CN101775082B - 基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 - Google Patents
基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101775082B CN101775082B CN2010101068357A CN201010106835A CN101775082B CN 101775082 B CN101775082 B CN 101775082B CN 2010101068357 A CN2010101068357 A CN 2010101068357A CN 201010106835 A CN201010106835 A CN 201010106835A CN 101775082 B CN101775082 B CN 101775082B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chitosan
- chitosan derivatives
- chitosan derivative
- medicament
- charge reversal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 153
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 20
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 10
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N (3z)-3-(3-oxo-1h-indol-2-ylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound N/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N bilobalide Chemical compound O([C@H]1OC2=O)C(=O)[C@H](O)[C@@]11[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]3[C@@]21CC(=O)O3 MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N homoharringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N Couroupitine B Natural products N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- HAVJATCHLFRDHY-UHFFFAOYSA-N Harringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HAVJATCHLFRDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N UNPD161792 Natural products O1C(C(O)=O)C(O)C(O)C(O)C1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- HAVJATCHLFRDHY-JZTSUELASA-N harringtonine Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@](O)(CCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@@H]4C2=CC2=C1OCO2 HAVJATCHLFRDHY-JZTSUELASA-N 0.000 claims description 2
- CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N isoindigotin Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 2
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002230 omacetaxine mepesuccinate Drugs 0.000 claims description 2
- SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N oridonin Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@@]3(O)OC2 SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229930185378 rubescensin Natural products 0.000 claims description 2
- DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N scutellarin Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 claims description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 abstract description 10
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 7
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 abstract description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 abstract description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 abstract description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- -1 N-tertbutyloxycarbonyl lysyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ANSLKGPHBYYQIM-JAMMHHFISA-N (2s)-2,6-diamino-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-7-oxoheptanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CCC[C@H](N)C(O)=O ANSLKGPHBYYQIM-JAMMHHFISA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 6
