CN117815188A

CN117815188A - 具有光激活效应的载药微储库以及相关产品、用途、制备的方法和喷涂的方法

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Publication number: CN117815188A
Application number: CN202311870953.9A
Authority: CN
Inventors: 徐炜; 郑建; 戎朝
Original assignee: Shenzhen Xinlitai Medical Equipment Co ltd
Current assignee: Shenzhen Xinlitai Medical Equipment Co ltd
Priority date: 2023-12-29
Filing date: 2023-12-29
Publication date: 2024-04-05

Abstract

本发明涉及药物递送导管技术领域，公开了一种具有光激活效应的载药微储库以及相关产品、用途、制备的方法和喷涂的方法。其中，载药微储库表面分布有具有光激活效应的化合物。该化合物在外界环境刺激下由静默状态转变为激活状态，处于激活状态的药物涂层可增强与血管组织的相互作用，加强涂层的组织转载和保留性能，延长活性药物作用时间。

Description

具有光激活效应的载药微储库以及相关产品、用途、制备的方法和喷涂的方法

技术领域

本发明一般涉及药物递送导管技术领域。更具体地，本发明涉及一种具有光激活效应的载药微储库以及相关产品、用途、制备的方法、喷涂的方法。

背景技术

经皮腔内血管成形术是当前冠脉粥样硬化疾病最主要的治疗方案，经历了裸球囊、裸金属支架、药物洗脱支架、药物涂层球囊多个技术发展阶段。其中，药物洗脱支架能够撑开狭窄病变血管，恢复血供，并且依靠支架表面涂布形成的“药物池”，缓慢释放具有抗再狭窄特性的活性药物，在一定程度上克服了裸金属支架引起的内膜过度增生、远期管腔通畅率低等问题。但其仍然面临血管慢性炎症、血管延迟愈合、晚期支架内血栓等缺点。药物涂层球囊以其“介入无植入”、无血栓风险、治疗效果快等优点越来越受到医生的青睐，多项临床试验证明其优异的疗效和安全性，已在支架内再狭窄、原位狭窄病变等临床场景中广泛应用。

药物涂层球囊是在普通的裸球囊表面涂覆细胞抑制/细胞毒性药物，在球囊输送到达血管病变部位后，通过充压扩张与血管壁接触，撑开狭窄血管的同时将药物释放并转移至局部血管组织中，抑制术后的内膜增生。球囊在扩张后将封闭血管，为了降低给下游组织带来的缺血性风险，临床上会将充压时间控制在60秒以内。短暂的扩张时间直接影响球囊与血管壁的贴合时间，降低药物在血管表面的粘附效率，进而减小血管壁的组织药物浓度。此外，现有的大多数药物涂层技术，是通过喷涂药物/赋形剂混合溶液使其在球囊表面再结晶的方法，实现球囊表面的药物附着。药物结晶碎片在被释放并粘附到血管壁后，持续的动脉血流冲击很容易使其发生脱落，不仅降低了药物的组织保留率，还带来了远端血管栓塞的风险。

合理设计药物涂层对于提高药物涂层球囊导管的有效性和安全性具有重要意义。其中，如何提高药物的短期转载率以及长期组织保留率是本领域技术人员亟待改进的问题。目前的研发方向主要集中在降低输送过程的药物损失，以及增强血管内皮对药物的吸收。

专利CN113117220A公开了一种药物球囊导管系统，其组件包含药物涂层球囊、球囊导管和与导管相连的冲击波装置。药物涂层包含活性药物和纳米载体，载体为高分子或脂质体。载药层外侧有保护层，减少球囊与血管壁摩擦造成的药物损失。冲击波控制组件用于向药物涂层发射冲击波，促进其释放脱落，增强药物转载。

专利CN107073178A公开了一种提供药物微贮库的接触转移的管腔内可扩张导管的涂层，其涂层的疏水性基质作为赋形剂，包括胆固醇和脂肪酸，或胆固醇和磷脂，药物微贮库分散在上述基质中。疏水性基质在输送过程中对微贮库起到保护作用，减少药物损失，在病变部位利用基质中的阳离子成分增强微贮库与血管壁的吸附，增加药物转载。

球囊输送和血管转载两大主要阶段对药物涂层性能提出了矛盾的要求，输送过程需要涂层中的赋形剂尽可能地增强药物与球囊材料的吸附，保证药物留存，而转载过程又需要赋形剂增强药物与血管壁的黏附，保证血管组织的药物吸收。现有技术方案中，药物转载依赖于涂层中药物和赋形剂本身的物化性能，涂层无法主动适应上述两大阶段的不同要求使其自身性能发生改变，在技术效果方面仍然面临药物在转移后受到血流长期冲刷发生脱落的问题。有鉴于此，亟需提供一种药物递送的解决方案，以便快速、高效地将具有抗内皮狭窄功能的活性药物输送到动脉血管壁，并且抵抗血流冲刷，使得组织药物浓度能够长期保持在治疗窗口内。

发明内容

为了至少解决如上所提到的一个或多个技术问题，本发明在多个方面中提出了具有光激活效应的载药微储库、药物组合物、药物涂层、化合物、球囊、药物递送导管、喷涂液及其用途制备方法和喷涂方法的技术方案，用于在短暂的扩张时间内快速、高效地将具有抗内皮狭窄功能的活性药物输送到动脉血管壁，并且抵抗血流冲刷，使得组织药物浓度能够长期保持在治疗窗口内。

