HU230437B1 - Etilén-dicisztein(EC)-drog-konjugátumok, készítmények és eljárások betegség szövet-specifikus leképzésére - Google Patents

Description

Ettlén-dkiszíeiafEC)-drog-konjagátu«sok, kés'dimésyék és eljárások betegség: szövet-specifikus leképezésére

A találmány tárgya általában & jelölés, radioaktív leképezés és kémiai szintézis szakterületére vonatkozik. A találmány tárgyéi képezi pontosabban. stratégia. célzó ligandumok radioaktív jelölésére, A találmány tárgyét képezik továbbá eljárások, amelyekben az említett radioaktív ligandumekat: alkalmazzuk tumor leképezésére és betegség szövet-spec tfikas leképezésére.

A. szcindgrádás; tamorteképezés minőségének javítását alapvetően meghai&Rszza tomorspeeííjkusabb radioaktív gyógyszerek. kifejlesztése, A nagyobb mértékű tenorspecifífásstalí: köszönhetően radioaktívaít jelölt ilgandumok, valamim .radioakíívas jelölt ellenanyagok ilj korszakot nyitottak tenorok szeíraigraíkis detektálásában, és alapos prekltorkai fejlesztésen: és elemzésen ment keresztül: (Mathisa és mísai., 1996, 1997a, 1997b). Radioaktív nokbdot alkalmazó leképezési módszerek {poziteőnenfissziós totnográfia, FBT; egyToton-emissziós számítógépes tomogtáda, SPEGT) olyan diagnosztikai eéld, ketesztmeíszeti leképezést technikák, amelyek radioaktív nakliddai jelölt radioaktív nyomkövetők lokalizációját és koncentrációját képesek feltérképezni, Bár a C'f és az MRí tetemes anatómiai információt nyújt a tumorok helyéről, ezek a leképezési módszerek nem képesek megífeielően megkülönböztetni a ráterjedö kóros elváltozásokat ödémától, besugárzás okozta nekrdzistól (szövethalátfólg sző véteni tetozatoktól vagy gííözistel:, A PB7 és: SHsCT tumorok lokalizálására és jellemzésére aikahoashato metabolíkus aktivitás mérésével

Ü|, tumör-hipoxiát megcélzó ágensek kifejlesztése khníhaiiag kívánatos prímet· és metasztázisos elváltozások detektálására, valamint a raátoreszponzivitás és a betegség kiújulás.1 idejének előre jelzésére, A jelenleg alkalmazott leképezési módszerek közül egyik sem képes pontosan mérni a bipoxia mértékét mivel a tumorbipoxia diagnózisa patológiai vizsgálatot igényel, Gyakran nehéz elére jelezni a hípoxiás tumorra alkalmazott terápia kimenetelét anélkül, hogy legalább a bipoxia: alapszintjét ismernénk az egyes kezelt tumorokban. Sár Bppendurf polarográ&is oxlgén-mikroelektróda képes mérni az oxigén tenziöjáí tumorban, ez a technika behatolást igényei, és gyakorlattal rendelkező kezelőre van szükség. Továbbá ezt a technikát csuk hozzáférhető tumorok eseten ledet alkalmazni (például fej, nyak, cervikáiis), és többszörös leolvasás szükséges. Ezért a tnsnorhipoxia mérésének pontos és egyszerű eljárása hasznos lesz páciensek szelektálása szempontjából. Azonban egy gyógyszer tumor általi felvételének normál szövethez viszonyított aránya síz. alkalmazóit radioaktív gyógyszertől függően változik. Ezért ésszerű fenne a nnnorosrnonnál szövet felvételi arányát összhangba hozni a standard Eppendorf-elektrósiával hipoxíára mért eredményekkel, ha áj radioaktív gyógyszer kerül bevezetésre a klinikai gyakorlatba.

Az :[^i!>Fj:FteílSÖ-t fejen és nyakon jelentkező tumorok, szívinfarktus, gyulladás és agyi iszkémía diágnosztizáiására alkalmazzák (Martin és mísai., 1:992; ¥e.b és mísai, 1994; Liu és mísai,, 1994). A tumor által felvett anyag normál szövethez viszonyhatt arányát használták tél atumor-hipoxía meghatározásában alapszintként (Yet és mísai., :199ö). Bár a. tomor-hipoxiát f;^,8FjFMíSÖ alkalmazásával: egyértelműen kimutatták, az öj leképezési ágensek kimíkai gyakorlatba való bevezetése néhány más^ faktortól függ, például a könnyű hozzáférhetőségtől és az izotóp költségétől, Bár tumor tnetaboliktrs leképezését [ ^iSFlFDÖ-í alkalmazásával: egyértelműen bemutatták, molekuláris leképező ágensek klinikai gyakorlatba való bevezetése- néhány más tényezőtől függ, például a könnyű hozzáférhetőségtől és. az izotóp költségétől, f ^jfiuorodezoxi-glökőzt (FOG) tumorok, szivítifartos_: és neurológiai betegség diagnosztizálására alkalmaznák. Továbbá a FÉT-radioszíntezísnek gyorsnak kell lennie, mert a poziiron-íWóp rövid fóbétóíőwf rendelkezik. A ^iSF kémiája színién összetett. A ^i!if kémiája nem repriídukálhatő különböző nrolekulákban, Ezért ideális .teste, «gy olyan koíoplexképzö kifejlesztése, amelyet különlele drogokhoz lehetne fconjngátó. Előnyös tene a '^!WTc izotópot. alkalmazni, miivel ©tesó· ($Ö,2IAnCi, ami viszőni ^A*F-re SSölmCi) és alacsony energiáié. <14© Kev, ami viszont '^sk-re 571 Kevj, ‘^“Tc-hez könnyen hozza lehet járni ^^Mo-gensrátorbők Kedvező Sztoí tulajdonságainak, valamint különösen alacsony árának köszönhetően, ^Tc-I részesltjők előnyben radioaktív gyógyszerek jelölésére.

Számos vegyületet jelöltek már ^ys>ÍHTe-vel, nitrogén- és kéntartalma komplexek alkalmazásával (Bioodean és sntSiö., 1967;: Davlson és mtsai,, i9kfi). .Bísz-snnínö-etántiöl-tetradentát-ligandmnokröi, melyeket diamlnodltiol vegyiilsteknek is nevezaek, ismeretes, hogy nagyon stabil Tc(V)Ö-komplexeket képeznek az alapján, hogy az. osoiechnéchan-esoport.két tíol-kéahez..és két amBJ-siírogénatomhoz hatékonyan képes kötődni, Példán! a ^9í!RiTe-L_sL-elilón-dieiszt«m ^Tc-EC) nem régóta sikeresen alkalmazod N₂S_rkö?nplex. EC-t könnyen és hatékonyan lehet jelölni '^To-vel nagy' radiokémiái tisztasággal és stabilitással, amelyet a vese választ ki aktív tnöuiáns transzporttal (Surma és mtsai., 1994; Van Merem és mtsai, 1990, 1993; Vérbroggen és mtsai., 199Ö, 1992), Az EC más alkalmazása lehet komplexképzés galtínm-őő-ai jpoziírös-emítiáló, 1lZ2~bő pere) PET~hez,_: és gadoltóammal, vassal vagy mangánnal komplexben tnágneses rezonancia leképezéshez (M&l), Kiléjleszíettünk ^!S®Tc-EC-neomíeioi és ^Tc-EC-dezoxiglaközt, és ezek tantorok jellemzésében való lehetséges alkalmazásár vizsgáitok.

Zareneyrizr F, és tmsal. (Anti-Cancer Dmgs (1999), iÖ(7> ŐÜ5-Ő92 ^Tc-feL-eíilén-dicísztein-kolbicMr szintézisét tárják lei amiangsogenskas hatás értékelése céljából.

A találmány szerinti megoldás alkalmazásával ágy küszöböljük ki ezeket és más hátrányokat, hogy áj radioaktív jelölési stratégiát dolgozunk ki célszövetek leképzésére, A találmány tárgyát az 1. igénypontban tovább specifikált szcmhgrábás leképező szerek képezik, valamim eljárás ilyen reagens előállításba, ilyen reagenst tartalmazó leképező szerek, a leképező szór alkalmazása Ős készlet radiogyógyászáti készítmény előállítására.

A találmány tárgyát képezik leképező szerek betegség szövet-specifikus leképezésére. A íaláimátsy szerinti, leképező készítmények altalaban radioaktív nnklid jelölőt iaruhnaznak ertfen-dicbzteínnei kompie\ben, és az egyik vagy mindkét savas karjukon szövet-specifikus ligatídemoí az efilérs-d;c!sz;elnhez kovalensen kosjugálva, almi a szdvet-speeifikos Ugandám glükózt imitál, amely a glükóz, glükozamm, mtkromiein és amiaoglikíízidok közöl van kiválasztva.

Az etilémdíclsztem NySj-kontplexet képez a rathoakliv mddld jelölővel. Természetesen a kötnpiexhe vitt vegyidet ionos kötést tartalmaz a radioaktív önkiid és a komplexképzö vegyidéi között. A leírásban az „EC-bdl és szövet-specifikus hgandmsthól álló konjngálum”, JSC-származák’’ és „EC-áfog-konjngáiam kifejezések egymással felcserélhető módon, :a jelöletlen, etílén-dicíszteinből és szAvel-specifikns llgandumböl álló vegyölelet jelentik, A leírásban a „konjogátunr kifejezésért kovalens kötéssel kíalakilött vegygieíet értünk.

Az etrlés-dilcisztem egy bisz-amino-etántlol-tetradentáíi'BÁTÍ-hgasánm, amely áiamino-ditioi(SA15T)vegyüleíként ís ismert, ilyen vegyöíetekről Ismeretes, hogy nagyon stabil TcfVjO-komplexeket képezitek az alapján, hogy az oxófechnőcinrp-csöport hatékonyán képes kötődni kél tíol-kéhatomhoz és két amihnhrogésatomhoz, A ^Te-jelőit diefibészter f^wTc-í.,í.-ECD> agyi ágensként ismert, tegpolárosahh meiabölipa a ^Wo>lc-k,L-etÍlén-dieÍsztem (⁹*^!Üó-L,k-fiC), amelyről kimutatták, hegy gyorsan és hatékonyan kiválasztódik a vizeletbe, léhát ®®Te-k,L-EG~i vcsefenkciós ágensként alkalmazzák (Vérbrnggen és mtsai..

-31992}.

Egy szövei-speeifikos lígandum olyan vegyüiet, amelyet ha egy emlösszervezet vagy páciens testébe beviszünk, specifikusan képes kőtödnt egy konkrét sző veölpushoz, Előre kubaié,: kegy a találmány szerinti szövetspeeifífeüs lígandum glükózt mimertzáló ágens, amiot az: I, igésypostban definiáljuk. A glükózt mimeózáló ágenseket ,,eukrok-nak is nevezhetjük.

Előnyösen alkalmazott, glükózt vagy cukrokat mimetizáló ágens leket példást «esmxeía, kanamicm, geniamlciíi, pacetócí», amikacm, tohramicin, neiilmlein, rlboszíamiein, sisomicin, íütkröörteüp livídomicm, dlbekaein, Izepsmfein, aszíromielip atinsöglikosádsik, glükóz vagy glükőzamia.

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerbi, az etilén-dlejszteín és szovoi-spectfikos bgasámn között ltokért szükséges alkalmazni, Á linkért tipikusan azért alkalmazzuk, hogy növelje a. drog oldhatóságát vizes: oldatokban, valsmmt minimalizálja a drogók afEnilásának változását. Mivel előreiáíbaíőan szinte minden línker megnövelt a reagens és leképező szer oldhatóságát a íaláimány szerinti megoldásban alkalmazva, a linker általában lehet poliaminosav, vlzoldókony pepiid vagy egyetlen amtoíssav. Például, ha a funkciós csoport a szövel-specilikas ligaudotnon vagy drogon alifás vagy fenolos hídroxilcsoport, a linker lehet pollglntasninsav (MW körülbelül 750 és körülbelül 15,890 közötti), polt-aszparagissav ÁMW körülbelül 288© és körülbelül 15,00(1 közötti), brórmetlíacetái, glutamiusav vagy aszparagínsav. Ha a drog thukciös csoportja átírás vagy aromás ammoesoport vagy pepiid, a: linker lehet pöil-glirtatmnsav (MW körülbelül 75© és körülbelül 15,89© közötti), pöü-aszparaginsav (MW körülbelül 2808 és körülbelül 15,000 közötti), glataminsav vagy aszparagínsav. Ha a drog funkciós csoportja karboxilsav vagy pepiid, a linket lehet etilén-diamin vagy fen,

Míg leképezésre radioaktív önkiidként előnyösen ^!'^wí’Te-í alkaknazünk, előre látható, hogy más radioaktív oaklidok is komplexbe vihetők a találmány szerinti: EC~sz8vel~speciiskus figandum-ken)agátümökkai vagy reagensekkel, különösen terápiás szerként történő alkalmazásra, Például más, alkalmas radioaktív nuklldok: ^M8Re, ^iSSm, ^:ft”Ho, ^ΛιΥ, /r,. ^a?öa, /)a,: ^!nia,:'^(Wöá és ^wEe, Ezek a szös'eí-specitlküs reagensek alkalmasak ama, hogy a terápiás radioaktív nnkkdokai a tesfboo levő, speeiükns kóros elváltozáshoz juttassák, például emlőrák, petefeszek-rák, prosztatarák (például ^iS6íS88Ee-EC-lbláioí alkalmazva), valamint fejen és nyakon található ták. (például ^{w ,iiS}r<.e-EC-nííroí.tniöazelt alkalmazva) esetén

A ktlálntátty konkrét előnyős megvalósítási utódjai szerint, e-EC-aminoglükozidökat {gtskóz&mínr. EC-dszoxl-g lük őzt), tobramicínt alkalmazunk.