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 5
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2,5-dione Chemical compound CC1=CC(=O)OC1=O AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008290 endocytic mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及高分子化学领域及药用辅料领域。具体涉及基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用,其特征是:以壳聚糖为骨架,在其2-NH2接枝亲水基琥珀酰基和组氨酸,以及疏水基长链辛基;或者在其2-NH2接枝亲水基赖氨酸和疏水链辛基,再在其2-NH2和赖氨酸的-NH2引入发挥电荷反转作用的琥珀酰基或柠檬酰基。本发明的壳聚糖衍生物不仅对难溶性药物增溶的效果,而且电荷反转型壳聚糖衍生物由于在体内长循环中表面携带负电荷,到达肿瘤细胞外或者溶酶体内以后响应所处环境弱酸性条件而电荷反转为正电荷,因此可以促进纳米载体被细胞摄取和从溶酶体逃逸,提高药物递送效率,降低药物毒副作用的效果。
Description
技术领域
本发明涉及高分子化学领域及药用辅料领域。具体涉及氨基酸修饰的具有电荷反转功能的壳聚糖衍生物,包括能形成两亲性聚合物的N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖,N-辛基-N’-柠槺酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖,N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-组氨酰基壳聚糖及其制备方法,以及水溶性的聚合物N-琥珀酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖,N-柠槺酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖,N-琥珀酰基-N’-组氨酰基壳聚糖衍生物及其制备方法。本发明还涉及两亲性聚合物形成胶束材料对难溶性药物的增溶作用,亲水型聚合物对脂质体、纳米粒等载体的修饰作用。
背景技术
多数化疗药物或基因药物的作用靶点位于肿瘤细胞内的胞浆、细胞器或细胞核,纳米载体的作用是将这些药物输送到细胞内部以发挥作用。纳米载体主要通过内吞的机制进入细胞,然后进入到内涵体内。由于内涵体内呈现的弱酸性环境(pH 4.5-6)以及各种酶易使载体及药物发生降解或破坏(Bareford LM,Swaan PW.Endocytic mechanisms for targeted drug delivery.AdvancedDrug Delivery Reviews 2007,59:748-758.)。阳离子纳米载体的正电荷可以与细胞膜负电荷产生静电作用,容易被内吞进入细胞。另一方面,阳离子聚合物能结合内涵体中的质子,发挥“质子海绵作用”(proton sponge effect),使内涵体中的pH值不降低,从而抑制溶酶体酶的活性,加速内涵体膨胀破裂,使阳离子载体能够从中逃逸而进入胞浆,保护进入内涵体的药物,提高药物的靶向性。然而,阳离子纳米载体携带正电荷导致其有较大的生理毒性以及较快的血浆清除率,很难在人体得到实际应用(Ma SF,Nishikawab M,Katsumi H,et al.Cationic charge-dependenthepatic delivery of amidated serum albumin.Journal of Controlled Release 2005,102:583-594.Fischera D,Li Y,Ahlemeyer B,et al.In vitro cytotoxicity testing of polycations:influence of polymer structure on cell viabilityandhemolysis.Biomaterials 2003,24:1121-1131.)。应用电荷反转策略,即载体在生理条件下带负电,而到达肿瘤细胞外(pH 6-7)或者溶酶体(pH 4.5-6)后带正电可以降低阳离子纳米载体的生理毒性(Xu P,Van Kirk E,Zhan Y,et al.Targeted Charge-Reversal Nanoparticlesfor Nuclear Drug Delivery.Angewandte Chemie International Edition 2007,46:4999-5002)。壳聚糖是可生物降解和生物相容的天然聚合物,结构中含有2-NH2,3-OH和6-OH,可进行两亲性结构改造,从而在水中自发形成聚合物胶束。发明人在先期的授权专利CN03112981.1和CN200510095442.X中公开了一类N-长链烷基-O-磺酸基壳聚糖和一类N-长链烷基-N-季胺化壳聚糖,均可形成胶束且对难溶性药物具有增溶作用。此外,壳聚糖也是一类阳离子聚电解质,其pKa值约为6.4。在壳聚糖中引入含有羧基的官能团可以将壳聚糖转变成为两性离子聚合物,使其有一个特定的等电点。例如N-琥珀酰壳聚糖,具有不同琥珀酰基取代度的N-琥珀酰壳聚糖,等电点也不相同()赵剑豪,曾戎,刘宏伟等.N-琥珀酰壳聚糖的合成及其物理化学的性能.暨南大学学报(自然科学版),2008,29:77-80.)。
发明内容
