DE102015015911A1 - Hocheffizientes Nanotransportsystem durch kovalent gebundene Alkenylbernsteinsäureanhydrid-Derivate an dendritischen Polymeren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein amphiphiles Molekül, welches aufgrund seiner zentralen Carboxylgruppe, mit diversen Oberflächen-funktionalisierten Polymeren konjugiert werden kann. Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf ein Verfahren um amphiphile ASA-Derivate effizient an dendritische Polymerkerne zu binden. In ist die oben beschriebene amphiphile Schaltbare-Klappmesserschale basierend auf Alkenylbernsteinsäureanhydrid-Derivaten dargestellt. Wie aus der Abbildung ersichtlich wird, können diese amphiphilen ASA-Derivate an diverse Oberflächen-funktionalisierte Polymere gebunden werden, um deren intrinsische Eigenschaften gezielt ändern zu können.
Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein amphiphiles Molekül, welches aufgrund seiner zentralen Carboxylgruppe, mit diversen Oberflächen-funktionalisierten Polymeren konjugiert werden kann. Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf ein Verfahren um amphiphile ASA-Derivate effizient an dendritische Polymerkerne zu binden. In
- Hintergrund der Erfindung
- In den letzten Jahrzehnten wurden Polymere für medizinische Anwendungen als so genannte Polymertherapeutika eingesetzt. Aufgrund der schlechten Löslichkeit und kurzen Lebensdauer der meisten in der Klinik eingesetzten Wirkstoffe greifen neuartige Wirkstofftransport-Konzepte auf Polymer-basierte Wirkstofftransporter zurück, da sie den therapeutischen Index von Wirkstoffen deutlich verbessern konnten, indem sie die Bioverträglichkeit erhöhen, den Wirkstoff gezielt zum Wirkungsort transportieren und freisetzen können. Durch die gezielte Freisetzung des Wirkstoffs sind geringe Dosen notwendig und unerwünschte Nebenwirkungen können minimiert werden.
- Hauptaufgabe solcher Nanotransporter ist, den Wirkstoff sicher zu verkapseln und auf ihrem Weg von der Verabreichung bis zum Wirkort, wie z. B. kranke Organe oder Zellen, zu schützen und schließlich freizusetzen. Durch diese Verfahrensweise wird verhindert, dass der Wirkstoff auch in gesundes Gewebe diffundiert.
- Zu diesen Polymertherapeutika zählen polymere Mizellen, Liposome, dendritische Polymere und Kern-Schale-Architekturen, wobei die polymeren Mizellen und Liposome zu den bekanntesten und meist verwendeten Nanotransportern gehören. Sowohl die polymeren Mizellen, als auch die Liposome entstehen durch Aggregation ihrer linearen amphiphilen Moleküle. Nachteil solcher Systeme ist die geringe Stabilität bei hoher Verdünnung, die letztlich zu einem raschen Abbau der Struktur führt und damit einhergehend zur Freisetzung des Wirkstoffs.
- Durch Verwendung von Dendrimeren und hyperverzweigten Polymeren können solche Probleme überwunden werden. Die hohe Eigenstabilität, gute Löslichkeit, niedrige Viskosität und hohe Anzahl funktioneller Gruppen, erlauben beliebige Modifikationsmöglichkeiten. Damit erweisen sie sich als zukunftsweisende und vielversprechende Kandidaten für die Wirkstoff-Lieferung. Im Gegensatz zu rein amphiphilen Mizellen kann die Stabilität dendritischer Polymere durch kovalente Modifikation mit einer entsprechend korrespondierenden Schale verbessert werden. Solche Strukturen können für die nicht-kovalente Verkapselung von hydrophoben Wirkstoffen verwendet werden. Allerdings können diese Systeme den verkapselten Wirkstoff nicht immer vollständig abschirmen und sind aufgrund ihrer geringen Polarität nur eingeschränkt einsetzbar.
- Nachteilig an den bislang verwendeten Transportern ist ihre schlechte Löslichkeit und Instabilität im Blutkreislauf und deren verhältnismäßig geringe Wirkstoff Beladungskapazität, was den Gebrauch limitiert.
