CN112190722B - 一种靶向前列腺特异性膜抗原的化合物及其应用 - Google Patents
一种靶向前列腺特异性膜抗原的化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112190722B CN112190722B CN202011185372.8A CN202011185372A CN112190722B CN 112190722 B CN112190722 B CN 112190722B CN 202011185372 A CN202011185372 A CN 202011185372A CN 112190722 B CN112190722 B CN 112190722B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- psma
- nota
- compound
- tumor
- uptake
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明提供一种NOTA‑Bi‑PSMA化合物或其盐、其放射性标记的配合物及其在制备用于检测和/或治疗表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织的产品中的应用。所述NOTA‑Bi‑PSMA化合物或其盐可以作为PSMA靶向示踪或治疗药物的前体化合物;所述放射性标记的配合物与PSMA的结合力高、灵敏度高、非特异性组织摄取低、肿瘤与背景摄取值比值高、显像清晰度高。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物标记领域,具体涉及靶向前列腺特异性膜抗原的化合物及其应用。
背景技术
在世界范围内,前列腺癌发病率居男性所有恶性肿瘤中的第二位。目前前列腺癌的诊断和分期大多依赖于CT、MRI以及99mTc-MDP骨显像,但这些方法在全身肿瘤显像方面存在不足,如灵敏度不够高或无法进行全身肿瘤探测等不足,而且这些显像技术在PSA<10ng/ml的患者中往往为阴性。而近年来,PET也开始用于前列腺的诊断及分期。虽然临床应用最广泛显像18F-FDG PET/CT在大多数恶性肿瘤中具有优越的检测能力,但对于前列腺癌,该显像对高中分化前列腺癌检测灵敏度低,在复发肿瘤检测和诊断方面的价值有限,同时,其他类示踪剂如11C-胆碱(11C-choline)、18F-胆碱(18F-choline)、11C-乙酸盐PET/CT显像虽然在前列腺癌复发肿瘤的检测率高于18F-FDG PET/CT,但在检测早期筛查及复发检测方面仍存在一定的不足,在PSA<2ng/ml的病人中阳性检测灵敏度很低。
前列腺特异性抗原(PSA)是激肽释放酶相关肽酶家族的一种糖蛋白,几乎只存在于正常和肿瘤前列腺细胞中。前列腺产生的大部分前列腺特异性抗原是通过精液带出体内的,但极少数会进入血液。因此,血中PSA的含量通常很低。PSA蛋白可以游离存在于血液中,也可以与其他物质结合(复合PSA)。总PSA是自由形式和束缚形式的总和。随着PSA筛查的普及,前列腺癌患者检出率明显提高,大部分为早期癌症患者,但PSA存在以下缺陷:前列腺特异性抗原对前列腺腺体本身有特异性,但对前列腺肿瘤没有特异性。所以临床上仅50%的前列腺癌因PSA升高而被检出。例如,目前临床筛查前列腺癌的PSA阈值设定在4ng/ml。现实的临床数据是:在PSA诊断阈值设定在4.0ng/ml时,其敏感性在67.5-80%,但特异性仅47%;当PSA阈值限定在3ng/ml,敏感性提高到90%,但特异性降低到30%以下。其次,在PSA<4.0ng/ml,有接近20%的临床隐匿性前列腺癌被诊断出。临床还存在的问题是:近30%前列腺癌患者PSA可能不升高,只在PSA<4.0ng/ml内波动,近来发现,在低PSA的情况下,仍会发生癌细胞转移,因此,单纯检测PSA并不能准确检测肿瘤,需要寻求一种灵敏度高的示踪剂。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是具有催化功能的膜蛋白,早期被发现于神经系统并被命名为谷氨酸羧肽酶Ⅱ(glutamate carboxypeptidase II,GCPII)。PSMA高表达于前列腺癌及某些实体肿瘤(如结肠癌、乳腺癌、肾癌及膀胱癌),其表达量与肿瘤的分化程度、转移倾向以及对激素治疗的敏感性等均显著相关。研究证实PSMA高表达于90%左右的前列腺癌表面,这就使PSMA成为高灵敏度、高特异性前列腺癌病灶及转移病灶定位显像以及晚期核素靶向治疗的理想生物标志物。
目前核素标记的PSMA示踪剂显像还存在着结合力不足、非特异性组织摄取高,肿瘤与背景摄取值比值不高等缺点。
Eiber M等人(Evaluation of hybrid68Ga-PSMA ligand PET/CT in 248patientswith biochemical recurrence after radicalprostatectomy.J Nucl Med.2015;56:668-674.)公开了一种示踪剂68Ga-PSMA-11,但发明人经研究发现,68Ga-PSMA-11存在灵敏度差,肿瘤与背景摄取值比值不高等缺点,在早期前列腺癌筛选或术后复发的诊断上容易产生假阴性。
Ewa Witkowska-Patena等人(Diagnostic performance of 18F-PSMA-1007PET/CTin biochemically relapsed patients with prostate cancer with PSA levels≤2.0ng/ml.Prostate Cancer Prostatic Dis 23,343–348(2020).)公开了一种示踪剂18F-PSMA-1007,但发明人经研究发现,18F-PSMA-1007也同样存在灵敏度差,肿瘤与背景摄取值比值不高等缺点,在早期前列腺癌筛选或术后复发的诊断上容易产生假阴性。
专利CN101778910A公开了多种PSMA示踪剂,但其IC50最低只有7nM,结合力低。
专利WO2013028664A1公开了多种PSMA示踪剂,但其22RV1肿瘤与背景摄取值比值只有约18.62-26.7,清晰度低。
专利CN110305187A公开了一种前列腺癌PET诊断试剂,但其肿瘤与背景摄取值比值低,肿瘤的显像清晰度差。
