JP2016520687A - ポリアニオン性ポリマー結合体からのエンドトキシンの減少 - Google Patents
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Abstract
Description
分野
本出願は一般的に、ポリアニオン性ポリマー結合体からのエンドトキシン含有量を減少させる方法に関する。特に、本出願は、様々な薬物送達用途に有用であり得る、ポリアニオン性ポリマー結合体からエンドトキシン含有量を低下させることに関する。
アミノ酸ベースのポリマーは、新規な生体材料の潜在的な供給源として考えられてきた。良好な生態適合性を有するポリアミノ酸は、低分子量化合物の送達するために検討されてきた。比較的少数のポリグルタミン酸およびコポリマーが、薬物送達用の候補材料として特定されている。
本明細書に記載のいくつかの態様は、一般に、ポリアニオン性ポリマー結合体を精製するための方法に関するものであって、該方法は、出発ポリアニオン性ポリマー結合体を第1溶媒系と混合して溶液を形成すること;出発ポリアニオン性ポリマー結合体の一部を、溶液のpHを低下させることにより沈殿させること;および、沈殿ポリアニオン性ポリマー結合体を第2溶媒系で洗浄して精製ポリアニオン性ポリマー結合体を提供すること、を含み、ここで、第1溶媒系および第2溶媒系は、水混和性有機溶媒を含み、精製ポリアニオン性ポリマー結合体中に存在するエンドトキシンの量は、出発ポリアニオン性ポリマー結合体中に存在するエンドトキシンの量未満である。
定義
特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で参照されたすべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に明記しない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の1つの用語について複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節のものが優先する。
本明細書に記載のいくつかの態様は、一般に、ポリアニオン性ポリマー結合体中に存在するエンドトキシン含有量を低下させる方法に関する。リポ多糖類(LPS)とも称されるエンドトキシンは、市販のタンパク質または生物学的に活性な物質においてみられる主要な不純物である。エンドトキシンの存在は、しばしば、主成分の生物学的効果の研究を複雑化させる組換タンパク質処方物中の少量のエンドトキシンの存在は、宿主生物において、エンドトキシンショック、組織損傷およびさらには死などの副作用を引き起こし得る。したがって、薬物、注射可能物、ならびに、他の生物学的および薬学的生産物からエンドトキシンを除去することは重要である。
本明細書に記載のいくつかの態様は、一般に、1つまたは2つ以上の式(Ia)で表される繰返し単位および1つまたは2つ以上の式(IIa)で表される繰返し単位:
例1
第I相臨床試験によると、エンドトキシン含有量は、最大用量投与計算値(用量あたり1500mg)に到達するためには、0.23EU/mg未満の値に調整すべきである。PGGA−抗がん剤結合体を活性炭で処置するという従来の手法は、エンドトキシンの量を減少させるのに有効ではなかった。酸沈殿に続いて追加的なエタノール/水での洗浄を通じた、水溶性PGGA−PTX塩の形態(0.5g)の、水不溶性PGGA−PTXの酸性型への変換は、エンドトキシン値がこのプロセスを通じて有意に減少した(〜83%)ことを実証した。
PGGA−PTX塩の形態の、酸性型への交換
PGGA−PTXの酸性型の、塩形態への変換
方法A
6Lのエルレンマイヤーフラスコにおいて22℃で、PGGA−PTXの酸性型(10g)を0.3N NaHCO3溶液(1000mL)中に溶解させた。固体が溶解した後、生じた溶液を1時間勢いよく攪拌し、pHを記録した。MilliQ水を用いて溶液を4Lに希釈した。MicroKros TFF系において10kDa mPES中空ファイバカラムを用いて、浸透伝導率が0.05mS/cm未満になるまで溶液を精製した。次いで溶液を、0.2μMの濾過膜で濾過した。エンドトキシン含有量を、GPC分析を用いて定量した。次いで溶液を凍結させ、一定の重量まで凍結乾燥させた。乾燥塩形態を完全な品質管理テストおよびエンドトキシン含有量分析に付した。
6Lのエルレンマイヤーフラスコにおいて22℃で、PGGA−PTXの酸性型(10g)を0.3NNaHCO3溶液(1000mL)中に溶解させた。溶液の一部を抽出し(50mL)、室温で6時間攪拌させた。溶液を、10kDa MWCOを伴う透析管へ移動させた。次いで、MilliQ水を用いて透析を24時間実施した(透析の最初の4時間は、MilliQ水を1時間毎に取り替えた)。次いで、透析溶液を0.2μMの濾過膜で濾過した。GPC分析を用いてエンドトキシン含有量を定量した。次いで溶液を凍結させ、一定の重量まで凍結乾燥させた。乾燥塩形態を完全な品質管理およびエンドトキシン含有量分析に付した。
Claims (59)
- ポリアニオン性ポリマー結合体を精製する方法であって、
出発ポリアニオン性ポリマー結合体を第1溶媒系と混合して、溶液を形成すること;
溶液のpHを低下させることにより、出発ポリアニオン性ポリマー結合体の一部を沈殿させること;および
沈殿ポリアニオン性ポリマー結合体を第2溶媒系で洗浄して、精製ポリアニオン性ポリマー結合体を提供すること
を含み、
第1溶媒系および第2溶媒系の一方または両方は、水混和性有機溶媒を含み、精製ポリアニオン性ポリマー結合体中に存在するエンドトキシンの量は、出発ポリアニオン性ポリマー結合体中に存在するエンドトキシンの量未満である、前記方法。 - 精製ポリアニオン性ポリマー結合体中に存在するエンドトキシンの量が、約0.25EU/mg未満である、請求項1に記載の方法。
- 精製ポリアニオン性ポリマー結合体中に存在するエンドトキシンの量が、約0.05EU/mg未満である、請求項1に記載の方法。
- 精製ポリアニオン性ポリマー結合体中に存在するエンドトキシンの量が、約0.01EU/mg未満である、請求項1に記載の方法。
