KR101302698B1 - 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트. - Google Patents

폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트. Download PDF

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Abstract

본 발명은 인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO)))를 블락공중합시켜 형성되는 블락공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시켜 형성되는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체 및 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트이다. 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는, 폴리락티드글리코라이드( poly(DL-lactide-co-glyucolide),PLGA)이고 상기 블락공중합체 고분자는 PHO의 말단 카르복실그그룹에 HMDA를 이용하여 아민기를 도입하고 여기에 PLGA의 carboxyl 그룹을 공유결합시켜 형성되는 블록 공중합체이도록 하고, 상기 소수성 약물은 파클리탁셀이도록 한다. 본 발명에 있어서는 약물방출형 치료용 스텐트가 제공되어 국소 약물방출 조절 기능이 이루어짐에 따라 수술 후 재협착 방지 및 국소부위 치료가 가능한 스텐트를 제공하는 효과를 가질 수 있다.

Description

폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.{Drug-eluting stent using block copolymers composed of poly(hydroxyoctanoate) and biodegradable polymer}
본 발명은 치료용 스텐트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인체내에서 생분해능 가지는 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트를 부가하여 약물방출조절 능력이 보다 향상된 약물담지체를 개발하여 이를 비혈관계 스텐트에 도입함으로써 국소치료 향상 및 내증식성방지 등이 이루어지는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트에 관한 것이다.
담관암은 종양크기가 작고 대부분의 경우 전신적인 전이보다는 국소 전이 등이 문제가 되어 국소치료의 가능성이 높은 질환이다. 간외담관의 악성종양은 진단 당시 외과 절제가 가능한 경우는 단지 5 ~ 30% 이며, 근위부 담관암의 경우는 수술 절제가 가능한 경우가 거의 없다. 수술 후 국소 재발로 인해 5년 생존율이 10 % 내외, 평균 생존기간은 7개월로 보고되고 있으며 항암치료나 방사선 치료에도 잘 반응하지 않는 종양이다. 따라서 대부분의 경우 담관암 치료는 고식적인 방법일 수밖에 없고 그 치료의 목적은 폐쇄 황달을 감황시키는 것으로 수술 방법이나 중재방사선시술 또는 내시경시술로 담즙 배액술이나 금속 배액관 (스텐트) 삽입 등이 시행되고 있다.
기관과 기관지, 식도, 담관계에서 흔하게 사용되고 있는 비혈관 스텐트는 두 가지 문제를 예방해야하는 유사성을 갖는다. 첫째는 양성의 조직 반응으로 인한 내증식이다. 이는 스텐트에 대한 이물반응, 조직의 양성 과형성이 발생하여 내강을 좁게 하는 것이며 혈관의 재협착 연쇄반응과 유사하다. 둘째로는 암에 의한 체내 통로의 폐쇄를 치료하기위해 삽입된 스텐트에서 악성 과증식이 일어나는 것으로 따라서 이들 종양의 과증식을 예방하는 것이 소화기 영역 스텐트 개발의 주된 목표다.
협착을 완화시키기 위하여 사용되는 스텐트는 대개의 경우 stainless steel이나 nickel titanium (nitinol), cobalt chromium 등의 금속으로 제조된다. 얇은 직경의 방출도구를 통해 체내에 들어간 뒤 배치된 자리에서 직경이 커지는 경우를 팽창형 스텐트 (expandable stent)라고 한다. 혈관 구조물에 가장 많아 사용되고 있으며 담관계나 기도, 위장관 등의 비혈관 구조물에도 사용되고 있다.
현재 사용되는 스텐트는 암으로 막힌 소화관 및 담관을 기계적으로 넓혀 증상을 완화시키지만 암 자체에는 아무런 영향을 주지 않는다. 따라서 결국 암이 진행되어 다시 막히게 되며 이로 인해 환자의 생명이 단축되고 삶의 질이 떨어지게 된다. 그러므로 기존의 스텐트 기능에 항암 효과를 부과한 약물방출형 스텐트 (drug eluting stent, DES)는 암의 증식을 억제시켜 스텐트가 다시 막히는 기간을 연장시킬 수 있다. 기존의 스텐트에 약물을 코팅하여 약물이 서서히 방출되어 그 국소효과를 보는 국소약물전달 (local drug delivery) 개념인 DES는 현재 혈관 스텐트에서는 주로 사용되고 있으며 국소약물효과를 극대화하기 위한 다양한 코팅기술이 개발되고 있다. 그러나 소화관을 포함한 비혈관계 스텐트에서는 DES에 대한 연구개발은 아직 미미한 상황이다.
