CN110343264B - 壳聚糖水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物材料技术领域，具体涉及一种壳聚糖水凝胶及其制备方法，分别在壳聚糖分子链上接枝α‑β不饱和结构，在壳聚糖分子链接枝巯基基团，通过将上述两种修饰后的壳聚糖利用Michael加成反应，以化学交联机制来实现壳聚糖水凝胶的快速固化，以实现材料的3D可打印性，通过改变经修饰后材料的浓度及接枝率来调节壳聚糖水凝胶的力学强度。该壳聚糖水凝胶固化速度快，生物相容性好、力学强度可调、稳定性好，生物降解速度可调。该壳聚糖水凝胶的通式为：
Figure DDA0001617719210000011
或
Figure DDA0001617719210000012
其中，R1为壳聚糖去除氨基的残基部分；R2为氢原子、烷基或亚烷基；R3为羰基、羧基、酯基、酰胺、烷基或取代烷基；R4为亚烷基或取代亚烷基。

Description

壳聚糖水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体而言，涉及一种壳聚糖水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
3D打印，也称增材制造，在很多领域引起了巨大变革，如工程学、制造工业、教育、医学。3D生物打印使将生物相容性材料、细胞以及辅助性成分组装成具有三维功能活性的人体器官或组织成为可能。与非生物打印相比，3D生物打印更为复杂，涉及生物相容性材料的选择、细胞类型、生长、分化因素的考虑以及组织构建等问题，其中材料的选择至关重要。
水凝胶是一类具有亲水基团，能吸收大量水分溶胀但不溶于水的三维网状聚合物，因其与细胞外基质类似的组成和结构，适合各种不同细胞的粘附、生长、增殖和分化，成为3D生物打印构建人体组织和器官的重要材料。目前大部分3D生物打印水凝胶存在固化速度较慢、胶体机械强度和韧性较小或不可调控等问题，大大降低了其可打印性和应用范围。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其制备工艺简单，能够有效地制备得到固化速度快、生物相容性好、机械强度可调、在培养基中的稳定性好以及生物降解速度可调的壳聚糖水凝胶。
本发明的第二个目的在于提供一种壳聚糖水凝胶，其固化速度快，生物相容性好、机械强度可调、在培养基中的稳定性好，生物降解速度可调，应用范围大。
本发明的第三个目的在于提供上述壳聚糖水凝胶在制作生物医用材料或组织工程材料或3D生物打印材料上的应用。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其包括：将α-β不饱和酰基化壳聚糖与巯基化壳聚糖进行Michael加成反应；α-β不饱和酰基化壳聚糖的通式为：
Figure BDA0001617719190000021
巯基化壳聚糖的通式为：
Figure BDA0001617719190000022
其中，R1为壳聚糖高分子去除氨基的残基部分；R2为氢原子、烷基或亚烷基；R3为羰基、羧基、酯基、酰胺、烷基或取代烷基；R4为亚烷基或取代亚烷基。
一种壳聚糖水凝胶，其由上述壳聚糖水凝胶的制备方法制备得到，其通式为：
Figure BDA0001617719190000023
其中，R1为壳聚糖高分子去除氨基的残基部分；R2为氢原子、烷基或亚烷基；R3为羰基、羧基、酯基、酰胺、烷基或取代烷基；R4为亚烷基或取代亚烷基。
上述壳聚糖水凝胶在制作生物医用材料或组织工程材料或3D生物打印材料上的应用。
本发明实施例的壳聚糖水凝胶及其制备方法的有益效果是：通过将酰化试剂酰化的壳聚糖与巯基化的壳聚糖作为原材料，通过Michael加成反应可实现原材料由液态到固态的快速转变，大大提高了材料的可打印性，通过调节二者的浓度及壳聚糖衍生物的接枝率，可实现固化后壳聚糖水凝胶弹性模量的调节，可扩大材料的应用范围。该方法制备的壳聚糖水凝胶在生物医学及组织工程领域具有重要用途，其固化速度快，生物相容性好、机械强度可调、在培养基中的稳定性好，生物降解速度可调，应用范围大。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1中的壳聚糖、巯基化壳聚糖与α-β不饱和酰基化壳聚糖的傅里叶红外图谱(FTIR)对比分析图；
图2为本发明实施例1中的壳聚糖水凝胶的扫描电子显微镜(SEM)表面微观结构图；
图3为本发明实施例1中的壳聚糖水凝胶的表面孔径扫描电子显微镜(SEM)图；
图4为本发明实施例1中的壳聚糖水凝胶力学测试曲线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的壳聚糖水凝胶及其制备方法进行具体说明。