因此,仍需要一种用于前列腺癌诊断、分期、再分期、复发监测及指导放射性靶向治疗的灵敏度高、结合力强、非特异性组织摄取低、肿瘤与背景摄取值比值高进而显像清晰度高的示踪剂。
发明内容
发明概述
本发明的第一个目的是提供一种NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,所述NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐可以作为PSMA靶向示踪剂的前体化合物或PSMA靶向治疗药物的前体化合物。
本发明的第二个目的是提供一种放射性标记的配合物,所述放射性标记的配合物包括放射性核素和上述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,所述放射性标记的配合物在体内药物动力学好,在注射所述放射性标记的配合物1-2小时后就有极高的肿瘤与背景摄取值比值,对PSMA具有高结合力,对PSMA表达的肿瘤摄取值高,在低PSA的情况下能准确检测出癌细胞和/或组织,且显像中肿瘤与背景摄取值比值高,清晰度高等优点,可以解决现有技术中前列腺癌PET示踪剂结合力差、灵敏度低、肿瘤与背景摄取值比值低等问题。
本发明的第三个目的是提供一种药物组合物和试剂盒,用于检测和/或治疗表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织(例如前列腺癌、转移的前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌及膀胱癌),所述药物组合物和试剂盒对PSMA具有高结合力,对PSMA表达的肿瘤摄取值高,在低PSA的情况下能准确检测出癌细胞和/或组织,且显像中肿瘤与背景摄取值比值高,清晰度高等优点。
本发明的第四个目的是提供上述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐、放射性标记的配合物、药物组合物或试剂盒在制备用于检测和/或治疗表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织的产品中的应用。
发明详述
第一方面,本发明提供一种NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,
所述NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐可以作为PSMA靶向示踪剂的前体化合物或PSMA靶向治疗药物的前体化合物。
第二方面,本发明还提供一种放射性标记的配合物。
一种放射性标记的配合物,其可以包括放射性核素和上述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,所述放射性标记的配合物在体内药物动力学好,在注射所述放射性标记的配合物1-2小时后就有极高的肿瘤与背景摄取值比值,对PSMA具有高结合力,对PSMA表达的肿瘤摄取值高,在低PSA的情况下能准确检测出癌细胞和/或组织,且显像中肿瘤与背景摄取值比值高,清晰度高等优点。
所述的放射性标记的配合物,其中所述放射性核素可以包括选自18F、68Ga、11C、125I、94Tc、99mTc、90In、111In、67Ga、68Ga、86Y、90Y、177Lu、151Tb、186Re、188Re、64Cu、67Cu、55Co、57Co、43Sc、44Sc、47Sc、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、227Th、153Sm、166Ho、152Gd、153Gd、157Gd或166Dy。在一些优选的实施例中,所述放射性核素为18F。
根据本发明的一些实施例,所述的放射性标记的配合物可以为Al18F-NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,
第三方面,本发明还提供一种药物组合物。
一种药物组合物,其可以包括:(i)第一方面所述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,或根据第二方面种任一所述的放射性标记的配合物;和(ii)药学上可接受的载体和/或赋形剂;所述药物组合物对PSMA具有高结合力,对PSMA表达的肿瘤摄取值高,能在低PSA的情况下准确检测的癌细胞和/或组织,且显像中肿瘤与背景比值高,清晰度高等优点。
第四方面,本发明提供一种试剂盒。
一种试剂盒,其可以包括第一方面所述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,第二方面中任一所述的放射性标记的配合物,或第三方面所述的药物组合物;所述试剂盒对PSMA具有高结合力,对PSMA表达的肿瘤摄取值高,在低PSA的情况下能准确检测出癌细胞和/或组织,且显像中肿瘤与背景比值高,清晰度高等优点。
第五方面,本发明提供一种第一方面至第四方面任一所述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐、放射性标记的配合物、药物组合物或试剂盒的应用。
一种第一方面所述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐、第二方面中任一所述的放射性标记的配合物、第三方面所述的药物组合物、或第四方面所述的试剂盒在制备用于检测和/或治疗表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织的产品中的应用。
所述表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织包括前列腺癌、转移的前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌或膀胱癌等;所述NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐、放射性标记的配合物、所述药物组合物或所述试剂盒在前列腺癌等癌症及其转移、分期、再分期、复发诊断上具有优异的灵敏度和清晰度。
所述产品包括诊断示踪剂。
所述诊断示踪剂用于正电子发射断层显像、电子计算机断层扫描、或正电子发射计算机断层显像。
有益效果