本发明公开了一类电荷反转型壳聚糖衍生物,该类衍生物具备范围于4.5-7内的等电点,以分别响应肿瘤细胞外和溶酶体内的弱酸性环境并实现电荷从负电荷向正电荷的反转。该类衍生物包括两亲性的壳聚糖衍生物和水溶性的壳聚糖。以壳聚糖为骨架,在其2-NH2接枝亲水基琥珀酰基和组氨酸,以及疏水基长链辛基;或者在其2-NH2接枝亲水基赖氨酸和疏水链辛基,再在其2-NH2和赖氨酸的-NH2引入发挥电荷反转作用的琥珀酰基或柠槺酰基,形成新型的具有电荷反转能力的两亲性聚合物,可在水中自发形成聚合物胶束,达到对难溶性药物增溶的效果。水溶性的壳聚糖衍生物可以通过向壳聚糖2-NH2中引入亲水性的琥珀酰基和组氨酸获得,或者在壳聚糖2-NH2接枝亲水基赖氨酸琥珀酰基或柠槺酰基可得。电荷反转型壳聚糖衍生物由于在体内长循环中表面携带负电荷,而到达肿瘤细胞外或者溶酶体内以后响应所处环境弱酸性条件而电荷反转为正电荷,不仅可以降低阳离子纳米载体的体内毒性,提高纳米载体的长循环能力,而且可以促进纳米载体被细胞摄取和从溶酶体逃逸,提高药物递送效率,降低药物毒副作用的效果。本发明的壳聚糖衍生物还可以用作为其它聚合物胶束和脂质体等纳米粒表面的修饰剂,使其具有相同的功能。
本发明的壳聚糖衍生物结构式为I、II、III或IV:
I、II、III或IV的壳聚糖衍生物的粘均分子量为2k-70k,
其中表示取代度的x、y、z、p分别是15%-65%、5%-40%、15%-65%、5%-40%。
上述结构式I或III的壳聚糖衍生物的取代度x、y、z、p分别优选55%-65%、10%-15%、35%-45%、10%-20%。
上述结构式II或IV的壳聚糖衍生物的取代度x、y、z分别优选55%-65%、25%-35%、20%-30%。本发明的结构式I、II、III或IV的壳聚糖衍生物的制备方法简述如下:
壳聚糖衍生物I的制备方法包括:先制得N-辛基壳聚糖,再与N-琥珀酰组氨酸甲酯反应,最后通过碳酸氢钠水解制得N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-组氨酰基壳聚糖衍生物。
壳聚糖衍生物II的制备方法包括:先制得N-辛基壳聚糖,再与N,Nε-Boc-L-lysine反应,酸解脱除保护基得N-辛基-N’-赖氨酰基壳聚糖,最后与柠槺酸酐与琥珀酸酐反应,即得。
壳聚糖衍生物III的制备方法包括:壳聚糖先与N-琥珀酰组氨酸甲酯反应,然后通过碳酸氢钠水解制得N-琥珀酰基-N’-组氨酰基壳聚糖衍生物。
壳聚糖衍生物IV的制备方法包括:先将壳聚糖与N,Nε-Boc-L-lysine反应,再通过甲酸酸解脱除保护基得N-辛基-N’-赖氨酰基壳聚糖,最后与柠槺酸酐与琥珀酸酐反应,即得。
壳聚糖衍生物I的反应式为:
壳聚糖衍生物II的反应式为:
壳聚糖衍生物III的反应式为:
壳聚糖衍生物IV的反应式为:
更为详细更为优选的制备方法如下:
壳聚糖衍生物I的制备方法如下:
a.取壳聚糖悬浮无水甲醇中,加入辛醛,反应12h。加入KBH4,室温还原24h,过滤,用水、甲醇、乙醚洗涤,烘干,得N-辛基壳聚糖。
b.取N-辛基壳聚糖,悬浮于二甲基亚砜(也可以使用N,N′-二甲基甲酰胺,甲醇,水或者任意两者的混合溶液)中搅拌24h,随后加入N-琥珀酰组氨酸,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,常温反应24h,过滤用水、丙酮洗涤,得N-辛基-N’-组胺酸甲酯壳聚糖。
c.取N-辛基-N’-组胺酸甲酯壳聚糖悬浮于NaHCO3(也可以使用NaOH,LiOH,K2CO3)溶液,2h后停止反应,透析48h,冻干,得N-辛基-N′-组胺酰基-N”-琥珀酰基壳聚糖(I)。
壳聚糖衍生物II的制备方法包括:
a.取N-辛基壳聚糖,悬浮于DMSO(也可以使用N,N′-二甲基甲酰胺,甲醇,水或者任意两者的混合溶液)中搅拌24h,随后加入N,Nε-Boc-L-lysine,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,常温反应24h,过滤用水、丙酮洗涤,得N-辛基-N’-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖。
b.取N-辛基-N’-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖悬浮于甲醇中常温下搅拌1h,随后加入等体积的甲酸(也可以使用三氟醋酸,乙酸以及1N稀盐酸)冰浴下反应8h,透析48h,冻干得N-辛基-N’-赖氨酰壳聚糖
c.取N-辛基-N’-赖氨酰壳聚糖悬浮于DMSO(也可以使用N,N′-二甲基甲酰胺,甲醇,水或者任意两者的混合溶液)中常温下搅拌1h,随后加入丁二酸酐或者柠槺酸酐,常温下反应24h,透析48h,冻干得N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖,或N-辛基-N’-柠槺酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖衍生物(II)。
壳聚糖衍生物III的制备方法如下:
a.取壳聚糖悬浮于DMSO(也可以使用N,N′-二甲基甲酰胺,甲醇,水或者任意两者的混合溶液)中搅拌24h,随后加入N-琥珀酰组氨酸,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,常温反应24h,过滤用水、丙酮洗涤,得N-组胺酸甲酯壳聚糖。
b.取N-组胺酸甲酯壳聚糖悬浮于NaHCO3(也可以使用NaOH,LiOH,K2CO3)溶液,2h后停止反应,透析48h,冻干,得N-组胺酰基-N’-琥珀酰基壳聚糖(III)。
壳聚糖衍生物IV的制备方法包括:
a.取壳聚糖悬浮于DMSO(也可以使用N,N′-二甲基甲酰胺,甲醇,水或者任意两者的混合溶液)中搅拌24h,随后加入N,Nε-Boc-L-lysine,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,常温反应24h,过滤用水、丙酮洗涤,得N-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖。
b.取得N-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖悬浮于甲醇中常温下搅拌1h,随后加入等体积的甲酸(也可以使用三氟醋酸,乙酸以及1N稀盐酸),冰浴下反应8h,透析48h,冻干得N-赖氨酰壳聚糖
c.取N-赖氨酰壳聚糖悬浮于DMSO(也可以使用N,N′-二甲基甲酰胺,甲醇,水或者任意两者的混合溶液)中常温下搅拌1h,随后加入丁二酸酐或者柠槺酸酐,常温下反应24h,透析48h,冻干得N-琥珀酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖,或N-柠槺酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖衍生物(IV)。
本发明的壳聚糖衍生物为白色至黄色粉末,易溶于水。壳聚糖衍生物具有一个等电点,其值于4.5至7.0之间,当此类壳聚糖衍生物处于高于等电点的pH环境中携带负电荷,而当其处于低于等电点的pH环境中携带正电荷。
