CN111358965A - 68Ga标记NOTA修饰的EGFR分子成像探针及制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，特别是一种68Ga标记的EGFR靶向示踪剂68Ga‑NOTA‑ZEGFR:1907及其制备方法及应用。本发明所提供的分子成像探针68Ga‑NOTA‑ZEGFR:1907对EGFR的结合具有特异性和靶向性；HCC827异种移植瘤在注射30min后即可清晰显示，后期肿瘤成像质量良好(注射后1h和2h，肿瘤摄取分别为2.58和2.69％ID/g)；肿瘤摄取值高于其他大多数器官，可以取得较为满意的显像效果；人肿瘤组织标本中68Ga‑NOTA‑ZEGFR:1907的放射自显影灰度值与EGFR表达程度线性正相关(R2＝0.62,P<0.0001)。
Description
技术领域：
本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，特别是一种68Ga标记的EGFR靶向示踪剂68Ga-NOTA-ZEGFR:1907及其制备方法及应用。
背景技术：
表皮生长因子受体(EGFR)是人表皮生长因子受体(HER)酪氨酸激酶HER/ErbB家族的四个成员之一，是一种细胞表面跨膜蛋白，包括细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区，参与正常细胞的生长、增殖、分化和凋亡等多种生理过程。研究表明，EGFR在癌症的形成、进展、转移和血管生成中也发挥着重要作用，其过表达或异常表达广泛存在于实体肿瘤中，例如：非小细胞肺癌、食道癌、胃癌、神经胶质瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等。EGFR过表达与肿瘤的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及凋亡密切相关。此外，临床试验表明EGFR过表达除了与预后差、生存期短有关外，还是肿瘤侵袭性以及放、化疗抵抗的可靠预测指标。以上均为以EGFR为靶向的肿瘤诊断及治疗提供了理论依据。
美国癌症学会官方期刊《临床医师癌症杂志》发表了《2018年全球癌症数据统计》，该篇文章评估了185个国家中的36种癌症发病率和死亡率。该报告根据GLOBOCAN 2018癌症发病和死亡推算值，推算2018年全球将有大约1810万癌症新发病例(亚洲占近一半)和960万癌症死亡病例(亚洲占近七成)。与此同时，我国国家癌症中心发布了一篇“中国癌症的发病率和死亡率”报告。该报告根据2017年全国各登记处上报的2014年恶性肿瘤登记资料进行分析，共覆盖人口2882万人(包括男性人口1462万人，女性1420万人)，以及结合2014年人口数据，预估了我国恶性肿瘤和主要恶性肿瘤的发病、死亡情况。2018年全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例，死亡病例229.6万例。肺癌在恶性肿瘤中的发病率和死亡率仍是第一位。基于肺癌生物学特性可分为两类，非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80％-85％，包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌和支气管肺泡癌等。尽管近年来肺癌诊断及治疗取得一些进展，但仍存在很多问题需要解决。临床上主要根据患者病情选择治疗方案，包括手术治疗、放射治疗、化学治疗及分子靶向药物治疗。早期肺癌患者以手术治疗为首选。但因其发病隐匿，早期无明显临床症状，多数患者在确诊时已处于进展期或晚期，约50％的NSCLC患者确诊时已是晚期或已有转移，不适于手术治疗，因此难以做到完全根治；放疗5年生存率仅3％～10％；化疗敏感性差并有较强副作用；分子靶向治疗通过药物与肿瘤细胞靶点特异性结合杀伤肿瘤实现治疗效果较好。例如易瑞沙在非小细胞肺癌中的应用，以EGFR为靶点的癌症治疗需要准确估计EGFR在肿瘤中的表达状态，以识别有应答的患者。分子成像是一种准确和无创性评估体内EGFR表达状态的最佳方法。
基于EGFR结构和靶向治疗原理不同，可将靶向EGFR分子成像探针分为两大类：一类是靶向EGFR胞内段，以各种示踪剂标记小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前应用最广泛的是喹唑啉类衍生物；另一类是靶向EGFR胞外段，包括各种示踪剂标记的天然配体(EGF)、单克隆抗体、抗体片段以及亲合体分子(如anti-EGFR亲合体、anti-HER2亲合体)。每一种底物或探针，无论是内源性配体、抗体、肽，还是小分子，无论是荧光染料标记，还是放射性核素标记的，都有其独特的优点和局限性。小分子探针是安全的，具有良好的药代动力学，除了具有理想的尺寸外，还具有较高的亲和力和特异性，但小分子探针针对EGFR胞内段，无法应用于针对EGFR胞外段的分子靶向治疗。EGF是EGFR的天然配体，特异性高，但由于其代谢较快，无法进行延迟成像。基于抗体的探针具有较高的亲和力，但由于其体积较大，肿瘤穿透力较差，非特异性摄取较高，且代谢周期较长，因此成像质量较差。此外，在一些放射性金属标记的抗体的EGFR定量PET显像研究中发现EGFR表达的评价与PET信号之间完全没有相关性，提示体积较大的抗体探针可能不适合EGFR定量成像。