在第一方面，本发明提供一种具有光激活效应的载药微储库，包括：包含可生物降解聚合物A和可生物降解的两亲性嵌段共聚物B-C-P的微粒实体；

以及药物；

药物分散在微粒实体中；

其中，B为亲油性聚合单元，C为亲水性聚合单元，P为链接在C的具有紫外光激活效应的化学基团；

P主要分布在微粒实体的表面，并被紫外光激活时发生反应形成具有组织亲和性的化学基团。

根据本发明的一个实施方式，P为含有邻硝基苄基的化学基团，被紫外光激活时发生反应形成具有组织亲和性的化学基团。

根据本发明的一个实施方式，P为含有邻硝基苄基的化学基团，被紫外光激活时与组织的蛋白表面氨基锚定，形成动态共价键。

根据本发明的一个实施方式，两亲性嵌段共聚物B-C-P是一端主要由B聚合构成的亲油端、另一端主要由C聚合构成的亲水端的两亲性聚合物，P主要接枝于亲水端的C。

根据本发明的一个实施方式，主要由聚合物A与共聚物B-C-P的亲油端形成载药微储库的内核，共聚物B-C-P的亲水端C-P主要分布在载药微储库的表面。

两亲性嵌段共聚物B-C-P的亲油性聚合单元B可以与可生物降解聚合物A的聚合单元相同或不同。

根据本发明的一个实施方式，载药微储库包括：可生物降解聚合物A；可生物降解聚合物A与聚乙二醇、具有光激活效应的化合物P5反应所形成的两亲性嵌段共聚物A－PEG－P；药物；药物分散在载药微储库中；化合物P分布在载药微储库的表面。

根据本发明的一个实施方式，P来源于具有光激活效应的化合物P5，P5参与两亲性嵌段共聚物B-C-P的合成反应而将P接枝于C，具有光激活效应的化合物P5为通式(Ⅰ)所示的硝基苯衍生物：

其中，R1为羟基、巯基、氨基，或者为通过酯键、酰胺键、醚键等化学键与苄基相连的基团；R2为氢原子或甲氧基；R3为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、对硝基苯酯、吡啶基二硫基活化的基团，或者R3带有烯基、炔基、叠氮基团、氨基、羧基、羟基、巯基。

根据本发明的一个实施方式，硝基苯衍生物为式(Ⅱ)所示的化合物：

根据本发明的一个实施方式，P或化合物P5在载药微储库中的摩尔含量为0.5％－5％。

根据本发明的一个实施方式，两亲性嵌段共聚物B－C－P在载药微储库中的摩尔含量为0.5％－5％。

根据本发明的一个实施方式，载药微储库为微米级含有药物的微球。一个实施例中，载药微储库为1－100微米大小范围内的微球。优选的，载药微储库为1－10微米大小的微球。

根据本发明的一个实施方式，可生物降解聚合物A包括以下一种或多种聚合物：聚乳酸、聚乳酸－羟基乙酸共聚物、聚己内酯以及它们与聚乙二醇的共聚物。

根据本发明的一个实施方式，B为乳酸、乳酸－羟基乙酸、己内酯，C为氨基封端的聚乙二醇、透明质酸、聚乙烯亚胺、海藻酸钠、或者聚酰胺胺树枝状分子。

根据本发明的一个实施方式，药物包括以下一种或多种药物：雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、佐他莫司、他克莫司及其衍生物。

根据本发明的第二方面，提供了一种具有光激活效应的药物涂层，包括前述的载药微储库和赋形剂。

根据本发明的一个实施方式，赋形剂包括胆固醇和/或磷脂，其中，磷脂选自以下一种或多种：1，2－二月桂酰基－sn－甘油－3－磷酸胆碱；1，2－二肉豆蔻酰基－sn－甘油－3－磷酸胆碱；1，2－二棕榈酰基－sn－甘油－3－磷酸胆碱；1，2－二硬脂酰基－sn－甘油－3－磷酸胆碱；1，2－二肉豆蔻烯酰基－sn－甘油－3－磷酸胆碱；1，2－二油酰基－sn－甘油－3－磷酸胆碱。

根据本发明的一个实施方式，药物涂层中药物密度范围为1－3μg/mm²。

根据本发明的一个实施方式，药物涂层中药物密度范围为1μg/mm²。

根据本发明的第三方面，提供了一种具有光激活效应的化合物，化合物为式(Ⅰ)所示的化合物：

其中，R1为羟基、巯基、氨基，或者为通过酯键、酰胺键、醚键等化学键与苄基相连的基团；R2为氢原子或甲氧基；R3为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化的基团。

根据本发明的一个实施方式，化合物为式(Ⅱ)所示的化合物：

根据本发明的第四方面，提供了一种用于药物递送的球囊，球囊表面设置有前述的载药微储库；或，球囊表面设置前述的药物涂层；或，球囊表面设置有前述的化合物。

根据本发明的第五方面，提供了一种用于药物递送的导管，包括：从近端向远端延伸的导管本体；形成于或套接于导管本体的可扩张部分；设置在导管本体内且与可扩张部分对应的发光装置；位于导管本体近端的电源接口；其中，电源接口与发光装置连接；可扩张部分表面设置前述的载药微储库、前述的药物涂层或前述的化合物中的一种或多种。

