CN101775082B - 基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 - Google Patents
基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及高分子化学领域及药用辅料领域。具体涉及基于两性离子的电荷反转型壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用，其特征是：以壳聚糖为骨架，在其2-NH2接枝亲水基琥珀酰基和组氨酸，以及疏水基长链辛基；或者在其2-NH2接枝亲水基赖氨酸和疏水链辛基，再在其2-NH2和赖氨酸的-NH2引入发挥电荷反转作用的琥珀酰基或柠檬酰基。本发明的壳聚糖衍生物不仅对难溶性药物增溶的效果，而且电荷反转型壳聚糖衍生物由于在体内长循环中表面携带负电荷，到达肿瘤细胞外或者溶酶体内以后响应所处环境弱酸性条件而电荷反转为正电荷，因此可以促进纳米载体被细胞摄取和从溶酶体逃逸，提高药物递送效率，降低药物毒副作用的效果。
Description
技术领域
本发明涉及高分子化学领域及药用辅料领域。具体涉及氨基酸修饰的具有电荷反转功能的壳聚糖衍生物，包括能形成两亲性聚合物的N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖，N-辛基-N’-柠槺酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖，N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-组氨酰基壳聚糖及其制备方法，以及水溶性的聚合物N-琥珀酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖，N-柠槺酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖，N-琥珀酰基-N’-组氨酰基壳聚糖衍生物及其制备方法。本发明还涉及两亲性聚合物形成胶束材料对难溶性药物的增溶作用，亲水型聚合物对脂质体、纳米粒等载体的修饰作用。
背景技术
多数化疗药物或基因药物的作用靶点位于肿瘤细胞内的胞浆、细胞器或细胞核，纳米载体的作用是将这些药物输送到细胞内部以发挥作用。纳米载体主要通过内吞的机制进入细胞，然后进入到内涵体内。由于内涵体内呈现的弱酸性环境(pH 4.5-6)以及各种酶易使载体及药物发生降解或破坏(Bareford LM，Swaan PW.Endocytic mechanisms for targeted drug delivery.AdvancedDrug Delivery Reviews 2007，59：748-758.)。阳离子纳米载体的正电荷可以与细胞膜负电荷产生静电作用，容易被内吞进入细胞。另一方面，阳离子聚合物能结合内涵体中的质子，发挥“质子海绵作用”(proton sponge effect)，使内涵体中的pH值不降低，从而抑制溶酶体酶的活性，加速内涵体膨胀破裂，使阳离子载体能够从中逃逸而进入胞浆，保护进入内涵体的药物，提高药物的靶向性。然而，阳离子纳米载体携带正电荷导致其有较大的生理毒性以及较快的血浆清除率，很难在人体得到实际应用(Ma SF，Nishikawab M，Katsumi H，et al.Cationic charge-dependenthepatic delivery of amidated serum albumin.Journal of Controlled Release 2005，102：583-594.Fischera D，Li Y，Ahlemeyer B，et al.In vitro cytotoxicity testing of polycations：influence of polymer structure on cell viabilityandhemolysis.Biomaterials 2003，24：1121-1131.)。