Tc-EC-neomic in t, ^'^Ic-EC-kanamícim. ^%'Τ c-EC-geutam leint és ^'Te-BCA találmány tárgyát képezi továbbá eljárás taláhnásy szerinti reagens és raáloaktivan jelölő szintetizálására, leképezésre vagy terápiás alkalmazásra. Az eljárásban előálhmnk szövet-speelfikus: iigandumoi, amint az igénypontokban definiáljak, a iígandümot összekeverjük írtdén-díelsztetnnei (EG) előállítva. EC-szöveíspecifikus ilgasdum-származékot, és az EC-szövet-specifíkus: ligandum-származékot összekeverjük radioaktív nukhddal és egy redukáló ágenssel, radioaktívan jelölt BG-szövet-speeirtfcus ligandmn-származékot, azaz: találmány szerinti leképező szert előállítva. A radioaktív míkild az EC-vel bbSj-hompfexen keresztül képez komplexet. A szövet-specifikus ügandmo az EC egyik vagy ntludkéi savas- karjához konjogálódík közvetlenül, vagy línkerén keresztül, a fentebb le írtak szerint. A redukáló ágens előnyősön ditfenil-ion, őntOj-íön vágy vas{Hj-ío.n,

A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a találmány tárgyát leképező szer alkalmazása képezi daganat, fertőzési hely, szív, tüdő, agy, ma), lép:, hasnyálmirigy vagy bél leképezésére szolgáló: gyógyászati szer gyártására. A leképező szer alkalmazható egy hely leképezésére emlősszervezet testében. A leképezési eljárásban beadunk s leképező szerből diagnoszíík&iíug hatásé® mennyiséget, és detektáljak a helyes; lokalizálódon radtonufcíidbó¹ ipéldául ^Tc-ból) származó radioaktív jelen A detektálást tipikusan a leképező szer erslösszervezet testébe való injektálását követően körülbelül lő és körülbelül 4 óra közötti Időtartamon belől végezzük, A detektálást előnyösen kSrtiihehfi egy órával; a. leképező szer emiösszervezet testébe való .fejektálasa teán végezzük.

A hely lehet fertőzési hely, tunw, szív, tüdő, agy, máj, lép, hasnyálmirigy, -bél A tumor vagy fertőzés helye az etelősszervczetben bártel lehet, bár általában az emlőben, petefészekben, prosztatában, ntehnyálkafeáriyán, tüdőben, agyban vagy a májban található, A hely lehet folát-pozitlvrák vagy ösztrogén-poAdv rák is,

A találmány tárgyát képezi reagesskésziet radioaktív gyógyszer előállítására. A reagenskésztet általában egy lezárt edényt vagy tasakot, vagy bármilyen más, célnak megfelelő tartályt tartalmaz, amely előre meghatárözett mennyiségé az 1. igénypontban definiált reagenst, és elegendő mennyiségű redukáló ágenst tartalmaz a kösijagátam ^Te-vsl való jelölésére. Bizonyos esetekben, a reagens linkért is tartalmaz az ettlés-dieiszteln és a szövte-speciítkus tiganáum között. A reagenskészlel komponensei bármilyen alkalmas formában lehetnek, például folyékony, fagyasztott vagy száraz lármában.. A találmány előnyős megvalósítási módja szériát, a reagenskészlet komponensei lioSHzált formában vannak. A készlet tartalmazhat aniioxídánst és/vagy gyökfeeíogót is, Az anlioxldáns bármely ismert antesídáns tehet, de előnyösen C-vitamin, A gyökhelbgők is jelen lehetnek a feleslegben maradt radioaktív naklld megkötése céljából. A legfőbb kereskedelemben rendelkezésre álló reagenskészlef gyökbefögáként glüko-heptonátoí tartalmaz. Azonban a gíüko-heptonát nem reagál teljes mértékben a reagenskészletben tipikusan falálhafő komponensekkel, megközelítőleg 1Ö-15%-a feleslegben marad, A maradék glökö-heptonál a tenorhoz jte, és torzítja a leképezés; eredményeit. Ezért: gyökbeíogóként előnyben részesítjük az £ÖTA alkalmazását, mert olcsóbb, és nagyobb mértékben elreagák

Továbbá prognosztikát eljárás is elérhető annak meghatározására, hogy egy kiszemelt vegyidet alkalmase konkrét tumorok kezelésére. jelenleg a legtöbb tömöri a „szokásosan kiválasztott drog”-gal kezelik kemoterápiában, bármilyen arra vonatkozó indikáció nélkül, hogy a drog ténylegesen hatásoste az adott temortajlával szemben, hónapig tartó és később sok ezer dollárt: igénylő kezelésben. A feláfetfoy szerinti leképező szerek alkalmasak arra, hogy egy adott drogot a onnor helyére juttassanak jelölt EC-dtog-komtJgóímn formájában, majd néhány órán belül a hely leképezésével meghatározható, hogy hteásos-e a drog.

Ebbea & vonatkozásban, a prognosztikai eljárásban meghatározzuk a tumor helyét egy entiósszervezet testében, eszerint előáilítenk egy leképező reagenst, amely radioaktív nukíidof tartalmaz EC-vel komplexben, amely egy kiszemelt, turaor-speel tikos kemoterápiás droghoz van feosjtsgáíva, a leképező szert beadjak az em~ 10sszervez.ein.ete, és leképezzük a helyei, meghatározva a kiszemelt drog tantor elleni hatékonyságát. A leképezést tipikusan a leképező szer emlősszervezeí testébe való injektálását kővetően: körülbelül. 18 pere és körülbelül 4 óra közötti Időtartamon belül végezzük. A leképezést előnyösen körülbelül egy őraval a leképező szer emlősszervezet testébe való iöjektálásg teán végezzük.

A találmány még egy másik, előnyös megvalósítási módja szerint, a találmány tárgyát képezi szcitelgteflás leképező ágens előállítására, amint az 1. igénypontban delíoiljnk. A találmány szerinti reagens olyan szövet-specifikus Uganda nol Urialmáz egy radtouükhd (például ^fej-kötő csoporthoz kóvateusen: kapcsolva, amely megfelelő mértékű ,« > u affinitással rendelkezik a megeélztedó helyekre, szemíígtefiásan detektálható leképezés előállításához. A radioouklid / '^'Te-feötö csoport ko/v el lenül kötődik a szövet-specifikus ligasdttoíboz, vagy iittkeres keresztül kötődik a liganáunthoz, a fentebb tetrtak szerint. A radionukh’d Z '^Tekötő «söpöri előnyösen NjSr-komptex, a Ή oxidációs állapotban lévő ^Te. és az etilés-djcisztess (EC) között. A szövet-speciSkas hetncuín kovakmon kapcsolódik az EC egyik vagy mindkét savas karjához, közvetlenül vagy fehérén keresztül, a fentebb leírtak szerint.

Ábrák .rövid leírása

M ábo 1 amorí/om- és tisi»7vér-drfeyok áz idő Ibggvényehers ^9%‘”Tc-EC-re,

24, ábra /« wr« leképezés? vizsgálatok meitemort hordozó patkányokban '^Te-EC-CGL-ai

36. ábra ^‘d'c-EC-neomiein szintézlsvázlata.

37. A ábra Mefemtorí hordozó patkányok szélntlgráflás leképezése ^!íiíIBTc-EC és ^Tc-EC-setmieis (108 gCbpaíkány, l.v,) beadása arán azt matatta, .hogy a öamsrt jól láthatóvá lehetett &nsl 6,5-4 órával az injektálás eíán.

3ΈΒ ábra Mellrákos páciens szeintfeammográtiája ^“Ee-EG-neomicmnei (30 pCl, l.v.>, A képeket két órával készültek az injektálás atátn

38. A ábra EC ^!H-NM R-je.

38,8 ábra Neomseín tí-l-NMR-je.

38, C ábra EC-oeomicin ’ll-NMR-je.

39, A EC-neomielri tömegspektrometriája (Mr II 12,.55).

48, A ábra EC liV-spektramának felvétele.

ábra Neonácin UV-spektnanának felvétele.

48,C ábra EC-neottsícín tiV-spektrarnának (elvétele.

41, ábra ^lo-EO-osomielo tódlo-TEC-analfzIse,

42, ..ábra ^'Te-EC-aetstsicm HPEC-analizise (radioaktív detektor).

43, ábra *Mo~Eü-neömtei® liPLC-analizise (UV 254 mn),

46. ábra 1» vfeo ««felásás felvétel vizsgálati eljárása ^'Tc-EC-drogrkoojiígáiomnkra. tüdoráksejivOKafen. Kfeniattók. hogy ^Te^EC-nee-mtcm felvétele volt a legnagyobb mértékű a tesztelt ágensek közöl.

Glükóz hatása ⁹*Te-E€feeo«fein és ^tSP-EDö eefelárts (A5^9} felvételére,

48. Á és 48.8 ábra Glükóz hatása '^Te-EC-neomiein és '^SP-FDG eeilaláris (Η 1299) felvételére, a drogíelvéiei százalékában (48..A ábra) és a glüközterheléssel való változás százalékában <48.8 ábra) kifejezve, i ^Tc-BC-giükózastln sztntézísvázlata,

Slk ábra Glükóz: hexokínáz vizsgálati eljárása,

Sí. ábra Glükózamin bezokloáz vizsgálati eljárása,

32. ábra EC-glűkózamls hsxekioáz vizsgálati eljárása,.

53. ábra EC-GAP-glbkázantin bexokínáz vizsgálati eljárása.

54. ábra ^Tc-EC-ö AE-glűkózíímb. szlmézisvázlata.

55. A, 55.8, 55,C ábra ^!;<>:”Tc-EC (55.A *·*!e-EG-dezoxigiükóz-GÁl³ (56.8 ábra) és ^iSF-EOG (56,C ábrái 4? Wfrö solkrláris felvételesek: vizsgálati eljárása lüífeák-sejtvösalbaít (A549). c-EC-í>G-zs hasonló mértékű felvételi mntatíank kt ^iSF-FDG-bez viszonyítva,

57. ábra ^!SFDC is vfeo eelkdáris felvétele glükóz-terheléssel, 2 órával injektálás atán, stellrákséjfvortölban (13762).

-658, ábra ^Tc-EC-neorntein íti váró celinláns felvétele melltannrfhordozó egrefchen.

59, ábra EG-dezoxíglökóz sziníéxisvázl&ta,

66, ábra EC-dezoxiglükóztfkneg&pektomeíriája.

61. ábra EC-dezoGgtükör (BC-DG) ^-NMK-je.

62. ábra Glákozandt: Ö’í-NME-je.

63. ábra íc-EC-GG radiio-TtG-analizise.

6A ábra ^'í'c-EG-dezoxíglükdz és: ^;Si3Tc-EC HPf,C-anaiföise (mBsafcőv detektor).

65, ábra ^X>S1 I e-EC-dezoxíglükóz és:’^Tb-EC HklüC-analízise (radioaktív detektor, kevert).

66. ábra Glükóz hexokináz vizsgálati eljárása.

68, ábra EC-OG besokináz Gzsgálatleljárása.

69, ábra ^Tc-EG-dezoxíglÖköz, “Tc-EG és ^lSF-EDö m vüf & celföláris felvételének vizsgálat eljárása tüdőrák-sejt vöttalban (A549), ^ft?<BTe-EC-Dö~re basonfó mértékű fél vételt nntafítak ki^! *P--FDG-bez: viszonyítva,

76, ábra 13- és E-Gínkóz Itatása ’^Te-EC-DG estal&is felvételére mellből szármázó sejteken (^ódsejtvonafi,

73. ábra D- és L-Glükőz hatása ^“Te-EG-DG sellaláris fölvételére tSdöbői sztetá sejteken (A546ssejtvoaal).

74, ábra Glükózaminnal és EC-DG-vel indnkóh (1„2 mmol/kg, ív.) m vöm vércokorszlnt hatása,

76. ábra Tarnot/szővet heüíésszám-sürőségarányaí ^f!itö5Tc-EC-dezöXsgiükózra ntelltantort hordozó patkányokban.

77. ábra ^Öre-EC-dezoxIglSköz r« vívó biológiai megoszlása ntellíumort hordozó patkányokban.

78, ábra ^'í'c-EC-dezoxIglíifeőz hí vivő szövetek általi felvétele íödőtumoA hordozó egerekben.

79, ábra ^w' rc-EC-neomicin m vivő szövetek általi fe’ vétele tikiőbnr.orf hordozó egerekben, > ábra ^Tv^BC és ^Tcr-EC-dezoxiglökóz (l öö uCj'pat*.an>) beadása után melltartóit hordozó patkányok planáris leképezésével kiota&tak, hogy » tenor jő! láthatóvá lehet tenni 0,5-4 órával az injektálás alán.

82,.A ábra híahgmts asztrocifóotáfean szenvedő páciens bíRf-je.

82, ® ábra Mabgnns asArocitőmában: szenvedő páciens SFECT-vizsgálata ^Tc-EC-DG-vel,

83, A ábra Vérzéses asztroeilómálxtö szenvedő páciens MRl-je.