根据本发明的一个实施方式，可扩张部分为球囊。

根据本发明的一个实施方式，发光装置发射紫外光，波长范围为365－405nm；光功率为5－30mW/cm²。

根据本发明的一个实施方式，发光装置发射紫外光，波长范围为365nm；光功率为10mW/cm²。

根据本发明的第六方面，提供了一种喷涂液，喷涂液包括：溶剂和前述的载药微储库；其中，溶剂包括胆固醇、1，2－二肉豆蔻酰基－sn－甘油－3－磷酸胆碱、正己烷。

根据本发明的第七方面，提供了前述的载药微储库、前述的药物涂层或前述的化合物，在制备药物递送导管中的应用；前述的化合物在制备载药微储库中的应用。

根据本发明的第八方面，提供了一种制备前述的载药微储库的方法，包括：获取可生物降解聚合物A；获取可生物降解聚合物A与聚乙二醇、具有光激活效应的化合物P5的两亲性嵌段共聚物A－PEG－P；获取药物；将可生物降解聚合物、两亲性嵌段共聚物A－PEG－P和药物溶于二氯甲烷或三氯甲烷，得到油相；将油相与含有聚乙烯醇的水溶液混合搅拌，得到第一乳液；将第一乳液进行膜乳化处理，得到第二乳液；将第二乳液进行磁力搅拌处理，经固化、洗涤、离心、冻干后，得到载药微储库。

根据本发明的一个实施方式，药物中包含以下至少一种，雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、佐他莫司、他克莫司及其衍生物；可生物降解聚合物包括以下至少一种：聚乳酸、聚乳酸－羟基乙酸共聚物、聚己内酯以及它们与聚乙二醇的共聚物。

根据本发明的第九方面，提供了一种喷涂前述的球囊或前述的药物递送导管的可扩张部分的方法，包括：将前述的喷涂液设置在处于扩张状态的球囊或导管的可扩张部分的表面；将处于扩张状态的球囊或导管可扩张部分进行蒸发处理；将处于扩张状态的球囊或导管的可扩张部分进行收缩处理。

根据本发明的一个实施例，的喷涂液的设置方式包括：喷涂、浸涂、辊涂、静电沉积、印刷、移液或分配中的一种或多种的组合。

通过如上所提供的载药微储库及其相关产品，表面分布有具有光激活效应的化合物。该化合物在外界环境刺激下由静默状态转变为激活状态，激活的药物涂层可增强与血管组织的相互作用，加强涂层的组织转载和保留性能，延长活性药物作用时间。

附图说明

通过参考附图阅读下文的详细描述，本发明示例性实施方式的上述以及其他目的、特征和优点将变得易于理解。在附图中，以示例性而非限制性的方式示出了本发明的若干实施方式，并且相同或对应的标号表示相同或对应的部分，其中：

图1示出了根据本发明的实施例的用于药物递送的导管的示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

应当理解，本发明的说明书和权利要求书中使用的术语“包括”和“包含”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。

还应当理解，在此本发明说明书中所使用的术语仅仅是出于描述特定实施例的目的，而并不意在限定本发明。如在本发明说明书和权利要求书中所使用的那样，除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一”、“一个”及“该”意在包括复数形式。还应当进一步理解，在本发明说明书和权利要求书中使用的术语“和/或”是指相关联列出的项中的一个或多个的任何组合以及所有可能组合，并且包括这些组合。

如在本说明书和权利要求书中所使用的那样，术语“如果”可以依据上下文被解释为“当...时”或“一旦”或“响应于确定”或“响应于检测到”。类似地，短语“如果确定”或“如果检测到[所描述条件或事件]”可以依据上下文被解释为意指“一旦确定”或“响应于确定”或“一旦检测到[所描述条件或事件]”或“响应于检测到[所描述条件或事件]”。

下面结合附图来详细描述本发明的具体实施方式。

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)给冠心病的治疗带来了跨越式的进步，冠状动脉支架置入术已成为当下冠心病治疗的主要手段。然而，支架内再狭窄(instent restenosis，ISR)是影响支架置入术后长期疗效的主要临床问题之一。随着支架产品由裸金属支架(bare-metal stent，BMS)开始不断更新迭代，最新一代的药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)已将再狭窄率下降至10％以下。

药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)能快速、均匀地将抗增殖药物输送到血管壁而不遗留永久置入物，是PCI的另一种有效策略。DCB已被证实是应对ISR及冠状动脉小血管原发病变(small vessel disease，SVD)的有效措施，DCB在多种冠状动脉疾病中的应用有了新的进展。

涂层是指是在球囊上涂覆的抗增殖药物层。当球囊扩张时紧贴血管内壁，持续时间30-60秒，药物就会渗入血管内皮下组织细胞内，起到预防血管再狭窄的作用。药物球囊药物释放后即刻被撤出血管，无异物残留体内，避免了支架再次植入，仿佛为患者植入了“隐形的支架”。