应用电荷反转策略，即载体在生理条件下带负电，而到达肿瘤细胞外(pH 6-7)或者溶酶体(pH 4.5-6)后带正电可以降低阳离子纳米载体的生理毒性(Xu P，Van Kirk E，Zhan Y，et al.Targeted Charge-Reversal Nanoparticlesfor Nuclear Drug Delivery.Angewandte Chemie International Edition 2007，46：4999-5002)。壳聚糖是可生物降解和生物相容的天然聚合物，结构中含有2-NH2，3-OH和6-OH，可进行两亲性结构改造，从而在水中自发形成聚合物胶束。发明人在先期的授权专利CN03112981.1和CN200510095442.X中公开了一类N-长链烷基-O-磺酸基壳聚糖和一类N-长链烷基-N-季胺化壳聚糖，均可形成胶束且对难溶性药物具有增溶作用。此外，壳聚糖也是一类阳离子聚电解质，其pKa值约为6.4。在壳聚糖中引入含有羧基的官能团可以将壳聚糖转变成为两性离子聚合物，使其有一个特定的等电点。例如N-琥珀酰壳聚糖，具有不同琥珀酰基取代度的N-琥珀酰壳聚糖，等电点也不相同()赵剑豪，曾戎，刘宏伟等.N-琥珀酰壳聚糖的合成及其物理化学的性能.暨南大学学报(自然科学版)，2008，29：77-80.)。
发明内容
本发明公开了一类电荷反转型壳聚糖衍生物，该类衍生物具备范围于4.5-7内的等电点，以分别响应肿瘤细胞外和溶酶体内的弱酸性环境并实现电荷从负电荷向正电荷的反转。该类衍生物包括两亲性的壳聚糖衍生物和水溶性的壳聚糖。以壳聚糖为骨架，在其2-NH2接枝亲水基琥珀酰基和组氨酸，以及疏水基长链辛基；或者在其2-NH2接枝亲水基赖氨酸和疏水链辛基，再在其2-NH2和赖氨酸的-NH2引入发挥电荷反转作用的琥珀酰基或柠槺酰基，形成新型的具有电荷反转能力的两亲性聚合物，可在水中自发形成聚合物胶束，达到对难溶性药物增溶的效果。水溶性的壳聚糖衍生物可以通过向壳聚糖2-NH2中引入亲水性的琥珀酰基和组氨酸获得，或者在壳聚糖2-NH2接枝亲水基赖氨酸琥珀酰基或柠槺酰基可得。电荷反转型壳聚糖衍生物由于在体内长循环中表面携带负电荷，而到达肿瘤细胞外或者溶酶体内以后响应所处环境弱酸性条件而电荷反转为正电荷，不仅可以降低阳离子纳米载体的体内毒性，提高纳米载体的长循环能力，而且可以促进纳米载体被细胞摄取和从溶酶体逃逸，提高药物递送效率，降低药物毒副作用的效果。本发明的壳聚糖衍生物还可以用作为其它聚合物胶束和脂质体等纳米粒表面的修饰剂，使其具有相同的功能。
本发明的壳聚糖衍生物结构式为I、II、III或IV：
I、II、III或IV的壳聚糖衍生物的粘均分子量为2k-70k，
其中表示取代度的x、y、z、p分别是15％-65％、5％-40％、15％-65％、5％-40％。
上述结构式I或III的壳聚糖衍生物的取代度x、y、z、p分别优选55％-65％、10％-15％、35％-45％、10％-20％。
上述结构式II或IV的壳聚糖衍生物的取代度x、y、z分别优选55％-65％、25％-35％、20％-30％。本发明的结构式I、II、III或IV的壳聚糖衍生物的制备方法简述如下：
壳聚糖衍生物I的制备方法包括：先制得N-辛基壳聚糖，再与N-琥珀酰组氨酸甲酯反应，最后通过碳酸氢钠水解制得N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-组氨酰基壳聚糖衍生物。
壳聚糖衍生物II的制备方法包括：先制得N-辛基壳聚糖，再与N，Nε-Boc-L-lysine反应，酸解脱除保护基得N-辛基-N’-赖氨酰基壳聚糖，最后与柠槺酸酐与琥珀酸酐反应，即得。
壳聚糖衍生物III的制备方法包括：壳聚糖先与N-琥珀酰组氨酸甲酯反应，然后通过碳酸氢钠水解制得N-琥珀酰基-N’-组氨酰基壳聚糖衍生物。
壳聚糖衍生物IV的制备方法包括：先将壳聚糖与N，Nε-Boc-L-lysine反应，再通过甲酸酸解脱除保护基得N-辛基-N’-赖氨酰基壳聚糖，最后与柠槺酸酐与琥珀酸酐反应，即得。
壳聚糖衍生物I的反应式为：
壳聚糖衍生物II的反应式为：
壳聚糖衍生物III的反应式为：
壳聚糖衍生物IV的反应式为：
更为详细更为优选的制备方法如下：
壳聚糖衍生物I的制备方法如下：
a.取壳聚糖悬浮无水甲醇中，加入辛醛，反应12h。加入KBH4，室温还原24h，过滤，用水、甲醇、乙醚洗涤，烘干，得N-辛基壳聚糖。
