica autorizacion para el nanotransportador segun la invencion para transportar principios activos ya autorizados.
Son importantes particularmente tambien para el transporte de sustancias para el diagnostico o analisis.
A continuacion, se ilustra detalladamente mediante ejemplos la invencion.
- �ig.
- 1. Representacion esquematica de un nanotransportador de multiples cubiertas segun la invencion.
- �ig.
- 2. Tabla de los compuestos preferidos.
- �ig.
- 3. Ecuacion quimica para la fabricacion de sistemas de nanotransporte segun la invencion.
La �ig. 1 describe un nanotransportador de multiples cubiertas segun la invencion con un nucleo dendritico interno, en el que esta unido por un ligador 1 con la cubierta interna 1. La cubierta interna 1 esta unida con la cubierta externa 2 por un ligador 2, estando modificada la cubierta externa 2 con grupos funcionales o directores. El nanotransportador segun la invencion presenta una buena proteccion de los principios activos incluidos, una buena complejacion por el gradiente de polaridad y una alta flexibilidad por el modo de construccion modular.
La �ig. 2 representa en una tabla los compuestos tenidos en cuenta para los nanotransportadores segun la invencion. Son igualmente concebibles otros compuestos.
La �ig. 3 muestra mediante una ecuacion quimica dos ejemplos A y � para la fabricacion del nanotransportador segun la invencion.
Instrucciones de trabajo
Ejemplo A
Se mezclan en primer lugar polietilenglicolmonometileter (por ejemplo, PEG 350, 550, 750) con acido 1,18octadecanodioico en tolueno caliente (80-100DC). Se calienta despues a 120-130DC la mezcla de reaccion y se 5 destila azeotropicamente durante 20 horas. Se emplea como catalizador acido sulfurico. Despues de la separacion del tolueno y multiples etapas de purificacion, se obtiene un producto ceroso blanco/amarillo claro, a saber el acido 1,18-octadecanodioico monoPEGilado (1). Este se mezcla entonces con TH� y se enfria a 0DC. A continuacion, se afaden N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N-hidroxisuccinimida. Se agita la mezcla de reaccion aproximadamente a 0DC durante 1 hora y despues se deja reposar a 4DC durante 24 horas. Despues de varias
10 purificaciones, se obtiene un producto ceroso blanco/amarillo claro, a saber, el ester de disuccinimida monoPEGilado (2a). Se mezclan entonces polietilenimina hiperramificada (PEI) y ester de disuccinimida monoPEGilado (al 50% referido a los grupos �H) con metanol y se agita durante otras 24 horas a temperatura ambiente. Se obtiene despues de dialisis con metanol y evaporacion del disolvente un aceite incoloro, a saber, el nanotransportador de multiples cubiertas dendritico segun la invencion (3a).
15 Ejemplo �
Como alternativa, puede hacerse reaccionar el acido 1,18-octadecanodioico (1) monoPEGilado en TH� anhidro con N,N-carbonildiimidazol a 30DC durante 1 h y 20 min a 45DC. Se separa el disolvente a vacio y se obtiene una cera amarillenta (2b) que se utilizo sin purificacion adicional para acoplamiento con poliglicerina hiperramificada. Para ello, se agito una mezcla de reaccion de 2b (al 50% referido a los grupos PG-OH) con poliglicerina en DM� anhidra
20 durante una noche en atmosfera de argon y a continuacion se calento durante 6 h a 60DC. Despues de separar el disolvente, se purifico el producto bruto (3b) mediante dialisis en metanol.
Claims (35)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Sistema de nanotransporte con arquitectura dendritica (arborescente), en el que el sistema estA� compuesto� de un nucleo dendritico y al menos dos cubiertas, caracterizado porque el sistema es unimolecular, en el que una cubierta interna esta unida mediante un ligador 1 con el nucleo dendritico y una cubierta externa esta unida mediante un ligador 2 con la cubierta interna.
-
- 2.
- Sistema de nanotransporte segun la reivindicacion 1, caracterizado� porque las cubiertas presentan distintas polaridades.
-
- 3.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el sistema presenta cubiertas polares y apolares.
-
- 4.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 a 3 precedentes, caracterizado porque el sistema presenta una cubierta interna apolar y una cubierta externa polar.
-
- 5.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 a 3 precedentes, caracterizado porque el sistema presenta una cubierta interna polar y una cubierta externa apolar.
-
- 6.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 o 2 precedentes, caracterizado� porque las cubiertas interna y externa son polares.
-
- 7.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 o 2 precedentes, caracterizado� porque las cubiertas interna y externa son apolares.