本发明的两亲性壳聚糖衍生物均可以在溶液中形成聚合物胶束,其粒径在100-150nm之间。本发明的壳聚糖衍生物对难溶性药物具有增溶作用,例如对于紫杉醇,聚合物胶束的最大载药量为18.8%。药物与壳聚糖衍生物的重量比优选1∶2~10,此时增溶效果较好。
本发明还公开了一种药物组合物,其含有治疗有效量的药物和本发明的壳聚糖衍生物。所述药物优选难溶性药物,难溶性药物优选:喜树碱类(如喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、SN-38等)、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黄酸、环孢素A、足叶乙苷、替尼泊甙、依托泊甙、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、冬凌草素、藤黄酸、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、灯盏花素、银杏内酯、水飞蓟素或靛玉红,本发明的壳聚糖衍生物对上述药物均有很好的增溶作用。最优选的药物是:紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱。该组合物通过添加其它药用辅料可制备成各种药物制剂。药物与本发明的壳聚糖衍生物的重量比优选为1∶2~10。
本发明的壳聚糖衍生物(I,II,III,IV)还可用作其它聚合物胶束或脂质体等微粒表面的修饰剂,使其具有电荷反转功能。作为修饰剂时,本发明的壳聚糖衍生物与胶束材料或脂质体载体的重量比优选1∶5~50。
本发明用可生物降解的天然来源的壳聚糖作为原料,进行化学结构修饰,使其形成同时具有酸性基团与碱性基团的两性聚合物,具有电荷反转能力,即在体内长循环中表面携带负电荷,而到达肿瘤细胞外或者溶酶体内以后响应所处环境弱酸性条件而电荷反转为正电荷。壳聚糖衍生物不仅可以在水中自发形成靶向型胶束,适合用于药物、与药物组配或作为药物载体,尤其是适宜用作静脉注射抗肿瘤药物的优良载体,还适合用作为其它聚合物胶束、脂质体等纳米粒表面的修饰剂,使其具有电荷反转功能。
附图说明
图1是电荷修饰前后阿霉素脂质体在pH7.4与pH6.5时MCF-7乳腺癌细胞摄取试验
具体实施方式:
壳聚糖脱乙酰度90%以上,粘均分子量200kD-5kD;透析袋的截留分子量为10000(MWCO10000-1000)。
实施例1
1.N-辛基壳聚糖的制备(NOC)
500mL三颈瓶中加入4g壳聚糖,向三颈瓶中加入105mL无水甲醇,升温至30℃,保温搅拌2h。加入10.6mL辛醛,室温反应12h,缓慢加入5g KBH4,室温还原反应24h,调反应液pH至7,过滤,用水洗2次,甲醇洗4次,乙醚洗2次,烘干,得黄色粉末4.6g(辛基取代度25%)。
2.N-琥珀酰基组氨酸甲酯的制备
L-组氨酸15.5g(0.1mo1)悬浮于320ml无水甲醇中,冰浴冷却至0℃~5℃后,缓慢滴入10.9ml(0.15mo1)二氯亚砜。滴加完毕,升温至68℃,回流反应16h。反应完毕,将反应液浓缩,得白色固体即为组氨酸甲酯盐酸盐(23.2g,96%)。
3.N-辛基-N’-组胺酸甲酯壳聚糖(NONMH)的制备
取1g N-辛基壳聚糖(NOC)于50ml二甲基亚砜中室温下溶胀12h。加入1g(0.011mo1)N-琥珀酰基组氨酸甲酯和1.92g(0.017mo1)NHS,冰浴冷却至0℃。将3.3g(0.017mo1)EDC·HCl溶于10ml甲醇中,缓慢滴入反应体系。室温下继续反应24h。将反应液倾入250ml丙酮中,过滤,滤饼依次用水,水-丙酮混合液,丙酮洗去未反应的N-琥珀酰基组氨酸甲酯,EDC·HCl和NHS,干燥得1.3g黄色粉末N-辛基-N’-组胺酸甲酯壳聚糖(NONMH)。
3.N-辛基-N′-组胺酰基-N”-琥珀酰基壳聚糖(NONHS)的合成
取0.5g NONMH,悬浮于15m1 1mol/1的碳酸氢钠水溶液中,搅拌反应2h,将反应液用1mol/1的HCl中和,用半透膜透析24h,透析液过滤,滤液冻干即得0.12g白色絮状固体NONHS。
NONHS:
FT-IR:3426,2952,2869,1726,1668,1658,1557,1422,1383,1315,1258,1232,1152,1114,1069,1032,868,660cm-1.
1H NMR(500MHz,D2O):7.4-6.9(arom His),4.6-4.5(HαHis,H1),4.0-3.3(H3,H4,H5,H6),3.0~3.2(H2,-NH-CH 2-(CH2)6-CH3),2.6-2.2(-NH-CO-CH 2-CH 2-COO-),2.0(NH-CO-CH 3),1.4-0.9(-NH-CH2-(CH 2)6-CH3),0.8(-NH-CH2-(CH2)6-CH 3).
根据元素分析数据,可以计算出N-辛基壳聚糖中辛基取代度为27%;根据1H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和组氨酰基的取代度分别为39%和21%。
实施例2
1.N-辛基-N’-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖(NONLB)
用壳聚糖同辛醛进行反应,用KBH4还原,依照实施例1中NOC的制备方法制备得NOC。取1g N-辛基壳聚糖(NOC)于50m1二甲基亚砜中室温下溶胀12h。加入3g(0.009mo1)N,Nε-Boc-L-lysine和1.92g(0.017mol)NHS,冰浴冷却至0℃。将3.3g(0.017mol)EDC·HCl溶于10ml甲醇中,缓慢滴入反应体系。室温下继续反应24h。将反应液倾入250ml丙酮中,过滤,滤饼依次用水,水-丙酮混合液,丙酮洗涤,干燥得1.8g黄色粉末N-辛基-N’-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖。
取1g NONLB悬浮于20ml甲醇中常温搅拌1h,冰浴下加入20ml甲酸,0-5℃反应8h,用1mol/LNaOH溶液调节pH至中性,透析48h,冻干得0.42g白色固体。
3.N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖(NONLS)
取0.1g NONL悬浮于10ml DMSO中常温搅拌1h,用1mol/L NaOH溶液调节pH至8,加入0.05g丁二酸酐,反应24h。反应完毕后透析48h,冻干得86mg白色固体。
NONLS:
FT-IR:3423,2956,2863,1729,1668,1549,1420,1381,1236,1158,1112,1066,1033cm-1.