b.取N-辛基壳聚糖，悬浮于二甲基亚砜(也可以使用N，N′-二甲基甲酰胺，甲醇，水或者任意两者的混合溶液)中搅拌24h，随后加入N-琥珀酰组氨酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，常温反应24h，过滤用水、丙酮洗涤，得N-辛基-N’-组胺酸甲酯壳聚糖。
c.取N-辛基-N’-组胺酸甲酯壳聚糖悬浮于NaHCO3(也可以使用NaOH，LiOH，K2CO3)溶液，2h后停止反应，透析48h，冻干，得N-辛基-N′-组胺酰基-N”-琥珀酰基壳聚糖(I)。
壳聚糖衍生物II的制备方法包括：
a.取N-辛基壳聚糖，悬浮于DMSO(也可以使用N，N′-二甲基甲酰胺，甲醇，水或者任意两者的混合溶液)中搅拌24h，随后加入N，Nε-Boc-L-lysine，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，常温反应24h，过滤用水、丙酮洗涤，得N-辛基-N’-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖。
b.取N-辛基-N’-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖悬浮于甲醇中常温下搅拌1h，随后加入等体积的甲酸(也可以使用三氟醋酸，乙酸以及1N稀盐酸)冰浴下反应8h，透析48h，冻干得N-辛基-N’-赖氨酰壳聚糖
c.取N-辛基-N’-赖氨酰壳聚糖悬浮于DMSO(也可以使用N，N′-二甲基甲酰胺，甲醇，水或者任意两者的混合溶液)中常温下搅拌1h，随后加入丁二酸酐或者柠槺酸酐，常温下反应24h，透析48h，冻干得N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖，或N-辛基-N’-柠槺酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖衍生物(II)。
壳聚糖衍生物III的制备方法如下：
a.取壳聚糖悬浮于DMSO(也可以使用N，N′-二甲基甲酰胺，甲醇，水或者任意两者的混合溶液)中搅拌24h，随后加入N-琥珀酰组氨酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，常温反应24h，过滤用水、丙酮洗涤，得N-组胺酸甲酯壳聚糖。
b.取N-组胺酸甲酯壳聚糖悬浮于NaHCO3(也可以使用NaOH，LiOH，K2CO3)溶液，2h后停止反应，透析48h，冻干，得N-组胺酰基-N’-琥珀酰基壳聚糖(III)。
壳聚糖衍生物IV的制备方法包括：
a.取壳聚糖悬浮于DMSO(也可以使用N，N′-二甲基甲酰胺，甲醇，水或者任意两者的混合溶液)中搅拌24h，随后加入N，Nε-Boc-L-lysine，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，常温反应24h，过滤用水、丙酮洗涤，得N-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖。
b.取得N-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖悬浮于甲醇中常温下搅拌1h，随后加入等体积的甲酸(也可以使用三氟醋酸，乙酸以及1N稀盐酸)，冰浴下反应8h，透析48h，冻干得N-赖氨酰壳聚糖
c.取N-赖氨酰壳聚糖悬浮于DMSO(也可以使用N，N′-二甲基甲酰胺，甲醇，水或者任意两者的混合溶液)中常温下搅拌1h，随后加入丁二酸酐或者柠槺酸酐，常温下反应24h，透析48h，冻干得N-琥珀酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖，或N-柠槺酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖衍生物(IV)。
本发明的壳聚糖衍生物为白色至黄色粉末，易溶于水。壳聚糖衍生物具有一个等电点，其值于4.5至7.0之间，当此类壳聚糖衍生物处于高于等电点的pH环境中携带负电荷，而当其处于低于等电点的pH环境中携带正电荷。