(1)相比现有技术中的示踪剂,NOTA-Bi-PSMA对Al18F-NOTA-Bi-PSMA与PSMA结合的半最大抑制浓度为0.63nM,表明本发明所提供的Al18F-NOTA-Bi-PSMA对PSMA具有更高的结合力,可用于检测和/或治疗表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织(如前列腺癌、转移的前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌或膀胱癌等)。
(2)进一步的,相比现有技术中的示踪剂,本发明所提供的Al18F-NOTA-Bi-PSMA对PSMA高表达的肿瘤摄取值更高,对PSMA低表达的肿瘤摄取值低,提高了PSMA检测灵敏度和肿瘤显像的清晰度。
(3)相比现有技术中的示踪剂,本发明所提供的Al18F-NOTA-Bi-PSMA对低PSA的患者的灵敏度和阳性检出率更高,具有出乎意料的优异效果。
(3)更进一步的,相比现有技术中的示踪剂,本发明所提供的Al18F-NOTA-Bi-PSMA体内药物动力学更好,在注射所述放射性标记的配合物1-2小时后就有极高的肿瘤与背景摄取值比值,非特异性组织摄取低(在血液、肌肉、肺、脑、心脏、胆汁、肝脏、胃、小肠和骨等极低摄取),作为示踪剂时,体内显像背景信号低,显像清晰度更高。
(4)本发明所述示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA还具有体内外稳定性高(体内60分钟,示踪剂降解率≤5%;体外120分钟,示踪剂降解率≤5%)、制备简单效率高等优点。
(5)本发明所述NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐、放射性标记的配合物、所述药物组合物或所述试剂盒在前列腺癌等癌症及其转移、分期、再分期、复发诊断上具有优异的灵敏度和清晰度。
(6)采用本发明所提供的放射性标记方法,制备Al18F-NOTA-Bi-PSMA所得产物产率高、速度快、纯度高。
附图说明
图1示实施例1中所制备的NOTA-Bi-PSMA的质谱图。
图2示实施例1中所制备的NOTA-Bi-PSMA的高效液相色谱图。
图3示实施例2所制备的Al18F-NOTA-Bi-PSMA及实施例3中其在体内及体外稳定性的色谱图;其中图A表示实施例2所制备的Al18F-NOTA-Bi-PSMA的Radio-HPLC色谱图,其纯度>98%;图B表示Al18F-NOTA-Bi-PSMA在生理盐水中37℃2小时的Radio-HPLC色谱图;图C表示Al18F-NOTA-Bi-PSMA在血清中37℃2小时的Radio-HPLC色谱图;图D表示Al18F-NOTA-Bi-PSMA体内1小时后血清中的Radio-HPLC色谱图。
图4示实施例4中加入NOTA-Bi-PSMA的浓度与细胞摄取Al18F-NOTA-Bi-PSMA的曲线图;横轴logc(competitor)表示NOTA-Bi-PSMA浓度(单位为mol/L)的对数值(以10为底数);竖轴counts表示γ计数器测得的每分钟放射性计数。
图5示实施例4中摄取组和抑制组的摄取值;其中图A表示Al18F-NOTA-Bi-PSMA在LNCaP细胞(黑色柱),22Rv1细胞(灰色柱)和PC3细胞(白色柱)中孵育5,15,30,60和120分钟的摄取值;图B表示Al18F-NOTA-Bi-PSMA分别在LNCaP细胞、22Rv1细胞中孵育60分钟的摄取组(黑色柱)和抑制组(灰色柱)的摄取值。
图6示实施例6中摄取组的PET-CT动态扫描显像图、摄取值及肿瘤与肌肉摄取值比值;图A表示Al18F-NOTA-Bi-PSMA在22Rv1实验摄取组中5,30,60和120分钟的PET-CT动态扫描显像图,箭头指示处为肿瘤所在位置;图B表示Al18F-NOTA-Bi-PSMA在PC3实验摄取组中5,30,60和120分钟的PET-CT动态扫描显像图,虚线圈内为肿瘤所在位置;图C表示各组织或器官的摄取值与时间曲线图;图D表示肿瘤(22Rv1细胞或PC3细胞)与肌肉摄取值比值随时间的曲线图,其中T/M表示肿瘤与肌肉摄取值比值。
图7示实施例6中摄取组和抑制组的PET-CT动态扫描显像图及摄取值;其中图A中:(a)图表示实施例6中22Rv1实验摄取组的PET-CT动态扫描显像图,(b)图表示实施例6中22Rv1低浓度实验抑制组的PET-CT动态扫描显像图,(c)图表示实施例6中22Rv1高浓度实验抑制组的PET-CT动态扫描显像图,(d)表示实施例6中22Rv1对比摄取组1的PET-CT动态扫描显像图,(e)表示实施例6中22Rv1对比摄取组2的PET-CT动态扫描显像图;箭头所示位置为肿瘤所在位置;图C表示实施例6中各摄取组及抑制组的肿瘤的摄取值随时间的曲线图;图D表示实施例6中摄取组的肿瘤与肌肉摄取值比值随时间的曲线图,其中T/M表示肿瘤与肌肉摄取值比值;在图C和图D中,“Al18F-NOTA-Bi-PSMA”表示实施例6中的22Rv1实验摄取组,“68Ga-PSMA-617”表示实施例6中的22Rv1对比摄取组1,“18F-PSMA-1007”表示实施例6中的22Rv1对比摄取组2。
术语说明
本发明中,室温表示环境温度,在0℃-45℃,或者10℃-30℃,或者20℃-28℃。
本发明中,LNCaP细胞为一种PSMA高表达的人前列腺癌细胞;22Rv1细胞为另一种PSMA高表达的人前列腺癌细胞;PC3细胞为一种PSMA低表达的人前列腺癌细胞。
本发明中,Fmoc-Lys(Dde)-OH表示N-芴甲氧羰基-N'-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]-D-赖氨酸;DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺;DMF表示N,N-二甲基甲酰胺;DSC表示N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯;H-Glu(OtBu)-OtBu-HCl表示L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐;HOBt表示1-羟基苯并三唑;Fmoc-D-2-Nal-OH表示芴甲氧羰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酸;DIC表示N,N'-二异丙基碳二亚胺;NOTA表示1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸;Pd(PPh3)4表示四(三苯基膦)钯;CHCl3表示三氯甲烷;