83. ® ábra Vérzéses aszíröcrtómáhan szenvedő páciens SFECX-vt2sgáÍkáa7^SsiTc-EC-ÖG-vel:.

84. A ábra jóindnlató asztrockémában szenvedő páciens MRI-je,

84, ® ábra Jóindnlatü asArocitömában szenvedő páciens SPEGX-¹ vizsgálata ^s;”^sTc-EC-DG-vel.

85. A ábra Τδ-feen szenvedő páciens ÜT-je.

85. ® ábra Olyan TB-hen szenvedő páciens SRECT-vizsgálakt ^Tc-BC-DG-vel, amelyben nett) volt lokális intenzív felvétel

86. A ábra Tüdőrákban szenvedő páciens CT-je.

ábra fadórákbaíí szenvedő páciens teljes test ^Te-EC-EXi-leképezése,

86.C ábra Tüdőrákban szenvedő páciens SFECX-vIzsgálata ^“Tc-EG-IXs-vel, a tenor általi fölvétel fökáhsan intenzív volt.

A nukleáris medicina területén bizonyos: patológiás állapotokat ágy fekttíizálnstk, vagy kiterjedésSket ágy határozzák meg, hogy belsőleg kis mennyiségben beadott, radloaktivan jelölt ttyonikövetö-vegylilefek (radioaktív Í5ynmkőveiőknek vagy radioaktív gyógyszereknek nevezik ezeket) eloszlását detektálják. Az iiyen radioaktív gyógyszerek detektálására szolgáló eljárássk általában leképezési vagy radioaktív leképezési eljárásként ismertek.

A radioaktív leképezésben a. radioaktív jelölő egy gamtna-sogárzást enriltáló radioaktív önkiid; és a radioaktív nyomkövető gamma-sugárzást detektáló kamera alkalmazásával lokalizálható térré az eljárásra gyakran gamma-szeimígráfakéttí hivatkoznak). A leképezett hely detektálható, mert: a radioaktív nyömkővetöt ágy választják ki, hogy' patölógíás helyeken lokálizáiódjon (melynek elnevezése pozitív kontraszt), vagy más módszerben, a rsdinatetív nyomkövetői ágy választják ki, hogy specifikusan ne lökalizálódjon ilyen patológiás helyeken (melynek elnevezése negatív kontraszt).

Radioaktív leképezésre alkalmas, számos radioaktív puklid ismeretes, például ^á7öa, ^wIo, ^si%t, ®³í, ⁱ²⁵l, ^ϊύχ¥1> vagy^JíteRe, Kedvezőbb leképezési tulajdonságai és álscsonyabh ars miatt % ^W:l-,^ftíöa~, ^il!in Jelölt vegyületeket megpróbáltak helyettesíteni meglélelo ^Tc-jelöit vegyáletekkel, ahol lehetőség volt rá, Előnyös fíztksí tulajdonságai, valamint rendkívül alacsony ára (0,21 SZmCi) miatt ^“Tc-t előnyösen alkalmaztak radioaktív gyógyszerek jelölésére. Bár leírták, hogy a DTP A-drog-könjugstnmot hatékonyan lehet ^“Teral jelölni (Msthias és misak, 1997), a DTPÁ-csoport w képez ^3>!STc-aí olyan stabil komplexet, mini - ^!íIís-al (Goldsmrth, 1997).

Számos tényezőt Egyefembe kell venni emberekben végzett optimális radioaktív leképezéskor. A detektálás hatékonyságának maximalizálására olyan radioaktív nnkiid alkalmazása előnyös, amely 1Ö0 és 2ŐÖ keV közötti gamma-energiát emittál, A sugárdózis: páciensben való shszorbeáíódásának minimalizálása céljából a radioaktív önkiid fizikai léi-éielidejénsk: a lehető legrövidebbnek kell lenni, amit a leképezési módszer még megértsed. Abból a célból, hogy a vizsgálatok elvégzését bármely napost és bármely időben lehetővé tegyük, előnyös, ha mindig rendelkezésre áll a klinikán radioaktív nukiíá készlet. ^$'^9íS'Fc azért előnyösen, alkalmazott radioaktív míklid, mert 148 keV gamma-sugárzást emittál, fzíkaí íél-éíetideje ő óra, és könnyen hozzá lehet jutni malibdés5-99Áechnéei«m-99m-generátör alkalmazásával,

Bísz-amípmet:úietiol-tetr3.deatát-l:igandnmókről, melyeket diaminö~dííi<sl-s⁽egytdetekpek is neveznek, ismeretes, hogy nagyon stabil Te(V)Ö-komplexeket képeznek az oxoteehnécium-csopott két íiol-kénaíömhoz és két amm-niírögéomomhöz: való kötődése slagján. (Davison és mísai, 19», 1981; Wbruggen és mtsaí. 1992). ^9ímTc-E,E-eiíiés-dídsztein Í^Tc-EC) a legrövidebb ideje ismert, legsikeresebben alkalmazott bí₂S₃-kom!ex. (Verfernggen és mísai,, 1992; Van Merőm és Misái, 1993; bmana és mtsaí ,, 1994), EC-t, egy áj vese-leképező ágenst, könnyen és hatékonyon lehet jelölni ^í e-nl nagy radiokémia) tisztasággal és stnbikíássnh amelyet a vese aktív tübuiárfs transzporítsd választ ki (Verbroggen és mt»as, I9O>, Van Néróm és mtsak, 1993; Surma és mtsaí., 1994; Verbraggen és mtsak, 1990; Van Néróm és nd»at, l«9t\ latnat es mt»ai,, 1993). EC más alkalmazása lehet kotnplexliépzés gallíam-63-aí ípözhrön-emhtáiő, 1t 2 ők pere) PE1 -he/, és gadodmummah vassal vagy mangánnal komplexben mágneses rezonancia leképezéshez

A találmány szerinti megoldásban '^Tc-EC'-t jelölő ágensként alkalmazunk a megcélzást biztosító iígandumokon, speciükus szövettípusok leképezése céljából. EC konjugálása szövei-megcélzást biztosító Itganáursökkal azért előnyős, mert a szöveimegeélzdsí 'biztosító ligandumok specifikus kötődési tulajdonságai miatt kőneentrálödík a radioaktív jel a kérdéses területen. Miközben előre látható, hogy ^WíaTc-EC alkalmazásit jelölési stratégiaként hatékony lehet gyakorlatilag bármilyen típusú vegyidet esetés, néhány javasolt előnyös ligandumot ílluszlráeié céljából ismertetünk a leírásban, A íalátmány szerinti '’'^5K3\vE<'~drög-konjiígátamök: al-8kalmasak lehetnek nemcsak tumorok, hanem snas szövet-speeifíkns állapotok leképezésére, például fertőzés, biposiás szövet (szélütés), szívinfarktus, apoptotikus sejtek, Alzheimer-kőr és rnébnyálkaliártya-gyulkídás leképezésére.

Radíoaktlvan jelölt fehérjéket és pepiidékor leírtak a s.saklrodalombtm (Ege: és misei., 4,832,940. szásnö ESA-bell szabadalmi leírás; Áhrams és rntsai,, 1990; Bakkor és mísas,, 1990; Göldsmiih és mtsai., 1995, 1997; O'exa és misei., 1982; Rasíby és mtsai, 1988;: Radley és mist»., 1988: Less ős mtsai., 1989; Sebei és mtsaL 1989; Tutífe, 1990; Maraganose és mtsai., 1993:; Rodtvell és mtsai., 1991; Tubis és mtsai., 1968; Sandrebagen 1983). Azonban ^Tc-EC-i nem alkalmazlak dieiií-észteren kívül más hgandurmual kapcsolatban (Kabasakal, 2000), EC dietil-észterét agyi véráramlást vizsgáié ágensként alkalmazták (K&iökam és trdsai., 20S0).

Sár a '''“'Te- EC optimálisan alkalmazható radioaktív leképezésre, a kémiáját mégsem vizsgálták olyan alaposan, mint más elemekét, ezért ^S:ílsTe-EOvel való radioaktív jelölési módszerek sem állnak rendelkezésre nagy számban, ^Tc-£C-í normál módos '^Tc perteolmeiátkáot állítják elő t'TcOt ; íeefenéeiom *7 oxidációs állapotban van), általában molífedén-99Áeebnéeinm-99m:~ge»erátnrban. Azonban a períeehneiát nem kötődik jól más vagyíiielskhex. Ezért egy vegyüiet radioaktív jelölése céljából: ^vSa>Tc-perle:eímetátot át kell alaktlaní más: formába,. Mivel a tecbnécium nern stabil ion vizes oldatban, ilyen oldatban: emiatt koordinációs komplex formájában keli tartani, amelynek elegendő kinetikus és termodinamikai stabilitása van annak megakadályozására, bőgj.’ homoljös és ennek eredményeként a '^Te oldhatatlan: teebnéeium-dioxiddá abktdjon, vagy perfecbnstátfá visszaálakuljos.

Radioaktív jelölés céljából különösen előnyős, hogy a ^'Te-komplexet olyan komplexként alakítsuk ki, amelyben a teebnécíum-íont: körülvevő donorcsoportok mindegyikét egyetlen komplexképzó Ugandám biztosítja, ebben az esetben eiiíés-dieiszíeis.. így lehetővé válik, hogy a komplexet alkotó ^!ÍSwTc kovalensen kötődjön egy szövet-specifikus Ugandámhoz közvetlenül, vagy az etiiés-dieiszfeis és a ligasdnm közötti lin bérén keresztül:.

A tecbnéeíam számos oxidációs állapotban lehet: +!, -1-2., -ól, -í-S, +$: és 7 Ha a lechsécíum El oxidációs állapotban vas, Te MlSknek nevezzük, A. Te MTBbí magas hőmérsékleten vegzeri reakcióval kell előállítani (Seabüid: és mtsak, 1999). A találmány szerinti rns gnidásban fontos, hogy a Te H oxidációs állapotban legyen. Ez az oxidációs állapot ideális az N₂S, és EC kő/ofh komplex kialakulásához. A radioaktív fechnécium találmány szerinti drog-konjngátnmmal (reagensekkel) való komplexkepzésével a létrejövő: teebsécium-komplexet, előnyösen ’⁾*ⁿTc períeehneiát sóját redukáló ágens jelenlétében reagáltatjuk a találmány szerinti drogkosjugáíummsi (reagensekkel).

A találmány szerinti megoldásban előnyösen alkalmazott redukáló ágens őn(lí)-ion ón-kloríd (SnCE) formájában, a Te Ή oxidációs állapotába való redukálása céljaitól. Azonban más: redukáló ágenseket is lehet alkalmazni, például dní.onáPiön vagy vas(.li)~ion szintén alkalmazható a találmány szerinti megoldásban. A redukáló ágensként alkalmazhatunk szilárd fázisú redukáló ágenst is. A redukáló ágens mennyisége fontos lehet, misei ez a kolloid -képződés elkerülése céljából szükséges. Előnyös lehet például körülbelül 18 és lööpg közötti SnCb alkalmazása körülbelül: f Oö és 300 mCi közötti Te-perteehnetát esetén. A legelőnyösebb mennyiség Ö,1 mg SnCR körülbelül 20Ö mCi Te períechneíátra, és körüMíll 2 ml fiziológiás sóoldat. Ez tipikusan őt paciens vizsgálatát biztosító, Te-EC-szöveí-speetilkus lígandozn-konjugáium előállítására elegendő.

Gyakran az Is fontos. hogy a készítmény antioxidánst tartalmazzon az eíiléu-dlciszieln oxidációjának: megelőzésére. A találmány szerinti megoldással összefüggést antloxídánskénf előnyösen -Cwiössáfii (ászkor-p.

hissavap alkalmazunk. Azonban más antiexidáosi, példást tokofoölt, plridoxint, tatait: vagy nSfeí is alkalmazhatunk.

A találmány szerion megoldással összefüggésben alkalmazott iigandumok. amino- vagy hldroxilesopodokat larfahnaznak, amelyek képesek BC egyik vagy mindkét savas karjához konjagálóduL Ha arnlno- vagy hidroxilesoportok sem átlsak rendelkezésre (például savas takarás csoport esetén), a kivárd ligandtrm még Igy is konjagáiható EC-tez, ás msgjelőhhető ’^Ub-a! a találmány szes-hp eljárást alkalmam, linken például eíleurdiamm, amine-propanol, éledlén-h-lamin, aszparsginsav., psűi-aszparagiosav, glüiarmnssv, poh-glatamissav vagy lízrn hozzáadásával

Az. EC maga vlzoldékony. Szükséges, hogy a találmány szerinti EC-drog-koijjngátnm szintén vizöldékony legyen. A találmány szerinti megoldással összefüggésben alkalmazott konjngátumok közéi több vizöldékony, vagy vizöldékony vegyületet képez, ha EC-vel ksojogálodik. Ha azonban a szö¥ei-S|Xteídkas iigandnm nem vizöldékony, olyan linked lehet alkalmazói, amely növeli a Ugandám oldékonyságát. Linketek kapcsolhatók alifás vagy aromás: alkoholhoz, arninöcsopöríhoz vagy pepiidhez, vagy karbonsav vagy pepiidhez. Linken leltet poli-ammosav (pepiid) vagy aminösav, példán! glutammsav, aszparsginssv vagy llzin. Az 1. táblázatban bsmoía&mk: drogok konkrét fönkeiős csoportjaival alkalmazható linkereket.