涂层已经被广泛用作为药物的载体，例如，可降解聚合物已被广泛研究用于药物输送。可降解聚合物载体所需的理想特性包括稳定性、与药物相容性、不易燃性和抗消毒能力。但是，使用可生物降解支架仍然存在潜在风险，包括：不适合药物输送系统的释放曲线；机械强度不足，支架急性断裂的风险较高；早期血栓形成率增加，特定存储条件和特定的部署技术，因支架横截面更大而难以输送到作用部位，降解和吸收速率无法满足要求，降解残留物产生炎性反应问题。

在本发明的实施例中提出了在可降解聚合物作为涂层的基础上，构建载药微储库，形成恒定、受控和可预测的药物递送系统。

如图1所示，用于药物递送的导管100，包括：从近端向远端延伸的导管本体110；形成于或套接于导管本体的可扩张部分120；设置在导管本体110内且与可扩张部分120对应的发光装置130；可扩张部分120的表面设置有具有光激活效应的载药微储库141、药物涂层140或化合物142中的一种或多种。

用于药物递送的导管是指将可扩张部分和药物递送到病灶位置的装置，近端是指靠近操作者的部分，远端是指需要被伸入至病灶位置的部分。可扩张部分120可以直接形成于导管本体110上，也可以是套接在导管本体110上。在初始时，可扩张部分120处于收缩状态，可扩张部分120的表面设置有具有光激活效应的载药微储库141、药物涂层140或化合物142，当导管在血管内延伸至使得可扩张部分120到达病灶位置时，控制可扩张部分120从收缩状态转化为扩张状态，使得其外壁挤压病灶位置的血管壁200，从而将药物转移至血管壁200上。

如图1所示，发光装置130设置在导管本体110内，与可扩张性部分120对应，使得当发光装置130发光时，从可扩张部分120内部向外发出光线进行照射，照射方式可以使脉冲形式也可以是连续形式。根据本发明的一个实施例，可扩张部分120采用透明材质，使得光线可以穿过其薄壁照射在其表面设置的具有光激活效应的载药微储库141、药物涂层140或化合物142上，由于具有光激活效应存在，使得载药微储库141、药物涂层140或化合物142被激活，从而促进药物的转移。

根据本发明的一个实施例，导管还包括位于导管本体110近端的电源接口，图中未示出。其中，电源接口与发光装置130连接。电源接口与发光装置130可以通过光纤连接，光纤在导管本体内延伸。例如，发光装置130选择LED光源和光纤。根据本发明的另一个实施例，电源接口和发光装置130也可以通过无线耦合的形式进行连接。无论采用上述哪种连接方式，都可以被操作者在电源接口或在其他位置对发光装置130的发光与否、发光强度、频率等进行控制。

根据本发明的一个实施例，如图1中所示的放大图部分所示，具有光激活效应的载药微储库141的表面分布有具有光激活效应的化合物142。具有光激活效应的药物涂层140包含了上述药物微储库141。具有光激活效应的化合物142是指上述载药微储库141中起到光激活效应作用的化合物。

载药微储库包括：包含可生物降解聚合物A和可生物降解的两亲性嵌段共聚物B-C-P的微粒实体以及药物；药物分散在微粒实体中；其中，B为亲油性聚合单元，C为亲水性聚合单元，P为链接在C的具有紫外光激活效应的化学基团；在微粒实体的表面分布有P，P具有被紫外光激活时发生反应形成具有组织亲和性的化学基团的性质。

微粒实体可以主要由可生物降解聚合物A和可生物降解的两亲性嵌段共聚物B-C-P形成，还可以包含药学上允许范围内的杂质和其他辅助试剂。P主要分布在微粒实体的表面，在微粒实体的内部也分布有P。

在本发明的一个优选实施例中，载药微储库的微粒实体主要由可生物降解聚合物A构成，以及还包括少量的可生物降解的两亲性嵌段共聚物B-C-P，两者的摩尔比例如可以在99-95：1-5。

例如：载药微储库包括：可生物降解聚合物A；可生物降解聚合物A与聚乙二醇、具有光激活效应的化合物P5的两亲性嵌段共聚物A-PEG-P5和药物；药物分散在载药微储库中；化合物P5分布在载药微储库的表面。

由于载药微储库包含可降解聚合物构成的基质，药物的分子可以均匀分散在载药微储库的可降解聚合物基质中。载药微储库包括由可降解聚合物构成的基质以及分布在基质外围的光激活效应的化合物，且药物分散在可降解聚合物中，在输送至病灶时再激活上述化合物，从而既实现了在输送药物过程中对药物的保护，也实现了将药物输送至病灶位置后，对药物释放过程的控制。

光激活效应是指能够被光照射而转换不同的状态的物质，在本发明的实施例中，包括激活状态和静默状态，本发明的实施例中的载药微储库、药物涂层或化合物，均具有在激活状态下，相对于静默状态下可以增强与血管组织的相互作用的特性。

从而，本发明的实施例中，通过在导管内设置发光装置，且在可扩张部分的表面设置具具有光激活效应的载药微储库、药物涂层或化合物，从而可以增强在激活状态时与血管组织的相互作用，加强药物转载和保留性能，延长药物作用时间。