申请人认为亲合体由于其体积小、化学性质稳定、对靶标亲和力高，使得亲合体分子有望超越基于抗体的探针在肿瘤诊断及治疗中的应用。因此我们开发了一种EGFR高特异性、低放射性损伤性的PET显像剂，68Ga-NOTA-ZEGFR:1907，用于准确评估肿瘤中EGFR表达，有助于制定个体化治疗方案，选择合适的分子靶向治疗药物，降低死亡率，优化诊疗。
发明内容：
本发明的目的之一是提供一种新型的放射性核素68Ga标记的Affibody类EGFR靶向的PET分子成像探针68Ga-NOTA-ZEGFR:1907。
所述68Ga-NOTA-ZEGFR:1907是具有PET成像功能的多肽探针，是在Affibody类似物Ac-Cys-ZEGFR:1907的巯基上连接linker(即双功能螯合剂)NOTA，再经放射性核素68Ga标记而成，其结构式(I)如下：
(I)
本发明还提供制备上述多肽化合物即PET分子成像探针的方法，包括如下步骤：
1)将Affibody类似物Ac-Cys-ZEGFR:1907与linker反应，得到产物；
2)将步骤1)得到的产物采用放射性核素标记；
进一步地，所述放射性核素包括但不限于68Ga、64Cu、89Zr或18F；
优选地，所述放射性核素为68Ga、64Cu或18F；
更优选地，所述放射性核素为68Ga；
进一步地，所述linker包括但不限于NOTA、DOTA或NODAGA；
优选地，所述linker为NOTA；
所述放射性核素标记的方法为：将步骤1)的产物溶于醋酸钠缓冲溶液或去离子水中；在所得溶液中加入放射性核素溶液，加热密闭反应约10-15min，冷却后，即生成所述的放射性核素标记的多肽配合物；
进一步地，所述放射性核素标记的方法为：将ZEGFR:1907与NOTA连接后的产物溶于醋酸钠缓冲溶液或去离子水中；在其中加入新鲜淋洗的含68GaCl3的盐酸溶液，密闭80-90℃，反应10-15min，冷却后，将反应液通过预先活化的C18-light固相萃取小柱，再用去离子水冲洗C18-light固相萃取小柱，去除未反应的游离68Ga离子，再经70％乙醇溶液将产品从C18-light固相萃取小柱洗脱，即得结构如式(Ⅰ)所示的68Ga标记的多肽产品，将乙醇浓度稀释至10％以下制成示踪剂注射液。
本发明的目的之二是提供上述方法制备的放射性标记的多肽化合物的应用，特别是示踪剂68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的PET成像应用；
进一步地，是示踪剂68Ga-NOTA-ZEGFR:1907作为EGFR分子靶向示踪剂在PET成像中的应用；
特别是在作为检测实体瘤患者(非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌)中肿瘤的EGFR表达情况的示踪剂的应用，该示踪剂可特异性结合肿瘤细胞膜上的EGFR蛋白，并可通过各种正电子核素检测设备定性、定量地分析。
有益效果：
本发明所提供的分子成像探针68Ga-NOTA-ZEGFR:1907对EGFR的结合具有特异性和靶向性；HCC827异种移植瘤在注射30min后即可清晰显示，后期肿瘤成像质量良好(注射后1h和2h，肿瘤摄取分别为2.58和2.69％ID/g)；肿瘤摄取值高于其他大多数器官，可以取得较为满意的显像效果；人肿瘤组织标本中68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的放射自显影灰度值与EGFR表达程度线性正相关(R2＝0.62,P<0.0001)。
附图说明：
图1实施例1制备的68Ga-NOTA-ZEGFR:1907结构式；
图2 68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的细胞摄取、释放及阻断实验
(A)HCC827、H1975、A549、H358及H520细胞37℃的细胞摄取实验；
(B)HCC827、H1975、A549、H358及H520细胞37℃的细胞释放实验；
(C)HCC827、H1975、A549、H358及H520细胞4℃的细胞摄取实验；
(D)HCC827细胞37℃的细胞摄取阻断实验。
图3 68Ga-NOTA-ZEGFR:1907应用的PET/CT成像图
A图为EGFR高表达HCC827细胞系的皮下异植瘤模型在尾静脉注射68Ga-NOTA-ZEGFR:1907后的30min，1h和2h的冠位PET图像；