1H NMR(500MHz,D2O):4.6-4.5(HαLys,H1),4.0-3.3(H3,H4,H5,H6),3.2(-NH-CH 2-(CH2)10-CH3),3.0(H2)2.9-2.2(HεLys,-NH-CO-CH 2-CH 2-COOH),2.0(NH-CO-CH 3),1.7(HβLys),1.6-1.0(-NH-CH2-(CH 2)10-CH3,HγLys,HδLys),0.8(-NH-CH2-(CH2)10-CH 3).
根据元素分析数据,根据元素分析数据,可以计算出N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖辛基取代度为27%;根据1H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和赖氨酰基的取代度分别60%为和41%。
实施例3
1.N-辛基-N’-柠槺酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖(NONLC)
用柠槺酸酐与NONL反应,制备方法依照实施例2中的NONLS的制备。
FT-IR:3423,2956,2863,1729,1668,1549,1420,1381,1236,1158,1112,1066,1033cm-1.
1H NMR(500MHz,D2O):6.4-5.9(-CH=C(CH3)-),4.6-4.5(HαLys,H1),4.0-3.3(H3,H4,H5,H6),3.2(-NH-CH 2-(CH2)10-CH3),3.0(H2)2.5-2.2(HεLys),2.0(NH-CO-CH 3),1.7(HβLys),1.6-1.0(-NH-CH2-(CH 2)10-CH3,HγLys,HδLys),0.8(-NH-CH2-(CH2)10-CH 3).
根据元素分析数据,根据元素分析数据,可以计算出N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖辛基取代度为27%;根据1H NMR中H的积分面积可以计算出柠槺酰基和赖氨酰基的取代度分别为49%和41%。
实施例4
1.N-组胺酸甲酯壳聚糖(NMH)的制备
取1g壳聚糖(NOC)于50ml二甲基亚砜中室温下溶胀12h。加入1g(0.011mol)N-琥珀酰基组氨酸甲酯和1.92g(0.017mol)NHS,冰浴冷却至0℃。将3.3g(0.017mol)EDC·HCl溶于10ml甲醇中,缓慢滴入反应体系。室温下继续反应24h。将反应液倾入250ml丙酮中,过滤,滤饼依次用水,水-丙酮混合液,丙酮洗去未反应的N-琥珀酰基组氨酸甲酯,EDC·HCl和NHS,干燥得1.6g黄色粉末N-组胺酸甲酯壳聚糖(NMH)。
2.N-组胺酰基-N-琥珀酰基壳聚糖(NHSuc)的制备
取0.5g NMH,悬浮于15ml 1mol/l的碳酸氢钠水溶液中,搅拌反应2h,将反应液用1mol/l的HCl中和,用半透膜透析24h,透析液过滤,滤液冻干即得0.34g白色絮状固体NHSuc。
NHSuc:
FT-IR:3426,2952,1726,1658,1557,1422,1383,1315,1258,1232,1152,1032,868,660cm-1.
1H NMR(500MHz,D2O):7.4-6.9(arom His),4.6-4.5(HαHis,H1),4.0-3.3(H3,H4,H5,H6),3.0~3.2(H2,-NH-CH 2-(CH2)6-CH3),2.6-2.2(-NH-CO-CH 2-CH 2-COO-),2.0(NH-CO-CH 3).
根据1H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和组氨酰基的取代度分别为63%和44%。
实施例5
1.N-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖(NLB)
取1g壳聚糖于50ml二甲基亚砜中室温下溶胀12h。加入3g(0.009mol)N,Nε-Boc-L-lysine和1.92g(0.017mol)NHS,冰浴冷却至0℃。将3.3g(0.017mol)EDC·HCl溶于10ml甲醇中,缓慢滴入反应体系。室温下继续反应24h。将反应液倾入250ml丙酮中,过滤,滤饼依次用水,水-丙酮混合液,丙酮洗涤,干燥得2.2g黄色粉末N-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖。
2.N’-赖氨酰壳聚糖(NL)
取1g NLB悬浮于20ml甲醇中常温搅拌1h,冰浴下加入20ml甲酸,0-5℃反应8h,用1mol/L NaOH溶液调节pH至中性,透析48h,冻干得0.65g白色固体。
3.N-琥珀酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖(NLS)
取0.1g NL悬浮于10ml DMSO中常温搅拌1h,用1mol/L NaOH溶液调节pH至8,加入0.05g丁二酸酐,反应24h。反应完毕后透析48h,冻干得106mg白色固体。
NLS:
FT-IR:3423,2956,2863,1729,1668,1549,1420,1381,1236,1158,1112,1066,1033cm-1.
1H NMR(500MHz,D2O):4.6-4.5(HαLys,H1),4.0-3.3(H3,H4,H5,H6),3.0(H2),2.9-2.2(HεLys,-NH-CO-CH 2-CH 2-COOH),2.0(NH-CO-CH 3),1.7(HβLys),1.6-1.0(HγLys,HδLys).
