CN107501579B - 一种共价交联形成的壳聚糖止血材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种共价交联形成的壳聚糖止血材料及其制备方法。该种共价交联形成的壳聚糖止血材料是利用交联剂对壳聚糖进行共价交联得到；所述的交联剂为1,4‑丁二醇二缩水甘油醚。一种共价交联形成的壳聚糖止血材料的制备方法，步骤如下：1)将壳聚糖制成水溶液；2)将交联剂加入壳聚糖水溶液中，充分搅拌混合，然后倒入模具中，干燥即可；所述的交联剂为1,4‑丁二醇二缩水甘油醚。本发明采用1,4‑丁二醇二缩水甘油醚，在酸性条件下对壳聚糖进行交联。其中，1,4‑丁二醇二缩水甘油醚中的环氧乙烷基团在酸性条件下，与壳聚糖上的羟基发生开环反应，通过生成醚键而形成交联的产物。本发明方法使用的交联剂相对安全，制备工艺简单易行，生产成本较低。

Description

一种共价交联形成的壳聚糖止血材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种共价交联形成的壳聚糖止血材料及其制备方法。
背景技术
人体的出血可以发生在各种状况，比如，外科手术、动脉穿刺(动脉介入性诊断和介入性治疗)、战伤及日常生活中的大小创伤。人体大量的失血会导致严重的后果，以致威胁生命。创伤非控制性失血是日常生活中平民死亡的第二位原因，是战场上的第一死因。因此，对于止血材料的研发一直是国内外关注的焦点。
迄今为止，在外科手术出血的处理中，临床上使用的止血材料主要为可降解的天然聚合物的衍生材料，如明胶海绵、氧化纤维素、微纤维胶原粉末、纤维蛋白胶和胶原海绵。但是由于它们的种种不足无法满足临床上的广泛需求(胡帼颖、顾汉卿,止血剂基础与临床应用研究新进展；透析与人工器官[J]2010.6:21(2):29-35)。
壳聚糖，又称聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-β-D葡萄糖，是一种广泛存在于自然界的几丁质通过部分脱乙酰化后得到的线性阳离子多糖。由于其本身被认为具有良好的生物相容性、可降解性、抗菌活性和促进创口愈合性等优点而被广泛研究。在1983年Malette等发表了壳聚糖的止血功能的结果后，科学家们开始尝试采用壳聚糖研制止血材料。2002年9月，美国FDA批准了由美国HemCon Medical Technologies公司生产的HemCon止血产品，并且此产品于2003年在阿富汗战争中被美国军方使用。迄今为止，美国FDA已经批准了HemCon止血绑带、CELOX、Clo-Sur P.A.D等壳聚糖类止血产品上市。
同时，也有国内外专利公开了对壳聚糖类止血剂的研究结果，比如，美国专利US4532134涉及了对壳聚糖材料脱乙酰度、分子量、溶解所用溶剂、溶解后溶液浓度以及溶液pH等条件的优化，制备了壳聚糖止血剂，并通过动物实验证明了壳聚糖止血剂不仅具有良好的止血效果，同时还具有可以抑制纤维增生、促进组织再生等作用。直接使用壳聚糖为原料进行止血海绵制备的专利包括，中国发明专利ZL03153820.7、200810198164.4、201010291789.2与中国发明专利申请02109638.4、200680030822.8、200110115108.5、201110382475.8、201210545888.8、201210033793.8。其中，中国发明专利201010291789.2公开了新型的壳聚糖提取方法，在提取的新工艺上自制壳聚糖止血海绵，冻干后得到多孔易吸收的止血材料，并且通过动物实验证明，此止血材料具有优越的止血性能。有研究发现，直接使用壳聚糖为原料制备的壳聚糖海绵机械强度较差，因此陆续出现了一些相关的改进方法的专利，比如，中国发明专利200810198164.4和中国发明专利申请200710115108.5、02109638.4、20101048730.8公开了利用其他天然多糖材料与壳聚糖进行混合、制备止血海绵的相关技术。但是，相关制备工艺复杂并且所得到的止血剂湿态稳定性较差(遇血溶解、或变成凝胶状)，比如目前研究最多的以壳聚糖与明胶为主要成分制备而成的多孔止血海绵，易在大量出血的伤口处溶解，无法发挥凝血作用(吴斌,孙云等.一种用于辅料的止血海绵制备方法[P].中国发明专利申请201210545888.8,2012-12-14)。