- Nanotransportsysteme, basierend auf einem dendritischen Kern, deren Oberflächen mit Amphiphilen funktionalisiert sind, werden als Kern-Multischalen-Systeme bezeichnet und deren Synthese wurde bereits detailliert im Patent
WO2006018295 A2 beschrieben. Die amphiphile Schale besteht entweder aus linearen oder verzweigten Blockcopolymeren, bevorzugt sind jedoch die linearen Blockcopolymere, wobei polare und nicht polare Reste jeweils alternierend angeordnet sind. Im Allgemeinen besteht das System aus einem polaren inneren Kern und einer äußeren Schale, die sich aus α–ω bifunktionellen lipophilen C12-C40 Alkyl-Ketten zusammensetzt, die jeweils an einem Ende kovalent an ein wasserlösliches Molekül, vorzugsweise ein Monomethylpolyethylenglykol (mPEG) CH3-(O-CH2-CH2)n mit n = 4–150 gebunden sind. Dadurch ist die äußere Schale gleichzeitig polar und nicht-polar. - Amphiphile Moleküle, die sich von Alkenylbernsteinsäureanhydriden ableiten, gehören zum Stand der Technik. Verbindungen, die sich von Alkenylbernsteinsäureanhydriden (ASA) ableiten, die teilweise entweder durch Alkyloder Alkenylgruppe mit C6-C50 Kohlenstoffatomen oder durch nicht-ionische wasserlösliche Verbindungen substituiert sind, vorzugsweise mPEG-Ketten, werden seit Jahrzehnten beschrieben und fanden Anwendung als Tenside (
U.S. Patent Nr. 5.798.331 ,WO 1994/00508 US Pat. Nr. 4.695.401 ,4.545.856 ), als Papierverbundmittel (WO 2001/44575 A1 - Nach unserem heutigen Kenntnisstand wird in keiner Literatur, die oben beschriebene kovalente chemische Verknüpfung von Alkenylbernsteinsäureanhydrid-Derivaten mit funktionalisierten Polymeren, vorzugsweise mit dendritischen Polymeren, genannt. Obwohl die Amphiphile mit funktionalisierten Gruppen auf der Kugeloberfläche der dendritischen Polymere kovalent verknüpft werden, können sich die hydrophilen und lipophilen Reste weiterhin frei bewegen und sich so ihrer Umgebung perfekt anpassen. Die Reste können sich entweder öffnen und so einen linearen Strang bilden, können sich aber auch zusammenfalten. Die Struktur und Bewegung erinnert an eine Art Klapp-Taschenmesser, in welcher man die Klingen sicher in dem Griff einklappen lassen kann, bzw. im ausgeklapptem/entfaltetem Zustand den aktiven linearen Draht verwenden kann. Aus eben diesem Grund haben wir uns entschieden die Außenhülle der Kern-Schale-Makromoleküle dieser Erfindung als ”Schaltbare-Klappmesserschale” zu bezeichnen.
- Beschreibung
- Die Erfindung bezieht sich auf ein amphiphiles Molekül, charakterisiert durch eine zentrale freie Carboxylgruppe, welche als strategisch wertvolles Bindeglied zwischen dem Amphiphil selbst und diversen funktionalisierten Oberflächen fungiert. Die daraus resultierende frei drehbare σ-Bindung erlaubt eine flexible und voneinander unabhängige Bewegung der hydrophilen und hydrophoben Reste, wodurch die intrinsischen Eigenschaften des Kern-Moleküls beeinflusst und verändert werden.
- Die Erfindung bezieht sich auch auf die Synthese neuartiger polymerer Nanotransport-Systeme. Die amphiphilen Moleküle weisen jeweils eine hydrophilen und eine hydrophoben Rest auf, welche über eine Esterbindung miteinander verknüpft sind. Charakteristisch für diese Amphiphile ist die freie Carboxylgruppe in β-Stellung zu der Esterbindung. Durch diese Gruppe können diverse dendritische und nicht-dendritische polymere Oberflächen mit Amphiphilen funktionalisiert werden.
- Durch die Verknüpfung dieser Amphiphile an die polymeren Oberflächen konnte deren Effizienz erheblich gesteigert werden. Darüber hinaus können sie auch zur Verbesserung der Löslichkeit und zum Transport von Farbstoffen, organischen Molekülen, Agrochemikalien und Wirkstoffen genutzt werden. Gerade aufgrund der besonderen Bauweise mit der Schaltbaren-Klappmesserschale konnte insbesondere die Löslichkeit von stark hydrophoben Polymeren in wässrigen Medien erheblich gesteigert werden.
- Hauptintention der Erfindung ist es, eine universelle amphiphile Schale aufzufinden, die die Stabilität, Löslichkeit und Wirkstoffbeladungskapazität von Nanotransportern erhöht.