Drog funkciós csoportja	i..ink.er	Példa
alifás vagy fencdos-OH	E€-polÍ(gteíarmüsavi (MW 750-150(10), vagy EC- polí( aszparaginsav) (MW 2000-^tí00s vagv bröm-cni-acetat vaav I C- gíutaiinsav vagy EC-aszparaginsav.	A
alifás vagy aro-más-ML vagy pepiid	EC-polítglutam iasav') 1MW 750-1500(1), vagv EC- poli(aszparagsnsav) (MW 2©8δ-15000), vagy EC-glntaminsav (mono- vagy áiészier) vagy BC-aszparaginssv.	H
karbonsav vagy pep-id	etíién-dramm, hzin	€

Példák:

A. «szirtidről, topoíekán, paelitaxel, ralöxifmt, atopozid

H, doxorabiem, mitomkm C„. endosztatin, annexin-V, LtíE.K, oktreotid, VIP

C. metofrexát, tol sav

Az is előre látható, hogy a találmány szerinti EC-szöveí-speeiEkas llgandnm-dfög-konjagámmok (reagensek) más radioaktív naklidokkal is komplexbe vihetők, és radiíkerápi&Lan lehet azokat alkalmazni. Általában feltétefezzük, hogy lényegében bármilyen ο,β-emítfert, y-emlhert vagy p,y-emktert lehet alkalmazni a találmány szerinti megoldásban, Előnyös β,γ-ornifter leltet példán! ^!ύ<ϊ1ο, ^ÍS*Re, ⁱ⁵³Sm és ^Sr. Előnyös β-emilter lehet példán! *®Y és ^wA.e. Előnyös y-emitler lehet példán! ^íi7Ga, ^é8öa, ^í4Cn, ^&ÍC« és ^mfa. Előnyös «-emitter lehet példán!^{?í :}At és Szintén előre látható, hogy paramágneses anyagok, például Gd, Mn és re komplexbe vihető EC-vei, a találmány szerinti eljárás alkalmazásával.

ilyen komplexek előállítására szolgáié komplexeket és eme szolgáló eszközöket a könnyű kezelhetőség

-Wcdjubóí ηugeutavieí-formában biztosítsuk, amd> egy lezárt edeny hatalmaz, amely előre meghatóm/ott me»-tnyiságú, tahhtunv s-zen-ns, {dőlendő. hC-szövet-specíEkus: Itgíntdum-konjugáíumoí (reageasoketk és eíec-mdo mennyiségű 'redukáló ágenst tartalmaz a tajugátum “Tc-vel való >ldWére; A találmány szerinti, felelőit szemtigráőá» leképező ágenseket ügy lehat előálltai, hogy megfelelő mennyiségit ^“Tc-t vagy ^:*^Kűx-kotnpÍéxéí reagenst és redukáló ágenst tartalmazó edénybe adagolta, és lentebb, m 1, példában leírt kötühnényék között reágáMjta A reagérsskészíet tartalmazhat győgyszerészethen szokásosait alkalmazott, segédanyagokat, például gyögyászafifag elfogadható sókat az ezmózisnyomás: beállításéra, puffereket, tartósítószereket, anttösidánsokat és hasonlókat, A reagenskészlet komponensei lehetnek folyadék, fagyasztott vagy száraz formában. A találmány egy előnyös megvalósítási módja szennf, a reagettskészlet komponensei iíobbzált ibrntáhan vannak.

Á találmány szerinti, radhakílyao jelölt reagensek és koitjugátmnok megfelelő mennyiségű radioaktivitást biztoskaoak. ‘^^T'c-tórtahoú radioaktív komplexek előállítása esetén általában előny ős a radioaktív komplexeket olyan oldatban kialakítani, amelyben a radioaktivitás koncentrációja körülbelül Ő,Öl rmílieads (mCl) és körűibe! il! 3ő0 műi között van ml -kési.

A találmány szerinti, ^Tc-jelölf szeintígráiiás leképező ágenseket emlösszervezet testében lévő helyek láthatóvá tételére lehet alkalmazni, A találmány szerinti megoldásban, a. ^y9raTe-jelölt szcintigráEás leképező ágenseket egyetlen, Irgekíálbató dózisban adjuk be, Szakember által ismert, bármilyen általánosait alkalmazott hordozó, például steril nátríum-kiondvoidat vagy plazma alkalmazható radioaktív jelölés után, az injektálható oldat előállításéra, különböző szervek, tumorok és hasonlók diagnosztikai leképezésére, .a találmány szerint. Általában a beadandó dözísegységbeo lévő radioaktivitás körülbelül 0,01 mCt és körülbelül 3ÖS mCí közötti, előnyösen IÖ snd és körülbelül 20Q mi i »ózötti. A dózisegységet tartalmazó, injektálandó oldat térfogata kőrülbeItil 0,S'i ml es körülbelül 10 tnl közötti. latravénás beadás alán, a. szerv vagy tumor ín vivő leképezése, kívánt esetben 1 órán belül vagy hosszabb idő múlva megtörténhet azután, hogy a radíoaktivan jelölt reagenst beadtuk a páciensnek. A legtöbb: esetben a beadott dózisból körülbelül: ő, 1 órán belől elegendő mennyiség felhalmozódik a leképezendő területen, ami lehetővé teszi szeínttgráltés felvételek elkészítését. Bármilyen szokásos, diagnosztikái vagy prognosztikai céló szeintigráhás leképezést módszert leltei: alkalmazni a találmány szerinti megoldásban.

A találmány szerinti, '^!SnTe-E€-jeíöÍési stratégiát prognosztikai célokra is lehet alkalmazni. Előre látható, hogy LE-t bármilyen, rák kenaotsrápiájára kiválasztod droggal lehet konjngálni. Ezeket az BC-drogkoajagátumoikat azután: radioatóvan Itat jelölni ^“Tc-vel, és be lehet adui tumort hordozó páciensnek. Λ jelölt EC-drog-kosjogáEunok (reagensek) specifikusán kötődnek a tumorhoz. Leképezést lehet végezni annak meghatározása céljából, hegy a rák-kemoterápiás drog hatékeoy-e az adod páciensben kialakult, adott tumorral szemben. Ezen a módon az orvosok, gyorsan: meghatározhatják, mehak kezelést módszer kövessék, melyik ksntoterápiás drog a leghatékonyabb. Ez drámai javulást; jelent a jelenleg alkalmazott: módszerekhez képest, amelyekben kiválasztanak egy drogot, és egy kemoterápiás cikluson keresztül végig adagolják azt. Ez hónapokat vesz el: a páciens idejéből, és sok ezer dollárt emészt fel, mielőtt meghatározhatnák a drog hatékonyságát.

A találmány ssermíi, ^!?V!i:Té-jelÖit, EC-szöveí-spscifíküs hgandium-konjugátumokat intravénásán lehet beadni bármilyen, intravénás hpekelóra szokásosait alkalmazott közegben, például vizes náírlont-klorid-öldathan, vagy vérplazma-közegben. Ilyen közeg tartalmázhat gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott segédanyagokat, például gyógyászaiilúg elfogadható sokat az ozmózisuvomas beállítására, puffereket, tartósítószereket, ami-11oxidansökstes hasonlókat. Előnyösen alkalmazott közegek között van normál náíriúm-klortd-oidát és plazma.

Konkrét, előnyős megcélzó stratégiákat lentebb részletesebben tárgyalunk:,

GRkolizis megeékása íumorfesta

A radioaktivan jelölt ligandumok, például poüszacburió (neonácin, kenatnicin. tobramsein) és monoszacharid (ghikózamin) sejtben olyas glllkóztrasrszporterekbez képes kötődni, azt kővetően lószfertiálódik, amelyek túitermelődneh tumorsejteketi (Rogers és mtsak, 1968; EsrtcMI és mtsáí.., 1994; Eopovtei és mtsai., 1971; lones ás nttsab, 1973; Hermát® és tsisaL 2(lÖ8k Poíi.szttcbarkl (neotmcln, kamtmib®, tobramlein) és monoszaeltarid (giüközaniirt) állal Indukált glükóz-szintet szupresszálm lehet inzulinnal (Barada és mtsai,, 1995; Moller és mtsal, 1991; öíReid é&mtsai., 1996; Sfaaafear és trnsai., 1:99$;, Yoshino és sntsai., 1999; VillevaknsGatn és sntsai., 2ÖOÖ), Mivel ezek a ligandumok nem immunogének, ás gyorsan kíüröinek a plazmából. a reeeptor-ieképezés Ígéretesebbnek látszik, sünt az ellenanyag-leképezés.

A,

Yomorte lévő iólát-reeeplor üreg

EC szintézise

EC-i kéílépéses szintézisben állítottunk elő korábban lein módszerek szerint (Ratner és Clarké, 1937; Slottdeao és ntssaL, 1967; melyeket a kitanitás részének tekintjük). MegszIntetizSltuk a prekurzorí. L-íiazolidm4~karböS;ilsavat (o.p. 195°, közök érték 196-:1970, Azután EC-t szintetizáltunk (ο,ρ. 23Τζ közölt érték 251253^ö), A szerkezetet ’l-í-NMR-d és gyors-atsmbornbázást alkalmazó -öírtegspektroszkőpiával igazoltuk (RABMS).

Metoírexáí astino-etíi-a mldo-asalógjásak (MTX-NHj) szintézise

227 mg MiX-et (0,5 mmel) feloldódunk 1 ml. 2 N llCI-oldatban. Beállítottunk 3-nal alacsonyabb pl-I-t. Ehhez az oldathoz kevertetés közben hozzáadtunk 2 mi vizet ás 4 ml N-etoxi-karbonil-S-etoxi-ílídihidrokinolint (EEDQ, 1 mmol. metanolban 6,699%-os'i szobahőmérsékleten. Lassan hozzáadtunk 0,6 ml (lö mmol) ctiién-diamint iEDA). A reakmókeveréket egy éjszakán át kevertedtik, ás az. oldószert váknomhepárlással eltávolítottok. A nyers, szilárd anyagot lö ml dielü-eíerrel:, lö mi seetooiöilfcl és Sö ml, 95%-os etil-aikohollal mostuk a. nem reagált EEDQ ás EDA eliávolttása céljából, A terméket azután líofllizákök, és további tisztítás sálkői: használlak. A termék lötaege 218 mg (84,7%), sárga por, & ternrék. ö.p.-ja: 195-19$” (bomlik., M1X); ^JHNMR (DjOj ő 2,98-3,04 (d, 8Rt, -(CH₂)aCO)4H(CH₂)₂hÖQj, 4,16-4,71 (tn,_: ÓH, -CB_rptódli«il, aromás-NCD,, bíH-CÖ-CÖOll glutamát). 6,63-6,64 (d, 211, aromás-CÖ), 7.S 1-7,53 (d, 211,. aromás-hi), 8,36 (s, IH, pteridlnll). BAB MS mzz CbjlEsMsöO^lM)’’ -ra számítva496,515, mért érték 496,835.

Folái asnirto-ettl-amsdo analógjának (tolát-NB₂) szltrtézise g (2,ö mmol) folssv-dihidráíoí hozzáadtunk 18 ml vízhez. A pfí-t beállboírttk 2-re 2 hl sósavval Ebhez az oldathoz kevertetés közben lassan hozzáadtunk 1 g (4,8 mmol) M-'«toxi-kafhomÍ-2-eíoxi~l,2-dlh:it3ríA:ti3olsnt (EEDQ, 18 mi metanolban) és 1,3 ml (18 mmol) etilán-dlamlnt (EDA) szobahőmérsékleten. A reakeiókeveréket egy éjszakás át kewletsik,.Az oldószert vékuombepárlássat eltávolítóitok. A terméketóö ml metanollal kicsaptuk, é$ tovább mostuk 1Ö6 ml acetonnal a nem reagált EEDQ ás EDIT ehávolttása céljából. A terméket azután iíonlszóltuk, és további tisztítás nélkül használtuk. Ninhitlr®-spray (metanolban 2%-os) alkalmazásával kimutattuk a® moeseport jelenlétét. A termek tömege Ö.ő mg (kitermelés 60%), sárga por, a termék Oxp.-ja; 25G° (bomlik); ^!D-W:MR (DjO) S 1,97-2,27 (®, 2H, -C% Ibim glutamátja), 3,85-2,48 [d, ŐB,

-124,27-4,84 (m, 3H, -CJE-pterídhiii, NH-CO-CÖÖD giatamát), 6,68-6,70 < 2H, aromás-Cö), 7,60-7,62 (d, 2H, aromás-N), 8,44 (s, 1H, gteridiníl). FAB MS wk-rászámítva 483, inén érték 483,23. Bíífeswiieíszíein-föiát 1EC-toláísszintézise

BC feloldása eéljáhél, 0,1 ml, 2 N náírium-hidroxidot keveríetés közben hozzáadtunk 1,5 ml vízben oldod BC-hez (114 rag, 0,425 mmol), Ehhez a színtelen oldathoz hozzáadtunk 92,3 rag (ö,425 mmol) szulió-bdíSt és 81,5 mg. (0,425 mmol) EDC-t. Azután hozzáadttiok 205 rag (0,428 tnmol) feláí-NiRA, Á keveréket szobahőmérsékleten kevertettSk 24 éra hosszáig . A keveréket 48 óra hosszáig diai ízáltuk 500 íuolekídatőategnéi viszszaladó, Specira/EOR malékulaszörő-memhrtin (Speetröm Medieal Industries iné., Houston, TXj alkalmazásával. Dialízis után a terméket líoBlizáituk. A termék tömege 116 mg (kitermelés 35%), o.p. 195° (boraíik); ^!líN'MR (DjO) δ 1,98-2,28 (ra, 2S1, -CH, Ióiát glutemátja), 2,60-2,95 (ra, 414 és -CH_rSH EC-bens, 3,24-3,34 (ni, lóik -CIE-OÖ, etiláo-díaonn ódáiban és etílén-diamín EC-beo), 4,27-4,77 (ra, 50, -CH-pteridiml, Nlí-COCOOH ghitataét ódáiban és hRI-CO-COOl-í EC-beo), 0,69-0,62 (d; 20, aromás-CO), 7,58-7,59 (d, 2H, aromásig, 8,59 (s, III, písrstM). Számított analízis FAB MS m/z W 777,3. C, 37,70; H,

5,75; N, 16,72; S> 6.95. Mer; érték: rab (M)' 777,7 <2ö), 489,4 (100). C, 37,40; H, 5,42; N, 15,43; S, 7,58. E€-6dái és EC radioaktív felütése ^^s,Te~vel

Radioaktív *^?®Te-EC-iólátoí úgy sziníetizáltuok, hogy szükséges: mennyiségű '^Te-perieehoetátot hozzáadmok egy házilag készített reagenskészlethe, amely 3 rag EC-Ibist líoólizalt maradeko·, 100 pg SuCE-í, 13,5 mg Ha>nPOí-et, 0.5 mg aszkorömsavai és 0,5 mg NaEDTA-t tartalmazott. A preparátum pH-ja végül 7,4 lett, ^x>SssTe-EC-í is előállítottunk olyan házilag készített reageoskészleítel, amely 3 mg E€-fbláí lioBlizáít maradékot, 100 pg Sad₂-t, 13,5 mg NaddECEmí, 0,5 rag aszkorbinssvat és Ö,S rag NaEDTA-t tartalmazott pH 10-en. Azután a preparátum pB-jáí végül 7,4-re álliloltuk. A radiökémiai tisztaságot meghatároztok TDC-vel (ÍTLC SG, Gélraan Sciences, Árai líarbor, Ml), eluálószerkéni acelout (A-rendszer) és ammóníum-aeetát (vízben 1 M> metanol (4:4) keveréket (B-resdszer) alkalmaztunk, sorrendben, A radio-TLC-analízis IBioseatt, Washington, DC} eredménye 95%-nál nagyobb mértékű radiökémiai tisztaság lett mindkét radioaktív gyógyszerre,

G U&ödZIS M ÉGGÉ LXÁSA TUMORBAN pé&fci '^!$iÍiTe-EC-neoraieít8 kifejfesztése

EC szín tézise £C-t kétlépéses szintézisben állítottunk elő korábban leírt: módszerek szerint: (Ratner és Clarké, 1037; Blondeau és mísai:,. 1:967; melyeket a khaurtás részének tekintjük).. Megszínteíizáhttk a prekurzort, L-tíazöKdín4-karboxil savat (o.p. 195^u, közölt érték 196-197«). Azután BC-t: szintetizáltunk: (o.p. 237^ö, közölt érték 251253*}.. A szerkezetet ^!14-NMR-el és gyors-atombourbázást alkaiosazó tömegspektroszkópínval igazoltuk (FABMS).

Ettiést-dleiszleiíí-sseoraiein (EC-steostísein) szintézise

0,2 ml, 2 N nátnum-mdroxidoí keveríetés közben hozzáadtunk 5 ml vízben oldott EC-hez 1134 mg, 0,50 nnnol). Ebhez a színtelen «időihez hozzáadtunk 217 rag (1,0 tntnol) szulfó-NHS-t és 192 mg (1,0 mmol) EDC, Azután hozzáadtunk 909 mg (1,9 mmol) neonuöíu-triszuBát-sőt. A keveréket szobahőmérsékleten kevertettük 24 óra hosszáig. A keveréket 48 óra hosszáig diaüzáltuk 5ŐÖ molekulatömemtél visszatartó, Specír&EQR rnolékniaszűrő-membrán (Speetranr Medíoal ludastties Inc., Houston, TX) alkalmazásával. Dialízis után a terméket

-13höffizáhnk boBlizsIö a&ataasásával (tabeötteo, Kaosas City, MO). A termék tömege 721) mg (ktemekis &3W), Az bC-neoraicin szímézis vázlatát bemarniuk a 3ő. ábráik A szerkezetet h-l-NMR-eí (38.A-B ábra), tömegspobrottmtríával (39.A-B ábra) és efernaoaiízíssel íGalbraíth Laboratories, lse., Rnöxvllis, TN) igazoltuk. Elemanalízts C,Ji₇₅N._öS₄O^15IW tC.ILN.Sk szásnttött; C: 33,77, tk 7,SS, ÍL 18,11, St: 9,23; méri: C: 32,44, H: 5,90* N; 10,47, S: 18,58. EC-neoutteirs L V-hullásthosszs eltolódott 270,5 tun-re, EC-bez és neoanelnhez viszonyítva (40.A-C ábra)

EC és EC-neomiein radioaktív jeiSléte^SSíKTe~vel

Radioaktív ^Te-LC-t és -neomiémí úgy szintetizáltusk, hogy szükséges mennyiségű ^9S'”'Tis>

pertechteútot hozzáadtunk egy házilag késztet reagenskészietbe, amely 18 ntg BC vagy EC-neomiclo lioíslízált maradékot, 180 ug SoCL-i, 13,5 mg NgjHFGte és 8,5 mg aszkorbiusavat tartaimazoft. Azután hozzáadtunk 6,5 mg MaBGTA-í tartakn-azoít 8-,.1 ml vízben, A prsp&rátan pH-ja végttl 7,4 te. A radíokémíai tisztaságot meghatároztuk. TLC-vei t IILC SG, Gehnan Seteces, Aon Marbor, -Mi), eluálöszerkénf ammútoara-aceíás (vízben 1 M)-meiauol t4:l) keveréket alkalmaztunk, A radio-TLC-anaiizis (Bíoseau, Washington, DC) eredménye 955A-í!áí nagyobb mértékű radiokémiái tisztáság lett mindkét radioaktív nyomkövető esetén.

’^Te-EC és ^Te-EC’-neosnfei» stabilitásának vizsgálati eljárása

Jelölt ’^Tq-EC' ős ^Ne-LC-meofoiuia stabilitását kutyaszéntm-míntákbas teszteltük. Röviden Összefeglalva, 748 KBq, 1 mg ^'“Te-EC-t és ^Te-BC-neomként fektsbáliunk 280 μι kutysszémmban, 37^aC-on, 4 óra hosszáig, A szérum-mintákat 50% motsnol/vizzel hígítottuk, és radio-TLC-t megismételtük 0,5, 2 és 4 ára ten, a fentebb leírtak szerint, “térÉC-Beomkia szöveti megoszlásának vizsgálatai

Nőstény „Pischer 344-patkányokat (150*25 g) (Mariaö Sprítgue-Danlsy, índiánapoüs, Ibi) sstbfcttes beoltottunk 0,1 ml, 13762. szúrná emlötumor-sejtvonalbói származó emiőtamor-sejteket tartalmazó szaszpeozióval dO sejt-patkány, Fiseher-paikányokra specifikus ínmor-sejtvonal) a harsét végtagokba, 25 gangé mérető tűvel. A kísérletekei a beültetéstől szteltya 14-1? napig s-égezíSk, mikorra a tantorok elértek körülbelül: 1 em átmérőt Az állasokat anesztéziának vetettük sió ketamiönal (18-15 usg/patkáöy, mtraperitoneúbsao) az egyes eljárások előtt.

Szövettnegoszlási vizsgálatokban, az egyes állatokat intravénásán beoltottuk 10-28 pCi ^Tö-EÜ-vei vagt ‘''Te IC-íteomseumel to-3 időpontonként! Az mjekiást tömeg 200 pg-'patk«n> toli a ‘'''“Te-iCíioötttisinfe, A radioaktív nyomkövetők beadása utáni 0,5,, 1., 2. és 4. órában a patkányokat: elpusztítottak, és a kiválasztott szöveteket kivágtak, lemértük a tömegüket és átértük a radioaktivitást, A syomkövstő biológiai megoszlását az egyes mintákra ügy fejeztük ki, hogy kiszámítottuk az injektáit dózis százalékos arányát az adott, nedves szövet (g-ban kifejezett) tömegére vonatkoztatva (%ÍD/g>. TumorZóem-célszövet beütésszámsűrüségarányokaí a megfelelő HlD/g-értékekbői számítottuk. Ha a ^?!!'Te-Eí)~hez és a szabad tecbnécinmhöz (3. táblázat) hasonlítottuk, a ftnnor/szövet-arány az idő iuggvényébes növekedett a ^w'Te -EC-neosnicinnel oltott csoportban (2. táblázat).

Szemí igráfiás leképezési vizsgálatok

Szemítgráfkh leképezéseket olyan ganmm-kamera (Stetnens Medíeal Systems, Itte,, Hoffisím Estafes, íi,) alkakuazúsával végeztünk 108-198 uCi radioaktív nyomkövető i.v, injektálása után 8,5,. 2, és 4. órában, amely alacsony energiájú, párhuzamos réxű fcoliimátortal: vo-it felszerelve. A ^9%í!Te-BC-hez viszonyítva, nagymértékű

44tumor általi felvételt íígystóösik mea (37.A ábra). Előzetes klinikai leképezési vizsgálatokat végezitek egy m«ll·· rákos pácfessen. A tumort ^Tc-SC-óem aieirt beadása után 2 órával láthatóvá tettük. t37.13 ábra).

2.TÁHLÁZAT ^“Te-EC-aeoaísets bkdőgia s megoszlása melUbmbrt hordozó patkányokban

	30 pete	í óta	2 óra	4 óra
vér	0,463*0,007	2,262*0,040	8,139*0,016	0,085*0,004:
tüdő	0,344*0,0 5I	0,202*0,038	0,114*0,014	0,089*0,003
máj	0,33?*0,012	8,269*6,013	0,221*0,020	0,195*0,012
gyomot	0,279*0,039	0,147::--0,001	0,061*0,008	0,054*0,008
lép	8,159*0,008	0,114::-.0,013	8,095*0,087	0,089*0,003
vese	S,39i*0,395	8, 884*8,817	8,356*8,408	8.638*0,25?
pajzsmtrigy	0,349::0,003	0.202*8,028	0,114*0,007	0,086*0,001
izom	0,093*0,001	0,049*0,050	0,025*0,006	0,010*0,001
bél	0,459*0,084	0.093*0,014	0,065::0,004	0,266*8,200
vizelet	25,402*8,621	21,786*2,698	0,224*0,080	2,609*2,37?
tumor	8,459*0,023	0,279*0,842	0,166*0,023	0,131*0,002
agy	0,02260,001	0,014*8,003	0,010*0,001	0,007*0,001
SZÍV	0,547.:0,009	0,085*0,052	0.040*0,004	0,029*0,002
tomor/vér	0,906* 8,039	1,070* 0.028	1,196*8,065	1,536*0,029
totor/izora	4,512*0,220	5,855*8,458	8,364*1,469	12,706*0,783
tumor/agy	9,495*1,823	20,081*0,890	17,55 5*2.835	20,255*1,693

A megadott értekek'jelentése: három állatból származó adatok középértéke * standard deviáció.

X TÁBLÁZAT ^Tc-pertecbaeíáí. biológiai ínegoszlása taeiltaatort hordozó patkányokban

	30 pere	2 óra	4 óra
vér	1,218*0,320	0,666::0,066	0,715*03152
tudó	0.646*0,291	0,632*0,826	0.387*0,024
mái	0,541*0,232	0,304*0,026	8,501*0,081
lép	8.331*0,108	0,187*0,014	0,225*0,01?
vess	0,638*0,197	0,489*0,000	0,932*0,029
naízsínirsay	24,821 *5.181	14,907*15,412	17,232*5,002
szóra	0,130 s 0,079	0,076*8,802	0,063*0,003
hél	0,151 < 8,068	0,186*0,007	0,344*0,027
tumor	0.5*13 0,268	0,328*0,016	0.423*0,091
agy	0,038 *0,014	0,022*0,002	0,031*0,009

szív	0,275:10,089	ü, 14 5*0,015	0,ló6i0,0í2
tumor \er	0,472±0,093	0,497.1:0,073	i .597.:.0, í 44
íusnor/izoin	4.788±0,833	4.302x0,093	6,689.-..1,458
tumor.'-náj	1,084:1:0,023	l,Ö84.iO,l .15	0,865*9,270

A megadott értékek jelentése: három állatból származó adatok középértéke * standard deviáció.

^®Te-EC-drog- kent j agái« as o k sst vtíro celtelá ns felv étele ^9Sí!!Tc-EC-ifesg-kötjt5gát«tTiok eeMöláris felvételének elemzése: céljából, SÖ.ÖÖÖ sejtet (A549-jelo ráksejfvanai) tartalmazó tenyésztőhelyekre adagotok 2 uCt '^'íe-EC-tseontietet és ^!SF-EDö-t. 0,5-4 óta hosszáig tektttaltnk, majd a sejteket 3-szor mostuk teszfat-pafterolt nátrium-kforid-oldattai és tripszítmef kezeltük a sejtek íenyészíőlxöyrői való íetszafeaddása eóljáböl. A sejteket azután gamma-szánt látóban mertük. A tesztelt ágensek közül a ^'Tc-EC-ueíStnicjní vette fel a hantán htdőrák-sejlvonal a. legnagyobb mértékben <46. ábrát.

Glükóz tatása ^“Tc-rEC-seoasiefe és ’*F-FB€» cet ódám felvételére

A neomlcinröl Ismeretes, hogy glükóz-abszorpciót képes befolyásolni (Rogers és tatsaL, 1:968;: Fahéjaik és tiltsak, 1994). Előzőleg végzett kísérletekben kimutattuk, hogy humán tüdörák-sejívonal (A549) ’^Tc-EGseonnoint nagyobb mértékben vert tel, sPsuí ^!SE-FDG-t Annak meghatározása céljából, hogy vajon a ^'Te-ECnoötnietn-feivéteii glükózzal kapcsolatos meeitsnizmus mediálja-e, 50.Ö0Ó (mellből származó) sejtet vagy 88.8ÖÖ (tüdőből származó): sejtet tartalmazó tenyésztóhelyekre adagoltunk glükózt (ö,.í mg - 2,0 mg) 2 pGi ^Te-EC-ueotuicmncI es ^;8F-ElX)-vel együtt. Inkubálás után a sejteket 3-szor mostuk fosztát-pofterolt: nátrtuiuklortd-oidatíal, majd trips/mnel kezeltük a sejtek tenyésztóhelyrői való felszabadítása céljából, A sejteket azután gamma-számlálóban mértük

Abban az esetben, armkf» Ő.1-5,0 mg glukóz; adagoinmk tenyeszíohelyenketU a *^!,il <-l V neomictn fel vételének csökkenését figyeltük meg két tüdórák-settvonaltan és egy mell-sejt vonalban. Hasonló eredményeket figyeltünk meg az ^H1 -1 Dvj-osoportokban, ^Wni'fe-EC~re (kontroll) nem imitálták ki felvételt. Az eredmények alapján feltételezzük, hogy a ^Ic-EG-seoudeta celluláris felvétele glükózzal kapcsolatos mechanizmuson keresztül medíálódlk í47„ 48.A és 48.13 ábra).

5. pd/ta

1'u mór metí-t belIzm us lekénézése ^$‘^i!n1'e- FC-dezo vtelü kőzzaf

EC-ttaösígí ü kéz IFC-DCI) szt írtézise ml, 1 H nátriotn-hidrexidöí kevertetés közben hozzáadtunk: 5 ml vízben oldott BC-taz fi W mg, Ö,41 mmol). Ebhez a szíutelen oldáiimz bozzáádhtnk 241,6 tng (1,1:2 mmol) szullb-ÓÍHS-i és 218,8 rag (1,15 mmol) EDC. Azután hozzáadtunk 3S6,S mg (1,-6.5 mmol) Íl-glüközamitt-hiárokloild-sőí:. A keveréket szobahőmérsékleten keverteííük 24 óra hosszáig, A keveréket 48 óra hosszáig dialfzáitufc 5W molekulatömegnél visszatartó, Speetra/PÖR molekulaszsuó-tnembrán (Spectrum Medlcai Industries Inc., Houston, TX) alkalmazásával. Dialízis után a terméket boblizáhnk ítoítltzáió alkalmazásával (l.abconco, Kansas City, MO). A tennék tömege só formában 568,8 mg, Á szintéziavázlatoí bemutatjuk az 59. ábrán. A szerkezetet tömegspektrometriávaf (ót), ábra) és proton-NMR-el (ól. és 62. ábra) igazoltuk. A ^Te-EC-DG radiokémia! tisztasága 100%-os volt, rádióTEC- (62. ábra) és HPLC-anahzisssí (64. és 65; ábra) meghatározva.

-16' llexokmáz vszsgáluti eljárás

Annak meghatározása céljából, hogy vajon BC-DG képes-e glököz-íbszfórilátást tfiímelizáini, bcxoktnáz vizsgalati eljárást végeztünk:. Felhasználásra kész. reageriskészfet íSigma Chemical Company) alkalmazásával EC-DG-t, glbkózamtuí és glükózt (standard) vizsgáltunk 348 nm-es UV-ballástfeosszön. Glükóz, EC-DG és glükőzamin pozitív eredményt adott hexoktnúz vizsgálati eljárásban (66-68, ábrák).

·/« váró cetfelárts felvétet vizsgálatára végeztünk eljárási, hantán íüdőrák-sejlvonal <ÁS49> alkalmazásával, SO.OOö sejtet tartalmazó tenyésztóbelyekm. adágofeittk 2 uCi ^Tc-EG-lXirt és ^5SE-FOG-k 8,5-4 óta kosz» száíg mkubáltnk, és a sejteket 3-szór mostuk foszíst-pufferólt uátrtum-kiorid-olóatial, majd feipszhmet kezeltük a sejtek tenyésztőbe Ívről való felszabadítása céljából A sejteket azatáh gamma-számlálóban mértük. A ^9wiTeEC-DG felvételének mértéke összehasonlítható volt FíXl-vel (69. ábra).

D- és I-gilikóz hatása ^Te-EC-dezoxigtkkóz és ^iSF-F»G eetolám felvételére

Annak vizsgálata céljából, hogy a ^Tc-EC-dezoxiglükóz-felvéteit d~giskózzat kapcsolatos mechanizmus mediálja-e, mellből származó vagy tüdőrák-sejteket (50.880/0,5 mbfenyésztőhely) tstoteazó tenyésztőbelyekre adagoltunk D- és L-gthkózi (1 mg és 2,0 mg) 2 gCi '^!8KTe-BC-dezo\iglükőzzal és ^iSF-F0G-vel együtt. 2 órás inkubálás alán a sejteket 3-szor mostak fesztet-palferolt náírmm-klorid-oldattek mjd tripszinnel kezetek a sejtek tenyészfőhely ról való fels/abuditása céljából. A sejteket azután gamma-számlálóbanmértük.

Abban az esetben, ha 1-2 0 mg glükózt adagoltunk tenyésztői sei> enkte sí a ‘^i8!í!Te-EC-dezoxiglükőz és ^,SFFDG felvételének csökkenését figyeltük meg mellből származó és tüdőmk-sejlvonaibao. Azonban egyik ágensre sem volt hatással az L-glőkóz (78-73, ábra). Az eredmények alapján feltételezzük, hogy a ^Fe-ECőezoxighiköz eellnlátis felvétele glükózzal kapcsolatos mechanizmuson keresztül mediálódik.

Vénmkorszintbez adott BC-dezoxigiőköz hatása nortstál patkányokban

Előzőleg végzett kísérletekben kimutattak, hogy ^‘“'Fe-EC-dezoxiglltkóz eelfetáris felvétele hasonló

EÍX)~hez. Példást a hexokináz vizsgálati eljárás (glükóz íoszferilálásaj pozitív veit. ^Tc-EC-dezomgiükóz felvétele D-glSkóz-meehanizmnson keresztül mediátödik. Ezt a kísérletet annak meghatározása céljából végeztük, hogy véreukorsziníet lehet-e indukálni FDG-vel vagy EC-dezoxiglükózzal, és lehet-ε sznpresszáhsi iszulinaal

Normát egészséges „Flseher 344”-patkíiuyokaí (tömegük 145-155 g) egy éjszakán át koplaltatok s kísértetek előtt. Az elkészítsd glüközamiH-bidíugeíi-klartd, FDG és EC-dezoxiglOkőz kencenttáciőja 60% illetve 64% volt (sng/mlj. A véreukorsziníet giükőzmérö készülékkel (Glucometer DEX,, Bayer C<np<>ration_s. Eikbart, ÍN) határoztuk meg. A kísérlet előtt beállítottunk egy alap-véreukórszintet. Az egyes patkányuknak (o~3tesopott) beadtunk 1,2 nuaol/kg giökőzamint, FDG-f és EG-dezoxiglükózt. Egy külön kísérletben, egy csoport patkánynak beadtunk 1 C-de/nGglükort es í'DG-í '0 perc múlva beadtunk vétség inzulint Vérmintákat vettünk a wokvénából 38 pereettkém, a beadás tton 6 óra hosszáig,

A véteukorszfeteí gidkózamin, FDG és EC-dezoxigliikóz intravénás höfuszkétú: történő beadásával indukáltuk, Ez a megnöveli véreukorsznU szuuresszáthsíó volt EG-dezoxigiükóx vagy FOG és inzulin egyidejű beadásával (74. és 75. ábrák).

^?<:!“'R-FC-BG szöveti megoszlásásmk vizsgálatul

Msltemort hordozó áliatmodell létrehozása céljából, nőstény „Fiseher 344^w-patkányokat: <158*25 g) (llarltm Spragtte-Dáwley, mdlanapoiís, Ibi) szubtetán beoltetonk 0.1 ml, 13762, számú emlőtomor-sejtvonalbói

-17szártn&zó emlőínmor-seitekef tartalmazó szuszpenzióval <J8^e sejb'p^kány, Rsehef-pafkáísyokrs specifikus tu.mor-sejtvon&f) a hátsó végtagokba, 23 gauge méretű tövet. A kísérteteket a beültetésről számítva 14-17 napig végeztük, mikorra m tenorok elértek kőrrifclő! Ϊ em átmérők Az álla toka t anesztéziának vetettük alá keíaminual (10-IS mg/padtúny, iutraperítorícáiisan) az egyes eljárások eíött.

Tudőhmsorí hordozó állatmodeli létrehozása céljából, eseesesiőmínggye! .ima. rendelkező, csupasz egereket <28-25 g) szubkután beoltottunk tl,l mi, A549,_: számú tumor-sejtvírnalbó! származó tűdötumor-sejfekeí tartalmazó szaszpestzióvai (W sejttegéö a hátsó végtagokba, 25 gangé mérető tövek A kísérleteket a beültetéstől számítva 17-21 napig végeztótk, mikorra a tumorok etettek körülbelül Ö.ő cm átmérőt,

Szővetmegosítlást vizsgálutokbau, az egyes álbtokat inttsvénásan beölíotiuk 18-28 gCi (patkányonként) vagy 1-2 pGi {egerenként) e-EC-vel vagy '^Te-bC-ÖG-vel («“Södóposnonkéráj. Az íajeteásll: ^SSs’Te-ECOG tömege 1 mg/patkány volt A radioaktív nyomkövetők beadása utáni Ö,5., 2. és 4, órában a rágcsálókat elpusztítottuk, és a kiválasztott szöveteket kivágtuk, lemérték a tömegüket és mértük a radioaktivitást, A nyornkövetö biológiát megoszlását az egyes mintákra ágy fejeztük ki, hogy kiszámítottuk az injektált dózis százalékos arányút az adott, uedyes_: szövet, (g-han kifígezett) tömegére vonatkoztatva (%iD/g). Iumoónem-célszóvet beihésszám-süriiségarányökst a megfelelő %íD{g-értékskbőÍ számítottuk. Összehasonlítva ^:3í*^K>Te-EC-vei és szabad teelméeiummsl (3, táblázat), a tumor/szovet-arány az idő íhggvényébeu növekedett a '^Ae-EG-lMl-csoportban (7Ö-S0. ábrák).

Szántígrúfsás leképezési vizsgálatok

Szcteítgraflás leképezéseket olyas gamma-kamera alkalmazásával végeztünk WÓ pCl ^Tejelőit radioaktív nyomkövető i.v. injektálása után 8,5·., 2. és 4, órában, amely alacsony energiajó, párhuzamos résü kollimátorral volt felszerelve. Az alkalmazott állaímodellek mellíumort: hordozó patkányok voltak, A tumort jó! láthatóvá lehetett fenni, ^Ac-EC-vel oltott {kontroli csoport) csoporthoz képest (81, ábra). Előzetesen klinika! vizsgálatokat végeztünk Őt páciensen (háromnak agy dagana ta, kettőnek tüdőbetegsége volt), A leképezést a beadás után egy-két órával végeztük. ^v9n!7'c-EC-DG:-vel különbségei: lehetett: termi jóindulatú és mahgnus (rosszísáutetú) tumorok között. Például malignns aszírocitóma nagymértékű felvételt mutatott (82. A, 82.8, 83,A és

83.8 ábra). Jóindulatú meníngióma csekély felvételt mutatott mailgou.% msníngíómához viszonyítva (84,A és

84.8 ábra). Kismértékő felvételi tehetett megfigyelni TB-ben szenvedő páciensekben (85.A és 85.S ábra), de tüdőíumor esetén nagymértékű felvételi lígyeltank meg (Só, A, 86,8 és 8Ő.C ábra).

-18111 VATSOZÁSOK 5Έ<5VZÉKb

Afcnns, íuwéid, Tenfee, Teebítetttiip-OÓnt-ben’tah pblyclonal ígG radíolaix^ied via íhe hydrazioo niootiuatnide derivaítve for itnagtng foc&l sttes of infection in rnís. J. Noel. Med., ?: :2022-2028, 1990,

Bakket, Rrennbg, Ötwtefo Kooit, Üeubi, K|pt, Visser, Doeter, Lasnbesls, Receptor seintigraphy wilfe a radioiodisated soaaatöstat is analogne: rádtolafeeiteg, pnrBfeóon, teotegte acíivity aad te vive appileatiou te. animalsC 1 .Haci. M 31::1591 -1590,1099.

Blafetberg, KstsiRis, tag et ol, “te vivő deteetfott séd tesagfeg: oí pisosplfedylserioe expressíon feliig progrtutsrtssd coll death* Proe Kait, Aettd. Sct USA, 95:6349-6354, 1998,.

Blakenberg, Katsikis, Tsit, Pasas, Natirrsoeskt, Öhtsuki, KopAvedss, Átews, Sfetss, imagteg ofapopfosis (programmed ee$ deatlfj witb 99tn'fe ansexia V.»“ 1 Noel, Med,, 40:184-191. 1999;

Bfedestu, Berse, Gravel, “Dimerizalfon of an tetsnnediate during the sodiu-n in llquid ammónia rcdnctíon ef Lddazehdme-d-esrboxylie aeid,“ Cár» 5. Cbem, 45:49-52, 196?.

Bofeis, Lanters, Coey et al, Adopftve itpmupothernpy of owteft swcteoma wttk Bs-.MAb tergeied Iwphíxtyies, A tmiRíeesfor sfady, Int 3 Cancer, 7:78-81, 1992.

Briifoa and Granowssa. Irnáging of 1 omors, in fotnögt <:phy in noeleár nted ieisse. ” Bropeedtegs of an. I nternatfosal Syntpesítfe Vienua, AnstBa, ΙΑΒΑ, 91-195, 1996.

Bush, feltfes. All:, Beale. Béna, Detsbo, Rrhigte, Oeflnitlve evidettee for hypexic eeös· teftemeteg ettte te eancer therapy, Bt .1 Cancer, fSttppl Bi) 37:302-306, 1978.

B áttéri teld, Fuji, Ladd, Snow, Tstt, Tooer, Segtnented ebei átfog polytuers as imaging and íherapeetie ttgenís,” United- States Patent 4, 730,968, Marcit 24,1998.

Campbell, Jones, Bouikes, Trowsdtee, feSate-bíndsug protein is a nuaior ter ovarian oancer, Caneer Kos. 51:5329-5338, 1991.

Canevari, Mioítl, Soíiefo, Valóid, Colnaghí, Öwtea eareldostta tberapy miit monoeton&l asdfedíes,” Hyhrídoma, 12:501-507. 1993.

Cherit', Yang, Tanxey, Kim, Wsllace, Bynlbests of llBFjBuoronitsonidazoie,” Pfeaoo Rés,, 11:466-469, 1994:

Cpettes and Stceklia, Bvalnaiipn of radíofeafogenased atsino ae id analogpes as ppteusial traeers for PBT and SPECT síndfos ef protein synlhesis, Radioiset K linik Eorsetang, i 8:402-440, 1988,

-19Cssey, Mezzmaniea,. Santofa, CasAit, Cotagfet Z^wsM Cfaerse .tmn&tajn ssfebödstes dnüsíed agafest fetee ibíod ing receptor are efí'-eient meátaters ©í ovarian earemsma teli Idtkng, Casöa- Rés, 54:24482455, 1994.

Davison, Jones, Orvig, Soha, ”A .w eláss of oxotechnetiasR'CS) chefetc comptexes costasolpg a TeON2S2 Core/ Inorg Cta, 29: 1629-1632, 1989.

Diektsson and Hiltner, BiodegradadotJ otpöly/y-ammo aeid} hydrögcL Π, hrviíro, 1. Etessed Mater Rés., 15:591, 1981.

Dische, A revievv öf hypoxte-eeil radfesenskízados, fel J Raáiat Oncol Bsdl Rbys, 20:147-152, 1991,

Fascfellí, Faggt, Brúnó, el al, ’Olyeelysls ásd growfe rab ín neranaí and In hexokísase-tras&feeted NÍH-3T3 ££11/ Onéöi Rés;. 6(9):405-9,. 1994,

Franklin, Waíntrab, Edwards, Christeasés, Fresdegvavt, Woods, Bonn, Roihouső, New atitt-lmig-eaneer antíbody daster 12 reaets wiífe hamar! föiiate receptem présem on adenooareisoms, lm 1 Caneer-Sappfcsiest, 8:59-95, 1994.

Gstenby, Kesster, Rosenbfem, Ceía, Moldofsky, Harlz, Brúder, “Öxyges dssíribstion te aquamotm edl earcisoma metestases and ka relattesship to oatc-onse öfradiatios tkerapy, lat 3 Rsdiat Oscol felöli Ffeys, 14:831-838, 1988,

Gíaobkí, Geiser, Otnbres, ötre, 'Tőire· acld· polylystee earrter ímproves efeícasy of c-sryc aatbeass oiigodeoxyuacleotides őrt humán rneíanuma (M14) celis,” Anticancer Rés, 17:29-35, 1997a,

Goh, Frtebsr, I.öbíe, Growlh hormöse pmmölfes ot labilis pölysterizatfen stabHzes üte srterotebnle aetwörl ssd prolecls agafest eolchfeme-fedaoed apöptosis, Esdöcrteoiogy, 139:4364-4372, 1998.

Goidsmiih, Receptor imagitig: Competkive or cotnpiemenlary to antibody tmagteg,” Séta Noel Med., 2'?:85-93, 1997.

Goídsmkig Maespadac, ö’Brfesr, Sosnatosíatis receptor intagfeg fe iiynsphoísa,” Sem bteel Med, 25:262-271, 1995.

Gráy, Ceager, Elkért, Momney, Seold, 'The eoseertfedten of oxygeít disstkvedi in tissnes sí tbc tinié: öf irradbtkm as a facter te radíoífeerapy,” Br J Radtei, 26:638-648,1953.

Hall, lile uxyges efeeel ásd reoxygettsítes, Is:: & E FktR (ed.) Radiiobiotegy fenne J3divbio>»gt*i, Ird edfeoá í,B. tippiseoíí Co., Fbikadelpkte, PA, 137-169,1988.

-20llarada, Sodfh, Smlífe et: al, fnsulm-índeced egr- i and e-fos expressios in 33D eells requires insalin receptor, She, and miíogen-acíivsted protein krsase, bnl :not insolin receptor .sóbsteate-t and pbospbatídyimösltol 3-kinase aeíivatson,” I. RisL Cfeem, 271(47)::30222-6,1990.

May, Wflsott, Meselen, Palmer, Denny, Hvpoxta-seieetsve antúumor agests.

Bis(t:hroin'üdaz<>í} l)aika:3ec&rboxa!nÍdes: a new eláss oíhypoxia-srieceve cyiotoxiss and hypoxie ceO adiOsenstn/cj% J Meri Cbem, >7 381-3^1, '9^4

Beírásán, Estei. '’Adaptrve reeogni'tksn by nueieic add agsafnerx,” Science, 2S7C54S4):S2ö-5_i; 2000,

Bőim, 1-lansen, Hsier-Madssír, Sesdergaará, Bzorek, Eulalc receptor el' tanán matntnary üdenocaneinöísa,” APM1S, 182:413-419, 1999,

Bsuéh and Deírtíek, * Altered fdlate-bindíng protein mRNA síabdiíy in KB cells grosvn la íölsíe-detlrienf médium, Biocfeem Pburraacoí,.45:2537-2545,. 1993.

habért, ”Ebseewy ed pödbphyllotoxiss, Bioebbnie, $8;287~222,1998.

latnai, Stefiéi, Van Néróm, et: al, Clinical evaiaattoa oí Te-99m UL-etoyfcrsdseysísine, a new renal tracer, is transplasíed pabenfs, 3 ffel Med. 34; 129P,. 1993a.

Jamar, Van Nérón;, Verhraggen, e; al., Clearanco of'the new tobu'iar agení Te-99rrs L,L-rihyl;eaedieyxteiae: Estlamtlan by a simpillleá metbod, 3 Nael Med, 34:1291, 1993b,

Kabasakal ^,!Technetiöm-99m ethylene dicystelne: a new renal fabula;- lunetíon agent, Bar. .1 Náci. Med. 27(31355-7,2800.

Kikukana, Teyama. Xaísyama, et al, “Eariy and deiayed Te~99m ECO brais SBECT ín S1B padents wíth CBS iovöivemení, Asn Náci Med, 14(1125-32,2080.

Köb, Basey, Evans, Grierson, _:teweilea, Graham, Krobn, ürs fűn, “hnaging oí hypoxla la hamsa tmnors with (iSEjBanromísomdazoíe, lati Radiaí OncolBioi Bbys, 22:i99-212, 1992.

K.rae;z, Patrick. Brigié, Spineiía, Roy. Conjagateii oí tolóé and and-T-celi-receptor aatibodíes sperifieaily target foía;e-recepa>r-po.skive ísmorcriis fór íj-sis. Proc Natl Acad Sri, 92:9057-9001, 1995.

Kreusisg, Kwekkeboom, Bakkor, et al,, 'Söutatosístía receptor scíntígrapfay wilfe (ín-1 li-DTPÁ-D-Phe) at;d (1l23-Tyrj-öelreíide: The Rotterdam experieace sviíb műre Ihat; 1:1)89 patíenís, Bar 3 Noel Med, 7:716-731, 1995.

Lantherí, Bakker, Reubl Krensisg, Somatostatiít receptor ímagtsg in riyo locabzation of harsots wöh a radtolabeled sasrsídosíatin analóg,” 3. Steoid Siöchem Mól Bioi, 37; 1979-19S2, 1991).

-21Leatnöh and Low, Cytötosseíty of moraordrmibfeíe eonjagates Mestered barna» cellx, 1 B«A Chem, 267:24966-2487.1, 1992.

teámon aad Low, Delivery ®í macrornoleeides ints livíng eells: a rsethod toar expfosts íblate receptor enáceytosis, Proc Matt Ácad Sd, 88:5572-3576, 199t teámon, Páston, Low, Cytotoxleity o-f fblato-pseadíamrw exotosrn eemogaíes towsrd tömör cetls,” 3 Bioi Chem, 268:24847-24854, 1993,

Lee and Low, Öcnvery oí liposomes intő evdiömt KB-cella vla tolom recsptor-snedlaEed endöeyfösis,” I Bibi Chem, 269:31:98-3204, 1994.

termőn, Martat Colter, ^sDdáe~dependeni mduetkm of spopfosls in borsán fedőt cell fess by Mdeiy divergtög síimnb, Celí Prolii, 24:203-2 i 4 , 1 991, ta, Aídimiíoífe agests, In: Foye, WO. Ed., Carscer ehemoferapeuílc agerds, Washington, DC: Amenean Chemical Sochty, 345-368, 1995.

Martin, Caklwell, Rasey, Girnrbanín, Cespieia, Krobn. Enbarmed bindir-g oí íhe hypoxie ee.il marker [Ib.Fjílaerojmsenidaífee 5» isefeenifc toyactodlntn,” 3 Noel Med, 30:194-20 i, 1989.

Mafbiás, Babers, Trferp, W&g, kod, Watefs, Fücbs, to4, Orecn, Ss níhesss of Te-99m-D?PA-:föiste and preliísisary evalpation as a folaís-reeeptor-targeied ródiopharmi'.eestKal <Abstraetk 1 NsekMsd, (Suppferaesí); 38:8?P, 19974.

MatbiaSv Wrmg, Waters, Tatok, Low, Green, Indiám-111 -DTPA-lb&te ak a radispharm aceníieal tor íargeósg mmor-assoeiated.fotóé bmdirsg présem (Abstraet),¹' INuel Med, (Sopplement) 38:1339, 1997b.

Matoias, Wmrg, íme, Wafem, tow, Grees. Tnmor-selective radíopbarmacendcal tsrgetlng via receptornredisred osdocytosís: of Galíinrn-67- deferoxamine- tolate, J Ntrcl Med, 37::1003-1008,, 1996,

Molfor, Besecké, Flfer. Bíofogic activkies öhsaísndly rsecnrrsrsg.boniaa isseim receptor matístloas. Bvldenes ihat snembelie efíeels of hsaim otm be mediated by a femase-detíefent hsolls receptor metánt,⁰ J Bioi Cbsss.

15;266( 17): i0995-1001, i 991,

Moehizüki, ínaki, Taheymeto, Syníhesrs ®tpoivglotamaíes contaísíng 5-ssbsíifetoá nraeil nmietiex, Noelerc AcldsK.es., 16:121-124,1985..

Nerdsmark, övergaard, Overg&ard, Fretreateeat exygsnaiion preálcts radiaborr respssse br advaneed sqasatoas- ceU earcinoraa őr ibe bead and.seck, Radiofher Onsol, 41:31-3¾ 1996.

./>2~

Oifidd, Jeíton, Labesky, et al.. PDX-í te required íor panereattc oaigrowlh and díftcrentiation oftlte ro&tral duödenur,·:/' Developmeat. 522« ''· 983-95, 10%.

«>rr, Kretsler, Kao-.es, S tar, lartv of Rosté receptor vxpresston in L’MSCí’ '8 celh to sqüatnous cali carcínosna díírerentiatioo matkers,”3 Mail Cancer fest, 87:299-303-199$.

Patrick, Kranz, van Byke, Roy, Folate receptor as poíeoáal therapeotic targeís ín ehetőid plexas iutnors: öf SV4Ö trsssgenle tntee,” J Meurooseol, 32:111-123,1997.

Fiper, MeCalefe, Montgomen·', A syoibetkapproaeh tö polyCslntatnyl) cotringates: ol' ffiMMa-exaíe,'* í. feled. Cbem., 26:291-294, 1983.

Popovict, Mttngb, Trandaítresca, et al., The lallaenee oí somé antibiotics on hexokínase and pyrnvate-kinase actív&y ín Öle tat iíver and kídney,” Arch fel Pfeítrmaeödyfí Ther, 193(1):80-6, 1971,

Radarét, Beeheter, Körtem, Angeiberger, Es, Leimet, Weialaertder, Kernek, Kledet; Sehekfeauer, VirgolmL Cotnparisos eí 3ödise-123-vasoacíive íritesílftal pepiidé receptor seintigrtsphy and lhdmm-1 11 €Fl~lö2 amrtpnöselptigraphy, 3, Maci. feled,, 37:1489-1487, 1990, iiaffatií, Farmi, 11 ilyet, Volcl-ícbe Derívatives of trisnetbylcoíchictnic acíd.” j Am Cbetn Soc, 75:5292-5294, 1953.

Rasey, Kefe, Oriesefen, örusbaum, Krohn, Radlolabeled íloorötntsonldazole as as ímaglng: ageni let fenner feypexia,” Int. 3. Radíat Oncofe Biot Phys, 17:985-991, 1989.

Rasey, Mélses, öfeta, Evans, Grsnhzttm, Cltaraeterízaíbn oi'tfee blnding eí labelod tluorfömisooldazole ln eells in vitte,” Radfet Rés, 122:381-308,1999.

Ratner and Clarké, The acíton of foonaldehyde apón eysteíne, 3. Am Chem. Sec., 59:2(83-296,1937.

Reafej, Krensbg, Eamberts et al, la vitre deteetlon eí'somatöstatb receptora irt tattitss íatrtors,” feíeiahoiism, 41:194-119 (suppl 2), 1992,

Rogers, Bacfeorík, Nnon. Neornyein eftects on glncoss ímosport by rat stsaii intessínc, Dígcstion. 1(3): 159-04, 1908.

Ross, Chandhort .Ralnáth, IMBerential regsdailon oí ihlete receptor Isofbrsts b sormai and rnaligsant tisstte te vivő and m estsbltsfeed eell lines, Ganeer, 73:2432-2443, 1994.

Rotvínsky, Cazenave, Donebawer, Taxoh a ttovel Investígatíosal antímieroinble agent? 3, Mail. Cancerlnstítn< 8M1M 124 1?*%

Seabold, Gurii, Sehurrer, Áfóay. Kirehner„ Coroparíson of 99mT c-Methoxyisohusyl honitriíe and 201 TI Sembgraphy fór Detectioo of Ressdua; Thyruid i'antcr Attvs PO Ahtalbe TLerapy. 3 Nad Med., 40(9):1434-1440, 1999.

Shapkar, Zhn, Báron et G-dGlocosamise intesion ín rats mteícs tfee Ma-ceK dysfeoctio». of son-lnsobadepenácnt dlabetes tne:l1itas,^if Metabolism. 47(3):573-7. 1998,

Stella and Mnthew, Bedvatíves oflaxol, pharmaeeteical eomposaioos tteaoí arai melbodslbr prsparabon thereof, PatexÍ 4,960,790, öetober 2,1990,

Sonna, Wlowiora, Linieekí, Oseíbiness Of Te-üPrn-hhNLeíhyiene- Mícystéfee eosnplex far dynande kiáney ííivestigaboHs/ Noel Med Comrn. 15:628- 625,1994,

Ta.it and Smilh, Site-speeitle ®teagenesis_: of amtexin V; roie of resbfees Som Arg-290 te; Lys-297 in phosphobpid hindiiig,” Areb Bioebe®! Biophys, 288:141-144, 1991.

Valk, Mathls, Prados, Gilbert, Bödmger. Hypoxla in hatóan gliomas: Deraonslralioo by PÉT wifh (í8FjOuöroMnláazöh.” 3 Nnsí Med, 33:2í33-2137, 1992,

Van Néróm, Bormass, Sattwess, Vsndecroys, Be Roo, Verbmggen, Gomparatlve «vsteatten: of Tí:-99sh L„Leihyleneáieysteine and 1 e-99;n .MAGA í® volnnteara, Eur 3 Nucí Med, 16:417, 1990..

Van Nerore, Böosans, Be Rop, et ni,, ^HPhst expedence ín heaíthy voíaaieers with Tc-99m-L.Eefhyienedieyslems, anew renal bnagíngagent, Búr ,1Muci; Med, 20:738-746, 1993.

Verhotggen, Nősen, Van Néróm et ni., 'ⁱTe-99m:’L,L-ethyienedieysíeise:: & retial meging ageal, 1, Gabelling and evaioaiíon in anisnals,” .1 Noel Med, 33:551-.557, 1992.

Vefbraggen, Nőse®, Van Néróin, Borma®s, Adriaess, Be Roo, Evaluaíio® of Te-99tn-.L,L-etbyle®edícysieine as a potentiai altemtive io Te-99f® MAG3,”^: Bar I Noel Med, 16:429,1999,

Víllevalois-Cam, Tahid, Omvoh et ál, ^!>íns«iin-índoeed);edistdbntiö8 of ihe íesuliö-iike growíh thetor llteannose 6-pbespbate receptor in isinél te 11 ver, 3 Cell Bíoehem. 77(2):316-22,2900

Vírgö&i, Raderer, Knrtaras, Vasoáebve íntesteai peptide (VIP) receptor iraagiog in tbc loealizatíon of intesiinsl adenoeáreinomas and endoerine tenors, N. Eng: 1 Med, 331:1116-1121, 1994.

Wang, Lee, Mathias, Green, l.,ow, ^!,Synihesis, pndbention, and tenor cell nptako of Ga- 6 7 deíeroxamioe-iölaie, a poteníial rödíöpbarsKaceöbcal Ibr tetet teagisg, Bíocoojugate Qism, 7:5 b- 62,1996,

Wang, i,uo, Lantrip, Waters, Mnlhias, Green, í-behs, Low, Design and synthesis of [11 iln)BTPA-fotete tor «se as a turnor-tsrgeted tsdiopfeaiinsesníical, Sioconjogatc Cbém, 8:673-679,1997,

-24%^rang, Wasg, lehlje, Gíaostakakoo, Foster, Fdío, Wirealasena, Míoteíehale-feítsrfering agents aetivate c-lün Níermmai Riaasae/sbess^activateá protein kimse thröugh borh: Sas; and apoptosis ssgríal-regaiaíhsg kinase paíbways, 1. Ríoí, Chetm, 273:4925-4936,1993.

Wteea, Frazser, Karaién,. 'Fbe lolate receptor ín cented oervoos sy -nem «nabendix »e\ ofcbíkihood, 1 NesreOocology, 21:107-3 )2, 1994,

Weitmao, Lark, Consy et at, Distrítaíonoí fölate GF38 ht öorand and ondigoasií eed íisies aná tíssoe»,” Cancer Rés, 52:3396-340©, 1992a.

Weíbnan, Welnberg, Coaey, Xuí’awski, jsímmgs, Kameu, “Ceítate localizaiion öfthe ibláte receptor: peíentlal tele in drog toxieity and íbiato bomeostasis, Caneer Be», 52:6708-6ΉI. 1992b.

Wesuer, Bér?, Webet, Fleiss, Schmiíitke, Scbwaiger, Stookkn, ''Syathesis aodradsophíarmscologyof-OíE[i8Fji1oori>e-hyl)-i..-'ry'te$Í!'.e fór tumor magáig?' J. Muci Med, 40:205-212, 1999.

Westerhöí, .lansen, Emmerík, . Xaíhmímn:, Sijfcsen,. laekm;m, Sehörnaget, '’Membrsae transport ef naíural iblates and antílhlate eompetmds ja maríné L121Ö leukémia cells: Hole of carner- aná receptor- médiaiad: teasspört systems,” Caneer Rés, 51:5507-5513, 1991.

Yang, Wallaee,: Cherit', Li, Grelzer, Kim, Eodoloff, Developmest ol'F-18-íáhsled FaíöteeÍytbteaíljOimidazrjlé as & PÉT ageot tor smagíng tumor bypoxía,” Radíology. 19 k 79 5-SÖO, 1995.

Yosltino, Takeáa, Sögbsolo, et :al,”&ílTerent;ial efíeeís of irögiítazons aad D-cblromositoí on gbeosambeiraáaced rosnílo resistaace la vivő iaraís, Métából».. 45(11)::1418-23,1999..

Claims (17)

1. Reagens szsinílgtádiás leképező szer előállítására, a reagens szővei-speeínkus íígaH&ístotAartalmass.kovsleHseá kapcsolva eiiléndleiszteinhez (EC), ahol a szövet-speetflkós iigaoáora olyas szer, amely glükózt imitál, a glükóz, glítkózamin, astkfömlcta. és ammögiiköAdök közül kiválasztva.

2. Az 1, igénypont szerinti reagens,, ahol az amlnoglAozid neomlein, kasstraicin, gentsmiein, paremoshein, amikactn, ioörnraiels, netiimieis, ribosztarascis, sziszomisís, iividoraiein, dihekaein, tzcpamiern, asztromicfn,

3. Az 1. igénypont szerinti reagens, ahol aszövei-speeifikas ligandnm kovalensen. vsa kapcsolva: az EChezazEC egyik vagy mindkét savas karján.

4. Az L igénypont szerisii reagens, ahol: a reagens EC-gl ukózsmin.

.

5. Az L igénypont szerisíi reagens, ahol a rengess továbbá kapesölömolekolát is tartalmaz az EC és a szövetsspeeifíkss isg&edöm: között,

6. Az X igénypont szerinti reagens, ahol a kápcsolémőleknla vteoldhko pepiid, aminosav, ra tni például ghtíaminsav, aszpsraginaav és bzsn, poliamraosav, mim például pollglptasainsav vagy poliaszparagmsav; bróraetilaeetát; vagy etiiéndiamm.

7, Leképező szer, amely 1. igénypont szerinti reagenst tartalraaz és továbbá raáiosuklidóí is tartalmaz, ahol az EG amely kovalense» vas kapcsolva a szövei-speeiftkns ligandnrahoz, N2S2 kelátra képez a rádiósuk ildda:

§, A. 7. igeu\ pont s?e; sns lekepezO v«f, ahol a radi, mnklid *^!lSTe, ^!tóe, Afc ^5S3Sts, tóté, tó. tó;,

9. A 8, igénypont szerinti leképező szer, ahol radionukhd Le.

10. A 9. igénypont szerinti leképező szer, ahol a leképező szer pazsz a radionuklld^iolzelt reagens) ^tóeE€~gtukózarais vagy ’’tóe-EiC-öAAgl«küzamm (GAP ··= pestaglutamát).

11, Az 7. igénypont szerinti leképezz! szer, ahol a kapcsolőraoiekala vizöldkaió peptid, smlsosav, mint például giutstsrasav, aszparagissav és lizinjpölíamiííosav, mist példás! poiiglmatnisssv vagy pofezparaginsav; brőraeííiaoelát; vagy etiléndiamin.

12, Készítmény, atnely. 9. igénypont szerinti: leképező szert, míravésás irgektálásra szolgáló közeget, és egy vagy több győgyászarilag elfogadható segédanyagot tartalmaz,

Ö. Eljárás ΐ igénypont szerimf reagens szintetizálására és radionukildos jelölésére, amely eljárás magában foglalja a kővetkező lépésekéi;:

a) 1. igényponthandelrslálíazővet-speciSkas itgandras nyerését;

b) a szövet-specihfers ligasdóm összekeverését EC-vei, az 1, Igénypont szerinti reagenst nyers*; és

c) a reagerss, rsdiomjkltá ás; redvkálöszer összekeverését a 7, igénypont szerinti leképező szert nyerve, ahol az EG amely kovalensért van kapcsolva a szövet-speeffífcus Ugandámhoz, kelátot. képez a: radiöSukliddáL

14. A t.3. igénypont szérimi eljárás, ahol a rednkálószer dúionlt lön, ön ion vagy’ vas: ion.

15, A 9. igénypsmtban definiál· leképező szer alkalmazása gyógyászati szer.gyártására daganat,: fertőzési hely, szív, tüdő, agy, máj, lép, hasnyálmirigy vagy bél leképezésére emlősben.

•A

16:. A15, igénypont szerinti, alkalmazás, ahol a tfögsoaí entlőrák, petefészekrák, prosztatarák, íoláí ff) iák vagy er (A) rák.

1.7, Reageasfcészlet tadipgyőgyászaíi szer előállítására, amely reageoskészlef lezárt tartályt, mint például tasaköí tartalmaz, amely tasak előre meghatározott mennyiségű, 1. igénypontban definiált reagenst és redukálószert tartalmaz a reagens ^“'Te-ve! való megjelölésére,

18. A 17, Igénypont szerinti reagenskészleí, ahol a redukálószer öitionií sort, ón ion vagy vas lop.

19,. A 17. igénypont szerinti reagenskészlet, ahol reagesskészlet komponenset felyékony formában vanmik, vagy szilárd formában, mini például liofilizák formában vannak.

20» A 17, tgénypotrt szerinti reagenskészlet, amely továbbá tartalmaz egy vagy több gyógyászati segédanyagöt, különösen gyógyászátilag elfogadható sőkat,_: paffoeket, tartósítószereket, aníioxidánsokah mint például €-vitamint, és gyökíogöt, mint például gtekoheptduátoí vagy E!>TA-t.