为了解决上述问题，使用交联剂对壳聚糖进行交联而制备止血剂的技术得到了发展，比如专利CN9110678.4公开了将甘油加入甲壳素溶液中，再用甲醛进行交联固化，冷冻成型后洗去甲醛切片封装的技术。据称，利用此方法所制得的止血海绵质地柔软，与人体有良好的组织相容性、无毒，对创面无刺激；专利CN03112762.2也提供了一种用壳聚糖等多糖为原料使用戊二醛、或甲醛进行交联制备海绵的方法。可是，这些专利中所涉及使用的交联剂本身具有毒性。除此之外，中国专利申请201110382475.8、201210033793.8公开了添加凝血酶等生物活性因子、抑菌剂、增塑剂以及发泡剂在壳聚糖止血海绵中的制备技术。
综上所述，从目前所公开的壳聚糖止血材料制备技术来看，由于种种原因还无法完全满足临床的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种共价交联形成的壳聚糖止血材料及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种共价交联形成的壳聚糖止血材料，其是利用交联剂对壳聚糖通过共价键进行化学交联得到；所述的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
一种共价交联形成的壳聚糖止血材料的制备方法，步骤如下：
1)将壳聚糖制成水溶液；
2)将交联剂加入壳聚糖水溶液中，充分搅拌混合，然后倒入模具中，干燥即可；
所述的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
1,4-丁二醇二缩水甘油醚与壳聚糖分子中单糖单位的摩尔比例为0.001:1～1:1。
壳聚糖溶液为用水溶液、含有机溶剂的水溶液、或酸水溶液配制成的壳聚糖水溶液，其中，使用的酸为有机酸和无机酸。
壳聚糖溶液为通过壳聚糖溶于醋酸水溶液中制成。
所述的壳聚糖溶液中，壳聚糖的浓度为1％-3％(w/v)。
所述的醋酸溶液中，醋酸的浓度为1％-3％(v/v)。
所述模具的材质为聚四氟乙烯镀膜的铝板材质。
本发明的有益效果是：
本发明采用1,4-丁二醇二缩水甘油醚，在酸性条件下对壳聚糖进行交联。其中，1,4-丁二醇二缩水甘油醚中的环氧乙烷基团在酸性条件下，与壳聚糖上的羟基发生开环反应，通过生成醚键而形成交联的产物。本发明方法使用的交联剂相对安全，制备工艺简单易行，生产成本较低。
附图说明
图1为加入交联剂BDDE(0.05eq)所制备的壳聚糖海绵，浸泡在2％醋酸水溶液中震荡30min后的形态。
图2为加入交联剂BDDE(0.05eq)(左)与未加交联剂(右)所制备的壳聚糖海绵，浸泡在水溶液中静置10min后的形态。
图3为交联剂BDDE在不同摩尔比例下共价交联的2％壳聚糖海绵的凝血率(处理1min)与市场上已有止血产品凝血率的对比图。
图4为交联剂BDDE在不同摩尔比例下共价交联的2％壳聚糖海绵的凝血率(处理3min)与市场上已有止血产品凝血率的对比图。
图5为交联剂BDDE在不同摩尔比例下共价交联的3％壳聚糖海绵的凝血率(处理1min)与市场上已有止血产品凝血率的对比图。
图6为交联剂BDDE在不同摩尔比例下共价交联的3％壳聚糖海绵的凝血率(处理3min)与市场上已有止血产品凝血率的对比图。
具体实施方式