- エンドトキシンの量が、少なくとも約10倍減少させられる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- エンドトキシンの量が、約100倍〜約10倍の範囲で減少させられる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 溶液のpHが、約2.5未満まで低下させられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 溶液のpHが、約3.0〜約1.5の範囲まで低下させられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 溶液のpHが、約2.5〜約1.5の範囲まで低下させられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 溶液のpHが、1種または2種以上の酸を用いて、低下させられる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または2種以上の酸が、塩酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、スルホン酸、酢酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、グリオキシル酸、シュウ酸、グリコール酸、リン酸、亜リン酸およびマロン酸からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 第1溶媒系が、1種または2種以上の溶媒を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 第1溶媒系が、水を含む、請求項12に記載の方法。
- 第1溶媒系が、水混和性有機溶媒を含む、請求項12に記載の方法。
- 第1溶媒系が、水と少なくとも1種の水混和性有機溶媒との混合物を含む、請求項12に記載の方法。
- 水および少なくとも1種の水混和性有機溶媒が、出発ポリアニオン性ポリマー結合体へ別々に添加される、請求項15に記載の方法。
- 水混和性有機溶媒が、アセトアルデヒド、アセトン、アセトニトリル、1,2−ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、2−ブトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン,ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、1−プロパノール、イソプロパノール、1,5−ペンタンジール、1,3−プロパンジオール、プロピレングリコール、テトラヒドロフランおよびトリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体を第1溶媒系と混合することが、約35℃〜約−5℃の範囲の温度で行われる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 第2溶媒系が、1種または2種以上の溶媒を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 第2溶媒系が、水を含む、請求項19に記載の方法。
- 第2溶媒系が、水混和性有機溶媒を含む、請求項19に記載の方法。
- 第2溶媒系が、水と少なくとも1種の水混和性有機溶媒との混合物である、請求項19に記載の方法。
- 水混和性溶媒が、アセトアルデヒド、アセトン、アセトニトリル、1,2−ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、2−ブトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、1−プロパノール、イソプロパノール、1,5−ペンタンジール、1,3−プロパンジオール、プロピレングリコール、テトラヒドロフランおよびトリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項21または22に記載の方法。
- 第2溶媒系が、1種または2種以上の酸をさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または2種以上の酸が、塩酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、スルホン酸、酢酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、グリオキシル酸、シュウ酸、グリコール酸、リン酸、亜リン酸およびマロン酸からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 第2溶媒系で洗浄することが、1回または2回以上繰り返される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 第2溶媒系で洗浄することが、2回または3回以上繰り返される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 第2溶媒系で洗浄することが、少なくとも3回繰り返される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 洗浄することが、沈殿ポリアニオン性ポリマー結合体を第2溶媒系において混ぜることによって、実施される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 沈殿ポリアニオン性ポリマー結合体が、各洗浄の間に単離される、請求項26〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 第2溶媒系で洗浄することが、少なくとも2回繰り返される場合、第2溶媒系が、洗浄することのうちの少なくとも2回について同じである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 第2溶媒系で洗浄することが、少なくとも2回繰り返される場合、第2溶媒系が、洗浄することのうちの少なくとも2回について異なる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 沈殿ポリアニオン性ポリマー結合体を第3溶媒系で洗浄することをさらに含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 第3溶媒系が、水を含む、請求項33に記載の方法。
- 第3溶媒系が、水と少なくとも1種の水混和性有機溶媒との混合物である、請求項33に記載の方法。
- 洗浄することが、沈殿ポリアニオン性ポリマー結合体を第3溶媒系において混ぜることによって、実施される、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 精製ポリアニオン性ポリマー結合体を乾燥することをさらに含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 乾燥することが、凍結乾燥によって実施される、請求項37に記載の方法。
- 洗浄する前に、沈殿ポリアニオン性ポリマー結合体を単離することをさらに含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 単離することが、濾過膜、分子篩、濾紙、クロマトグラフィ、遠心分離およびそれらの組み合わせから選択される1つまたは2つ以上を用いて、実施される、請求項39に記載の方法。