Fmoc-Lys-OtBu表示N-FMOC-赖氨酸叔丁酯;Fmoc表示芴甲氧羰基。
本发明中,18O(p,n)18F表示回旋加速器质子轰击H2 18O生成18F核素;QMA柱表示固相萃取柱;68Ga表示镓-68;18F表示氟-18;pH表示酸碱度;nmol/ml表示纳摩尔每毫升;mg表示毫克;PBS表示磷酸缓冲盐溶液;min表示分钟;%ID/g表示每克组织所摄取的量占注射剂量的百分比;%ID/1mio cells表示每1百万细胞所摄取的量占注射剂量的百分比;μM表示微摩尔每升;nM表示纳摩尔每升;M表示摩尔每升;mmol表示毫摩尔;GBq/μmol表示109贝克每微摩尔;MBq表示兆贝克(106贝克);μCi表示放射性活度单位微居里;mio cells/well表示百万个细胞每孔;SDS表示十二烷基硫酸钠;NaOH表示氢氧化钠。Bone表示骨;Muscle表示肌肉;Lung表示肺;Brain表示大脑;Heart表示心脏;Liver表示肝脏;Kindey表示肾;gallbladder表示胆囊;Stomach表示胃;intestine表示肠;Blood表示血液;Tumor表示肿瘤;Radio-HPLC表示放射性高效液相色谱法;IC50表示半最大抑制浓度;PET表示正电子发射断层显像;CT表示电子计算机断层扫描;PET-CT表示正电子发射计算机断层显像;阳性检出率表示被调查对象中的阳性数占调查对象总数的百分比。
本发明中,Control表示摄取组;Block表示抑制组。
在本发明的描述中,需要理解的是,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中,如“式(1)化合物”、和“式(1)所示的化合物”的表述,表示的是同一个化合物。
本发明中,如“化合物“NOTA-Bi-PSMA”、“NOTA-Bi-PSMA化合物”,和“NOTA-Bi-PSMA”的表述,表示的是同一个化合物。
本发明中,如“示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA”、“Al18F-NOTA-Bi-PSMA示踪剂”,和“Al18F-NOTA-Bi-PSMA”的表述,表示的是同一个化合物。
本发明中所述化合物代号及其对应的化合物结构:
本发明中,ZJ-43为一种PSMA抑制剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例,对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1:NOTA-Bi-PSMA化合物的制备
1)式(1)化合物的制备
将CTC树脂(CTC resin,471mL,0.5mmol,替代度为1.06mmol/g)浸泡在二氯甲烷(20毫升)中30分钟,加入Fmoc-Lys(Dde)-OH(533mg,1mmol)和DIPEA(359μl,2mmol)室温搅拌3小时后,再加甲醇(0.5mL)继续搅拌30分钟,除去二氯甲烷,并用DMF洗涤3次,再加体积百分比为20%的哌啶DMF溶液(20mL),室温搅拌30分钟后,除去溶剂,再用DMF洗5次,得到式(1)化合物。
2)式(2)化合物的制备
取步骤1)所得式(1)化合物,加入DSC(256mg,1mmol)、DIPEA(359ul,2mmol)和DMF(20mL),室温搅拌3小时后除去DMF,并用DMF洗涤3次,再加H-Glu(OtBu)-OtBu-HCl(296mg,1mmol)、DIPEA(359ul,2mmol)和DMF(20mL)室温搅拌2小时,除去DMF,并用DMF洗涤3次,然后加入体积百分比为2%的水合肼DMF溶液(20mL)室温搅拌30分钟,除去溶剂,再用DMF洗涤5次,得到式(2)化合物。
3)式(3)化合物的制备
取步骤2)所得式(2)化合物,加入Fmoc-D-2-Nal-OH(658mg,1.5mmol),HOBt(203mg,1.5mmol),DIC(232ul,1.5mmol)和DMF(20mL),室温搅拌1.5小时,除去DMF,并用DMF洗涤3次,再加体积百分比为20%的哌啶DMF溶液(20mL),室温搅拌30分钟后,除去溶剂,并用DMF洗涤5次,得到式(3)化合物。
4)式(4)化合物的制备
取步骤3)所得式(3)化合物,加入Fmoc-D-2-Nal-OH(658mg,1.5mmol),HOBt(203mg,1.5mmol),DIC(232ul,1.5mmol)和DMF(20mL),室温搅拌1.5小时,除去DMF,并用DMF洗涤3次,再加体积百分比为20%的哌啶DMF溶液(20mL),室温搅拌30分钟后,除去溶剂,并用DMF洗涤5次,得到式(4)化合物。
5)式(5)化合物的制备
取步骤4)所得式(4)化合物,加入Fmoc-D-2-Nal-OH(658mg,1.5mmol),HOBt(203mg,1.5mmol),DIC(232ul,1.5mmol)和DMF(20mL),室温搅拌1.5小时,除去DMF,并用DMF洗涤3次,再加体积百分比为20%的哌啶DMF溶液(20mL),室温搅拌30分钟后,除去溶剂,并用DMF洗涤5次,得到式(5)化合物。
6)式(6)化合物的制备
取步骤5)所得式(5)化合物,加入NOTA(623mg,1.5mmol),HOBt(203mg,1.5mmol),DIC(232ul,1.5mmol)和DMF(20mL),室温搅拌1.5小时后除去DMF,并用DMF洗涤3次,再加H-Glu(OtBu)-OtBu-HCl(296mg,1mmol)、DIPEA(359ul,2mmol)和DMF(20mL),室温搅拌2小时,除去DMF,再用DMF洗树脂3次,得到式(6)化合物。
7)式(7)化合物的制备
取步骤6)所得式(6)化合物,加入Pd(PPh3)4(1.16g,1mmol)和CHCl3(30mL),室温搅拌1.5小时后除去DMF,并用DMF洗涤3次,再加Fmoc-Lys-OtBu(638mg,1.5mmol)、HOBt(203mg,1.5mmol)、DIC(232ul,1.5mmol)和DMF(20mL),室温搅拌30分钟,除去DMF,并用DMF洗涤五遍,得到式(7)化合物。
8)NOTA-Bi-PSMA化合物的制备