本发明的两亲性壳聚糖衍生物均可以在溶液中形成聚合物胶束，其粒径在100-150nm之间。本发明的壳聚糖衍生物对难溶性药物具有增溶作用，例如对于紫杉醇，聚合物胶束的最大载药量为18.8％。药物与壳聚糖衍生物的重量比优选1∶2～10，此时增溶效果较好。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有治疗有效量的药物和本发明的壳聚糖衍生物。所述药物优选难溶性药物，难溶性药物优选：喜树碱类(如喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、SN-38等)、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黄酸、环孢素A、足叶乙苷、替尼泊甙、依托泊甙、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、冬凌草素、藤黄酸、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、灯盏花素、银杏内酯、水飞蓟素或靛玉红，本发明的壳聚糖衍生物对上述药物均有很好的增溶作用。最优选的药物是：紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱。该组合物通过添加其它药用辅料可制备成各种药物制剂。药物与本发明的壳聚糖衍生物的重量比优选为1∶2～10。
本发明的壳聚糖衍生物(I，II，III，IV)还可用作其它聚合物胶束或脂质体等微粒表面的修饰剂，使其具有电荷反转功能。作为修饰剂时，本发明的壳聚糖衍生物与胶束材料或脂质体载体的重量比优选1∶5～50。
本发明用可生物降解的天然来源的壳聚糖作为原料，进行化学结构修饰，使其形成同时具有酸性基团与碱性基团的两性聚合物，具有电荷反转能力，即在体内长循环中表面携带负电荷，而到达肿瘤细胞外或者溶酶体内以后响应所处环境弱酸性条件而电荷反转为正电荷。壳聚糖衍生物不仅可以在水中自发形成靶向型胶束，适合用于药物、与药物组配或作为药物载体，尤其是适宜用作静脉注射抗肿瘤药物的优良载体，还适合用作为其它聚合物胶束、脂质体等纳米粒表面的修饰剂，使其具有电荷反转功能。
附图说明
图1是电荷修饰前后阿霉素脂质体在pH7.4与pH6.5时MCF-7乳腺癌细胞摄取试验
具体实施方式：
壳聚糖脱乙酰度90％以上，粘均分子量200kD-5kD；透析袋的截留分子量为10000(MWCO10000-1000)。
实施例1
1.N-辛基壳聚糖的制备(NOC)
500mL三颈瓶中加入4g壳聚糖，向三颈瓶中加入105mL无水甲醇，升温至30℃，保温搅拌2h。加入10.6mL辛醛，室温反应12h，缓慢加入5g KBH4，室温还原反应24h，调反应液pH至7，过滤，用水洗2次，甲醇洗4次，乙醚洗2次，烘干，得黄色粉末4.6g(辛基取代度25％)。
2.N-琥珀酰基组氨酸甲酯的制备
L-组氨酸15.5g(0.1mo1)悬浮于320ml无水甲醇中，冰浴冷却至0℃～5℃后，缓慢滴入10.9ml(0.15mo1)二氯亚砜。滴加完毕，升温至68℃，回流反应16h。反应完毕，将反应液浓缩，得白色固体即为组氨酸甲酯盐酸盐(23.2g，96％)。
3.N-辛基-N’-组胺酸甲酯壳聚糖(NONMH)的制备
取1g N-辛基壳聚糖(NOC)于50ml二甲基亚砜中室温下溶胀12h。加入1g(0.011mo1)N-琥珀酰基组氨酸甲酯和1.92g(0.017mo1)NHS，冰浴冷却至0℃。将3.3g(0.017mo1)EDC·HCl溶于10ml甲醇中，缓慢滴入反应体系。室温下继续反应24h。将反应液倾入250ml丙酮中，过滤，滤饼依次用水，水-丙酮混合液，丙酮洗去未反应的N-琥珀酰基组氨酸甲酯，EDC·HCl和NHS，干燥得1.3g黄色粉末N-辛基-N’-组胺酸甲酯壳聚糖(NONMH)。
3.N-辛基-N′-组胺酰基-N”-琥珀酰基壳聚糖(NONHS)的合成
取0.5g NONMH，悬浮于15m1 1mol/1的碳酸氢钠水溶液中，搅拌反应2h，将反应液用1mol/1的HCl中和，用半透膜透析24h，透析液过滤，滤液冻干即得0.12g白色絮状固体NONHS。
NONHS：
FT-IR：3426，2952，2869，1726，1668，1658，1557，1422，1383，1315，1258，1232，1152，1114，1069，1032，868，660cm-1.