根据1H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和赖氨酰基的取代度分别为86%和44%。
实施例6
2.N-柠槺酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖(NLC)
用柠槺酸酐与NL反应,制备方法依照实施例5中的NONLS的制备。
FT-IR:3423,2956,1729,1668,1549,1420,1381,1236,1158,1112,1066,1033cm-1.
1H NMR(500MHz,D2O):6.4-5.9(-CH=C(CH3)-),4.6-4.5(HαLys,H1),4.0-3.3(H3,H4,H5,H6),3.0(H2),2.9-2.2(HεLys),2.0(NH-CO-CH 3),1.7(HβLys),1.6-1.0(HγLys,HδLys).
根据1H NMR中H的积分面积可以计算出柠槺酰基和赖氨酰基的取代度分别为61%和44%。
实施例7
壳聚糖衍生物等电点的测定
分别称取壳聚糖衍生物材料(实施例1-6中所制备)10mg,置于5ml pH为3.5,4.0,4.5,5.0,5.2,5.5,5.8,6.0,6.2,6.5,7.0,7.4,8.2的水溶液中,搅拌30min。利用紫外-可见光分光光度计测定各溶液在560nm处的吸光度,吸光度最小处即为材料的等电点。结果见表1:
表1不同壳聚糖衍生物的等电点
衍生物 | NONHS | NONLS | NONLC | NHSuc | NLC |
等电点 | 4.9 | 5.7 | 6.5 | 5.2 | 6.1 |
实施例8
两亲性壳聚糖衍生物增溶紫杉醇
将30mg壳聚糖衍生物(实施例1-3中所制备)溶解在3mL蒸馏水中,同时将10mg紫杉醇溶解在0.4mL无水乙醇中,搅拌条件下将紫杉醇溶液加入载体溶液中,蒸馏水透析12h,0.8μm微孔滤膜过滤,得到紫杉醇聚合物胶束溶液。用HPLC法测定胶束的载药量。结果见表2。
将实施例1,2中所制备的两亲性壳聚糖衍生物及其紫杉醇冻干品16mg,溶于5mL纯水,室温超声30min。将所得胶束溶液经过0.45μm微孔滤膜以后后用Zetasizer 3000 HSinstrument(Malvern Instruments,Malvern,UK)在633nm,25℃,He-Ne激光测定粒径以及电位。结果见表2。
表2:不同两亲性壳聚糖衍生物载药胶束的载药量,粒径(nm)与Zeta电位(mV)
衍生物 | NONHS | NONL | NONLS | NONLC |
载药量 | 4.9% | 18.8% | 13.2% | 11.6% |
载药胶束粒径 | 138.1 | 130.2 | 145.6 | 147.2 |
载药胶束电位 | -17.9 | +19.4 | -28.3 | -25.1 |
实施例9
两亲性壳聚糖衍生物胶束增溶阿霉素
将20mg壳聚糖衍生物NONHS(实施例1中所制备)溶解在3mL蒸馏水中,同时将10mg阿霉素溶解在0.5mL无水甲醇中,加入适量三乙胺进行搅拌,将阿霉素溶液加入载体溶液中,蒸馏水透析12h,0.45μm微孔滤膜过滤,得到阿霉素聚合物胶束溶液。用HPLC法测定载药量为8.3%.平均粒径为145nm左右。
实施例10
电荷反转材料修饰的阿霉素脂质体:
将卵磷脂和胆固醇按照2∶1(摩尔比)溶于溶于有机溶剂(氯仿∶甲醇为2∶1),50℃减压下旋转蒸除去溶剂,形成磷脂薄膜250mmol/L硫酸铵溶液适量,涡旋振荡,水浴超声。所得脂质体装于透析袋中,置盛有PBS(pH7.4)100mL的烧杯中,室温下透析5次,每次1h。得空白脂质体。按照2.5%的药脂比(重量比)加入阿霉素,60℃水浴孵育1h,振荡1h,即得阿霉素脂质体。
将不同的壳聚糖衍生物材料(实施例1-6中所制备)分别和卵磷脂按照1∶20(重量比)的比例共孵2h后。倒入阿霉素脂质体溶液中,室温下振荡2h,室温孵育24h,即得壳聚糖衍生物修饰的阿霉素脂质体。
将所得脂质体溶液经过0.22μm微孔滤膜以后用Zetasizer 3000 HS instrument(MalvernInstruments,Malvern,UK)在633nm,25℃,He-Ne激光测定粒径以及电位。结果见表3。
表3:不同壳聚糖衍生物修饰脂质体的粒径(nm)与Zeta电位(mV)
脂质体 | 阿霉素脂质体 | NONHS修饰脂质体 | NONLS修饰脂质体 | NONLC修饰脂质体 |
粒径 | 138.1 | 154.9 | 165.1 | 152.7 |
电位 | -3.8 | -29.9 | -22.9 | -21.5 |
实施例11
亲水性壳聚糖衍生物修饰阳离子纳米粒N-三甲基壳聚糖纳米粒:
取N-三甲基壳聚糖10mg溶于2ml 2%的醋酸溶液中,用4N NaOH溶液调pH至5;同时将11.6mg三聚磷酸钠溶于5.8ml,配成2mg/ml的三聚磷酸钠水溶液。将0.5ml2mg/ml的三聚磷酸钠水溶液逐滴加入三甲基壳聚糖溶液中,常温下搅拌20min即得。
将所得的三甲基壳聚糖溶液高速离心10-15min(1000g)2次,弃去上清液并将沉淀重新分散于0.5ml pH为7.4的PBS溶液中;同时将10mg亲水性壳聚糖衍生物(实施例4-6中所制备)溶于0.5ml pH为7.4的PBS溶液中,分别倾入三甲基壳聚糖纳米粒溶液中,室温搅拌30min,并将所得的纳米粒溶液过0.80μm微孔滤膜以后用Zetasizer 3000 HSinstrument(Malvern Instruments,Malvern,UK)在633nm,25℃,He-Ne激光测定粒径以及电位。结果见表4。
表4:不同水溶性壳聚糖衍生物修饰三甲基壳聚糖纳米粒的粒径(nm)与Zeta电位(mV)
纳米粒 | 三甲基壳聚糖纳米粒 | NONHS修饰纳米粒 | NONLS修饰纳米粒 | NONLC修饰纳米粒 |
粒径 | 198.1 | 314.5 | 221.9 | 214.2 |
电位 | +21.4 | -18.9 | -25.7 | -22.9 |
实施例12
肿瘤细胞摄取作用
将MCF-7乳腺癌细胞按1X105接种于盖玻片,爬片48h后用实施例10制备的用电荷反转材料(NONLC)修饰的阿霉素脂质体(浓度为6ug/ml)进行2小时的孵育,荧光显微镜(OlympusCX-31)下观测。当pH7.4时,电荷反转材料修饰的阿霉素脂质体与未修饰的脂质体相比,没有明显的区别,但当pH6.5时,电荷反转材料修饰的阿霉素脂质体与未修饰的脂质体相比具有显著的增强摄取效果,见图1。
Claims (8)
2.一种药物组合物,其中含有药物和权利要求1的壳聚糖衍生物。
3.权利要求2的组合物,其中药物选自喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黄酸、环孢素A、足叶乙苷、替尼泊甙、依托泊甙、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、冬凌草素、藤黄酸、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、灯盏花素、银杏内酯、水飞蓟素或靛玉红。