一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其包括：将α-β不饱和酰基化壳聚糖与巯基化壳聚糖进行Michael加成反应；α-β不饱和酰基化壳聚糖的通式为：
Figure BDA0001617719190000041
巯基化壳聚糖的通式为：
Figure BDA0001617719190000042
其中，R1为壳聚糖高分子去除氨基的残基部分；R2为氢原子、烷基或亚烷基；R3为羰基、羧基、酯基、酰胺、烷基或取代烷基；R4为亚烷基或取代亚烷基。
壳聚糖(CS)，又称脱乙酰壳多糖，是甲壳素脱乙酰化的产物，是一种应用广泛的天然多糖。壳聚糖是自然界唯一的碱性多糖，其分子链上的游离氨基氮原子上具有一对未共用电子对，能结合一个氢质子，从而使壳聚糖成为带正电荷的聚电解质。壳聚糖具有良好的生物相容性、生物降解性、杀菌性等，是一种安全的天然高分子聚合物。壳聚糖分子上的游离氨基具有较高的化学活性，易于被羧基等活性较高的官能团修饰，利用酰化试剂对壳聚糖进行修饰，可得到水溶性壳聚糖，同时在壳聚糖分子链上引入了α-β不饱和羰基结构，可以被亲核试剂进攻发生加成反应，成功实现聚合物的交联，达到快速固化的效果。
具体地，α-β不饱和酰基化壳聚糖(MCS)的通式为：
Figure BDA0001617719190000043
R3为羰基、羧基、酯基、酰胺、烷基或取代烷基。其中，取代烷基可以为至少一个氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中至少一种基团取代的烷基。即可以是烷基中有一个氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中的一种基团取代；也可以是烷基中有两个氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中的两种基团取代；也可以是烷基中有两个以上的氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中的两种以上的基团取代；也可以是烷基中多个氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中的多个同一种基团取代或被其中多个不同基团的组合对应进行取代。
同时，壳聚糖分子链上存在游离氨基基团，用带巯基的化合物去修饰氨基，可将壳聚糖巯基化，修饰后的壳聚糖具备巯基的化学性质，在碱性条件下巯基质子离去可产生硫负离子，作为亲核试剂进攻用酰化试剂酰化的壳聚糖，以C-S键的形式将壳聚糖和MCS快速接枝在一起，生成网状复合壳聚糖水凝胶。
具体地，巯基化壳聚糖的通式为：
Figure BDA0001617719190000051
其中，R4为亚烷基或取代亚烷基。取代亚烷基可以为至少一个氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中至少一种基团取代的亚烷基。即可以是亚烷基中有一个氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中的一种基团取代；也可以是亚烷基中有两个氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中的两种基团取代；也可以是亚烷基中有两个以上的氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中的两种以上的基团取代；也可以是亚烷基中多个氢原子被烷基、羧基、氨基、烷氧基、芳香基、酯基和卤代烷基中的多个同一种基团取代或被其中多个不同基团的组合对应进行取代。
其中，R4的碳原子数均可为1～20个。即R4可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20的亚烷基或取代亚烷基。
由于分子链上存在游离的氨基，从而可以通过与羧基进行反应，达到对壳聚糖分子链进行修饰改性的目的。与壳聚糖发生反应的巯基化合物为同时具有羧基和巯基的化合物；上述巯基化合物可以通过经水解反应、氨解反应等直接生成，或者可通过含二硫键的化合物经还原后得到。例如，同时具有羧基和巯基的化合物可以为：二巯基丁二酸、巯基丁二酸、巯基丙酸、硫代乙醇酸、2-巯基-3-吡啶甲酸等。
进一步地，本发明的一些实施方式还提供一类壳聚糖水凝胶的制备方法，包括：将α-β不饱和酰基化壳聚糖溶液与巯基化壳聚糖溶液进行Michael加成反应。
根据一些实施方式，α-β不饱和酰基化壳聚糖溶液是将α-β不饱和酰基化壳聚糖溶解在酸溶液而配成的浓度为10～100mg/ml的α-β不饱和酰基化壳聚糖酸溶液；巯基化壳聚糖溶液是将巯基化壳聚糖溶解在酸溶液中而配成的10～100mg/ml的巯基化壳聚糖酸溶液。通过上述浓度以及其溶剂的设置，使得α-β不饱和酰基化壳聚糖以及巯基化壳聚糖能够很好的进行溶解，并且能够更加有利于二者之间的Michael加成反应的进行。