取步骤7)所得式(7)化合物,加入DSC(256mg,1mmol)、DIPEA(359ul,2mmol)和DMF(20mL),室温搅拌3小时后除去DMF,并用DMF洗涤3次,再加H-Glu(OtBu)-OtBu-HCl(296mg,1mmol)、DIPEA(359ul,2mmol)和DMF(20mL),室温搅拌2小时,除去DMF,用DMF洗涤3次,再分别用二氯甲烷和甲醇洗两遍,减压干燥,再加入TFA:TIS:水的体积比为95:2.5:2.5的混合液10ml,室温搅拌2.5小时后过滤,滤液倒入冷乙醚中,大量固体初产品析出,再用半制备分离法分离得到NOTA-Bi-PSMA化合物。取适量NOTA-Bi-PSMA化合物进行质谱和高效液相色谱检测,测得质谱结果:分子式为C62H90N12O23,[M+2H]2+=686.8;测得高效液相色谱结果:纯度>98%。
实施例2:示踪剂的制备
以NOTA-Bi-PSMA化合物为前体,用PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模块或手动标记进行示踪剂的制备,其步骤包括:
1)回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产得到18F-离子,18F-离子通过QMA柱富集俘获;
2)用醋酸钠溶液(pH=3.9,0.3mL)溶液洗脱QMA柱;洗脱的18F-离子进入到反应瓶中;
3)反应瓶中加入前体溶液(40nmol前体溶解于300μl的二甲基亚砜),加热到90-110℃反应10分钟后,得到含产物的反应液,冷却至室温;
4)加入10mL水稀释,得稀释后的反应液;
5)稀释后的反应液经C18柱将产物吸附在C18柱上;
6)再用水淋洗C18柱两次,每次20mL,除去C18柱中残留的18F-离子;
7)用2mL乙醇/水混合液(体积比1:1)洗脱C18柱中产物到含10mL生理盐水的中转瓶中;
8)中转瓶中产物经无菌滤膜后得到标记的18F标记的示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA。
从制备得到18F-离子开始,在40分钟内成功制备示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA,衰变矫正后产率为45%~68%,放射化学纯度>98%,比活度为12-150GBq/μmol,与其标准品在HPCL中保留时间一致。
实施例3:稳定性实验
1)体外稳定性实验:
取Al18F-NOTA-Bi-PSMA(20μL,60μCi),分别置于1mL生理盐水和小鼠血清中,置于37℃下,孵育120min后,用Radio-HPLC测定其放射化学纯度。
结果:示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA在体外生理盐水和小鼠血清中37℃下120min,Al18F-NOTA-Bi-PSMA的降解率≤5%。
2)体内稳定性实验:
将C57小鼠分别尾静脉注射示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA(0.2mL,14.8MBq),注射60分钟后,移除眼球取血,血液中加入0.5mL乙腈混合后,离心,将离心后的上清液注入HPLC中检测。
结果:示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA在体内小鼠血液中60min,Al18F-NOTA-Bi-PSMA的降解率≤5%。
实施例4:体外细胞结合和摄取实验
1)体外细胞结合实验
将PSMA高表达的LNCaP细胞铺在含培养液的十二孔板中(细胞计数板计数细胞数,约0.6百万个/孔)培养1天后,移除培养液,留下培养后的LNCaP细胞,加入不含胎牛血清的新鲜培养液,分别向不同细胞孔板中加入放射性示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA(0.5μCi/孔板)和不同浓度的NOTA-Bi-PSMA(1×10-5~1×10-11mol/L)(每组4孔),在37℃孵育60分钟后,除去放射性培养液,用PBS(1mL)洗两遍细胞后用含0.2%SDS的NaOH溶液(1mL,1M)裂解细胞,裂解液用γ计数仪测计数。
结果:将不同浓度组(1×10-5~1×10-11mol/L)(每组4孔)计数并做图,计算出IC50=0.63nM,显示Al18F-NOTA-Bi-PSMA对PSMA具有高的结合力。
2)体外细胞摄取实验
将PSMA高表达的LNCaP细胞和22Rv1细胞以及PSMA低表达的PC3细胞,分别铺在含培养液的十二孔板中(细胞计数板计数细胞数,约0.6百万个/孔)培养1天后,按下列操作制备摄取组和抑制组。
摄取组实验步骤:移除培养液加入不含胎牛血清的新鲜培养基,分别向不同细胞孔板中加入放射性示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA(0.5μCi/孔板),在37℃孵育5,15,30,60和120分钟后(每组4孔),除去放射性培养液,细胞再用PBS(1mL)洗两遍细胞后用含0.2%SDS的NaOH溶液(1mL,1M)裂解细胞,裂解液用γ计数仪测计数。
抑制组实验步骤:LNCaP和22Rv1分别铺在十二孔板中(细胞计数板计数细胞数,约0.6百万个/孔)培养1天后进行实验,移除培养液加入不含胎牛血清的新鲜培养基,向不同细胞孔板中加入放射性示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA(0.5μCi/孔板)和ZJ-43(1μg/孔板),在37℃孵育60分钟后(每组4孔),除去放射性培养液,细胞再用PBS(1mL)洗两遍细胞后用含0.2%SDS的NaOH溶液(1mL,1M)裂解细胞,裂解液用γ计数仪测计数。
结果:示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA均在PSMA高表达的LNCaP和22Rv1细胞中高摄取,而在PSMA低表达的PC3细胞中低摄取,并且示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA在LNCaP细胞的摄取高于22Rv1细胞,并且在30到120分钟摄取值没有明显增加,说明30分钟后摄取达到饱和。加入PSMA抑制剂后LNCaP和22Rv1细胞摄取均显著被抑制,说明示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA具有高的PSMA特异性。