DES는 대개 기존의 비피막형 (bare) 혹은 피막형 금속 스텐트에, 약물을 코팅하여 약물방출을 제어하는 고분자와 고분자에 부착하는 약물로 구성되어 있다. 스텐트에 약물을 담지하는 기술은 크게 다음의 세가지로 구분할 수 있다. 약물을 금속스텐트에 직접 부착하는 방법, 다공성의 금속 스텐트의 다공에 약물을 로딩하는 방법, 스텐트에 코팅하는 고분자에 약물을 담지하는 방법이 있다.
약물을 담지하기 위한 고분자로서 polyurethane (PU), polyethylene, Teflon, polytetrafluoroethylene (PTFE)과 같은 비분해성 고분자와 poly(lactide) (PLA), poly(glycolide) (PGA)와 이들의 공중합체인 poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) 등과 같은 생분해성 고분자를 사용할 수 있다.
생분해성 고분자는 체내에 삽입된 고분자가 분해됨에 따라 확산에 의해 약물이 적절하게 방출되는 장점이 있으나 PLA, PLGA 등과 같은 합성고분자는 생분해 시 과량의 락티드산(lactic acid)가 생성되어 주변의 pH를 낮춤으로 인해 조직의 괴사가 발생할 수 있다는 단점이 있어 새로운 다양한 물성을 지닌 생분해성 고분자의 개발이 시급하다.
따라서 본 발명자들은 이러한 기존의 알려진 생분해성 고분자 물질들의 물성을 변경시킴으로써 약물담지 및 약물방출 조절기능이 향상된 고분자담지체를 개발하고 이를 이용한 비혈관계 약물 방출형 치료용 스텐트를 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 요구에 부응하기 위하여 고안된 것으로서, 본 발명의 목적은 기존의 알려진 생분해성 고분자 물질들의 물성을 변경시킴으로써 약물담지 및 약물방출 조절기능이 향상된 고분자담지체를 개발하고 이를 이용한 비혈관계 약물 방출형 치료용 스텐트를 제공하고자 한다. 기존의 소화기용 스텐트에 항암효과를 부여하고자 하며, 생분해성 고분자와 PHO의 공중합체를 형성하여 여기에 항암약물이 담지되도록 하여 생분해성고분자는 인체 내에서 생분해속도가 느린 PHO의 단점을 보완함으로써 스텐트에 코팅된 생분해성 고분자가 먼저 분해 된 후 생성된 pore를 통해 PHO의 가수분해가 가속화 되어 약물방출조절 기능이 향상된 비혈관계 약물방출형 고분자담지체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 상기 약물 방출형 고분자담지체가 스텐트에 코팅되어 사용가능한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트를 제공하는데 다른 목적이 있다.
이와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 양태에 따르면, 인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO))를 블락공중합시켜 형성되는 블락공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시켜 형성되는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체에 그 특징이 있다.
바람직하기로는, 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는, 폴리락티드글리코라이드( poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA) 폴리락티드글리코라이드( poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide) (PLA)), 폴리락티드(poly(DL-lactide), (PLA)) 폴리글리코라이드 (polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε-carolactone) (PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(L-lactide-co-carolactone)), 그리고 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone), 폴리락티드카프로락톤(poly(L-lactide-co-carolactone), 폴리디옥사논 (polydioxanone) 중의 어느 하나이고, 보다바람직 하기로는 상기 폴리락티드글리코라이드( poly(DL-lactide-co-glyucolide),PLGA)이도록 한다.