1H NMR(500MHz，D2O)：7.4-6.9(arom His)，4.6-4.5(HαHis，H1)，4.0-3.3(H3，H4，H5，H6)，3.0～3.2(H2，-NH-CH 2-(CH2)6-CH3)，2.6-2.2(-NH-CO-CH 2-CH 2-COO-)，2.0(NH-CO-CH 3)，1.4-0.9(-NH-CH2-(CH 2)6-CH3)，0.8(-NH-CH2-(CH2)6-CH 3).
根据元素分析数据，可以计算出N-辛基壳聚糖中辛基取代度为27％；根据1H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和组氨酰基的取代度分别为39％和21％。
实施例2
1.N-辛基-N’-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖(NONLB)
用壳聚糖同辛醛进行反应，用KBH4还原，依照实施例1中NOC的制备方法制备得NOC。取1g N-辛基壳聚糖(NOC)于50m1二甲基亚砜中室温下溶胀12h。加入3g(0.009mo1)N，Nε-Boc-L-lysine和1.92g(0.017mol)NHS，冰浴冷却至0℃。将3.3g(0.017mol)EDC·HCl溶于10ml甲醇中，缓慢滴入反应体系。室温下继续反应24h。将反应液倾入250ml丙酮中，过滤，滤饼依次用水，水-丙酮混合液，丙酮洗涤，干燥得1.8g黄色粉末N-辛基-N’-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖。
取1g NONLB悬浮于20ml甲醇中常温搅拌1h，冰浴下加入20ml甲酸，0-5℃反应8h，用1mol/LNaOH溶液调节pH至中性，透析48h，冻干得0.42g白色固体。
3.N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖(NONLS)
取0.1g NONL悬浮于10ml DMSO中常温搅拌1h，用1mol/L NaOH溶液调节pH至8，加入0.05g丁二酸酐，反应24h。反应完毕后透析48h，冻干得86mg白色固体。
NONLS：
FT-IR：3423，2956，2863，1729，1668，1549，1420，1381，1236，1158，1112，1066，1033cm-1.
1H NMR(500MHz，D2O)：4.6-4.5(HαLys，H1)，4.0-3.3(H3，H4，H5，H6)，3.2(-NH-CH 2-(CH2)10-CH3)，3.0(H2)2.9-2.2(HεLys，-NH-CO-CH 2-CH 2-COOH)，2.0(NH-CO-CH 3)，1.7(HβLys)，1.6-1.0(-NH-CH2-(CH 2)10-CH3，HγLys，HδLys)，0.8(-NH-CH2-(CH2)10-CH 3).
根据元素分析数据，根据元素分析数据，可以计算出N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖辛基取代度为27％；根据1H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和赖氨酰基的取代度分别60％为和41％。
实施例3
1.N-辛基-N’-柠槺酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖(NONLC)
用柠槺酸酐与NONL反应，制备方法依照实施例2中的NONLS的制备。
FT-IR：3423，2956，2863，1729，1668，1549，1420，1381，1236，1158，1112，1066，1033cm-1.
1H NMR(500MHz，D2O)：6.4-5.9(-CH＝C(CH3)-)，4.6-4.5(HαLys，H1)，4.0-3.3(H3，H4，H5，H6)，3.2(-NH-CH 2-(CH2)10-CH3)，3.0(H2)2.5-2.2(HεLys)，2.0(NH-CO-CH 3)，1.7(HβLys)，1.6-1.0(-NH-CH2-(CH 2)10-CH3，HγLys，HδLys)，0.8(-NH-CH2-(CH2)10-CH 3).