根据本发明的一个实施例，P为含有邻硝基苄基结构的化学基团，P来源于具有光激活效应的化合物P5，P5参与两亲性嵌段共聚物B-C-P的合成反应而将P接枝于C，具有光激活效应的化合物P5为通式(Ⅰ)所示的硝基苯衍生物：

其中，R1为羟基、巯基、氨基，或者为通过酯键、酰胺键、醚键等化学键与苄基相连的基团；R2为氢原子或甲氧基；R3为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化的基团。紫外光照射后R1位置转变为醛基。

根据本发明的一个实施例，硝基苯衍生物为式(Ⅱ)所示的化合物：

根据本发明的一个实施例，该化合物在载药微储库中的摩尔含量为0.5％-5％。载药微储库中，两亲性共聚物B-C-P的摩尔含量应控制在较小的适宜量，例如在载药微储库中的摩尔含量为0.5％-5％。当化合物摩尔含量低于0.5％时，其光激活性能较低，不适用于促进药物的转载。载药微储库中，两亲性共聚物的摩尔含量应当控制，发明人研究发现两亲性共聚物的摩尔含量高于5％时，不利于制备稳定的涂层。由于亲水性C-P，例如PEG-P5段，分布在载药微储库(微球)表面，导致微储库在以非极性溶剂(例如正己烷作为溶剂)的喷涂液中难以保持稳定分散，一方面需要赋形剂中的两亲性物质，例如磷脂，作为分散剂来辅助分散，另一方面，经试验检验，需要对C-P的摩尔含量做出限定，其含量上限设定为不超过5％，以避免微储库在喷涂液中团聚或沉淀。

当化合物为上述化学式所表示的化合物时，其具有紫外光相应结构，发光装置设置为对应的紫外光光源，紫外光响应化学结构在紫外光的照射下，由羟基转变为醛基，与血管组织表面的氨基发生反应形成共价键，将载药微储库牢牢固定在组织中。

当可扩张部分被递送至病灶位置后，可扩张部分膨胀，与血管壁组织充分接触，通过控制发光装置发出光线，照射具有光激活效应的载药微储库、药物涂层或化合物，使其由静默状态转变为激活状态，在激活状态时上述物质可增强与血管组织的相互作用，加强组织转载和保留性能，延长活性药物作用时间。

根据本发明的一个实施例，可生物降解聚合物A包括以下一种或多种：聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯以及它们与聚乙二醇的共聚物。从而，载药微储库的成分可以存在多种选择，例如PLGA、PLGA-PEG-P5、药物；PLA、PLA-PEG-P5和药物；PCL、PCL-PEG-P5和药物。

在可降解聚合物方面，不同分子量的PLL(Poly(L-乳酸)是血管和心血管支架的基材料。聚乳酸是医学应用中常见的聚合物，是可生物降解和可生物吸收的。可以通过聚合天然来源的乳酸(如大米、玉米或马铃薯淀粉)得到聚乳酸。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是由聚乳酸(PLA)和聚乙二酸(PGA)构成的可降解、生物相容的共聚物。PLGA在体内通过水解降解形成乳酸和乙酸。因此，PLGA是一种有吸引力的候选聚合物，可用于植入式药物输送设备。通过改变聚合物分子量和乳酸内酯和乙二酸内酯比例，可以改变聚合物的物理性质。PLA中的侧甲基增加了共聚物的疏水性。因此，高含量PLA的PLGA共聚物显示出更高的疏水性，从而使降解速率变慢。PLGA的优点包括与PLLA相比更高的降解速率，但与PDLA相比降解速率降低，并且降解过程中不会产生酸性副产物。PLGA分子的单体组成和分子量直接影响聚合物的结晶度。与前面描述的聚合物类似，聚合物的机械性能和降解速率受其结晶度的强烈影响。PLGA中PGA含量越高，结晶度越低，水合/水解速率则越快。PLGA中50:50PLA-PGA显示出最高的降解速率。PLGA共聚物呈现玻璃化温度Tg(值高于37℃)，因此展现出相当坚硬的链状结构，非常适合植入制造。

聚己内酯(PCL)是一种有前途的聚合物植入材料，因为它具有生物相容性、可生物降解性、无毒性和相对较低的成本。它已经获得FDA批准用于医疗应用，并已成功地用于缝合线和敷料等材料中。不稳定的脂肪族酯键使聚合物能够通过酯键的随机水解和本体降解途径生物降解。PCL降解形成的产物经三羧酸循环代谢或最终被排出体外。PCL是一种疏水的半晶态聚合物。其低熔点(55-60℃)、良好的溶解性和与其他材料的优异兼容性为其在皮下植入方面提供了鼓舞人心的前景。

聚己内酯-聚乙二醇共聚物可与其他聚合物形成可混溶的混合物。与亲水单体的共聚可以显著增加PCL的降解速率。例如，使用亲水、非免疫原性和无毒的聚乙二醇(PEG)可与PCL共聚，创建具有更好亲水性和生物降解性的材料。