- Sobald eine kovalente Bindung zwischen dem Amphiphil und der Polymeroberfläche geknüpft ist, können sich die hydrophilen und hydrophoben Ketten frei und unabhängig voneinander bewegen und unterschiedliche Konformationen einnehmen und sich somit perfekt der Umgebung und eventuell vorhandenen Wirkstoffen anpassen. Genau diese Flexibilität und Anpassungsfähigkeit ist ausschlaggebend für die verbesserte Löslichkeit und Stabilität von Gastmolekülen. Analog verhält es sich mit der Löslichkeit des Nanotransporters selbst, der durch die amphiphile Schale sowohl im wässrigem als auch nicht-wässrigem Medien löslich ist. Der Nanotransporter kann mit dem verkapselten aktiven Wirkstoff das Zielgewebe, wie z. B. kranke Zellen oder gar ganze Organe erreichen. Aufgrund der kovalenten Struktur, ist die Schaltbare-Klappmesserschale auch unter harschen Bedingungen, wie starken Temperatur-, Druckänderungen oder auch bei hohen Verdünnungen, stabil. Dank der dipolaren Struktur der Schale und dem damit einhergehenden Gradienten können sowohl polare und als auch unpolare Wirkstoffe effizient verkapselt werden. Darüber hinaus sind wir in der Lage das Verhältnis von hydrophilen und hydrophoben Ketten der Schaltbaren-Klappmesserschale exakt mallzuschneidern und können dadurch die charakteristischen Eigenschaften des Nanocarriers drastisch modifizieren.
- Die Synthese solcher amphiphilen Moleküle wird im
U.S. Patent 4,695,401 beschrieben. Das substituierte Bernsteinsäureanhydrid ist für diese Erfindung wichtig, da es ein hydrophobes Molekül ist. Der Substituent wird entweder ein Alkyl- oder Alkenylrest sein und ist üblicherweise an Position 3 lokalisiert, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Alkyl- oder Alkenylresten zwischen 6 und 40 liegen kann, vorzugsweise aber zwischen 10 und 30 liegt. Die Synthese der Alkenylbernsteinsäureanhydride (ASA) ist literaturbekannt; sie werden durch eine „En”-Reaktion von Maleinsäureanhydrid und langen aliphatischen Olefinen gewonnen. Die ASA werden anschließend mit einem wasserlöslichen Molekül, vorzugsweise Monomethyl Polyethylenglycol (mPEG) CH3-(-O-CH2-CH2-)n, mit n = 2–150, zur Reaktion gebracht, aber auch Polyglycerol-basierte Dendrone [G1–G6], Polyether, Polyester oder Polysaccharide können dafür verwendet werden. - Um effiziente Nanotransport Systeme zu erhalten werden die Schaltbaren-Klappmesser-Amphiphile dieser Erfindung an die Oberflächen von Dendrimeren oder hyperverzweigten Polymeren konjugiert. Für die Synthese der Nanocarrier wurden dendritische Kerne, deren Oberflächen mit verschiedenen funktionellen Gruppen, vorzugsweise Polyester und Polyamide, dekoriert sind, verwendet. Prinzipiell ist aber die Konjugation der Schaltbaren-Klappmesser-Amphiphile auf alle funktionalisierten Polymere anwendbar, wie z. B. Polyamine, Polyether, Polyglycerine, Polyanhydride, Polyolefine, aber auch deren Kombination, wie z. B. Polyester-co-Polyether oder Polyether-co-Polyamide. Als dendritische Polymerkerne können sowohl hydrophile, als auch hydrophobe Kerne verwendet werden, wobei hydrophobe Kerne für eine hohe Wirkstoffbeladungskapazität notwendig sind.
- Damit der polymere Nanotransporter nach erfolgreichem Transport und Freisetzung des Wirkstoffs durch Enzyme abgebaut werden kann, wäre ein bioabbaubarer innerer Kern vorteilhaft, um so die vollständige Freisetzung des eingeschlossenen Moleküls zu gewährleisten. Selbstverständlich können auch biokompatible Polymere, wie zum Beispiel Polyglycerin verwendet werden.
- Die Schaltbaren-Klappmesser-Amphiphile können über eine Ester- oder eine Peptidbindung an den dendritischen Kern gebunden werden. Zusätzlich können auch andere bifunktionelle Gruppen, sogenannte „Linker” an die freie Carboxylgruppe des Amphiphiles geknüpft werden, um auch alternative Bindungsmöglichkeiten zur Ester- und Peptidbindung nutzen zu können. Enzymatisch-, säure-, photo- oder thermolabile Linker erlauben eine gezielte Spaltung der Schale und damit eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs am Zielort, dem pathogenen Gewebe. Pathogenes Gewebe weist im Vergleich zu gesundem Gewebe veränderte biochemische und physiologische Eigenschaften auf.