그리고, 상기 블락공중합체 고분자는 PHO의 말단 카르복실그룹에 HMDA를 이용하여 아민기를 도입하고 여기에 PLGA의 carboxyl 그룹을 공유결합시켜 형성되는 블록 공중합체이도록 하고, 상기 소수성 약물은 파클리탁셀이도록 한다.
한편, 본 발명의 다른 특징은 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트에 있어서, 인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO)))를 블락공중합시켜 형성되는 블락공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시킨 고분자 약물담지체가 스텐트의 표면에 코팅된 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체가 코팅된 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트이다. 여기서 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는 폴리락티드글리코라이드( poly(L-lactide-co-glyucolide),PLGA)이고, 상기 블락공중합체 고분자는 PHO의 말단 카르복실그그룹에 HMDA를 이용하여 아민기를 도입하고 여기에 PLGA의 carboxyl 그룹을 공유결합시켜 형성되는 블록 공중합체이고, 상기 소수성 약물은 파클리탁셀인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서는 약물방출형 치료용 스텐트가 제공되어 국소 약물방출 조절 기능이 이루어짐에 따라 수술 후 재협착 방지 및 국소부위 치료가 가능한 스텐트를 제공하는 효과를 가질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일시시예에 의한 PHO/PLGA 블록 공중합체의 합성방법을 나타낸 도.
도 2는 본 발명의 일실시예에 의한 PHO/PLGA 블록 공중합체의 화학구조를 NMR로 분석한 도.
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 PHO/PLGA 블록공중합체 고분자에 항암제인 파클라탁셀을 담지하여 bare metal stent에 코팅한 주사전자현미경 사진을 나타낸 도.
도 4는 본 발명에 의한 파클리탁셀 방출 스텐트를 이용하여 파클리탁셀의 약물방출경향을 나타낸 도.
기본적으로 본 발명은 기존의 소화기용 스텐트에 항암효과를 부여하고자 하며, PLA/PLGA 등과 같은 생분해성 고분자와 PHO의 공중합체를 형성하여 여기에 항암약물이 담지되도록 하여 PLA/PLGA는 인체 내에서 생분해속도가 느린 PHO의 단점을 보완함으로써 스텐트에 코팅된 PLA/PLGA가 먼저 분해 된 후 생성된 pore를 통해 PHO의 가수분해가 가속화 되어 약물방출조절 기능이 향상된 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트를 제공하고자 한다. 이하 자세히 설명하기로 한다.
1. 생분해성 고분자의 선택
비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트를 제작하기 위해서는 스텐트에 코팅되는 고분자담지체의 역할을 수행하기 위해서는 생분해성을 갖추어야 한다. 이를 위해서는 폴리에스테르(polyester)계 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자로 임상에서 사용 가능한 것들이어야 한다. 이러한 종류로는 폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide), (PLA)), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(DL-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε-carolactone) (PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(L-lactide-co-carolactone)), 그리고 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone), 폴리디옥사논 (polydioxanone) 등의 고분자가 사용가능하다.
2. 생분해성고분자와 결합되는 공중합체
상술한 폴리에스테르 또는 폴리에테르계 고분자 단독으로 스텐트에 코팅시에는 크랙 등이 발생하여 스텐트의 불량 및 오작동을 야기 할 수 있다. 또한, 이러한 생분해성 고분자가 인체내에서 생분해 되면서 락티드산(lactic acid)가 생성되어 조직의 괴사가 발생하므로 이러한 부작용을 최대한 억제 할 수 있도록 하여야 한다. 따라서 본 발명에서는 상기 생분해성 고분자보다 탄성을 가짐으로써 스텐트 코팅시 크랙발생을 저지하도록 하고, 인체내에서 생분해성이 보다 천천히 이루어지도록 하여 락티드산(lactic acid)의 생성이 적게 이루어지도록 하는 물질을 선택하고 이를 상술한 생분해성 고분자담지체와 공중합체를 형성하여 고분자 약물담지체를 이루도록 하여야 한다.
이러한 물질로는 폴리하이드록시옥타노에이트(polyhydroxyoctanoate (PHO))가 적합한 물질이다.