4.权利要求3的组合物,其中药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱。
5.权利要求2的组合物,其中药物与壳聚糖衍生物的重量比为1∶2~10。
6.权利要求1的壳聚糖衍生物用作药物增溶剂的用途。
7.权利要求1的壳聚糖衍生物用作聚合物胶束或脂质体微粒表面修饰剂的用途。
8.权利要求2的组合物,其剂型是聚合物胶束或脂质体,其中壳聚糖衍生物与胶束材料或脂质体载体的重量比为1∶5~50。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010101068357A CN101775082B (zh) | 2010-02-09 | 2010-02-09 | 基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010101068357A CN101775082B (zh) | 2010-02-09 | 2010-02-09 | 基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101775082A CN101775082A (zh) | 2010-07-14 |
CN101775082B true CN101775082B (zh) | 2012-06-27 |
Family
ID=42511682
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010101068357A Expired - Fee Related CN101775082B (zh) | 2010-02-09 | 2010-02-09 | 基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101775082B (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101831005B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-08-15 | 中国药科大学 | pH敏感型壳聚糖衍生物及其在药剂学中的应用 |
CN102139113B (zh) * | 2011-04-01 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 新的药物增溶载体及其制备方法和应用 |
CN102241790B (zh) * | 2011-06-13 | 2013-03-06 | 中山大学 | 一种两亲性壳聚糖衍生物及其制备方法和应用 |
CN102380103B (zh) * | 2011-10-28 | 2014-08-06 | 复旦大学 | 甘露糖修饰巯基化壳聚糖季铵盐纳米粒及其制备方法和应用 |
CN102603866B (zh) * | 2012-03-15 | 2014-01-15 | 中国药科大学 | 基于寡肽的pH敏感型两性离子及其在药剂中的应用 |
JP6382187B2 (ja) * | 2012-06-21 | 2018-08-29 | フォスフォレックス,インコーポレーテッド | インジルビンのナノ微粒子、その誘導体およびそれらを作製しかつ利用する方法 |
CN104356196A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-02-18 | 中国药科大学 | 基于寡肽的还原敏感脂质衍生物及其在药物递送中的应用 |
CN104623685B (zh) * | 2015-02-11 | 2018-03-09 | 中国药科大学 | 一种肿瘤间质pH敏感型靶向树状聚合物及其制备方法 |
CN105561332A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-05-11 | 浙江工业大学 | 具有电荷翻转及靶向功能的聚赖氨酸纳米前药胶束及其制备和应用 |
CN105943496B (zh) * | 2016-04-29 | 2019-01-18 | 中南大学 | pH响应的半乳糖化壳聚糖-聚乙二醇聚合物键合阿霉素前体药物及其制备和用途 |
CN107903339B (zh) * | 2017-11-27 | 2020-04-14 | 暨南大学 | 一种含两性氨基酸基团的壳聚糖衍生物及制备方法与应用 |
CN110496251B (zh) * | 2019-09-03 | 2022-04-01 | 上海微创医疗器械(集团)有限公司 | 阳离子纳米药物及其制备方法、载药植入医疗器械 |
CN113133990A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-20 | 江苏宇锐医药科技有限公司 | 一种含有依折麦布的复方制剂及其制备方法 |
CN114569781B (zh) * | 2022-03-02 | 2022-10-04 | 上海交通大学 | 一种多糖缀合物止血材料、制备方法及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101050243A (zh) * | 2007-05-10 | 2007-10-10 | 复旦大学 | 一种两亲性壳聚糖衍生物及其制备方法和在药剂学中的应用 |
CN101396563A (zh) * | 2008-11-06 | 2009-04-01 | 中国药科大学 | 以奥曲肽为靶向配基的壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 |
CN101580556A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-18 | 同济大学 | 一种壳聚糖为主链的温度敏感两亲性接枝共聚物的制备方法 |
-
2010
- 2010-02-09 CN CN2010101068357A patent/CN101775082B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101050243A (zh) * | 2007-05-10 | 2007-10-10 | 复旦大学 | 一种两亲性壳聚糖衍生物及其制备方法和在药剂学中的应用 |
CN101396563A (zh) * | 2008-11-06 | 2009-04-01 | 中国药科大学 | 以奥曲肽为靶向配基的壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 |
CN101580556A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-18 | 同济大学 | 一种壳聚糖为主链的温度敏感两亲性接枝共聚物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