- Die Nanotransporter dieser Erfindung sind unimolekular, können aber in Lösung auch Aggregate bilden. Im Allgemeinen zeigt sich, dass Nanotransporter mit polymeren hydrophoben Kernen zur Bildung von Aggregaten neigen. Unimolekulare Strukturen können bei Anwesenheit von Wirkstoffen oder Gastmolekülen auch aggregieren. Die Größe der Nanotransporter dieser Erfindung liegt in Bereich von 1–50 nm, vorzugsweise 5–25 nm, jedoch können auch Nanotransporter größer als 50 nm synthetisiert werden. Nach dem Verkapseln von Wirkstoffen oder Gastmolekülen dehnen sich die Nanotransporter aus und nehmen Größen von 50–500 nm an.
- Die hier beschriebenen Nanotransporter sind vielfältig einsetzbar. Sie sind nicht nur auf den Transport von Wirkstoffen beschränkt, sondern können in diversen Bereichen eingesetzt werden, wie zum Beispiel um die Löslichkeit eines Materials zu verbessern, zur Abschirmung eines Materials von der äußeren Umgebung, oder wenn ein Material nur unter bestimmten Bedingungen oder Orten freigesetzt werden darf oder muss.
- Die Erfindung wird im Folgenden anhand einiger ausgewählter Beispiele detailliert beschrieben. Diese Beispiele dienen der Veranschaulichung und dem Verständnis der Erfindung, sollen jedoch nicht als eine Art Einschränkung der Erfindung betrachtet werden.
- Beispiele
- Beispiel 1 PEGyliertes Alkenylbernsteinsäureanhydrid
- Die jeweils in den verschiedenen Experimenten verwendeten Alkenylbernsteinsäureanhydride (ASA) sind kommerziell erhältliche Produkte, die durch Umsetzung von Maleinsäureanhydrid mit geradkettigen C12 oder C18 alpha-Olefinen gewonnen wurden. Polyethylenglykolmonomethylether (500, 750, 1000 Da) (1 eq) wurde in Acetonitril gelöst, und anschließend wurden (2-Dodecen-1-yl) Bernsteinsäureanhydrid oder (2-Octadecen-1-yl) Bernsteinsäureanhydrid (jeweils 1,05 eq) sowie eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin (0,1 eq) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, und der Reaktionsumsatz mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer bleibt ein gelbliches Öl mit quantitativer Ausbeute zurück.
- Beispiel 2 Hydrophiler hyperverzweigter Kern-Klappmesser Polyester, 30% Funktionalisierung
- 1 g des hyperverzweigten Polyester Kerns (Mn = 18700 g/mol, Mw = 24300 g/mol), synthetisiert durch Umsetzung von Triglycerol und Bernsteinsäure im Verhältnis 1: 1, wird in DMF gelöst, stark gerührt und auf 0°C gekühlt. Amphiphile PEGyliertes Alkenylbernsteinsäureanhydrid (5 g), Dicyclocarbodiimid (DCC) und eine katalytische Menge DMAP werden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 0°C gerührt und weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur. Gebildeter und unlöslicher N',N'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und überstehendes Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das milchig-trübe Öl wird zunächst durch Fällung in einem Diethylether-Hexangemisch (1:1) und anschließende Ultrafiltration in Methanol gereinigt. Schließlich wird der dendritische Kern-Klappmesserschalen Nanocarrier entsprechend der Erfindung gewonnen.
- Beispiel 3 Hydrophober hyperverzweigter Kern-Klappmesser Polyester, 50% Funktionalisierung
- 1 g des hyperverzweigten Polyester Kerns (Mn = 16900 g/mol, Mw = 26500 g/mol), synthetisiert durch Umsetzung von Triglycerol und Dodecandisäure im Verhältnis 1: 1, wird in trockenem DMF gelöst, stark gerührt. Amphiphile PEGyliertes Alkenylbernsteinsäureanhydrid (8 g) und Triphenylphosphin werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt. Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) wird langsam hinzugefügt und die Reaktionsmischung anschließend für 3 Stunden bei 0°C und weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur. Das während der Reaktion gebildete Phosphinoxid wird abfiltriert und überstehendes Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das milchig-trübe Öl wird zunächst durch Fällung in einem Diethylether-Hexangemisch (1:1) und anschließende Ultrafiltration in Methanol gereinigt. Schließlich wird der dendritische Kern-Klappmesserschalen Nanocarrier entsprechend der Erfindung gewonnen.