- pHを低下させる前に、溶液を濾過することをさらに含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 濾過することが、濾過膜、分子篩、濾紙、クロマトグラフィ、遠心分離およびそれらの組み合わせから選択される1つまたは2つ以上を用いて、実施される、請求項41に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体が、その塩形態である、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体の沈殿させられた一部が、その酸性型である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 最後に洗浄した後に、沈殿ポリアニオン性ポリマー結合体のアルカリ金属塩を形成することをさらに含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリマー結合体が、ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−ポリマー結合体である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリマー結合体が、ポリ(L−γ−グルタミル−アスパルタート)−ポリマー結合体である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、ポリ(アスパルタート)−ポリマー結合体である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、ポリ(グルタマート)−ポリマー結合体である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、ポリアニオン性抗がん剤結合体である、請求項46〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、1つまたは2つ以上の式(Ia)で表される繰返し単位および1つまたは2つ以上の式(IIa)で表される繰返し単位:
各A1、各A2、各A3および各A4は、独立して、OまたはNHであり;
各R1および各R2は、独立して、水素またはアルカリ金属であり;および
各R3および各R4は、独立して、水素、アルカリ金属、標的化剤、造影剤、安定剤または抗がん剤であり、
ただし、R3およびR4のうちの少なくとも1つが、標的化剤、造影剤、安定剤または抗がん剤であり、ならびに、その外のR3およびR4が、水素またはアルカリ金属である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。 - 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、1つまたは2つ以上の式(Ib)で表される繰返し単位および1つまたは2つ以上の式(IIb)で表される繰返し単位:
各A5、各A6、各A7および各A8は、独立して、OまたはNHであり;
各R5および各R6は、独立して、水素またはアルカリ金属であり;および
各R7および各R8は、独立して、水素、アルカリ金属、標的化剤、造影剤、安定剤または抗がん剤であり、
ただし、R7およびR8のうちの少なくとも1つが、標的化剤、造影剤、安定剤または抗がん剤であり、ならびに、その外のR7およびR8が、水素またはアルカリ金属である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。 - 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、1つまたは2つ以上の式(Ic)で表される繰返し単位および1つまたは2つ以上の式(IIc)で表される繰返し単位:
各R9および各R10は、独立して、OまたはNHであり;
各R9は、独立して、水素またはアルカリ金属であり;および
各R10は、標的化剤、造影剤、安定剤または抗がん剤である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。 - 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、1つまたは2つ以上の式(Id)で表される繰返し単位および1つまたは2つ以上の式(IId)で表される繰返し単位:
各A11および各A12は、独立して、OまたはNHであり;
各R11は、独立して、水素またはアルカリ金属であり;および
各R12は、標的化剤、造影剤、安定剤または抗がん剤である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。 - 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、1つまたは2つ以上の式(Ie)で表される繰返し単位および1つまたは2つ以上の式(IIe)で表される繰返し単位:
各A13および各A14は、独立して、OまたはNHであり;
各R13は、独立して、水素またはアルカリ金属であり;および
各R14は、標的化剤、造影剤、安定剤または抗がん剤である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。 - 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、1つまたは2つ以上の式(If)で表される繰返し単位および1つまたは2つ以上の式(IIf)で表される繰返し単位:
各A15および各A16は、独立して、OまたはNHであり;
各R15は、独立して、水素またはアルカリ金属であり;および
各R16は、標的化剤、造影剤、安定剤または抗がん剤である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。 - 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)および(If)から選択される1つまたは2つ以上の繰返し単位、ならびに、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)および(IIf)から選択される1つまたは2つ以上の繰返し単位を含むコポリマー結合体であり、ただしコポリマーが、(Ia)および(IIa)、(Ib)および(IIb)、(Ic)および(IIc)、(Id)および(IId)、(Ie)および(IIe)、(If)および(IIf)、(Id)、(IId)、(Ie)および(IIe)、または、(Ic)、(IIc)、(If)および(IIf)で表される繰返し単位のみではない、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法:
- アルカリ金属が、ナトリウムである、請求項51〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ポリアニオン性ポリマー結合体および精製ポリアニオン性ポリマー結合体が、ポリアニオン性抗がん剤結合体であり;ならびに、抗がん剤が、パクリタキセルである、請求項51〜58のいずれか一項に記載の方法。
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