吴晓莉等.改性壳聚糖在药物传递中的应用进展.《中国天然药物》.2009,第7卷(第6期),459-462. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101775082A (zh) | 2010-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101775082B (zh) | 基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 | |
Chi et al. | Redox-sensitive and hyaluronic acid functionalized liposomes for cytoplasmic drug delivery to osteosarcoma in animal models | |
Du et al. | Polylysine and cysteine functionalized chitosan nanoparticle as an efficient platform for oral delivery of paclitaxel | |
Liang et al. | α-Tocopherol succinate-modified chitosan as a micellar delivery system for paclitaxel: Preparation, characterization and in vitro/in vivo evaluations | |
Pang et al. | Hyaluronic acid-quercetin conjugate micelles: synthesis, characterization, in vitro and in vivo evaluation | |
Liu et al. | Dextran-based redox-responsive doxorubicin prodrug micelles for overcoming multidrug resistance | |
Gheybi et al. | Supramolecular anticancer drug delivery systems based on linear–dendritic copolymers | |
Liao et al. | Dual pH-responsive-charge-reversal micelle platform for enhanced anticancer therapy | |
Li et al. | Effective deactivation of A549 tumor cells in vitro and in vivo by RGD-decorated chitosan-functionalized single-walled carbon nanotube loading docetaxel | |
CN101401941B (zh) | 肿瘤靶向载体材料rgd-脂肪醇系列化合物的制备及应用 | |
Song et al. | Hyaluronic acid modified liposomes for targeted delivery of doxorubicin and paclitaxel to CD44 overexpressing tumor cells with improved dual-drugs synergistic effect | |
CN101396563B (zh) | 以奥曲肽为靶向配基的壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 | |
Huang et al. | A pH-responsive prodrug delivery system self-assembled from acid-labile doxorubicin-conjugated amphiphilic pH-sensitive block copolymers | |
Wang et al. | Preparation and evaluation of anti-neuroexcitation peptide (ANEP) loaded N-trimethyl chitosan chloride nanoparticles for brain-targeting | |
US20020041898A1 (en) | Novel targeted delivery systems for bioactive agents | |
CN102114246B (zh) | 生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖衍生物载体及其药学组合物的制备和应用 | |
Li et al. | GSH/pH dual-responsive biodegradable camptothecin polymeric prodrugs combined with doxorubicin for synergistic anticancer efficiency | |
Han et al. | Redox-sensitive micelles for targeted intracellular delivery and combination chemotherapy of paclitaxel and all-trans-retinoid acid | |
JP2011524446A (ja) | ポリグリコールで修飾されたキトサンオリゴ糖脂肪酸グラフト体、その調製方法およびその使用 | |
Yao et al. | Intercellular pH-responsive histidine modified dextran-g-cholesterol micelle for anticancer drug delivery | |
CN101991860B (zh) | 泊洛沙姆-羧酸类药物偶联物及其制备方法与应用 | |
CN101745119A (zh) | 羧酸类药物-多糖偶联物及其制备方法与应用 | |
KR20140041522A (ko) | 약물 전달용 중합체 나노입자 | |
CN102060991A (zh) | 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体及其制备方法 | |
Han et al. | Free paclitaxel-loaded E-selectin binding peptide modified micelle self-assembled from hyaluronic acid-paclitaxel conjugate inhibit breast cancer metastasis in a murine model |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120627 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |