CN114569781B - 一种多糖缀合物止血材料、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多糖缀合物止血材料、制备方法及其应用，通过向水溶性多糖溶液中加入疏水性功能物质和EDC/NHS，通过偶联反应将疏水性功能物质接枝在多糖大分子主链上，经过沉淀、洗涤和真空烘干制得疏水改性的多糖材料；再将亲水性功能物质加入疏水改性的多糖材料中，通过偶联反应将亲水性功能物质接枝在疏水改性的多糖大分子主链上，经过透析和冻干，制得亲疏水共接枝的多糖缀合物止血材料。本发明可以通过亲疏水协同作用与血液全组份发生物理化学作用，促使血液全组份在10s内快速胶凝，增强了材料的止血效果。

Description

一种多糖缀合物止血材料、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，尤其涉及一种多糖缀合物止血材料、制备方法及其应用。
背景技术
出血是造成创伤者死亡的主要原因之一，其中大出血是造成可预防性战创伤死亡的90.9％。因此，实现创伤流血后的快速高效止血对提高流血者生存率和战场救治率具有极其重大的意义。
按照止血材料的制备方法可以将其分为两大类：一是通过物理共混法制备的复合止血材料；二是通过化学共价键接枝法制备的缀合物止血材料。目前，通过物理共混法制备的复合止血材料以其工艺简单、可快速实现大批量生产的特点被广泛使用，且其中主要以多糖基复合止血材料为主。
多糖是由糖苷键结合的糖链，至少要超过10个的单糖组成的聚合糖高分子碳水化合物。其是从生物体内提取加工得到的，具有良好的生物相容性。且由于其糖环上含有大量的羟基、氨基(如：壳聚糖)、羧基(如：海藻酸钠、透明质酸等)等功能基团，其具有良好的水溶性，能够快速吸收血液中的大量水分，从而被广泛的用于制备各类止血材料当中。
目前的多糖基复合止血材料主要以壳聚糖复合各类无机止血材料为主，如：复合沸石的壳聚糖海绵，复合碳纳米管的葡聚糖海绵等。他们虽然展现了不俗的止血效果，但是由于制备过程中多糖和无机材料的物理共混程度不均一、不可控，导致其止血性能不稳定。
然而，对于多糖缀合物止血材料可以完美避开这个缺陷。多糖缀合物是指多糖与蛋白质、多肽、脂质、核酸和抗体等生物分子以及其它小分子以共价键相互连结而形成的化合物。通过化学接枝的方法可以定量、可控的将止血功能小分子接枝在多糖主链上，并可以通过改变接枝在多糖主链上的止血功能小分子的数量进而调控多糖缀合物的止血性能，实现稳定、快速且高效的止血。
现有的多糖缀合物止血材料主要是通过与血液(以血细胞、血浆蛋白和水为主)的单一组分发生物理化学作用进而促使血液凝胶化，存在多糖缀合物止血材料与血液的作用时间长、促血液胶凝的时间慢等缺点，且形成的血液凝胶机械性能较弱，并不能实现稳定、快速且高效的止血。
因此，本领域的技术人员致力于开发一种针对血液中的主要成份设计的多糖缀合物止血材料，从而快速促血液胶凝化。
发明内容
为实现上述目的，本发明提供了一种亲疏水共接枝的多糖缀合物止血材料及其制备方法，包括疏水改性多糖材料的制备、亲疏水共接枝的多糖缀合物止血材料的制备。
本发明的第一个方面提供了一种多糖缀合物止血材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、向水溶性多糖溶液中加入疏水性功能物质和EDC/NHS，通过偶联反应将疏水性功能物质接枝在多糖大分子主链上，经过沉淀、洗涤和真空烘干制得疏水改性的多糖材料。
步骤2、向步骤1中制得的疏水改性的多糖材料中加入亲水性功能物质和EDC/NHS，通过偶联反应将亲水性功能物质接枝在疏水改性的多糖大分子主链上，经过透析和冻干制得亲疏水共接枝的多糖缀合物止血速凝材料。
进一步地，步骤1和步骤2中溶解的多糖浓度为10-50mg/mL。
进一步地，步骤1中的溶解的多糖与加入的疏水性功能物质的摩尔比为5:1-20:1。
进一步地，步骤1中的溶解的多糖与加入的偶联反应活化剂EDC/NHS的摩尔比为1：1：1。
进一步地，步骤2中的溶解的多糖与加入的亲水性功能物质的摩尔比为1:0.5-1:2。
进一步地，步骤2中的溶解的多糖与加入的偶联反应活化剂EDC/NHS的摩尔比为1：2：2。
优选地，水溶性多糖选自壳聚糖、羟甲基壳聚糖、羧丙基壳聚糖、壳寡糖、海藻酸钠、透明质酸或氨基葡聚糖中的一种或多种。
优选地，疏水性功能物质选自正辛酸、十二酸、十六酸、辛酸酐、十二酸酐、十六酸酐、正辛胺、正十二胺、正十六胺、正十八胺中的一种或多种。
优选地，亲水性功能物质选自3,4-二羟基苯基丙酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羧基苯硼酸、多巴胺盐酸盐、3-氨基苯基硼酸盐酸盐中的一种或多种。
本发明的第二个方面是提供一种多糖缀合物止血材料，包括水溶性多糖材料、疏水性功能物质、亲水性功能物质，所述疏水性功能物质、亲水性功能物质共接枝在相同的多糖大分子主链上。
本发明的有益效果是：所设计的多糖缀合物止血速凝材料可以通过亲疏水协同作用与血液全组份(血细胞、血浆蛋白和水)发生物理化学作用，促使血液全组份在10s内快速胶凝，缩短了止血材料与血液组份的作用时间，量级式的加快了止血材料促血液胶凝的速度，极大地提高了所形成的血液凝胶的机械性能。
本发明制备的亲疏水协同、促血液胶凝的多糖止血材料可作为原材料广泛用于多种止血剂型(如：粉末、海绵、绷带、纱布和喷雾等)的制备，在军用和医用等快速止血领域具有广泛的应用前景。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明制备方法示意图；
图2是本发明凝血机理示意图；
图3是本发明兔肝脏出血模型的体内止血实验图。
具体实施方式
本发明的技术原理为针对血液中的主要成份(红细胞、血浆蛋白和水)设计了一种亲疏水共接枝的多糖缀合物止血材料，其可以通过接枝在多糖主链上的亲疏水官能团介导的强亲疏水协同作用，与血液全组分(血细胞、血浆蛋白和水)发生物理化学作用，从而快速促血液胶凝化。
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
实施例1
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，随后加入364uL的辛酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g疏水改性的壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的壳聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例2
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至45℃，随后加入0.2g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g疏水改性的壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的壳聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例3