根据元素分析数据，根据元素分析数据，可以计算出N-辛基-N’-琥珀酰基-N”-赖氨酰基壳聚糖辛基取代度为27％；根据1H NMR中H的积分面积可以计算出柠槺酰基和赖氨酰基的取代度分别为49％和41％。
实施例4
1.N-组胺酸甲酯壳聚糖(NMH)的制备
取1g壳聚糖(NOC)于50ml二甲基亚砜中室温下溶胀12h。加入1g(0.011mol)N-琥珀酰基组氨酸甲酯和1.92g(0.017mol)NHS，冰浴冷却至0℃。将3.3g(0.017mol)EDC·HCl溶于10ml甲醇中，缓慢滴入反应体系。室温下继续反应24h。将反应液倾入250ml丙酮中，过滤，滤饼依次用水，水-丙酮混合液，丙酮洗去未反应的N-琥珀酰基组氨酸甲酯，EDC·HCl和NHS，干燥得1.6g黄色粉末N-组胺酸甲酯壳聚糖(NMH)。
2.N-组胺酰基-N-琥珀酰基壳聚糖(NHSuc)的制备
取0.5g NMH，悬浮于15ml 1mol/l的碳酸氢钠水溶液中，搅拌反应2h，将反应液用1mol/l的HCl中和，用半透膜透析24h，透析液过滤，滤液冻干即得0.34g白色絮状固体NHSuc。
NHSuc：
FT-IR：3426，2952，1726，1658，1557，1422，1383，1315，1258，1232，1152，1032，868，660cm-1.
1H NMR(500MHz，D2O)：7.4-6.9(arom His)，4.6-4.5(HαHis，H1)，4.0-3.3(H3，H4，H5，H6)，3.0～3.2(H2，-NH-CH 2-(CH2)6-CH3)，2.6-2.2(-NH-CO-CH 2-CH 2-COO-)，2.0(NH-CO-CH 3).
根据1H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和组氨酰基的取代度分别为63％和44％。
实施例5
1.N-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖(NLB)
取1g壳聚糖于50ml二甲基亚砜中室温下溶胀12h。加入3g(0.009mol)N，Nε-Boc-L-lysine和1.92g(0.017mol)NHS，冰浴冷却至0℃。将3.3g(0.017mol)EDC·HCl溶于10ml甲醇中，缓慢滴入反应体系。室温下继续反应24h。将反应液倾入250ml丙酮中，过滤，滤饼依次用水，水-丙酮混合液，丙酮洗涤，干燥得2.2g黄色粉末N-叔丁氧羰基赖氨酰壳聚糖。
2.N’-赖氨酰壳聚糖(NL)
取1g NLB悬浮于20ml甲醇中常温搅拌1h，冰浴下加入20ml甲酸，0-5℃反应8h，用1mol/L NaOH溶液调节pH至中性，透析48h，冻干得0.65g白色固体。
3.N-琥珀酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖(NLS)
取0.1g NL悬浮于10ml DMSO中常温搅拌1h，用1mol/L NaOH溶液调节pH至8，加入0.05g丁二酸酐，反应24h。反应完毕后透析48h，冻干得106mg白色固体。
NLS：
FT-IR：3423，2956，2863，1729，1668，1549，1420，1381，1236，1158，1112，1066，1033cm-1.
1H NMR(500MHz，D2O)：4.6-4.5(HαLys，H1)，4.0-3.3(H3，H4，H5，H6)，3.0(H2)，2.9-2.2(HεLys，-NH-CO-CH 2-CH 2-COOH)，2.0(NH-CO-CH 3)，1.7(HβLys)，1.6-1.0(HγLys，HδLys).
根据1H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和赖氨酰基的取代度分别为86％和44％。
实施例6
2.N-柠槺酰基-N’-赖氨酰基壳聚糖(NLC)
用柠槺酸酐与NL反应，制备方法依照实施例5中的NONLS的制备。
FT-IR：3423，2956，1729，1668，1549，1420，1381，1236，1158，1112，1066，1033cm-1.