一种共价交联形成的壳聚糖止血材料，其是利用交联剂对壳聚糖通过共价键进行化学交联得到；所述的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
一种共价交联形成的壳聚糖止血材料的制备方法，步骤如下：
1)将壳聚糖制成水溶液；
2)将交联剂加入壳聚糖水溶液中，充分搅拌混合，然后倒入模具中，干燥即可；
所述的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
1,4-丁二醇二缩水甘油醚与壳聚糖分子中单糖单位的摩尔比例为0.001:1～1:1；优选的，为0.05:1或0.10:1或0.20:1。壳聚糖分子中单糖单位的摩尔量的测定为公知常识。
壳聚糖溶液为用水溶液、含有机溶剂的水溶液、或酸水溶液配制成的壳聚糖水溶液，其中，使用的酸为有机酸和无机酸；优选的，为酸水溶液；更进一步优选的，为醋酸水溶液。
壳聚糖溶液为通过壳聚糖溶于醋酸水溶液中制成。
所述的壳聚糖溶液中，壳聚糖的浓度为1％-3％(w/v)；优选的，为2％或3％。
所述的醋酸溶液中，醋酸的浓度为1％-3％(v/v)；优选的，为2％。
所述模具的材质为聚四氟乙烯镀膜的铝板材质。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
实施例1：
称取壳聚糖(粘度100mPa·s，脱乙酰度90％)(0.34g，单糖单位的摩尔量为21.2mmol)溶于2％醋酸溶液(v/v，17ml)，得到2％壳聚糖溶液(w/v)，在40℃摇床振荡24h，使其完全溶解。加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(21.3mg,0.05eq)，机械搅拌混匀后倒入直径为6cm的模具中静置12h，冷冻干燥，得到厚度为5mm的海绵状制品。
实施例2：
与实施例1步骤完全相同，其区别在于加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚的量为42.6mg,(0.10eq)。
实施例3：
与实施例1步骤完全相同，其区别在于加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚的量为85.2mg,(0.20eq)。
实施例4：
称取壳聚糖(粘度100mPa·s，脱乙酰度90％)(0.51g)溶于2％醋酸溶液(v/v，17ml)，得到3％壳聚糖溶液(w/v)，在40℃摇床振荡24h，使其完全溶解。加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(32.0mg,0.05eq)，机械搅拌混匀后倒入直径为6cm的模具中静置12h，冷冻干燥，得到厚度为5mm的海绵状制品。
实施例5：
与实施例4步骤完全相同，其区别在于加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚的量为64.0mg(0.10eq)。
实施例6：
与实施例4步骤完全相同，其区别在于加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚的量为128.0mg(0.20eq)。
溶解性实验
为了证明制备的壳聚糖海绵是通过交联形成，对未加交联剂和加入交联剂得到的壳聚糖海绵制品进行溶解性测试。
1、2％(V/V)醋酸水溶液
选取加入最少量交联剂的海绵制品，即实施例1以及未加交联剂形成的海绵各15mg，分别置于10ml离心管中，各加入2％醋酸水溶液5ml。放入振荡器中(转速为200-300rpm)震荡30min，结果显示，未加交联剂的海绵完全溶解在2％醋酸水溶液中，而实施例1仅溶胀并未溶解。溶胀情况如图1所示。
2、水溶液
选取加入最少量交联剂的海绵制品，即实施例1以及未加交联剂形成的海绵各约1×1cm，置于一次性培养皿中，各加入水溶液5ml。静置10min，结果显示，未加交联剂的海绵呈凝胶状，实施例1变为溶胀的海绵状。如图2所示。