이하 이를 설명하면, 폴리하이드록시알카노에이트(Polyhydroxyalkanoates (PHA))는 일부 박테리아가 과량의 탄소원이 존재하는 조건에서 용존 산소량이 부족하거나 질소, 인, 황 등의 영양분이 부족한 환경에서 2차 산물로 체내에 저장하는 저장물질이다. PHA의 단위체는 탄소수 3개로 이루어진 3-hydroxyalkanoate (3HA)로 3번째 탄소에 다양한 길이의 R group이 연결될 수 있다. PHA는 단위체인 3HA에 붙는 R group에 따라 크게 2 종류로 구분할 수 있는데 PHA를 합성하는 합성경로에 따라 생성되는 단위체 3HA가 탄소수 4-5로 이루어진 PHA를 short chain length PHA (scl-PHA), 6개 이상의 탄소로 이루어진 PHA를 medium chain length PHA (mcl-PHA)라 한다. PHA를 생합성하는 박테리아에 따라 매우 다양한 종류, 다양한 물성을 지닌 PHA를 생산할 수 있다.
슈도모나스 올레오보란스(Pseudomonas oleovorans)는 mcl-PHA를 생합성하는 박테리아이다. P. oleovorans는 옥타노에이트(octanoate)를 단일 탄소원으로 하여 단위체인 3HA가 탄소수 8개인 하이드록시옥타노에이트(3-hydroxyoctanoate (3HO))가 고분자의 90 % 정도를 차지하며 3HA가 탄소수 6개인 하이드록시헥사노에이트(3-hydroxyhexanoate (3HHx))가 나머지부분을 차지하고 있는 폴리하이드록시옥타노에이트(polyhydroxyoctanoate (PHO))를 생합성한다. PHO는 약 50,000의 분자량을 보이며 -45℃의 유리전이 온도 (Tg)와 53℃의 녹는점 (Tm)을 보인다. 낮은 유리전이 온도 때문에 PHO는 엘라스토머(elastomer)로서의 성질을 지니며 필름으로 제조했을 때 탄성을 지니게 된다. 자연계에서 PHO는 가수분해 또는 박테리아가 만들어내는 PHA 분해 효소에 의해 생분해 될 수 있으나 인체내에는 PHO분해 효소는 존재하지 않아 가수분해에 의존할 수밖에 없어 그 분해 속도는 매우 느린 것으로 여겨진다. 또한 PHO는 나노파티클, 필름의 형태로 약물을 담지하기 위한 담체로 사용될 수 있으며 소수성의 성질을 지니기 때문에 친수성 약물 보다는 소수성 약물을 담지하는데 더욱 적합하다.
이하에서는 상술한 생분해성 고분자와 폴리하이드록시옥타노에이트(PHO)를 공중합하여 고분자담지체를 형성하고, 이에 약물을 담지하고 스텐트에 코팅된 약물방출형 치료용스텐드에 대한 구체적인 실시예를 설명하기로 한다.
실시예
1. Poly(3-hydroxyoctanoate, PHO)와 poly(DL-lactide-co-glycolide, PLGA)의 블록공중합체(block copolmyer)의 합성
도 1은 PHO와 PLGA 블록 공중합체의 합성방법을 나타낸 도이다. 도시된 바와 같이, PHO의 말단 카르복실그그룹에 HMDA를 이용하여 아민기를 도입하고 여기에 PLGA의 carboxyl 그룹을 공유결합시켜 블록 공중합체를 합성한다. 상술한 바와 같이, 이때 PLGA대신 PLA, PGA, PEG,PCL 등을 대신 할 수 있다.
이를 구체적으로 설명하면, 500 mg의 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate) (PHO))와 PHO의 약 10배 양의 헥사메틸렌디아민(hexamethylenediamine (HMDA))와 PHO의 약 1.5배양의 디사이클로헥실카르보디이미드(N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC))와 하이드록시숙시이미드(N-hydroxysuccimide (NHS))를 디메칠 술폭사이드 (dimethylsulfoxide, DMSO)에 넣은 후 약 2일동안 교반한다. 2일동안 교반 후 투석막(dialysis membrane, molecular weight cut-off size: 12,000 g/mol)에 넣고 증류수에 대하여 투석하여 동결건조하여 PHO-HMDA를 합성한다.