实施例5:体内生物分布实验
摄取组:取0.2mL示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA(0.74MBq),尾静脉注射至22Rv1荷瘤裸鼠体内(每组4只),记为22Rv1摄取组;取0.2mL示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA(0.74MBq),尾静脉注射至PC3荷瘤裸鼠体内(每组4只),记为PC3摄取组。
抑制组:取0.2mL示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA(0.74MBq)和ZJ-43(50μg/只),尾静脉注射至22Rv1荷瘤裸鼠体内(每组3-4只),记为低浓度抑制组;取示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA(0.74MBq)和ZJ-43(100μg/只),尾静脉注射至22Rv1荷瘤裸鼠体内(每组3-4只),记为高浓度抑制组。
操作:在摄取组和抑制组注射60min后,移除荷瘤裸鼠的眼球,取血后颈椎脱臼法处死,解剖取脑、心脏、肺、肝脏、脾、胰腺、肾、胃、小肠、肱骨、右大腿肌肉、肿瘤等组织样本,称重,用γ计数仪测放射性计数。所有测量数据扣除本底,矫正衰变时间,然后取平均值。数据表示为每克组织所摄取的量占注射剂量的百分比(%ID/g)。
结果:
(1)结果如表1所示,22Rv1摄取组中,Al18F-NOTA-Bi-PSMA在PSMA肾脏高摄取(55.41%ID/g),脾脏低摄取(2.45%ID/g),其他器官或组织如血液、肌肉、肺、脑、心脏、胆汁、肝脏、胃、小肠和骨等极低摄取(≤1.11%ID/g),Al18F-NOTA-Bi-PSMA在PSMA高表达的22Rv1细胞中度摄取(20.5%ID/g),在PSMA低表达的PC3细胞中极低摄取(0.85%ID/g)。Al18F-NOTA-Bi-PSMA是通过肾脏代谢,具有极低放射性摄取背景的高特异性靶向PSMA示踪剂。
(2)22Rv1摄取组中,Al18F-NOTA-Bi-PSMA的肿瘤与肌肉比值高,为73.89,能清晰地显示出肿瘤位置、大小和形状。
(3)抑制组中肿瘤和器官摄取值显著减少,而且随着抑制剂的增加摄取值越低,高浓度抑制组的摄取值显著低于低浓度抑制组,说明示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA在体内具有高特异性。
表1:Al18F-NOTA-Bi-PSMA在22Rv1荷瘤裸鼠中1小时的生物分布数据(数值表示平均值±SD)
实施例6:小动物PET-CT显像
摄取组:取150μCi的Al18F-NOTA-Bi-PSMA,经尾静脉注射到PSMA高表达22Rv1荷瘤裸鼠,记为22Rv1实验摄取组;取150μCi的Al18F-NOTA-Bi-PSMA,经尾静脉注射到PSMA低表达的PC3荷瘤裸鼠体内,记为PC3实验摄取组;取150μCi的68Ga-PSMA-617,经尾静脉注射到PSMA高表达22Rv1荷瘤裸鼠体内,记为22Rv1对比摄取组1;取150μCi的18F-PSMA-1007,经尾静脉注射到PSMA高表达22Rv1荷瘤裸鼠体内,记为22Rv1对比摄取组2。
抑制组:取Al18F-NOTA-Bi-PSMA(150μCi)和ZJ-43(50μg/只),或Al18F-NOTA-Bi-PSMA(150μCi)和ZJ-43(100μg/只),经尾静脉注射到PSMA高表达的22Rv1荷瘤裸鼠体内,记为22Rv1低浓度实验抑制组和22Rv1高浓度实验抑制组。
用小动物PET-CT分别对摄取组和抑制组进行动态扫描显像。
结果:
(1)从图6中可以看出,摄取组中示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA在PSMA高表达的22Rv1肿瘤部位特异性高聚集,在PSMA低表达的PC3荷瘤裸鼠体内低摄取。
(2)120分钟内的各组织活度与时间曲线显示,示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA在22Rv1肿瘤中随时间增加摄取逐渐增加,而在其他器官(如肾脏、心脏、脑、肌肉、肺和肝脏)中摄取逐渐减少,肿瘤与肌肉比值逐渐增高,120分钟达到最高(肿瘤与肌肉比值为160),能清晰显示肿瘤病灶。
(2)抑制组中,加入ZJ-43后的体内抑制效果均显著,随着ZJ-43量增加抑制效果更加显著。22Rv1肿瘤对Al18F-NOTA-Bi-PSMA的摄取与已知的示踪剂68Ga-PSMA-617和18F-PSMA-1007相比摄取值显著增高,Al18F-NOTA-Bi-PSMA比68Ga-PSMA-617和18F-PSMA-1007的肿瘤显像更清晰。
(3)从表2、表3和表4可看出,肝脏、肌肉和心脏对Al18F-NOTA-Bi-PSMA的摄取比68Ga-PSMA-617和18F-PSMA-1007低,Al18F-NOTA-Bi-PSMA在肾脏中快速聚集15分钟左右达到最高值(34%ID/g),随后逐渐代谢降低,而68Ga-PSMA-617和18F-PSMA-1007在肾脏中摄取逐渐增加。示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA主要通过肾脏快速排泄,在非特异性器官中(如肌肉、肝脏、心脏等)的聚集少,显像时背景信号低。而且,22Rv1肿瘤对Al18F-NOTA-Bi-PSMA的摄取比68Ga-PSMA-617和18F-PSMA-1007显著增高。在22Rv1荷瘤鼠中,注射Al18F-NOTA-Bi-PSMA示踪剂2小时的肿瘤/肌肉、肿瘤/肝脏和肿瘤/心脏的摄取值比值分别是159.2、136.9和168.2,注射68Ga-PSMA-617示踪剂2小时的肿瘤/肌肉、肿瘤/肝脏和肿瘤/心脏的摄取值比值分别是52.8、9.8和27.8,注射18F-PSMA-1007示踪剂2小时的肿瘤/肌肉、肿瘤/肝脏和肿瘤/心脏的摄取值比值分别是7.2、2.0和3.9,由此可见,示踪剂Al18F-NOTA-Bi-PSMA比68Ga-PSMA-617和18F-PSMA-1007具有更高的肿瘤摄取和肿瘤与背景摄取值比值,肿瘤显像更灵敏,清晰。