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至65℃，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g疏水改性的壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的壳聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例4
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至65℃，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g疏水改性的壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.17g的3,4,5-三羟基苯甲酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的壳聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例5
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至65℃，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g疏水改性的壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.03g的4-羧基苯硼酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的壳聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例6
将2g壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，并加入100mL乙醇，加热至65℃，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入3mL的5M的氢氧化钠将pH调至10，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的壳聚糖；
将2g疏水改性的壳聚糖溶解在100mL的0.2M的乙酸中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.17g的3,4,5-三羟基苯甲酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的壳聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例7
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，将pH调节为5.0，随后加入364uL的辛酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g疏水改性的氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的氨基葡聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例8
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至45℃，将pH调节为5.0，随后加入0.2g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的按年级葡聚糖；
将2g疏水改性的氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的氨基葡聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例9
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至65℃，将pH调节为5.0，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g疏水改性的氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的氨基葡聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例10
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至45℃，将pH调节为5.0，随后加入0.2g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g疏水改性的氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.17g的3,4,5-三羟基苯甲酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的氨基葡聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例11
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至45℃，将pH调节为5.0，随后加入0.2g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g疏水改性的氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.02g的4-羧基苯硼酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的氨基葡聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例12
将2g氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，加热至65℃，将pH调节为5.0，随后加入0.154g的十二酸酐，并加入2.38g的EDC和1.43g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的氨基葡聚糖；
将2g疏水改性的氨基葡聚糖溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入1.19g的3,4-二羟基苯基丙酸、2.38g的EDC和1.43g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的氨基葡聚糖缀合物止血速凝材料；
实施例13