PHO-HMDA를 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran, THF) 또는 순수(H2O)에 녹이고 PLGA (poly(DL-lactide-co-glyucolide), DCC, NHS를 첨가후 2일동안 교반 후 디에칠에테르(diethyl ether)에 침전시켜 정제하여 PHO/PLGA 블록공중합체를 제조한다. 정제과정을 3번 이상 되풀이 한다. 상술한 바와 같이 이때 PLGA대신 비슷한 유형으로 블락공중합체를 형성할 수 있는 PLA, PGA, PCL , poly(L-lactide-co-carolactone), poly(DL-lactide-co-carolactone) polydioxanone의 polyester, polyether 계통의 고분자를 사용할 수 있다.
2.고분자의 특성 분석
1에서 합성한 고분자의 화학구조는 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra를 이용하여 구조를 분석하였다. 도2는 합성한 PHO/PLGA 블록 공중합체의 화학구조를 NMR로 분석한 결과로써, 도시된 바와 같이 PHO의 특성피크와 PLGA의 특성피크가 모두 잘 나타난 것으로 보아 PLGA가 PHO에 블록공중합체로 잘 합성되었음을 알 수 있었다.
분자량은 gel-permeation chromatography를 이용하여 분석하였다. 표 1(PHO/PLGA 블록 공중합체의 특성분석)은 고분자의 분자량 분석결과로써, 표에서 보는 바와 같이 PHO에 비하여 PHO/PLGA 블록공중합체는 거의 PLGA의 분자량만큼 분자량이 증가된 것으로 보아 PHO에 PLGA가 블록으로 공중합체가 합성되었음을 알 수 있었다.
블록 공중합체 M.W. by GPC
Mw Mn PDI
PHO
PHO/PLGA		 57,800
71,500		 51,900
63,800		 1.11
1.12
* PLGA 분자량 (GPC): Mw, 15,800 g/mol; Mn, 11,900 g/mol; PDI, 1.33.
3. 약물을 담지한 PHO/PLGA 블록 공중합체 고분자의 스텐트 코팅
약물로써 파클리탁셀을 사용하였으며, 10 %의 파클리탁셀을 함유한 PHO/PLGA 블록공중합체 고분자를 클로로포름에 녹인다. 스텐트 코팅은 bio spray coating system (모델: EBS 100 es-biocoater, NanoNC, Korea) 장비를 이용하였다. 코팅장비는 전기분사/전기방적 실험에 이용된다. 유기용매 또는 수용액을 매우 높은 전압으로 나노 입자나 나노 섬유와 같은 나노구조를 형성하도록 한다. 전기분사장치는 용매를 전기 분해하는 고전압기와 용매를 밀어내는 펌프, X-Y robotic 시스템, drum roll collector로 구성되어 있다. 전기분사 장치의 용출 속도를 분당 100 ul 로 고정하고 10 kv의 전압을 사용하였다. 전기분사는 10 kv로 하였으며 rolling collector는 800 rpm으로 회전시켰다. 전기 분사 후 rolling collector위에 형성된 막을 3시간 동안 건조시킨 후 튜부형태의 막을 조심스럽게 rolling collector로부터 분리하여 무게를 측정하였다. 전기분사방식으로 생성된 필름의 무게를 측정하여 코팅률을 계산하였다. [코팅률 = (최종 필름의 무게 / 초기고분자의 양 + 약물의 양)x100]
4. 코팅된 스텐트의 표면분석
약물을 담지한 PHO/PLGA 블록공중합체 고분자로 코팅된 스텐트의 표면을 주사전자현미경 (Scanning Electron microscopy, SEM)으로 확인하였다. 도 3은 파클리탁셀을 담지한 PHO/PLGA 블록공중합체 고분자를 이용하여 bare metal stent에 코팅한 주사전자현미경 사진이다. 1200배 까지 확대한 경우에도 도 3에서 보듯이, 스텐트 표면에 코팅된 고분자의 표면은 약물의 뭉침 현상 없이 매끄러운 표면을 가지며 crack이 발견되지 않아 약물의 방출이 제어될 수 있음을 보여준다.