表2.Al18F-NOTA-Bi-PSMA示踪剂在22Rv1荷瘤鼠体内2小时的摄取值(%ID/g)
表3.68Ga-PSMA-617示踪剂在22Rv1荷瘤鼠体内2小时的摄取值(%ID/g)
表4.18F-PSMA-1007示踪剂在22Rv1荷瘤鼠体内2小时的摄取值(%ID/g)
结论:
综上所述,Al18F-NOTA-Bi-PSMA具有PSMA结合力高(IC50=0.63nM),体内和体外稳定性好,对PSMA表达的肿瘤摄取值高,灵敏度高,示踪剂的体内药物动力学好,通过肾脏快速代谢背景摄取低,非特异性组织摄取低,在注射所述放射性标记的配合物1-2小时后就有极高的肿瘤与背景摄取值比值,具有高的肿瘤与背景比值,肿瘤显像清晰等优点。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
2.一种放射性标记的配合物,其包括放射性核素和权利要求1所述的化合物或其盐。
3.根据权利要求2所述的放射性标记的配合物,其中所述放射性核素选自18F、68Ga、11C、125I、94Tc、99mTc、90In、111In、67Ga、86Y、90Y、177Lu、151Tb、186Re、188Re、64Cu、67Cu、55Co、57Co、43Sc、44Sc、47Sc、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、227Th、153Sm、166Ho、152Gd、153Gd、157Gd或166Dy。
5.一种药物组合物,其包括:(i)根据权利要求1所述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,或根据权利要求2-4任一项所述的放射性标记的配合物;和(ii)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
6.一种试剂盒,其包括根据权利要求1所述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐,根据权利要求2-4任一项所述的放射性标记的配合物,或根据权利要求5所述的药物组合物。
7.一种根据权利要求1所述的NOTA-Bi-PSMA化合物或其盐、根据权利要求2-4任一项所述的放射性标记的配合物、根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求6所述的试剂盒在制备用于检测和/或治疗表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织的产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,所述表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织包括前列腺癌、转移的前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌或膀胱癌。
9.根据权利要求7-8任一项所述的应用,所述产品包括诊断示踪剂。
10.根据权利要求9所述的应用,所述诊断示踪剂用于正电子发射断层显像、电子计算机断层扫描、或正电子发射计算机断层显像。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011185372.8A CN112190722B (zh) | 2020-10-30 | 2020-10-30 | 一种靶向前列腺特异性膜抗原的化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011185372.8A CN112190722B (zh) | 2020-10-30 | 2020-10-30 | 一种靶向前列腺特异性膜抗原的化合物及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112190722A CN112190722A (zh) | 2021-01-08 |
CN112190722B true CN112190722B (zh) | 2022-08-02 |
Family
ID=74012075
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011185372.8A Active CN112190722B (zh) | 2020-10-30 | 2020-10-30 | 一种靶向前列腺特异性膜抗原的化合物及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112190722B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114591395B (zh) * | 2021-05-26 | 2023-10-31 | 南方医科大学南方医院 | 一种双配体化合物及其制备方法和应用 |
CN113929699B (zh) * | 2021-07-22 | 2023-01-10 | 大连理工大学 | 一类psma靶向的内过氧化物体系及应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016149188A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | The Johns Hopkins University | 68Ga-LABELED NOTA-CHELATED PSMA-TARGETED IMAGING AND THERAPEUTIC AGENTS |
WO2018233798A1 (en) * | 2017-06-20 | 2018-12-27 | ITM Isotopen Technologien München AG | NOVEL PSMA BINDING AGENTS AND USE THEREOF |
CN110305187B (zh) * | 2019-06-06 | 2021-02-23 | 原子高科股份有限公司 | 前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-10-30 CN CN202011185372.8A patent/CN112190722B/zh active Active