吸液性实验
参考(付小兵,吴志谷,现代创伤辅料理论与实践[M]，北京:化学工业出版社,2007:651)中实验方法对具体实施方案中的止血海绵制品进行吸液性的测试。由于磷酸缓冲液比水更接近人体体液，在测试中将参考文献中实验所用的蒸馏水改为磷酸缓冲液pH7.4。
1、分别取实施例1-6中所制备的止血海绵制品，保证制品在干燥状态下称量，记为Wdry(g)；
2、将制品中加入磷酸缓冲液pH 7.4，室温浸泡2h；
3、2h后将未被海绵吸收的磷酸缓冲液用吸管以及滤纸吸干，称量记为Wwet(g)。
4、利用公式1计算出各个制品的吸液性。
吸液性＝(Wwet-Wdry)/Wdry (公式1)
表1.共价交联的壳聚糖海绵的吸液性+
Figure BDA0001389256150000051
+吸液性:每1g壳聚糖海绵制品吸收的液体质量(g)
*2％CS制品:2％壳聚糖溶液所得制品；BDDE:1,4-丁二醇二缩水甘油醚
**括号内数字为交联剂与壳聚糖单糖单位的摩尔比值。
从表1中可以看出，本发明止血海绵制品的吸液质量是海绵本身的23～39倍。不同浓度制品略有差别，2％壳聚糖海绵制品较3％壳聚糖海绵制品略高。
凝血实验
参考(Pei-Leun Kang,Shwu Jen Chang,Ioannis Manousakas,Chen Wei Lee,Chun-Hsu Yao,Feng-Huei Lin,Shyh Ming Kuo Development and assessment ofhemostasis chitosan dressings,Carbohydrate Polymers[J]2011,85:565–570)中实验方法对具体实施方案中的止血海绵制品进行凝血实验。
1、取实施例1-6中所制备的止血海绵制品，分别将其切为1cm×1cm大小，放入烧杯中；
2、缓慢将0.25ml新鲜鸡血加入止血海绵制品中(鸡血：肝素抗凝剂＝5:1)；
3、在室温下(25℃)放置预先设定的时间(1min、3min)后，将20ml纯化水沿烧杯壁慢慢倒入烧杯中，在倾倒过程中尽量不要影响到血液在海绵上的凝固；
4、放置十分钟后未被止血海绵制品吸收的血红细胞会被溶解在溶液中，利用紫外分光光度计在波长540nm处检测吸收值，并且用0.25ml鸡血溶于20ml纯化水作为阴性对照；
5、利用公式2计算出止血海绵制品的凝血率。
凝血率＝(1-制品吸光度/对照吸光度)×100％ (公式2)
表2.共价交联的2％壳聚糖海绵的凝血率(处理1min)
Figure BDA0001389256150000061
*对照组为市场已有的明胶止血海绵产品。
**BDDE:1,4-丁二醇二缩水甘油醚
***交联剂当量:交联剂与壳聚糖单糖单位的摩尔比值
+凝血率为六次测量的平均值，括号内数字为SD(即标准偏差)
表3.共价交联的2％壳聚糖海绵的凝血率(处理3min)
Figure BDA0001389256150000071
*对照组为市场已有的明胶止血海绵产品。
**BDDE:1,4-丁二醇二缩水甘油醚
***交联剂当量:交联剂与壳聚糖单糖单位的摩尔比值
+凝血率为六次测量的平均值，括号内数字为SD
表4.共价交联的3％壳聚糖海绵的凝血率(处理1min)
Figure BDA0001389256150000072
*对照组为市场已有的明胶止血海绵产品。
**BDDE:1,4-丁二醇二缩水甘油醚
***交联剂当量:交联剂与壳聚糖单糖单位的摩尔比值
+凝血率为六次测量的平均值，括号内数字为SD
表5.共价交联的3％壳聚糖海绵的凝血率(处理3min)
Figure BDA0001389256150000081
*对照组为市场已有的明胶止血海绵产品。
**BDDE:1,4-丁二醇二缩水甘油醚
***交联剂当量:交联剂与壳聚糖单糖单位的摩尔比值
+凝血率为六次测量的平均值，括号内数字为SD