B图为PET/CT成像前预注射0μg和500μg未标记NOTA-ZEGFR:1907的PET/CT轴位图像，即阻断实验；
箭头指示肿瘤，L表示肝脏，K表示肾脏，B表示膀胱；
图4 68Ga-NOTA-ZEGFR:1907在皮下异植瘤模型的生物分布；
图5 68Ga-NOTA-ZEGFR:1907与肿瘤组织样本共孵育
2例非小细胞肺癌患者的肿瘤组织(A为EGFR高表达和B为EGFR低表达)与探针孵育后的放射自显影结果，以及肿瘤组织的免疫组化结果。
具体实施方式：
为了使本专利的目的、技术方案及优点更加清晰明白，以下结合具体实施例，对本专利进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利，并不用于限定本发明。
本发明所使用的Affibody类似物Ac-Cys-ZEGFR:1907的氨基酸序列为：Ac-CVDNKFNKEMWAAWEEIRNLPNLNGWQMTAFIASLVDDPSQSANLLAEA KKLNDAQAPK-NH2，分子量约7kDa，Ac-Cys-ZEGFR:1907已公开于Biomaterials 34(2013)2796-2806，可通过化学合成方法获得。
以下将结合附图及编号对本发明做进一步地解释说明。
实施例1制备68Ga-NOTA-ZEGFR:1907
通过itG 68Ge/68Ga发生器，用0.05M HCl盐酸溶液淋洗得到185～370MBq(5～10mCi)的68GaCl3盐酸溶液1mL。将100μg的NOTA-ZEGFR:1907(根据氨基酸序列化学合成的Ac-Cys-ZEGFR:1907与MMA-NOTA在二甲基亚砜溶液中涡旋2h得到)溶解于250μL的0.38M醋酸钠缓冲液(NaOAc)，然后加入1mL的68GaCl3盐酸溶液(185～370MBq，5～10mCi)。混合物摇匀后在密闭条件下80℃反应15min，冷却至室温；
将以上反应液缓慢注入预先活化的Sep-Pak C18-light柱，再用10ml去离子水冲洗除去未反应的游离68Ga离子及水溶性杂质，20mL空气吹干后用500μL的70％的乙醇水溶液淋洗，即得结构如图1所示的68Ga标记的多肽产品，淋洗液用生理盐水稀释至乙醇含量小于10％，最后经0.22-μmMillipore微孔过滤膜(
Merck)过滤至无菌EP管，进行随后的实验。
通过配备有放射性检测器(radio-HPLC)的RP-HPLC分析68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的放射化学纯度，观察其外观性状为无色澄清透明液体，经衰变校正后，探针68Ga-NOTA-ZEGFR:1907合成产率≥65％，放化纯度≥95％。
实施例2 68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的细胞摄取、释放及阻断实验
为了证明68Ga-NOTA-ZEGFR:1907对EGFR的特异性结合能力，在体成像前先进行体外的细胞摄取、释放及阻断实验，以测定探针的靶向性。本实验选择了五种非小细胞肺癌的细胞系：HCC827为EGFR高表达，H1975为EGFR中、高度表达，A549为EGFR中表达，H358为EGFR低表达，H520为EGFR阴性。
细胞摄取实验：实验前一天HCC827、H1975、A549、H358、H520(1×105/孔)在12孔板培养，过夜。实验当天，细胞用无血清的培养基清洗两次，在37℃无菌孵箱中与放射性探针(1μCi/孔)共同孵育15min-2h。于15、30、60以及120min时间点，弃掉培养液，并用冰的PBS(pH 7.4)冲洗三次，除去未结合的探针；细胞用200μL 0.1mol/L氢氧化钠溶液使其裂解，PBS冲洗两次，三份液体移入同一小管内。各时间点标本以及四个标准样的放射性用γ-counter测量。细胞对探针的摄取能力用不同时间点的放射剂量占总投入放射剂量的百分比表示，所有数据均经衰减矫正。细胞摄取率＝(待测液体计数/标准样的平均计数)×100％，即可算出细胞对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的摄取，无血清培养基(1μCi/孔)在37℃下孵育2h，从而实现分子成像探针最大程度的结合和探针的摄取率。
细胞释放实验：为了研究放射性标记的亲合体分子在中断孵育后细胞内放射性探针的保留，我们将HCC827、H1975、A549、H358、H520细胞(1×105/孔)培养在12孔板中，与含有68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的无血清培养基(1μCi/孔)在37℃下孵育2h，从而实现分子成像探针最大程度的结合和内化。随后，弃培养液，培养板用冷的无血清培养基洗3次，添加新鲜的完全培养基，细胞继续在37℃孵箱孵育。在预定的时间点(15，30，60以及120min)，去除培养基，PBS冲洗，0.1mol/L NaOH裂解，用冰的PBS(pH 7.4)洗涤3次。用γ-counter测定细胞和PBS的放射性计数。
细胞阻断实验：反向验证68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的靶向特异性。一组HCC827细胞(1×105/孔)与过量的非放射标记物NOTA-ZEGFR:1907共孵育30min，以饱和EGFR；弃掉旧液，按照细胞摄取的方法继续实验：两组HCC827细胞均与含探针的无血清培养基(1μCi/孔)在37℃下孵育。获得经非放射标记物阻断后，细胞对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的摄取。
68Ga-NOTA-ZEGFR:1907在37℃和4℃的细胞摄取实验结果如图2A、C所示。图2A显示在37℃，探针在HCC827细胞迅速而显著地摄取，15分钟为4.06％，120分钟达到9.03％。孵育120分钟时，探针在HCC827细胞的摄取明显高于H1975、A549、H358和H520细胞(分别为5.31％、4.18％、2.60％和1.19％)(P<0.05)。在4℃时，细胞摄取水平在所有5种非小细胞肺癌细胞系中都较低(图2C)，最大摄取率在1％附近，发生在HCC827细胞。
图2B为细胞释放实验结果，15min时不同细胞系对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的保留率为8.74％、4.94％、2.28％、1.89％和1.09％，分别对应HCC827、H1975、A549、H358和H520。虽然细胞释放实验显示在2h时HCC827细胞中68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的保留量降低，但仍显著高于其他类型细胞(P<0.05)。细胞释放实验再次验证了细胞摄取实验的结果，即HCC827细胞系对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的摄取率最高。
细胞阻断实验显示在滴加探针前30分钟，预孵育大量非放射性亲合体分子(NOTA-ZEGFR:1907)可有效抑制HCC827细胞对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的摄取(图2D)，未阻断组HCC827细胞于2小时达到最高摄取率为9.03％，而阻断组同一时间点HCC827对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的摄取率降至1.26％。同时阻断实验也反向验证了PET探针对EGFR的结合特异性和靶向性。
实施例3探针68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的在体靶向验证
在体靶向验证实验选用EGFR高表达的NSCLC细胞系HCC827，建立皮下移植瘤模型(BALB/c雌鼠，4-5周龄，约18～20g，5×106细胞数皮下植入右肩，待4周左右后肿瘤体积约300mm3进行在体成像实验)，经鼠尾静脉注射68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针(注射剂量约为3.7MBq，100μCi)，经2.5％-3％异氟烷-氧气麻醉情况下进行30min、60min和120min的PET/CT扫描(Discovery 790Elite，GE healthcare)，总扫描时间约为5min，图像后处理采用AW4.6工作站(GE Healthcare)进行。
成像结果如图3A所示，HCC827异种移植瘤在注射30min后即可清晰显示，后期肿瘤成像质量良好(注射后1h和2h，肿瘤摄取分别为2.58和2.69％ID/g)。除肿瘤外，在皮下移植瘤裸鼠的肝脏和肾脏中也观察到高放射性浓聚。大多数68Ga-NOTA-ZEGFR:1907主要经肾-尿液系统排出(30min至2h肾脏的平均摄取为67.86％ID/g)。图3B显示当HCC827皮下移植瘤裸鼠体内共注射大量未标记NOTA-ZEGFR:1907时，肿瘤对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的摄取在任何时间点几乎都不可见。
实施例4 68Ga-NOTA-ZEGFR:1907在皮下异植瘤模型的生物分布实验
为了观察68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针在体内的分布，2h成像结束后将皮下异植瘤模型安乐死，取其重要组织及器官，计算出探针在小鼠体内的生物分布。结果显示68Ga-NOTA-ZEGFR:1907在HCC827肿瘤中摄取较高(注射探针2小时后，肿瘤摄取为3.20±0.10％ID/g)，图4显示肿瘤摄取值高于其他大多数器官，可以取得较为满意的显像效果。
为了反向验证HCC827细胞系肿瘤模型对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907探针的摄取，应用过量无标记的NOTA-ZEGFR:1907(500μg)与探针共注射，进行在体阻断实验。图4结果显示所有组织或器官对68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的摄取均有显著下降，除了肾脏。HCC827皮下移植瘤模型小鼠的肿瘤摄取从3.20±0.10％ID/g明显下降至0.67±0.08％ID/g(79％抑制率，P<0.0001)。
实施例5实体瘤患者组织标本放射自显影实验
收集来自2例非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肿瘤组织样品(分别为EGFR高表达及低表达)。手术切除肿瘤组织后1小时内用最佳切割温度复合物(OCT)包埋，置于预冷的-20℃冰冻切片机箱体中约30分钟。在连续的组织切片(5μm)上进行放射自显影。
放射性自显影的实验步骤如下：将组织切片放入含有68Ga-NOTA-ZEGFR：1907(74kBq/mL)的PBS溶液的小盒子中，室温下振荡1小时。孵育后，将切片在冰的PBS中冲洗3次，每次5分钟。将切片风干并暴露于X射线盒中的磷光成像屏约6小时(5个半衰期)，然后使用
存储磷光体系统(PerkinElmer)和计算机辅助的OptiQuant图像处理系统读取。
放射自显影结果如图5所示，人肿瘤组织样本中68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的摄取显示EGFR表达的异质性不仅体现在不同患者之间，而且在同一患者的不同肿瘤区域也存在异质性。放射自显影实验表明68Ga标记的示踪剂在肿瘤中的分布不均一，与此一致的是，肿瘤组织的EGFR免疫组化结果也显示EGFR染色不均一，并且示踪剂可与EGFR高表达组织靶向结合，探针高摄取区域与免疫组化阳性表达区域部分对应。通过肿瘤区域的IHC量化评估，人肿瘤组织标本中68Ga-NOTA-ZEGFR:1907的放射自显影灰度值与EGFR表达程度线性正相关(R2＝0.62,P<0.0001)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利构思的前提下，上述各实施方式还可以做出若干变形、组合和改进，这些都属于本专利的保护范围。因此，本专利的保护范围应以权利要求为准。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为68Ga-NOTA-ZEGFR:1907，所述68Ga-NOTA-ZEGFR:1907是在Ac-Cys-ZEGFR:1907的巯基上连接linker，即NOTA，再经放射性核素68Ga标记而成。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述68Ga-NOTA-ZEGFR:1907结构式如式(I)：(I)
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，其中的放射性核素还可以是64Cu、89Zr或18F。
4.如权利要1-3任意一项所述的化合物，其特征在于，其中的linker还可以是NODAGA、DOTA。
5.权利要求1-4任意一项所述化合物的制备方法，其特征在于，具体如下：
1)将Ac-Cys-ZEGFR:1907与linker反应，得到产物；
2)将步骤1)得到的产物采用放射性核素标记。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述放射性核素标记的方法为：将ZEGFR:1907与NOTA连接后的产物溶于醋酸钠缓冲溶液或去离子水中；在其中加入新鲜淋洗的含68GaCl3的盐酸溶液，密闭80-90℃，反应10-15min，冷却后，将反应液通过预先活化的C18-light固相萃取小柱，再用去离子水冲洗C18-light固相萃取小柱，去除未反应的游离68Ga离子，再经70％乙醇溶液将产品从C18-light固相萃取小柱洗脱，即得。
7.用于诊断、治疗和/或预防疾病的组合物或试剂盒，其包含权利要求1-4任意一项所述的化合物。
8.权利要求1-4任意一项所述化合物在制备用于诊断、治疗和/或预防疾病的组合物中的用途。
9.权利要求1-4任意一项所述化合物在制备PET成像探针中的应用。
10.权利要求1-4任意一项所述化合物在作为EGFR分子靶向示踪剂中的应用。
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