5. PHO/PLGA 그라프트 고분자 코팅 파클리탁셀 방출형 스텐트에서의 약물방출경향평가
제조된 약물방출형 스텐트를 10 % FBS가 포함된 RPMI 배지 10 ml에 넣고 37 oC 인큐베이터에서 부드럽게 교반하여 약물방출을 유도하였다. 정해진 시간마다 10 ml의 배지를 수득하고 새로운 10ml의 배지로 교체하였다. 수득한 배지는 즉시 HPLC를 이용하여 파클리탁셀의 농도를 측정하였다. Flexar HPLC system (PerkinElmer)은 Solvent Manager 5-CH Degasser, an autosampler, a quaternary LC pump, a column oven 그리고 an UV/VIS detector로 구성되어있다. 크로마토그래피는 37°C에서 guard column (SecurityGuard Guard Catridge Kit, Phenomenex)과 C18 column (Brownlee C18, 5um, 150 x 4.6, PerkinElmer )으로 수행하였다. Paclitaxel은 유동상 용액을 (Acetonitrile / D.W : 60/40)로 1ml/min의 속도로 흘려주었고 227nm에서 그 값을 측정하였다. 얻어진 크로마토그램은 소프트웨어 시스템으로 분석하였다 (Chromera 2.1, PerkinElmer). 매 수득 시기에 얻은 방출된 약물의 양을 누적하여 초기 첨가한 약물의 양에 대한 퍼센트로 나타내었다. 도 4는 파클리탁셀 방출 스텐트를 이용하여 파클리탁셀의 약물방출경향을 평가한 그림이다. 도시된 바와 같이, 스텐트에 코팅된 약물의 15 %가 약 2주에 거쳐 서서히 방출됨을 확인할 수 있다.
이상에서와 같이 본 실시예에서는 소수성 약물인 파클리탁셀을 PHO/PLGA 블록공중합체 고분자에 녹여 전기분사장치를 이용하여 메탈 스텐트에 성공적으로 코팅할 수 있었다. 또한 제조된 약물방출형 스텐트는 장기간동안 파클리탁셀을 성공적으로 방출할 수 있는 서방형 약물방출형 스텐트임을 알 수 있었다.
그리고, " 본 연구는 보건복지부 보건의료연구개발사업의 지원에 의하여 이루어진 것임을 밝힙니다. (과제 고유번호 : A091047) "

Claims (7)

  1. 인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO)))를 블락공중합시켜 형성되는 블락공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시켜 형성되는 것을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는,
    폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide), (PLA)), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(DL-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε-carolactone) (PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(L-lactide-co-carolactone)), 그리고 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone), 폴리디옥사논 (polydioxanone) 중의 어느 하나임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는,
    폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide), PLGA)임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 블락공중합체 고분자는,
    PHO의 말단 카르복실그룹에 HMDA를 이용하여 아민기를 도입하고 여기에 PLGA의 carboxyl 그룹을 공유결합시켜 형성되는 블록 공중합체임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체.
  5. 제 1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소수성 약물은,
    파클리탁셀임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체.
  6. 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트에 있어서,
    인체내 흡수시 생분해성을 가지는 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자에 폴리하이드록시옥타노에이트(poly(3-hydroxyoctanoate), (PHO))를 블락공중합시켜 형성되는 블락공중합체 고분자에 소수성 약물을 담지시킨 고분자 약물담지체가 스텐트의 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체가 코팅된 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폴리에스테르(polyester) 또는 폴리에테르(polyether)계 고분자는 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide), PLGA)이고,
    상기 블락공중합체 고분자는 PHO의 말단 카르복실그그룹에 HMDA를 이용하여 아민기를 도입하고 여기에 PLGA의 carboxyl 그룹을 공유결합시켜 형성되는 블록 공중합체이고,
    상기 소수성 약물은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체가 코팅된 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
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