将2g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，将pH调节为5.0，随后加入219uL的正辛胺，并加入1.02g的EDC和0.61g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的透明质酸；
将2g疏水改性的透明质酸溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.5g的多巴胺盐酸盐、1.02g的EDC和0.61g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的透明质酸缀合物止血速凝材料；
实施例14
将2g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，将pH调节为5.0，随后加入219uL的正辛胺，并加入1.02g的EDC和0.61g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的透明质酸；
将2g疏水改性的透明质酸溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.46g的3-氨基苯基硼酸盐酸盐、1.02g的EDC和0.61g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的透明质酸缀合物止血速凝材料；
实施例15
将2g透明质酸溶解在50mL的去离子水中，并加入50mL乙醇，将pH调节为5.0，随后加入219uL的正辛胺，并加入1.02g的EDC和0.61g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的透明质酸；
将1g疏水改性的透明质酸溶解在50mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.5g的多巴胺盐酸盐、1.02g的EDC和0.61g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的透明质酸缀合物止血速凝材料；
实施例16
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，并加入100mL乙醇，随后加入837uL的正辛胺，将pH调为3.4，并加入1.94g的EDC和1.16g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的海藻酸钠；
将1g疏水改性的海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.96g的多巴胺盐酸盐、1.94g的EDC和1.16g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的海藻酸钠缀合物止血速凝材料；
实施例17
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，并加入100mL乙醇，随后加入837uL的正辛胺，将pH调为3.4，并加入1.94g的EDC和1.16g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的海藻酸钠；
将1g疏水改性的海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.88g的3-氨基苯基硼酸盐酸盐、1.94g的EDC和1.16g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的海藻酸钠缀合物止血速凝材料；
实施例18
将2g海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，并加入100mL乙醇，随后加入837uL的正辛胺，将pH调为3.4，并加入1.94g的EDC和1.16g的NHS。反应过夜，加入过量丙酮沉淀，过滤并用水和乙醇洗涤5次，真空烘箱烘干，得到疏水改性的海藻酸钠；
将2g疏水改性的海藻酸钠溶解在100mL的去离子水中，通氮气10分钟，将pH调节至5.0，随后依次加入0.96g的多巴胺盐酸盐、1.94g的EDC和1.16g的NHS，反应过夜，用酸化的去离子水透析3天，冻干，得到亲疏水共接枝的海藻酸钠缀合物止血速凝材料；
实施例19
通过家兔肝脏出血模型测试实施例2中所制备的亲疏水共接枝的壳聚糖缀合物止血速凝材料的体内止血性能。将实施例2中所制备的壳聚糖缀合物止血速凝材料碾碎成粉末状，制得壳聚糖缀合物止血粉末。使用直径为5mm活检穿刺器贯穿家兔肝脏，出血5s后将壳聚糖缀合物止血粉末铺撒至伤口表面，在每隔10s观察伤口处的流血情况。实验结果表面，壳聚糖缀合物止血粉末可以在10s内实现家兔肝脏贯穿出血模型的成功止血。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种多糖缀合物止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、向水溶性多糖溶液中加入疏水性功能物质和EDC/NHS，通过偶联反应将疏水性功能物质接枝在多糖大分子主链上，经过沉淀、洗涤和真空烘干制得疏水改性的多糖材料，所述疏水性功能物质选自正辛酸、十二酸、十六酸、辛酸酐、十二酸酐、十六酸酐、正辛胺、正十二胺、正十六胺或正十八胺中的一种或多种；
步骤2、将亲水性功能物质和EDC/NHS加入步骤1制得的疏水改性的多糖材料中，通过偶联反应将亲水性功能物质接枝在疏水改性的多糖大分子主链上，经过透析和冻干，制得亲疏水共接枝的多糖缀合物止血材料，所述亲水性功能物质选自3,4-二羟基苯基丙酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羧基苯硼酸、多巴胺盐酸盐、3-氨基苯基硼酸盐酸盐中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的多糖缀合物止血材料的制备方法，其特征在于，步骤1中所述水溶性多糖选自壳聚糖、羟甲基壳聚糖、羧丙基壳聚糖、壳寡糖、海藻酸钠、透明质酸或氨基葡聚糖中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的多糖缀合物止血材料的制备方法，其特征在于，所述多糖溶液浓度为10-50mg/mL。
4.根据权利要求1所述的多糖缀合物止血材料的制备方法，其特征在于，步骤1中所述多糖与疏水性功能物质的摩尔比为5:1-20:1。
5.一种利用权利要求1-4任一项制备方法获得的多糖缀合物止血材料，其特征在于，包括水溶性多糖材料、疏水性功能物质、亲水性功能物质，所述疏水性功能物质、亲水性功能物质共接枝在相同的多糖大分子主链上。
6.如权利要求5所述的多糖缀合物止血材料或由权利要求1-4任一项多糖缀合物止血材料的制备方法制备的多糖缀合物止血材料在止血剂型制备中的应用。
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