1H NMR(500MHz，D2O)：6.4-5.9(-CH＝C(CH3)-)，4.6-4.5(HαLys，H1)，4.0-3.3(H3，H4，H5，H6)，3.0(H2)，2.9-2.2(HεLys)，2.0(NH-CO-CH 3)，1.7(HβLys)，1.6-1.0(HγLys，HδLys).
根据1H NMR中H的积分面积可以计算出柠槺酰基和赖氨酰基的取代度分别为61％和44％。
实施例7
壳聚糖衍生物等电点的测定
分别称取壳聚糖衍生物材料(实施例1-6中所制备)10mg，置于5ml pH为3.5，4.0，4.5，5.0，5.2，5.5，5.8，6.0，6.2，6.5，7.0，7.4，8.2的水溶液中，搅拌30min。利用紫外-可见光分光光度计测定各溶液在560nm处的吸光度，吸光度最小处即为材料的等电点。结果见表1：
表1不同壳聚糖衍生物的等电点
| 衍生物 | NONHS | NONLS | NONLC | NHSuc | NLC |
| 等电点 | 4.9 | 5.7 | 6.5 | 5.2 | 6.1 |
实施例8
两亲性壳聚糖衍生物增溶紫杉醇
将30mg壳聚糖衍生物(实施例1-3中所制备)溶解在3mL蒸馏水中，同时将10mg紫杉醇溶解在0.4mL无水乙醇中，搅拌条件下将紫杉醇溶液加入载体溶液中，蒸馏水透析12h，0.8μm微孔滤膜过滤，得到紫杉醇聚合物胶束溶液。用HPLC法测定胶束的载药量。结果见表2。
将实施例1，2中所制备的两亲性壳聚糖衍生物及其紫杉醇冻干品16mg，溶于5mL纯水，室温超声30min。将所得胶束溶液经过0.45μm微孔滤膜以后后用Zetasizer 3000 HSinstrument(Malvern Instruments，Malvern，UK)在633nm，25℃，He-Ne激光测定粒径以及电位。结果见表2。
表2：不同两亲性壳聚糖衍生物载药胶束的载药量，粒径(nm)与Zeta电位(mV)
| 衍生物 | NONHS | NONL | NONLS | NONLC |
| 载药量 | 4.9％ | 18.8％ | 13.2％ | 11.6％ |
| 载药胶束粒径 | 138.1 | 130.2 | 145.6 | 147.2 |
| 载药胶束电位 | -17.9 | +19.4 | -28.3 | -25.1 |
实施例9
两亲性壳聚糖衍生物胶束增溶阿霉素
将20mg壳聚糖衍生物NONHS(实施例1中所制备)溶解在3mL蒸馏水中，同时将10mg阿霉素溶解在0.5mL无水甲醇中，加入适量三乙胺进行搅拌，将阿霉素溶液加入载体溶液中，蒸馏水透析12h，0.45μm微孔滤膜过滤，得到阿霉素聚合物胶束溶液。用HPLC法测定载药量为8.3％.平均粒径为145nm左右。
实施例10
电荷反转材料修饰的阿霉素脂质体：
将卵磷脂和胆固醇按照2∶1(摩尔比)溶于溶于有机溶剂(氯仿∶甲醇为2∶1)，50℃减压下旋转蒸除去溶剂，形成磷脂薄膜250mmol/L硫酸铵溶液适量，涡旋振荡，水浴超声。所得脂质体装于透析袋中，置盛有PBS(pH7.4)100mL的烧杯中，室温下透析5次，每次1h。得空白脂质体。按照2.5％的药脂比(重量比)加入阿霉素，60℃水浴孵育1h，振荡1h，即得阿霉素脂质体。
将不同的壳聚糖衍生物材料(实施例1-6中所制备)分别和卵磷脂按照1∶20(重量比)的比例共孵2h后。倒入阿霉素脂质体溶液中，室温下振荡2h，室温孵育24h，即得壳聚糖衍生物修饰的阿霉素脂质体。
将所得脂质体溶液经过0.22μm微孔滤膜以后用Zetasizer 3000 HS instrument(MalvernInstruments，Malvern，UK)在633nm，25℃，He-Ne激光测定粒径以及电位。结果见表3。
表3：不同壳聚糖衍生物修饰脂质体的粒径(nm)与Zeta电位(mV)