- Beispiel 4 Hyperverzweigter Polyethyleneimin Kern mit Schaltbarer-Klappmesserschale, 70% Funktionalisierung, geschmolzen
- In einem Zweihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischem Rührer, werden 1.0 g eines hyperverzweigten Polyethyleneimin-Kerns (Mn = 10000 g/mol) und 12 g eines PEGylierten Alkenylbernsteinsäureanhydrids werden bei 130–150°C geschmolzen. Die Mischung wird eine Stunde unter normalen Druck und 4 Stunden unter einem Vakuum von 10 mmHg gerührt. Die Reaktion wird durch Abkühlen auf Raumtemperatur gestoppt. Das Rohprodukt wird zunächst durch Fällung in einem Diethylether-Hexangemisch (1:1) und anschließende Ultrafiltration in Methanol gereinigt. Schließlich wird der dendritische Kern-Klappmesserschalen Nanocarrier entsprechend der Erfindung gewonnen.
- Beispiel 5 Hyperverzweigtes Kern-Schale Polyglycerol, 50% Funktionalisierung
- PEGylierten Alkenylbernsteinsäureanhydrids (8 g) wird in THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann werden N',N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid zu der Lösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird anschließend für 1 Stunde bei 0°C und weitere 24 Stunden bei 4°C gerührt. Nach der Aufreinigung wird ein wachsartiges Succinimidester-Derivat des PEGylierten Alkenylbernsteinsäureanhydrids erhalten. Hyperverzweigtes Polyglycerol (1.0 g) (Mn = 10000, Mw = 12.500) wird in trockenem DMF gelöst. Das zuvor hergestellte Succinimidester-Derivat wird in wenigen Millilitern trockenem DMF aufgenommen und bei 0°C langsam zu getropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend für 3 Stunden bei 0°C und weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Das gelbliche 01 wird zunächst durch Fällung in einem Diethylether-Hexangemisch (1:1) und anschließende Ultrafiltration in Methanol gereinigt. Schließlich wird der dendritische Kern-Klappmesserschalen Nanocarrier entsprechend der Erfindung gewonnen.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
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- WO 2006018295 A2 [0007]
- US 5798331 [0008]
- WO 1994/00508 [0008]
- US 4695401 [0008, 0015]
- US 4545856 [0008]
- WO 2001/44575 A1 [0008]
Claims (9)
- Polymer, dadurch gekennzeichnet, dass es einen dendritischen Kern besitzt, an dessen Oberfläche mehrere amphiphile Moleküle über einen Linker kovalent gebunden sind (Klappmesserschale).
- Polymer gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der dendritische Kern in Anspruch 1 Polyester, Polyamid, Polyamin, Polyether, Polyglycerin, Polyanhydride, Polyolefine oder eine Kombination aus diesen ist.
- Polymer gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die amphiphilen Moleküle der Klappmesserschale in Anspruch 1 Alkenylbernsteinsäureanhydrid-Derivate sind.
- Polymer gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der hydrophile Teil des amphiphilen Moleküls in Anspruch 1 eine Monomethyl-Polyethylenglykolkette (mPEG) CH3-(-O-CH2-CH2-)n mit n = 4–150, lineares oder verzweigtes Polyglycerol (C3H5OH)n mit n = 2–150, Polyglycerol-dendrone [G1–G6], Polyether, Polyester oder Polysaccharid ist.
- Polymer gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der hydrophile Teil in Anspruch 4 eine zentrale Carboxygruppe (Ankergruppe) hat und vorzugsweise an der 3. Position mit dem hydrophoben Teil kovalent verbunden ist.
- Polymer gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der hydrophobe Teil des amphiphilen Moleküls in Anspruch 1 ein Alkyl oder Alkenyl ist und insgesamt 6 bis 40 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 10 bis 30 Kohlenstoffatome besitzt.
- Polymer gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker in Anspruch 1 ein Ester, Amid, Acetal, Imid, Disulfid oder Hydrazin ist.
- Verwendung eines Polymers gemäß Anspruch 1 zur Solubilisation, zum Transport und/oder zum Schutz von Molekülen und Partikeln, in einem umgebendem Medium und wieder deren Freisetzung unter bestimmten Bedingungen.
- Verwendung eines Polymers gemäß Anspruch 8 wobei die Moleküle und Partikel insbesondere Farbstoffe, organische Moleküle, Agrochemikalien und Wirkstoffe sind.
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- 2015-12-09 DE DE102015015911.9A patent/DE102015015911A1/de not_active Ceased
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