PCL-PEG共聚物具有较高的生物相容性。向PCL中添加PEG会缩短聚合物的降解时间，因为水的渗透和水解速率得到了增加。

根据本发明的一个实施例，可生物降解聚合物还可以采用聚酰胺、聚酸酐、聚膦酸酯和聚二醚酮等。

根据本发明的一个实施例，可扩张部分为球囊。

根据本发明的一个实施例，发光装置发射紫外光，波长范围为365-405nm；光功率为5-30mW/cm²。根据本发明的一个实施例，发光装置发射紫外光，波长范围为365nm；光功率为10mW/cm²。

根据本发明的一个实施例，药物包括以下一种或多种：雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、佐他莫司、他克莫司及其衍生物。

根据本发明的一个实施例，提供了一种具有光激活效应的药物涂层，药物涂层用于导管的可扩张部分，药物涂层包括前述的载药微储库和赋形剂，赋形剂为疏水分子，赋形剂包括胆固醇和/或磷脂，其中，磷脂选自以下一种或多种：1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二肉豆蔻烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。

由于亲水性PEG-P5段分布在载药微储库(微球)表面，导致微储库在以正己烷作为溶剂的喷涂液中难以保持稳定分散，本发明的实施例中，以赋形剂中的磷脂作为分散剂来辅助分散。根据本发明的一个实施例，药物涂层中药物密度范围为1-3μg/mm²。根据本发明的一个实施例，药物涂层中药物密度范围为1μg/mm²。

本发明通过上述作用方式开发新型药物涂层及药物球囊导管，可以解决现有技术中药物转载和组织保留率较低的技术问题。

根据本发明的一个实施例，提供了一种具有光激活效应的化合物，化合物为式(Ⅰ)所示的化合物：

根据本发明的一个实施例，化合物为式(Ⅱ)所示的化合物：

该化合物具有紫外光响应化学结构，当被激活时，其羟基转变为醛基，与血管壁组织表面的氨基发生反应形成共价键。

根据本发明的一个实施例，提供了一种用于药物递送的球囊，球囊表面设置有前述的载药微储库；或，球囊表面设置有前述的药物涂层；或，球囊表面设置有前述的化合物。

根据本发明的一个实施例，将前述的载药微储库、前述的药物涂层或前述的化合物，在制备药物递送导管中的应用；前述的化合物在制备载药微储库中的应用。

根据本发明的一个实施例，提供了一种喷涂液，喷涂液包括：溶剂和前述的载药微储库，其中，溶剂包括胆固醇、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、正己烷。

根据本发明的一个实施例，提供了一种制备前述的载药微储库的方法，包括：获取可生物降解聚合物A；获取可生物降解聚合物A与聚乙二醇、具有光激活效应的化合物P5的两亲性嵌段共聚物A-PEG-P5；获取药物；将可生物降解聚合物、两亲性嵌段共聚物A-PEG-P5和药物溶于二氯甲烷或三氯甲烷，得到油相。溶剂需要能够同时溶解生物降解聚合物及其与聚乙二醇的共聚物、药物这三者，此外溶剂必须与水不互溶才能形成乳液，本发明中优选二氯甲烷或三氯甲烷。将油相与含有聚乙烯醇的水溶液混合搅拌，得到第一乳液；将第一乳液进行膜乳化处理，得到第二乳液；将第二乳液进行磁力搅拌处理，经固化、洗涤、离心、冻干后，得到载药微储库。

根据本发明的一个实施例，提供了一种喷涂前述的球囊或前述的药物递送导管的可扩张部分的方法，包括：将前述的喷涂液设置在处于扩张状态的球囊或导管的可扩张部分的表面；将处于扩张状态的球囊或导管的可扩张部分进行蒸发处理，去除水分；将处于扩张状态的球囊或导管的可扩张部分收缩处理，即完成喷涂。

根据本发明的一个实施例，的喷涂液的设置方式包括：：喷涂、浸涂、辊涂、静电沉积、印刷、移液或分配中的一种或多种的组合。

实施例1

具有光激活效应的化合物P5的合成路线：

第一步骤，P1合成

将7.0g(46.1mmol)香草醛溶于100mL乙腈，加入9.56g(69.2mmol)碳酸钾，然后将10.0g(55.3mmol)4-溴丁酸甲酯溶于20mL乙腈并逐滴加入至上述溶液。90℃回流过夜后，旋蒸除去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷，使用饱和食盐水清洗三次，然后收集有机相并通过无水硫酸钠干燥，旋蒸后得到粗产物。最后利用柱层析纯化得到产物P1。

第二步骤，P2合成

将7.1g(28.2mmol)P1和2.2mL(33.8mmol)70％硝酸分别溶于10mL和120mL乙酸酐，然后在0℃下将P1溶液逐滴加入至硝酸溶液，搅拌30min。反应完成用冰水沉淀，过滤后使用乙醇重结晶，得到产物P2。

第三步骤，P3合成

将4.3g(14.5mmol)P2溶于甲醇/四氢呋喃混合溶剂，在0℃下向溶液中缓慢加入1.1g(29.0mmol)硼氢化钠，反应3h。用30mL水终止反应后，旋蒸除去有机溶剂，剩余物质用二氯甲烷和水稀释，水层用二氯甲烷提取两次后，合并有机相。有机相经过水洗、无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。粗产物利用柱层析纯化得到产物P3。