根据本发明的一些实施方式，壳聚糖水凝胶的制备通过以下步骤进行：
(1)制备α-β不饱和酰基化壳聚糖(MCS)。
以α-β不饱和酸作为酰化试剂为例，α-β不饱和酰基化壳聚糖的化学反应式为：
Figure BDA0001617719190000071
根据一些实施方式，将壳聚糖溶解在酸溶液中，将酰化试剂溶解于极性溶剂中，壳聚糖链上游离氨基与酰化试剂的羧基摩尔比优选为1:1～3，将溶解的酰化试剂在磁力搅拌器上缓慢加入壳聚糖酸溶液中，室温下充分混合均匀，在10～90℃条件下反应，优选为40～90℃，反应时间2～10h。反应结束后经过透析2～4天，冷冻干燥2～4天，得到修饰后壳聚糖产物。
根据一些实施方式，溶解壳聚糖的酸溶液可以是有机酸溶液，优选乙酸溶液，更优选地，乙酸溶液的质量分数为0.01～30％。溶解酰化试剂的极性溶剂包括丙酮、丁酮、水、DMSO、DMF等，优选丙酮，且丙酮的用量为保证将酰化试剂完全溶解即可。通过将壳聚糖链上游离氨基与酰化试剂的羧基摩尔比设置为1:1～3，使得酰化试剂的酸酐能够更好的与壳聚糖链上游离氨基进行反应，从而对壳聚糖修饰得到α-β不饱和酰基化壳聚糖。同时，将溶解的酰化试剂在磁力搅拌器上搅拌，并缓慢加入壳聚糖酸溶液中，能够使得二者能够更加充分地进行接触，进而达到更好的反应效果。在反应结束后对反应液进行透析和冷冻干燥操作，可以将α-β不饱和酰基化壳聚糖中残留的小分子杂质更好的去除，以得到纯度更高的α-β不饱和酰基化壳聚糖，进而促进后续Michael加成反应的更好进行。
(2)制备巯基化壳聚糖(CS-SH)。
巯基化壳聚糖(CS-SH)由以下反应式生成：
Figure BDA0001617719190000081
根据一些实施方式，巯基化壳聚糖(CS-SH)的制备方法是将含有壳聚糖的溶液与含有巯基化合物的溶液在羧基活化剂的作用下进行反应。
根据一些实施方式，当采用含有羧基的巯基化合物作为原料时，巯基化壳聚糖(CS-SH)可以通过以下方法制备：
a.制备含有壳聚糖的溶液：将壳聚糖溶解于质量分数为0.01～30％的酸溶液中。
b.制备含巯基化合物的溶液：将巯基化合物，根据其溶解性，溶解于双蒸水或碱溶液或酸溶液中。
c.将羧基活化剂加入到上述含巯基化合物的溶液中，混合均匀后，调节其PH值至4.5～6.5，继续混合搅拌。
d.将活化后的含有巯基化合物的溶液与含有壳聚糖的溶液进行混合，巯基化合物与壳聚糖上氨基的摩尔比为1～10:1，充分搅拌均匀，优选转移至圆底烧瓶中，放置在温度为50～60℃以下进行恒温反应。
e.将反应后得到的反应液进行透析2～5天，再将得到的透析产物进行冷冻干燥2～5天后，得到巯基化壳聚糖。通过透析的手段可以除去残留的小分子杂质，提高所得的壳聚糖巯基化衍生物的纯度。
需要说明的是，上述过程中也可以先进行步骤b和c，再进行步骤a，其不会影响最终产物的生成。
根据一些实施方式，巯基化壳聚糖(CS-SH)制备过程中的酸溶液可以是有机酸溶液，优选乙酸溶液。即优选将壳聚糖溶解于质量分数为0.01～30％的乙酸溶液中。
根据一些实施方式，碱溶液可以为强碱溶液，例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液等，也可以为弱碱溶液，例如氨水溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液等，优选氢氧化钠溶液。双蒸水可以使得溶解后的溶液杂质含量少，纯度更高，后续反应效果越好。溶解巯基化合物的酸溶液可以是有机酸溶液，优选乙酸溶液。
根据一些实施方式，羧基活化剂包括EDC和NHS，EDC即1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EDC是可溶于水的碳二亚胺，在酰胺合成中用作羧基的活化试剂，也用于活化磷酸酯基团、蛋白质与核酸的交联和免疫偶联物的制取，常和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或N-羟基硫代琥珀酰亚胺连用，以提高偶联效率。NHS即N-羟基琥珀酰亚胺，活化羧基以利于酰胺键的形成。用于合成氨基酸保护剂、半合成卡那霉素及医药中间体。本发明实施例中的羧基活化剂可按照EDC和NHS的质量比为1～10：1的比例进行配制，这种比例有利于二者达到更好的偶联效率，使得对巯基化合物的羧基活化效果更好。
优选地，可以将EDC和NHS在磁力搅拌器作用下加入到上述含巯基化合物的溶液中，以达到更好的混合效果。