-
- 8.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el sistema presenta un nucleo dendritico, en el que este estA� compuesto�de polimeros dendriticos.
-
- 9.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el nucleo dendritico esta compuesto de poliglicerina, poliamida, poliamina, polieter o poliester.
-
- 10.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el nucleo dendritico esta polarizado segun su modificacion.
-
- 11.
- Sistema de nanotransporte segun la reivindicacion 1, caracterizado� porque la cubierta interna consiste en cadenas alquilo de cadena larga o ciclica, preferiblemente con una longitud de carbonos de C2-C40, con especial preferencia C12-C40, anillos aromaticos o esteroides.
-
- 12.
- Sistema de nanotransporte segun la reivindicacion 1, caracterizado� porque la cubierta externa consiste en polietilenglicol de formula estructural (-CH2CH2O-)n con n= 3-150, poliglicerina lineal o ramificada (C3H5OH)n con n= 2-150, dendronas de poliglicerina [G1-G6], polieteres, sacaridos o poliesteres.
-
- 13.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque la cubierta externa es biocompatible.
-
- 14.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el ligador 1 es escindible enzimaticamente, labil a acido, fotolabil o termolabil.
-
- 15.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el ligador 1 estA� compuesto de grupos ester, amida, acetal, imina, disulfuro o hidrazona.
-
- 16.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el ligador 2 es escindible enzimaticamente, labil a acido, fotolabil o termolabil.
-
- 17.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el ligador 2 estA� compuesto de grupos ester, amida, acetal, disulfuro o eter.
-
- 18.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque la cubierta externa esta terminada en grupos funcionales.
-
- 19.
- Sistema de nanotransporte segun la reivindicacion 18, caracterizado porque los grupos funcionales terminales son preferiblemente grupos hidroxilo o alcoxilo, con especial preferencia aminas, amidas o tioles.
-
- 20.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque los grupos funcionales terminales presentan una funcion directora.
-
- 21.
- Sistema de nanotransporte segun la reivindicacion 20, caracterizado porque los grupos terminales directores son preferiblemente peptidos, anticuerpos, oligosacaridos, acidos nucleicos o nucleotidos.
-
- 22.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el sistema capta sustancias polares y/o apolares.
-
- 23.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el sistema agrega.
-
- 24.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado� porque el sistema es de 3-50 nm, preferiblemente de 3-25 nm, de tamafo.
-
- 25.
- Sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el nucleo dendritico es de 3-15 nm de tamafo.
-
- 26.
- Sistema de nanotransporte segun la reivindicacion 25, caracterizado� porque el sistema es mayor de 15 nm.
-
- 27.
- Procedimiento para la fabricacion de sistemas de nanotransporte con arquitectura dendritica segun una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado� porque la construccion modular de las cubiertas se realiza de fuera hacia dentro.
-
- 28.
- Uso del sistema de nanotransporte para el transporte de principios activos farmaceuticos, particularmente productos quimioterapeuticos, citostaticos, anticuerpos, peptidos y acidos nucleicos.
-
- 29.
- Uso del sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1-26 para la fabricacion de un agente para el transporte de sustancias quimicas, particularmente de colorantes o sustancias marcadoras.
-
- 30.
- Uso del sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricacion de un agente para la liberacion orientada de principios activos farmaceuticos, particularmente en terapia del cancer.
-
- 31.
- Uso del sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricacion de un agente para terapia genica, diagnostico y analisis.
-
- 32.
- Uso del sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricacion de un agente para transportar AR�ip u otros derivados de acido nucleico.
-
- 33.
- Uso del sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricacion de un agente para el transporte de principios activos o moleculas marcados radiactivamente.
-
- 34.
- Uso del sistema de nanotransporte segun una de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricacion de un agente para aplicacion en personas y animales, particularmente mediante aplicacion intravenosa.
-
- 35.
- Uso del sistema de nanotransporte en el diagnostico fuera del cuerpo humano o animal.
�i����N�c eo�de dr�tico� �i�ador�� Cu�ierta�� �i�ador��� Cu�ierta�� rupo� u cio aPoliglicerina �ster Grupos alquilo (C2-�ster PolietilenglicolGrupo hidroxilo C40) (-CH2CH2O) n= 4-150 Poliamida Amida Anillos aromaticos Amida Poliglicerina dendritica Grupo alcoxilo Poliamina Acetal Esteroide �ter Dendrona de glicerina [G1-Amina G6] Polieter Imina Polieter Acetal Polieter Amida Poliesteres Hidrazona Disulfuro Sacarido Grupos vectorizadores (por ejemplo,oligosacaridos, peptidos, anticuerpos)Polimeros genericos altamenteDisulfuro ramificados
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