第四步骤，P4合成

将2.9g(9.7mmol)P3溶于80mL甲醇，并向其中加入2.0g(14.4mmol)碳酸钾，室温反应10h。真空除去有机溶剂，剩余物质用二氯甲烷和水稀释，水层用二氯甲烷提取两次后，合并有机相。有机相经过水洗、无水硫酸钠干燥后，真空抽干得到产物P4。

第五步骤，P5合成

将3.0g(10.5mmol)P4溶于80mL二氯甲烷，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，P4/EDCl/NHS摩尔比为1:1.2:1.2，室温反应4h。真空除去溶剂后，粗产物利用柱层析纯化得到产物P5。

实施例2

含有光激活化合物的两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-P5的合成

将PLGA-PEG-NH₂和P5溶解于DMSO中，PLGA-PEG-NH₂和P5的摩尔比为1:2，室温搅拌反应12h，反应液分别在DMSO和水中透析两天后，冻干得到PLGA-PEG-P5。

如果选择其他种类的可生物降解聚合物，可以根据聚合反应的比例进行适应性调整。

实施例3

载药微储库：光激活载药微球的制备

将PLGA、雷帕霉素和上述得到的PLGA-PEG-P5溶于8mL二氯甲烷中作为油相，将油相倒入80mL含有PVA(PVA-217)的水溶液中，使用超声破碎仪或均质机制备乳液。将该乳液倒入快速膜乳化装置中，调节氮气压力将乳液压过微孔膜，重复3次。室温下磁力搅拌使微球固化，微球用去离子水洗涤、离心5次后，通过冻干得到光激活载药微球。

实施例4

光响应药物涂层喷涂

将40mg胆固醇和40mg的1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱溶于9mL正己烷，在37℃保温10min使其充分溶解。将光激活载药微球加入至上述溶液得到涂层喷涂液。

将导管的球囊充压并放置在喷涂机旋转轴，通过超声喷涂在球囊表面涂覆喷涂液，正己烷自然挥发后形成药物涂层。在此过程中，控制药物密度范围可以为1-3μg/mm²，优选为1μg/mm²。

对比例1

光不响应载药微球的制备

将PLGA和雷帕霉素溶于8mL二氯甲烷中作为油相，将油相倒入80mL含有PVA(PVA-217)的水溶液中，然后采用与实施例3相同的制备方法得到光不响应载药微球。

对比例2

光不响应药物涂层喷涂

将40mg胆固醇和40mg的1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱溶于9mL正己烷，在37℃保温10min使其充分溶解。将对比例1中得到的光不响应载药微球加入至上述溶液得到涂层喷涂液。

将导管的球囊充压并放置于喷涂机旋转轴，通过超声喷涂在球囊表面涂覆喷涂液，正己烷自然挥发后形成药物涂层，即得到光不响应药物涂层球囊导管样品，控制器药物密度范围与实施例4相同，即为1-3μg/mm²，优选为1μg/mm²。

体内药量测试

选取体重为约3kg的健康新西兰兔，对实施例4和对比例2制备的药物涂层导管进行体内药代测试。

表1示出了实施例4和对比例2体内试验分组情况，包含各组扩张时间与紫外光照射条件，其中“+”代表开启紫外光，“-”代表不开启紫外光，每组使用2只兔子，共4根血管。

经颈动脉穿刺，通过标准经皮腔内血管成形术将药物球囊样品输送入髂动脉位置，分别在术后短期(1h)和长期(28d)取出髂动脉血管样品，组织匀浆后使用甲醇/乙腈混合溶剂提取药物，并通过液相色谱串联质谱(HPLC-MS)测定，以确定血管组织中的雷帕霉素药物含量。

表1.

表2示出了实施例4和对比例2体内试验结果。

表2.

如表2所示，对于1h取样的组1、组2、组5、组6，其组织药物含量分别为732.2±203.8μg/g、269.8±82.1μg/g、253.1±64.7μg/g、261.6±90.5μg/g。

实施例4样品在无紫外光照射条件下(组2)，组织药物含量与对比例2(组5、组6)接近，且紫外光照射与否对于对比例2样品无明显影响。而有紫外光照射的组1，其药物含量明显高于组2、组5和组6，平均组织浓度是它们的2-3倍。

对于28d取样的组3、组4、组7、组8，其组织药物含量分别为215.9±60.9μg/g、13.2±2.9μg/g、15.9±3.4μg/g、11.7±2.1μg/g。对比例2(组7、组8)在28d时组织药物含量迅速降低，约为1h初始药物含量的4-6％。无紫外光照射的实施例4(组4)在28d时与对比例2(组7、组8)处于同一水平，而对于有紫外光照射的实施例4(组3)，28d的组织药物含量约为1h(组1)的29％，组织保留率较高。

综上，本发明的实施例提供的药物涂层显著提高了短期的组织药物含量和长期的组织保留率，可在更小的球囊涂层药物剂量下达到相同或更好的抗血管再狭窄效果。涂层制备方法简单，各工艺阶段独立进行，便于转产。

虽然本文已经示出和描述了本发明的多个实施例，但对于本领域技术人员显而易见的是，这样的实施例只是以示例的方式来提供。本领域技术人员可以在不偏离本发明思想和精神的情况下想到许多更改、改变和替代的方式。应当理解的是在实践本发明的过程中，可以采用对本文所描述的本发明实施例的各种替代方案。所附权利要求书旨在限定本发明的保护范围，并因此覆盖这些权利要求范围内的等同或替代方案。

Claims

1.一种具有光激活效应的载药微储库，其特征在于，包括：

包含可生物降解聚合物A和可生物降解的两亲性嵌段共聚物B-C-P的微粒实体；

以及药物；

所述药物分散在所述微粒实体中；

在所述微粒实体的表面分布有所述P，所述P具有被紫外光激活时发生反应形成具有组织亲和性的化学基团的性质。

2.根据权利要求1所述的载药微储库，其特征在于，

所述P为含有邻硝基苄基结构的化学基团，所述P来源于具有光激活效应的化合物P5，P5参与两亲性嵌段共聚物B-C-P的合成反应而将P接枝于C，P5为通式(Ⅰ)所示的硝基苯衍生物：

其中，

R1为羟基、巯基、氨基，或者为通过酯键、酰胺键、醚键与苄基相连的基团；

R2为氢原子或甲氧基；

R3为N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酯、吡啶基二硫基，或者R3为烯基、炔基、叠氮基团、氨基、羧基、羟基、巯基。

3.根据权利要求2所述的载药微储库，其特征在于，

所述硝基苯衍生物为式(Ⅱ)所示的化合物：

4.根据权利要求1或2所述的载药微储库，其特征在于，

所述P或化合物P5在所述载药微储库中的摩尔含量为0.5％-5％；

所述两亲性嵌段共聚物B-C-P在所述载药微储库中的摩尔含量为0.5％-5％。

5.根据权利要求1所述的载药微储库，其特征在于，

所述载药微储库为微米级含有药物的微球。

6.根据权利要求1所述的载药微储库，其特征在于，

所述可生物降解聚合物A包括以下一种或多种聚合物：

聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯以及它们与聚乙二醇的共聚物；

所述B为乳酸、乳酸-羟基乙酸、己内酯；

所述C为氨基封端的聚乙二醇、透明质酸、聚乙烯亚胺、海藻酸钠或者聚酰胺胺树枝状分子。

7.根据权利要求1所述的载药微储库，其特征在于，

所述药物包括以下一种或多种：

雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、佐他莫司、他克莫司及其衍生物。

8.一种具有光激活效应的药物涂层，其特征在于，包括：

权利要求1-7中任一项所述的载药微储库；

赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物涂层，其特征在于，

所述赋形剂包括胆固醇和/或磷脂，

其中，

所述磷脂选自以下一种或多种：

1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；

1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；

1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；

1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；

1,2-二肉豆蔻烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；

1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。

10.根据权利要求8所述的药物涂层，其特征在于，

所述药物涂层中药物密度范围为1-3μg/mm²。

11.一种用于药物递送的球囊，其特征在于，

所述球囊的表面设置有权利要求1-7中任一项所述的载药微储库；

或，

所述球囊的表面设置有权利要求8-10中任一项所述的药物涂层。

12.一种用于药物递送的导管，其特征在于，包括：

从近端向远端延伸的导管本体；

形成于或套接于所述导管本体的可扩张部分；

设置在所述导管本体内且与所述可扩张部分对应的发光装置；

其中，

所述可扩张部分的表面设置有权利要求1-7中任一项所述的载药微储库和/或权利要求8-10中任一项所述的药物涂层。

13.根据权利要求12所述的导管，其特征在于，

所述可扩张部分为球囊，所述发光装置发射紫外光。

14.一种喷涂液，其特征在于，

所述喷涂液包括：

溶剂和权利要求1-7中任一项所述的载药微储库；

其中，所述溶剂包括胆固醇、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、正己烷中的一种或多种。

15.权利要求1-7中任一项所述的载药微储库、或权利要求8-10中任一项所述的药物涂层，在制备药物递送导管中的应用。

16.一种制备权利要求1-7中任一项所述的载药微储库的方法，其特征在于，包括：

将所述可生物降解聚合物A、所述两亲性嵌段共聚物和药物溶于二氯甲烷或三氯甲烷，得到油相；

将所述油相与含有聚乙烯醇的水溶液混合搅拌，得到第一乳液；

将所述第一乳液进行膜乳化处理，得到第二乳液；

将所述第二乳液进行磁力搅拌处理，经固化、洗涤、离心、冻干后，得到载药微储库。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，

所述药物中包含以下至少一种，雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、佐他莫司、他克莫司及其衍生物；

所述可生物降解聚合物包括以下至少一种：聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯以及它们与聚乙二醇的共聚物。

18.一种喷涂权利要求11所述的球囊或权利要求12-13中的任一项所述的导管的可扩张部分的方法，其特征在于，包括：

将权利要求14所述的喷涂液设置在处于扩张状态的所述球囊或所述导管的可扩张部分的表面；

将处于扩张状态的所述球囊或所述导管可扩张部分进行蒸发处理；

将处于扩张状态的所述球囊或所述导管的可扩张部分进行收缩处理。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，

所述的喷涂液的设置方式包括：喷涂、浸涂、辊涂、静电沉积、印刷、移液或分配中的一种或多种的组合。