从表2-5以及图3、图4、图5、图6中可以看出，本发明壳聚糖止血海绵制品凝血率在92.5％-98.5％之间，具有良好的凝血性能，与市场上的止血产品相比凝血率也有明显的优势。1min与3min时凝血率无明显差别，说明本发明的制品具有快速的凝血效果。
以上实验结果表明，本发明止血海绵制品止血性能优异。人的止血机制主要是靠血小板聚集后激活凝血因子形成血块。目前已知凝血机制的凝血至少需90s才开始(罗晓浔.壳聚糖止血剂[P]中国发明专利申请,200710028001.7,2007-5-14)。壳聚糖海绵的止血作用据认为通过海绵的毛细作用快速吸收血清，增加其表面的红细胞与血小板的浓度，使其聚集在海绵表面而封闭伤口，在血凝块形成前将血止住，减少血液的流失。同时，壳聚糖海绵表面的正电荷可以激活血红细胞参与的凝血机制，从而加速含抗凝血剂比如肝素化血液的凝血。

Claims (6)

1.一种共价交联形成的壳聚糖止血材料，其特征在于：其制备方法步骤如下：称取0.34g，单糖单位的摩尔量为21.2mmol，粘度100mPa·s，脱乙酰度90％壳聚糖溶于17ml 2％v/v醋酸溶液，得到2％w/v壳聚糖溶液，在40℃摇床振荡24h，使其完全溶解；加入21.3mg,0.05eq 1,4-丁二醇二缩水甘油醚，机械搅拌混匀后倒入直径为6cm的模具中静置12h，冷冻干燥，得到厚度为5mm的海绵状制品。
2.一种共价交联形成的壳聚糖止血材料，其特征在于：其制备方法步骤如下：称取0.34g，单糖单位的摩尔量为21.2mmol，粘度100mPa·s，脱乙酰度90％壳聚糖溶于17ml 2％v/v醋酸溶液，得到2％w/v壳聚糖溶液，在40℃摇床振荡24h，使其完全溶解；加入42.6mg,0.1eq1,4-丁二醇二缩水甘油醚，机械搅拌混匀后倒入直径为6cm的模具中静置12h，冷冻干燥，得到厚度为5mm的海绵状制品。
3.一种共价交联形成的壳聚糖止血材料，其特征在于：其制备方法步骤如下：称取0.34g，单糖单位的摩尔量为21.2mmol，粘度100mPa·s，脱乙酰度90％壳聚糖溶于17ml 2％v/v醋酸溶液，得到2％w/v壳聚糖溶液，在40℃摇床振荡24h，使其完全溶解；加入85.2mg,0.2eq 1,4-丁二醇二缩水甘油醚，机械搅拌混匀后倒入直径为6cm的模具中静置12h，冷冻干燥，得到厚度为5mm的海绵状制品。
4.一种共价交联形成的壳聚糖止血材料，其特征在于：其制备方法步骤如下：称取0.51g粘度100mPa·s，脱乙酰度90％壳聚糖溶于17ml 2％v/v醋酸溶液，得到3％w/v壳聚糖溶液，在40℃摇床振荡24h，使其完全溶解；加入32.0mg,0.05eq 1,4-丁二醇二缩水甘油醚，机械搅拌混匀后倒入直径为6cm的模具中静置12h，冷冻干燥，得到厚度为5mm的海绵状制品。
5.一种共价交联形成的壳聚糖止血材料，其特征在于：其制备方法步骤如下：称取0.51g粘度100mPa·s，脱乙酰度90％壳聚糖溶于17ml 2％v/v醋酸溶液，得到3％w/v壳聚糖溶液，在40℃摇床振荡24h，使其完全溶解；加入64.0mg,0.1eq 1,4-丁二醇二缩水甘油醚，机械搅拌混匀后倒入直径为6cm的模具中静置12h，冷冻干燥，得到厚度为5mm的海绵状制品。
6.一种共价交联形成的壳聚糖止血材料，其特征在于：其制备方法步骤如下：称取0.51g粘度100mPa·s，脱乙酰度90％壳聚糖溶于17ml 2％v/v醋酸溶液，得到3％w/v壳聚糖溶液，在40℃摇床振荡24h，使其完全溶解；加入128.0mg,0.2eq 1,4-丁二醇二缩水甘油醚，机械搅拌混匀后倒入直径为6cm的模具中静置12h，冷冻干燥，得到厚度为5mm的海绵状制品。
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