根据一些实施方式，混合羧基活化剂后，用碱或酸溶液调节加有羧基活化剂的巯基化合物溶液的PH值，使得其PH值为4.5～6.5。优选地，用1M氢氧化钠或1M盐酸溶液进行调节PH值。EDC和NHS在PH值为4.5～6.5的条件下能够达到对羧基最好的活化效果。
根据一些实施方式，调节PH值后混合搅拌的时间为10～150min，使得羧基活化剂能够对巯基化合物的羧基进行充分的活化，以更好地对壳聚糖进行修饰。
其中，反应温度优选55～60℃，进一步优选55℃，反应时间可以为1～8h，优选2～6h，更优选地4～5h。
(3)将α-β不饱和酰基化壳聚糖溶液与巯基化壳聚糖溶液进行Michael加成反应。
Michael加成反应的反应式为：
Figure BDA0001617719190000101
Figure BDA0001617719190000111
根据一些实施方式，进行Michael加成反应可以是将α-β不饱和酰基化壳聚糖溶液与巯基化壳聚糖溶液混合后挤出至碱溶液中反应成型。将α-β不饱和酰基化壳聚糖溶液与巯基化壳聚糖溶液使得二者按照一定比例进行充分混合，从而更加有利于反应的进行以及对生成的壳聚糖水凝胶的性能的调节。
具体地，首先，将步骤(1)得到的α-β不饱和酰基化壳聚糖溶解在质量分数为0.1～30％的酸溶液中，配成浓度10～50mg/ml的溶液；其中，酸溶液可以有机酸溶液，优选乙酸溶液。
其次，将步骤(2)得到的巯基化壳聚糖溶解在酸溶液中配成10～50mg/ml的溶液，并将溶液中的巯基化壳聚糖经还原剂处理。
还原剂为金属Zn、二硫苏糖醇或对苯二酚。进行还原处理的时间优选5～50min。
然后，将配置的酰化试剂酰化壳聚糖溶液和巯基化壳聚糖溶液充分混合，并挤出至碱溶液中反应成型，实现新型3D打印壳聚糖水凝胶的制备。
其中，碱溶液可以为强碱溶液，例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液等，也可以为弱碱溶液，例如氨水溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液等，优选氢氧化钠溶液。
值得注意的是，壳聚糖本身在碱溶液中会析出得到的不溶物，但是，壳聚糖的析出是由于碱溶液改变其电荷分布而聚集析出的不溶物，在用酸中和掉碱后不溶物会重新溶解。相比之下，本发明实施例制备得到的壳聚糖水凝胶因为是化学交联，性质稳定，在强酸中不会溶解。这一点间接说明了本发明实施例提供的壳聚糖水凝胶在形成过程中成功发生了加成反应，而不是简单的物理变化。
上述制备过程分别在壳聚糖分子链上接枝α-β不饱和酰基化结构，在壳聚糖分子链接枝巯基基团，通过对两种生物材料的活性结构进行修饰，利用Michael加成反应，以化学交联机制来实现壳聚糖水凝胶的快速固化，以实现材料的3D可打印性，并通过改变经修饰后材料的浓度及壳聚糖衍生物的接枝率来调节壳聚糖水凝胶的力学强度及弹性模量。本发明实施例制备的3D生物打印壳聚糖水凝胶固化速度快，生物相容性好、力学强度可调、在培养基中的稳定性好，生物降解速度可调，应用范围大。其与目前的紫外光固化壳聚糖水凝胶、PH响应壳聚糖水凝胶、温敏型壳聚糖水凝胶、离子响应壳聚糖水凝胶等相比，既提高了固化速度，也改善了壳聚糖水凝胶的机械强度和弹性，使得3D打印的壳聚糖水凝胶具备良好的支撑性和保真性，防止胶体在短时间内坍塌和极大程度的形变。进一步地，还提供一种新的巯基与α-β不饱和结构接枝的产物，该产物在生物医学及组织工程领域具有重要用途。
本发明的一些实施方式还提供了上述壳聚糖水凝胶在制作生物医用材料或组织工程材料或3D生物打印材料上的应用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供的壳聚糖水凝胶的制备方法包括：
(1)准确称取壳聚糖1.5g，溶于质量分数为0.01％的乙酸中。在磁力搅拌器作用下基本溶解均匀后，置于超声振荡器中超声30min。准确称取酰化试剂(马来酸酐)1.8g，加入5ml丙酮使其完全溶解。将溶解后的酰化试剂匀速缓慢的加入壳聚糖乙酸溶液中，在磁力搅拌器下搅拌20min左右使其充分混匀。将混合均匀的液体转入150ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度40℃，恒温加热反应2h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到MCS产物。
(2)准确称取巯基丁二酸1.5g，加入到一定量双蒸水中进行溶解。称取1.2g EDC和300mg NHS同时加入上述溶液中，充分混合后，用氢氧化钠溶液调节混合溶液PH至6.5，置磁力搅拌器上搅拌30min。准确称取1.5g壳聚糖，溶于质量分数为0.01％的乙酸溶液中，将壳聚糖溶液缓慢均匀倒入上述混合液，搅拌使混合完全。将上述混合液转移至250ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度55℃，恒温加热反应5h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到壳聚糖巯基产物。
(3)准确称取MCS 60mg，用质量分数1％的乙酸溶液溶解，依次进行超声震荡、氮气除气泡，配成浓度为10mg/ml的溶液。再准确称取CS-SH60mg，用质量分数1％的乙酸溶液进行溶解，再进行超声震荡、氮气除气泡，配成浓度为10mg/ml的溶液，用Zn处理10min，震荡混合均匀。将配好的MCS溶液和CS-SH溶液充分混合后，挤出至NaOH溶液中反应成胶，得到所需壳聚糖水凝胶。
化学反应式：
Figure BDA0001617719190000141
实施例2
本实施例提供的壳聚糖水凝胶的制备方法包括：
(1)准确称取壳聚糖1.5g，溶于质量分数为0.01％的乙酸中。在磁力搅拌器作用下基本溶解均匀后，置于超声振荡器中超声30min。准确称取酰化试剂(β-甲基丙烯酸)1.8g，加入5ml丙酮使其完全溶解。将溶解后的酰化试剂匀速缓慢的加入壳聚糖乙酸溶液中，在磁力搅拌器下搅拌20min左右使其充分混匀。将混合均匀的液体转入150ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度40℃，恒温加热反应2h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到MCS产物。
(2)准确称取巯基丁二酸1.5g，加入到一定量双蒸水中进行溶解。称取1.2g EDC和300mg NHS同时加入上述溶液中，充分混合后，用氢氧化钠溶液调节混合溶液PH至6.5，置磁力搅拌器上搅拌30min。准确称取1.5g壳聚糖，溶于质量分数为0.01％的乙酸溶液中，将壳聚糖溶液缓慢均匀倒入上述混合液，搅拌使混合完全。将上述混合液转移至250ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度55℃，恒温加热反应5h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到壳聚糖巯基产物。
(3)准确称取MCS 120mg，用质量分数10％的乙酸溶液溶解，依次进行超声震荡、氮气除气泡，配成浓度为50mg/ml的溶液。再准确称取CS-SH 120mg，用质量分数10％的乙酸溶液进行溶解，再进行超声震荡、氮气除气泡，配成浓度为50mg/ml的溶液，用Zn处理10min，震荡混合均匀。将配好的MCS溶液和CS-SH溶液充分混合后，挤出至NaOH溶液中反应成胶，得到所需壳聚糖水凝胶。
化学反应式：
Figure BDA0001617719190000161
实施例3
本实施例提供的壳聚糖水凝胶的制备方法包括：
(1)准确称取壳聚糖1.5g，溶于质量分数为30％的乙酸中。在磁力搅拌器作用下基本溶解均匀后，置于超声振荡器中超声35min。准确称取酰化试剂(马来酸酐)4.5g，加入15ml丙酮使其完全溶解。将溶解后的酰化试剂匀速缓慢的加入壳聚糖乙酸溶液中，在磁力搅拌器下搅拌30min使其充分混匀。将混合均匀的液体转入150ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度90℃，恒温加热反应10h。反应停止后透析两天，每隔4h换一次透析液。冷冻干燥两天得到MCS产物。
(2)准确称取2-巯基烟酸1.5g，加入到一定量双蒸水中进行溶解。称取1.2g EDC和300mg NHS同时加入上述溶液中，充分混合后，用氢氧化钠溶液调节混合溶液PH至5.5左右，置磁力搅拌器上搅拌30min。准确称取1.5g壳聚糖，溶于质量分数为10％的乙酸溶液中，将壳聚糖溶液缓慢均匀倒入上述混合液，搅拌使混合完全。将上述混合液转移至250ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度50℃，恒温加热反应8h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到壳聚糖巯基产物。
(3)准确称取MCS 60mg，用质量分数为10％的乙酸溶液溶解，依次进行超声震荡、氮气除气泡，配成浓度为10mg/ml的溶液。再准确称取CS-SH 60mg，用质量分数10％的乙酸溶液进行溶解，再进行超声震荡、氮气除气泡，配成浓度为10mg/ml的溶液，用Zn处理15min，震荡混合均匀。将配好的MCS溶液和CS-SH溶液充分混合后，挤出至NaOH溶液中反应成胶，得到所需壳聚糖水凝胶。
化学反应式：
Figure BDA0001617719190000181
实施例4
本实施例提供的壳聚糖水凝胶的制备方法包括：
(1)准确称取壳聚糖1.5g，溶于质量分数为30％的乙酸中。在磁力搅拌器作用下基本溶解均匀后，置于超声振荡器中超声35min。准确称取酰化试剂(β-异丙基丙烯酸)4.5g，加入15ml丙酮使其完全溶解。将溶解后的酰化试剂匀速缓慢的加入壳聚糖乙酸溶液中，在磁力搅拌器下搅拌30min使其充分混匀。将混合均匀的液体转入150ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度90℃，恒温加热反应10h。反应停止后透析两天，每隔4h换一次透析液。冷冻干燥两天得到MCS产物。
(2)准确称取2-巯基烟酸1.5g，加入到一定量双蒸水中进行溶解。称取1.2g EDC和300mg NHS同时加入上述溶液中，充分混合后，用氢氧化钠溶液调节混合溶液PH至5.5左右，置磁力搅拌器上搅拌30min。准确称取1.5g壳聚糖，溶于质量分数为10％的乙酸溶液中，将壳聚糖溶液缓慢均匀倒入上述混合液，搅拌使混合完全。将上述混合液转移至250ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度50℃，恒温加热反应8h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到壳聚糖巯基产物。
(3)准确称取MCS 120mg，用质量分数为10％的乙酸溶液溶解，依次进行超声震荡、氮气除气泡，配成浓度为50mg/ml的溶液。再准确称取CS-SH 120mg，用质量分数10％的乙酸溶液进行溶解，再进行超声震荡、氮气除气泡，配成浓度为50mg/ml的溶液，用Zn处理15min，震荡混合均匀。将配好的MCS溶液和CS-SH溶液充分混合后，挤出至NaOH溶液中反应成胶，得到所需壳聚糖水凝胶。
化学反应式：
Figure BDA0001617719190000201
实施例5
本实施例提供的壳聚糖水凝胶的制备方法包括：
(1)准确称取壳聚糖1.5g，溶于质量分数30％的乙酸中。在磁力搅拌器作用下基本溶解均匀后，置于超声振荡器中超声150min。准确称取酰化试剂(马来酸酐)5.4g，加入20ml丙酮使其完全溶解。将溶解后的酰化试剂匀速缓慢的加入壳聚糖乙酸溶液中，在磁力搅拌器下搅拌150min使其充分混匀。将混合均匀的液体转入150ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度90℃，恒温加热反应10h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到MCS产物。
(2)准确称取1.5g 3-巯基丙酸溶液，加入一定量双蒸水进行稀释。称取1.2g EDC和400mg NHS同时加入上述溶液中，充分混合后，用氢氧化钠溶液调节混合溶液PH至5左右，置磁力搅拌器上搅拌60min。准确称取1.5g壳聚糖，溶于0.1％质量分数的乙酸溶液，将壳聚糖溶液缓慢均匀倒入上述混合液，搅拌使混合完全。将上述混合液转移至250ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度60℃，恒温加热反应3h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到CS-SH产物。
(3)准确称取MCS 240mg，用质量分数为1％的乙酸溶液溶解，超声震荡，氮气除气泡，配成浓度为100mg/ml的溶液。准确称取CS-SH 240mg，用质量分数1％的乙酸溶液溶解，超声震荡，氮气除气泡，配成浓度为100mg/ml的溶液，用还原剂二硫苏糖醇处理100min，震荡混合均匀。将配好的MCS和CS-SH溶液充分混合后，挤出至NaOH溶液中反应成胶，得到所需壳聚糖水凝胶。
化学反应式：
Figure BDA0001617719190000211
Figure BDA0001617719190000221
实施例6
本实施例提供的壳聚糖水凝胶的制备方法包括：
(1)准确称取壳聚糖1.5g，溶于质量分数30％的乙酸中。在磁力搅拌器作用下基本溶解均匀后，置于超声振荡器中超声150min。准确称取酰化试剂(β-甲基丙烯酸)5.4g，加入20ml丙酮使其完全溶解。将溶解后的酰化试剂匀速缓慢的加入壳聚糖乙酸溶液中，在磁力搅拌器下搅拌150min使其充分混匀。将混合均匀的液体转入150ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度90℃，恒温加热反应10h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到MCS产物。
(2)准确称取1.5g 3-巯基丙酸溶液，加入一定量双蒸水进行稀释。称取700mg EDC和700mg NHS同时加入上述溶液中，充分混合后，用氢氧化钠溶液调节混合溶液PH至5左右，置磁力搅拌器上搅拌60min。准确称取1.5g壳聚糖，溶于0.1％质量分数的乙酸溶液，将壳聚糖溶液缓慢均匀倒入上述混合液，搅拌使混合完全。将上述混合液转移至250ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度60℃，恒温加热反应3h。反应停止后透析三天，每隔5h换一次透析液。冷冻干燥三天得到CS-SH产物。
(3)准确称取MCS 60mg，用质量分数为1％的乙酸溶液溶解，超声震荡，氮气除气泡，配成浓度为10mg/ml的溶液。准确称取CS-SH 60mg，用质量分数1％的乙酸溶液溶解，超声震荡，氮气除气泡，配成浓度为10mg/ml的溶液，用还原剂二硫苏糖醇处理100min，震荡混合均匀。将配好的MCS和CS-SH溶液充分混合后，挤出至NaOH溶液中反应成胶，得到所需壳聚糖水凝胶。
化学反应式：
Figure BDA0001617719190000231
Figure BDA0001617719190000241
实施例7
本实施例提供的壳聚糖水凝胶的制备方法包括：
(1)准确称取壳聚糖1.5g，溶于质量分数15％的乙酸中。在磁力搅拌器作用下基本溶解均匀后，置于超声振荡器中超声150min。准确称取酰化试剂(马来酸酐)1.2g，加入6ml丙酮使其完全溶解。将溶解后的酰化试剂匀速缓慢的加入壳聚糖乙酸溶液中，在磁力搅拌器下搅拌40min使其充分混匀。将混合均匀的液体转入150ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度60℃，恒温加热反应6h。反应停止后透析三天，每隔4h换一次透析液。冷冻干燥三天得到MCS产物。
(2)准确称取1.5g巯基乙酸溶液，加入一定量双蒸水进行稀释。称取1.5g EDC和150mg NHS同时加入上述溶液中，充分混合后，用氢氧化钠溶液调节混合溶液PH至6.5，置磁力搅拌器上搅拌8min。准确称取1.5g壳聚糖，溶于2％质量分数的乙酸溶液，将壳聚糖溶液缓慢均匀倒入上述混合液，搅拌使混合完全。将上述混合液转移至250ml圆底烧瓶中，置于集热式磁力搅拌器中，设置温度55℃，恒温加热反应5h。反应停止后透析三天，每隔4h换一次透析液。冷冻干燥三天得到CS-SH产物。
(3)准确称取MCS 240mg，用质量分数为1％的乙酸溶液溶解，超声震荡，氮气除气泡，配成浓度为100mg/ml的溶液。准确称取CS-SH 240mg，用质量分数1％的乙酸溶液溶解，超声震荡，氮气除气泡，配成浓度为100mg/ml的溶液，用还原剂对苯二酚处理100min，震荡混合均匀。将配好的MCS和CS-SH溶液充分混合后，挤出至NaOH溶液中反应成胶，得到所需壳聚糖水凝胶。
化学反应式：
Figure BDA0001617719190000251
Figure BDA0001617719190000261
试验例
对实施例1中的壳聚糖、巯基化壳聚糖以及α-β不饱和酰基化壳聚糖进行傅里叶红外分析图谱，得到图1，图1中壳聚糖与巯基化壳聚糖红外图谱对比分析可以看出，无论是MCS还是CS-SH在波数3400cm-1附近，均可以看到引入羧基后，产生的-OH伸缩振动；在2900cm-1附近，表示支链上的C-H伸缩振动；1500cm-1-1650cm-1附近的酰胺Ⅰ带和酰胺Ⅱ带，可以看到无论是MCS还是CS-SH的酰胺带均有加强，特别是其中的MCS，由于C＝C双键的引入，产生的C＝C伸缩振动峰与酰胺带重叠，在该波段的峰强有明显的增加；在1100cm-1附近，MCS和CS-SH都因为有羧基的引入，在该位置出现明显的C-O伸缩振动峰；在2100cm-1附近的-NH3 +的吸收带，壳聚糖被修饰后游离氨基减少，质子化氨基含量减少，-NH3 +的吸收带峰强度明显减小，以上现象表明巯基化合物和酰化试剂被成功引入到壳聚糖链上。同时，通过扫描电镜对实施例1中的壳聚糖水凝胶的表面结构和表面孔径做扫描电镜(SEM)分析。结果依次如图2，图3所示。SEM分析表明固化后壳聚糖水凝胶表面出现很多交联后的孔洞，说明交联反应进行得很完全，进一步说明制备得到的巯基化壳聚糖可以成功制备快速固化壳聚糖水凝胶。
进一步地，通过用instron力学测试机对实施例1中得到的壳聚糖水凝胶进行测试，使用10N传感器，置于传感器压缩基底上，根据样品的大小设置好测试参数，测试曲线出现突变后，停止压缩，系统自动得出弹性模量值。
测试参数为：长10mm，宽8mm，高5mm，压缩速率0.8mm/min。测试结果如图4所示，在压缩率为75％，压缩应力约为700kPa时发生断裂，因此，可以看出该水凝胶具有较好的机械强度和弹性性能。
综上所述，通过将酰化试剂酰化的壳聚糖与巯基化的壳聚糖作为原材料，通过Michael加成反应可实现原材料由液态到固态的快速转变，大大提高了材料的可打印性，通过调节二者的浓度可实现固化后壳聚糖水凝胶弹性模量的调节，可扩大材料的应用范围，该方法制备的壳聚糖水凝胶在生物医学及组织工程领域具有重要用途，其固化速度快，生物相容性好、机械强度可调、在培养基中的稳定性好，生物降解速度可调，应用范围大。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (8)

1.一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，包括：将α-β不饱和酰基化壳聚糖与巯基化壳聚糖进行Michael加成反应；所述α-β不饱和酰基化壳聚糖的通式为：
Figure 773320DEST_PATH_IMAGE001
；所述巯基化壳聚糖的通式为：
Figure 168530DEST_PATH_IMAGE002
；
其中，R1为壳聚糖高分子去除氨基的残基部分；R2为氢原子、烷基或亚烷基；R3为羧基、烷基或取代烷基；R4为亚烷基或取代亚烷基；
进行所述Michael加成反应是将所述α-β不饱和酰基化壳聚糖溶液与所述巯基化壳聚糖溶液混合后，与碱溶液反应成胶；
所述α-β不饱和酰基化壳聚糖溶液的浓度为10~100 mg/ml，pH值小于7；
所述巯基化壳聚糖溶液的浓度的10~100 mg/ml，pH值小于7；
进行Michael加成反应之前对所述巯基化壳聚糖通过还原剂进行处理；
所述还原剂为金属Zn、二硫苏糖醇或对苯二酚；
所述α-β不饱和酰基化壳聚糖的制备包括以下步骤：将含有壳聚糖的酸溶液和含有酰化试剂的溶液混合后进行反应，再进行透析、冷冻干燥；
所述酰化试剂包括α-β不饱和酸、α-β不饱和酸酐、α-β不饱和酰氯和α-β不饱和酯中的至少一种；
所述壳聚糖链上游离氨基与所述酰化试剂的摩尔比为1:1~10；
所述巯基化壳聚糖的制备包括以下步骤：将含有壳聚糖的溶液与含有巯基化合物的溶液在羧基活化剂的作用下进行反应；
所述巯基化合物包括乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、巯基丁二酸、二巯基丁二酸、2-巯基-3-吡啶甲酸中的任一种；
所述巯基化壳聚糖的制备是先利用所述羧基活化剂对含有所述巯基化合物的溶液中的羧基进行活化，然后混合含有所述巯基化合物的溶液和含有壳聚糖的溶液进行反应；
所述巯基化合物与壳聚糖上氨基的摩尔比为1~10：1。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述含有壳聚糖的酸溶液和所述含有酰化试剂的溶液进行反应的反应温度为10~90℃。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述含有壳聚糖的酸溶液和所述含有酰化试剂的溶液进行反应的反应温度为40~90℃，反应时间为2~10 h。
4.根据权利要求1所述的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，含有壳聚糖的溶液是将壳聚糖溶解于质量分数为0.01~30%的酸溶液中，含有所述巯基化合物的溶液是将所述巯基化合物，根据其溶解性，溶解于双蒸水或碱溶液或酸溶液中，所述羧基活化剂包括EDC和NHS，所述EDC和所述NHS的质量比为1~10：1。
5.根据权利要求1所述的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述含有壳聚糖的溶液与含有巯基化合物的溶液在羧基活化剂的作用下进行反应的反应温度为50~60℃。
6.根据权利要求1所述的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述含有壳聚糖的溶液与含有巯基化合物的溶液在羧基活化剂的作用下进行反应的反应温度为15~20℃，反应时间为4~12 h，且将经过反应后的混合液进行透析、冷冻干燥。
7.一种壳聚糖水凝胶，其特征在于，由权利要求1~6任一项所述的壳聚糖水凝胶的制备方法制备得到，所述壳聚糖水凝胶的通式为：
Figure 779640DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 602102DEST_PATH_IMAGE004
；
其中，R1为壳聚糖高分子去除氨基的残基部分；R2为氢原子、烷基或亚烷基；R3为羧基、烷基或取代烷基；R4为亚烷基或取代亚烷基。
8.根据权利要求7所述的壳聚糖水凝胶在制备生物医用材料或组织工程材料或3D生物打印材料上的应用。
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