| 脂质体 | 阿霉素脂质体 | NONHS修饰脂质体 | NONLS修饰脂质体 | NONLC修饰脂质体 |
| 粒径 | 138.1 | 154.9 | 165.1 | 152.7 |
| 电位 | -3.8 | -29.9 | -22.9 | -21.5 |
实施例11
亲水性壳聚糖衍生物修饰阳离子纳米粒N-三甲基壳聚糖纳米粒：
取N-三甲基壳聚糖10mg溶于2ml 2％的醋酸溶液中，用4N NaOH溶液调pH至5；同时将11.6mg三聚磷酸钠溶于5.8ml，配成2mg/ml的三聚磷酸钠水溶液。将0.5ml2mg/ml的三聚磷酸钠水溶液逐滴加入三甲基壳聚糖溶液中，常温下搅拌20min即得。
将所得的三甲基壳聚糖溶液高速离心10-15min(1000g)2次，弃去上清液并将沉淀重新分散于0.5ml pH为7.4的PBS溶液中；同时将10mg亲水性壳聚糖衍生物(实施例4-6中所制备)溶于0.5ml pH为7.4的PBS溶液中，分别倾入三甲基壳聚糖纳米粒溶液中，室温搅拌30min，并将所得的纳米粒溶液过0.80μm微孔滤膜以后用Zetasizer 3000 HSinstrument(Malvern Instruments，Malvern，UK)在633nm，25℃，He-Ne激光测定粒径以及电位。结果见表4。
表4：不同水溶性壳聚糖衍生物修饰三甲基壳聚糖纳米粒的粒径(nm)与Zeta电位(mV)
| 纳米粒 | 三甲基壳聚糖纳米粒 | NONHS修饰纳米粒 | NONLS修饰纳米粒 | NONLC修饰纳米粒 |
| 粒径 | 198.1 | 314.5 | 221.9 | 214.2 |
| 电位 | +21.4 | -18.9 | -25.7 | -22.9 |
实施例12
肿瘤细胞摄取作用
将MCF-7乳腺癌细胞按1X105接种于盖玻片，爬片48h后用实施例10制备的用电荷反转材料(NONLC)修饰的阿霉素脂质体(浓度为6ug/ml)进行2小时的孵育，荧光显微镜(OlympusCX-31)下观测。当pH7.4时，电荷反转材料修饰的阿霉素脂质体与未修饰的脂质体相比，没有明显的区别，但当pH6.5时，电荷反转材料修饰的阿霉素脂质体与未修饰的脂质体相比具有显著的增强摄取效果，见图1。
Claims (8)
1.通式I、II、III或IV的壳聚糖衍生物：
其中I、II、III或IV的壳聚糖衍生物的粘均分子量为2k-70k，
x、y、z、p分别是15％-65％、5％-40％、15％-65％、5％-40％。
2.一种药物组合物，其中含有药物和权利要求1的壳聚糖衍生物。
3.权利要求2的组合物，其中药物选自喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黄酸、环孢素A、足叶乙苷、替尼泊甙、依托泊甙、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、冬凌草素、藤黄酸、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、灯盏花素、银杏内酯、水飞蓟素或靛玉红。
4.权利要求3的组合物，其中药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱。
5.权利要求2的组合物，其中药物与壳聚糖衍生物的重量比为1∶2～10。
6.权利要求1的壳聚糖衍生物用作药物增溶剂的用途。
7.权利要求1的壳聚糖衍生物用作聚合物胶束或脂质体微粒表面修饰剂的用途。
8.权利要求2的组合物，其剂型是聚合物胶束或脂质体，其中壳聚糖衍生物与胶束材料或脂质体载体的重量比为1∶5～50。
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