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
A bivalent inhibitor of prostate specific membrane antigen radiolabeled with copper-64 with high tumor uptake and retention;Nicholas A. Zia等;《Angew. Chem.》;20191231;第131卷;第15133-15136页 * |
A Modular Strategy to Prepare Multivalent Inhibitors of Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA);Sangeeta Ray Banerjee等;《Oncotarget》;20111229;第2卷(第12期);第1244-1253页 * |
Martin Schäfer等.A dimerized urea-based inhibitor of the prostate-specific membrane antigen for 68Ga-PET imaging of prostate cancer.《EJNMMI Research》.2012,第2卷第1-11页. * |
Multivalent Scaffolds for Affinity Maturation of Small Molecule Cell Surface Binders and Their Application to Prostate Tumor Targeting;Valerie Humblet等;《J. Med. Chem.》;20081224;第52卷(第2期);第544-550页 * |
Synthesis and preclinical evaluation of an Al18F radiofluorinated bivalent PSMA ligand;Yong Huang等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20210501;第221卷;113502第1-9页 * |
Synthesis of novel multivalent fluorescent inhibitors with high affinity to prostate cancer and their biological evaluation;Young-Do Kwon等;《Bioorg. Med. Chem. Lett》;20180131;第28卷;第572-576页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112190722A (zh) | 2021-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112194651B (zh) | 一种pet示踪剂的前体化合物及其应用 | |
CN112190722B (zh) | 一种靶向前列腺特异性膜抗原的化合物及其应用 | |
CN107382890A (zh) | 前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途 | |
CN111358965A (zh) | 68Ga标记NOTA修饰的EGFR分子成像探针及制备与应用 | |
CN113292538A (zh) | 靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向fap的肿瘤显影剂 | |
CN107353323A (zh) | Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用 | |
Huang et al. | Synthesis and preclinical evaluation of an Al18F radiofluorinated bivalent PSMA ligand | |
CN113583089A (zh) | 靶向肿瘤pd-l1的pet显像剂、其标记前体、制法和应用 | |
CN114933590A (zh) | 一种双靶点多聚体化合物及其应用 | |
CN117624278B (zh) | 一种靶向热休克蛋白90的特异性肿瘤诊断探针和显像剂 | |
CN116751258B (zh) | Mdm2/mdmx靶向多肽及其应用 | |
CN113444146B (zh) | 靶向成纤维细胞活化蛋白探针、制备方法及其在制备pet显像剂中的应用 | |
CN116082306B (zh) | 一种靶向fap及psma双靶点抑制剂、分子探针及应用 | |
CN114573558B (zh) | 一种水溶性甲基苄醚衍生物、正电子核素探针、核素标记物及制备方法和应用 | |
CN113651662B (zh) | 一种靶向fgfr的新型肿瘤pet分子探针及其制备方法 | |
WO2022233768A1 (en) | Precursor and radiotracer for neuroendocrine theranostics | |
CN115286693A (zh) | 针对癌胚抗原相关细胞黏附分子ceacam6的肿瘤靶向肽及其应用 | |
WO2022032844A1 (zh) | 一种肿瘤间质显像剂及其制备方法 | |
CN114075268A (zh) | 靶向her2的亲和体及其应用 | |
CN114591395B (zh) | 一种双配体化合物及其制备方法和应用 | |
CN113087766B (zh) | 18f标记的靶向激活型化合物及其制备方法以及应用 | |
CN114853851B (zh) | 靶向pd-l1多肽探针及其在制备pet显像剂中的应用 | |
WO2022193038A1 (zh) | 一种[18F]AlF标记的PSMA靶向分子探针及其制备方法 | |
CN116199736A (zh) | 一种DOTA-Te-PSMA化合物及其应用 | |
CN117209560A (zh) | 诊疗一体化psma双配体化合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |