JP2003534388A - エチレンジシステイン(ec)−薬物結合体 - Google Patents
エチレンジシステイン(ec)−薬物結合体Info
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Abstract
Description
学合成の分野に関する。より詳細には、本発明は、標的化リガンドを放射画像化
するための戦略に関する。本発明は、さらに、腫瘍の画像化および組織特異的障
害の画像化において、これらの放射性標識したリガンドを使用する方法に関する
。
よって、広範囲にわたって決定される。より高い腫瘍特異性に起因して、放射性
標識したリガンドおよび放射性標識した抗体は、腫瘍のシンチグラグ検出の新し
い時代を開き、そして広範囲の前臨床試験の開発および評価を受けている(Ma
thiasら、1996、1997a、1997b)。放射性核種画像化様式(
陽子射出放出断層撮影、PET;単一光子放射型コンピュータ断層撮影、SPE
CT)は、放射性核種標識された放射性トレーサーの位置および密度をマッピン
グする診断用断層画像化技術である。CTおよびMRIは、腫瘍の位置および範
囲に関するかなりの解剖的な情報を提供するが、これらの画像化様式は、浮腫、
放射線壊死、グレーディング(grading)または神経膠症由来の侵襲性損
傷を十分に区別し得ない。PETおよびSPECTは、代謝活性を測定すること
によって、腫瘍を局在化および特徴付けするために使用され得る。
ならびに放射線応答性および再発までの時間を予測するために、臨床的に所望さ
れている。現代の画像化様式のどれも、低酸素症を正確に測定しない。なぜなら
ば、この腫瘍低酸素症の診断は、病理学的試験を必要とするからである。処置さ
れる各腫瘍において、少なくとも低酸素症のベースラインを知ることなく、低酸
素腫瘍のための治療の成果を予測することは、しばしば困難である。Eppen
dorfポーラログラフ酸素微小電極は、腫瘍中の酸素電圧を測定し得るが、こ
の技術は、侵襲性であり、かつ熟練した操作者を必要とする。さらに、この技術
は、アクセス可能な腫瘍(例えば、頭部および首(頚部))でのみ使用され得、
そして複数の読み取りが必要とされる。従って、腫瘍低酸素症を測定するための
正確かつ容易な方法は、患者選択のために有用である。しかし、正常な組織に対
する腫瘍の取込み比は、使用される放射性医薬品に依存して変化する。従って、
新しい放射性医薬品を臨床的な実施に導入する場合に、低酸素症の標準的なEp
pendorf金電極測定を用いて、正常組織に対する腫瘍の取込み比を補正す
ることが合理的である。
血を診断するために使用されている(Martinら、1992;Yehら、1
994;Yetら、1996;Liuら、1994)。正常組織に対する腫瘍の
取込み比は、腫瘍低酸素症を評価するためのベースラインとして使用された(Y
ehら、1996)。[18F]FMISOを使用する腫瘍低酸素症は明確に実
証されたが、新しい画像化剤を臨床的な実施に導入することは、容易に利用可能
であることおよび同位体の費用などのいくつかの他の因子に依存する。[18F
]FDGを使用する腫瘍代謝性画像化は明確に実証されたが、分子画像化剤を臨
床的な実施に導入することは、容易に利用可能であることおよび同位体の費用な
どのいくつかの他の因子に依存する。[18F]フルオロデオキシグルコース(
FDG)は、腫瘍、心筋梗塞、および神経学的疾患を診断するために使用されて
いる。さらに、PET放射性合成は、ポジトロン同位体の半減期が短いので、迅
速でなければならない。18F化学もまた、複雑である。この18F化学は、異
なる分子において再現不可能である。従って、種々の薬物に結合体化し得るキレ
ート剤を開発することが、理想的である。好ましい同位体は、低い費用(18F
の$50/mCiに対して$0.21/mCi)および低いエネルギー(18F
の571Kevに対して140Kev)に起因して99mTcである。99mT
cは、99Mo発生器から容易に得られる。望ましい物理学的特性およびかなり
低い値段に起因して、99mTcは、放射性医薬品を標識するのに好ましい。
1980)。ビス−アミノエタンチオール四座配位子リガンド(これはまた、ジ
アミノジチオール化合物とも呼ばれる)は、2個のチオール硫酸原子および2個
のアミン窒素原子に対するオキソテクネチウム基の効率的な結合に基づいて、非
常に安定なTc(V)O錯体を形成することで公知である。99mTc−L,L
−エチレンジシステイン(99mTc−EC)は、N2S2キレートの最近、か
つ有用な例である。ECは、放射性化学的に高い純度および安定性を有する、9 9m Tcで容易におよび効率的に標識され得、そして活性な管状輸送体によって
腎臓を介して排出される(Surmaら、1994;Van Neromら、1
990、1993;Verbruggenら、1990、1992)。他のEC
の適用は、PET用のガリウム−68(ポジトロン放出、t1/2=68分)お
よびガドリニウム、磁気共鳴画像法(MRI)用の鉄もしくはマンガンでキレー
ト化される。99mTc−EC−ネオマイシンおよび99mTc−EC−デオキ
シグルコースが開発され、そして腫瘍の特徴付けにおけるそれらの潜在的な使用
が評価された。
することによって、先行技術のこれらの欠点および他の欠点を克服する。本発明
は、放射性標識した組織特異的リガンド、ならびにこの放射性標識したリガンド
を作製するための方法および組織特異的疾患を画像化するためにこの放射性標識
したリガンドを使用するための方法を提供する。
像化組成物は、一般に、エチレンジシステインおよび酸アーム(acid ar
m)の一方または両方上のエチレンジシステインに結合体化された組織特異的リ
ガンドでキレート化された放射性核種標識を含む。このエチレンジシステインは
、放射性核種標識を有するN2S2キレートを形成する。当然、このキレート化
した化合物は、放射性核種とキレート化号物との間にイオン結合を含む。用語「
EC−組織特異的リガンド結合体」、「EC−誘導体」および「EC−薬物結合
体」は、標識されていないエチレンジシステイン−組織特異的リガンド化合物を
いうために、本明細書中で交換可能に使用される。本明細書中で使用される場合
、用語「結合体」は、共有結合した化合物をいう。
である(これはまた、ジアミノジチオール(DADT)化合物としても公知であ
る)。このような化合物は、2個のチオール硫酸原子および2個のアミン窒素原
子に対するオキソテクネチウム基の効率的な結合に基づいて、非常に安定なTc
(V)O錯体を形成することで公知である。この99mTc標識化ジエチルエス
テル(99mTc−L,L−ECD)は、脳内物質(brain agent)
として公知である。99mTc−L,L−エチレンジシステイン(99mTc−
L,L−EC)は、最も極性のある代謝物であり、尿中に迅速かつ効率的に排出
されることが発見された。従って、99mTc−L,L−ECは、腎機能剤とし
て使用されてきた(Verbruggenら、1992)。
特定の型に特異的に結合する化合物である。本発明の組成物は、実質的に任意の
公知の組織特異的化合物を含み得ることが、想定される。好ましくは、本発明と
組み合わせて使用される組織特異的リガンドには、抗癌剤、DNAトポイソメラ
ーゼインヒビター、抗代謝剤、腫瘍マーカー、ホレート(folate)レセプ
ター標的化リガンド、腫瘍アポトーシス細胞標的化リガンド、腫瘍低酸素症標的
化リガンド、DNAインターカレーター(intercalator)、レセプ
ターマーカー、ペプチド、ヌクレオチド、器官特異的リガンド、抗菌剤(例えば
、抗生物質もしくは抗真菌剤)、グルタメートペンタペプチド、またはグルコー
スを模倣する薬剤がある。このグルコースを模倣する薬剤はまた、「糖(sug
ar)」とも呼ばれ得る。
ン、パクリタキセル、トポテカン(topotecan)、LHRH、マイトマ
イシンC、エトポシド、トムデックス(tomudex)、ポドフィロトキシン
、ミトザントロン、カプトセシン(captothecin)、コルヒチン、エ
ンドスタチン(endostatin)、フルダラビンおよびゲムシタビンが挙
げられる。好ましい腫瘍マーカーとしては、PSA、ER、PR、AFP、CA
−125、CA−199、CEA、インターフェロン、BRCA1、シトキサン
(cytoxan)、p53、VEGF、インテグリン、エンドスタチン、HE
R−2/neu、アンチセンスマーカーまたはモノクローナル抗体が挙げられる
。任意の他の公知の腫瘍マーカーまたは任意のモノクローナル抗体が本発明と組
み合わせた使用に効果的であることを想定する。好ましいホレートレセプター標
的化リガンドとしては、ホレート、メトトレキセートおよびトムデクスが挙げら
れる。好ましい腫瘍アポトーシス細胞標的化リガンドまたは腫瘍低酸素症標的化
リガンドとしては、アネキシンV、コルヒチン、ニトロイミダゾール、マイトマ
イシンまたはメトロニダゾルが挙げられる。好ましい抗菌剤としては、グラム陽
性細菌およびグラム陰性細菌に対して、アンピシリン、アモキシリン、ペニシリ
ン、セファロスポリン、クリダマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオ
マイシン、ピマリシン(natamycin)、ナフシリン、リファンピン、テ
トラサイクリン、バンコマイシン、ブレオマイシン、およびドキシサイクリン、
ならびに真菌に対して、アンホテリシンB、アマンタジン、ナイスタチン、ケト
コナゾール、ポリミキシン(polymycin)、アシクロビル、およびガン
シクロビルが挙げられる。グルコースまたは糖を模倣する好ましい薬剤としては
、ネオマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、プロマイシン(paromy
cin)、アミカシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、リボスタマイシン、
シソマイシン、ミクロマイシン、リビドマイシン、ジベカシン(dibekac
in)、イセパマイシン(isepamicin)、アストロマイシン、アミノ
グリコシド、グルコースまたはグルコサミンが挙げられる。
にリンカーを含むことが必要である。リンカーは、代表的に、薬物の水溶液中の
水溶性を増加させるため、および薬物の親和性の変化を最小にするために使用さ
れる。この組成物の水溶性を増加させる任意のリンカーは、実質的に、本発明と
組み合わせて使用するために想定されるが、このリンカーは、一般に、ポリアミ
ノ酸、水溶性ペプチド、または単一のアミノ酸のいずれかである。例えば、組織
特異的リガンド上の官能基、または薬物が、エストラジオール、トポテカン、パ
クリタキセルまたはラロキシフェンエトポシドのような脂肪族OHまたはフェノ
ールOHである場合、このリンカーは、ポリグルタミン酸(MW 約750〜約
15,000)、ポリアスパラギン酸(MW 約2,000〜約15,000)
、ブロモエチルアセテート、グルタミン酸、またはアスパラギン酸である得る。
この薬物の官能基は、脂肪族NH2もしくは芳香族NH2またはペプチド(例え
ば、ドキソルビシン、マイトマイシン C、エンドスタチン、アネキシン V、
LHRH、オクトレオチド,およびVIP)である場合、このリンカーは、ポリ
グルタミン酸(MW 約750〜約15,000)、ポリアスパラギン酸(MW
約2,000〜約15,000)、グルタミン酸またはアスパラギン酸であり
得る。この薬物の官能基が、カルボン酸またはペプチド(例えば、メトトレキセ
ートまたは葉酸)である場合、このリンカーは、エチレンジアミン、またはリジ
ンであり得る。
が、特に治療剤としての使用のために、EC組織特異的リガンド結合体または本
発明のEC薬物結合体にキレート化され得ることが想定される。例えば、他の有
用な放射性核種には、188Re、186Re、153Sm、166Ho、90 Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、153Gd、および59Fe
がある。これらの組成物は、体内の特定の損傷部(例えば、乳癌、卵巣癌、前立
腺癌(例えば、l86/l88Re−EC−ホレートを使用する)ならびに頭部
および頚部の癌(例えば、186/188Re−EC−ニトロイミダゾールを使
用する))に治療放射性核種を送達するために使用される。
c−EC−グルタメートペンタペプチド、99mTc−EC−メトロニダゾル、99m Tc−EC−ホレート、99mTc−EC−メトトレキセート、99mT
c−EC−トムデクス、99mTc−EC−ネオマイシン、99mTc−EC−
カナマイシン、99mTc−EC−アミノグリコシド、(グルコサミン、EC−
デオキシグルコース)、99mTc−EC−ゲンタマイシン、および99mTc
−EC−トブラマイシンが挙げられる。
ジシステイン薬物結合体またはエチレンジシステイン薬物誘導体を合成するため
の方法を提供する。この方法は、組織特異的リガンドを得る工程、このリガンド
をエチレンジシステイン(EC)と混合して、EC組織特異的リガンド誘導体を
得る工程、ならびに放射性核種および還元剤と共にEC組織特異的リガンド誘導
体を混合して、放射性核種標識されたEC組織特異的リガンド誘導体を得る工程
を包含する。この放射性核種は、N2S2キレートを介してECにキレート化さ
れる。この組織特異的リガンドは、上記のように直接的またはリンカーを介して
のいずれかで、ECの酸アームの一方または両方のに結合体化される。この還元
剤は、好ましくは、ジチオナイト(dithionite)イオン、スズイオン
または鉄(II)イオンである。
途のために組織特異的リガンドを標識するための方法を提供する。この標識方法
は、組織特異的リガンドを得る工程、エチレンジシステイン(EC)と共に組織
特異的リガンドを混合して、EC−リガンド薬物結合体を得る工程、および還元
剤の存在下で、薬物結合体を99mTcと反応させて、エチレンジシステインと
この99mTcとの間にN2S2キレートを形成する工程を包含する。
で議論されるいずれかのリガンドであり得る。還元剤は、任意の公知の還元剤で
あり得るが、好ましくは、ジチオナイトイオン、スズイオンまたは鉄(II)イ
オンである。
法を提供する。この画像化方法は、99mTc標識されたエチレンジシステイン
組織特異的リガンド結合体を含む組成物の診断有効量を投与する工程、およびそ
の部位に局在化された99mTcからの放射能シグナルを検出する工程を包含す
る。この検出する工程は、代表的に、哺乳動物の体内にこの組成物を導入した約
10分〜約4時間後に実施される。より好ましくは、この検出する工程は、哺乳
動物の体内にこの組成物を注入した約1時間後に実施される。
肝臓、脾臓、膵臓、腸または任意の他の器官である。腫瘍または感染は、哺乳動
物の体内のどこかに局在化され得るが、一般に、胸部、卵巣、前立腺、子宮内膜
、肺、脳、または肝臓である。この部位は、ホレート陽性癌またはエストロゲン
陽性癌であり得る。
キットは、一般に、予め決められた量のエチレンジシステイン組織特異的リガン
ド結合体組成物およびこの結合体を99mTcで標識するために十分な量の還元
剤を含む、密閉されたバックまたは他の任意の種の適切な容器を含む。特定の場
合において、このエチレンジシステイン組織特異的リガンド結合体組成物はまた
、このエチレンジシステインと組織特異的リガンドとの間にリンカーを含む。こ
の組織特異的リガンドは、任意の特異的な組織型(例えば、本明細書中で議論さ
れる組織型)に特異的に結合する任意のリガンドであり得る。リンカーがこの組
成物中に含まれる場合、このリンカーは、本明細書中で記載されるようなリンカ
ーであり得る。
燥形態)であり得る。好ましい実施形態において、このキット成分は、凍結乾燥
形態で提供される。このキットはまた、抗酸化剤および/または捕捉剤を含み得
る。この抗酸化剤は、公知の任意の抗酸化剤であるが、好ましくは、ビタミンC
であり得る。捕捉剤はまた、残りの放射性核種を結合するために存在し得る。最
も市販されているキットは、捕捉剤としてグルコヘプトネートを含む。しかし、
グルコへプトネートは、約10〜15%を残したまま、代表的なキット成分と完
全には反応しない。この残りのグルコへプトネートは腫瘍に達し、そして画像化
結果をゆがめる。従って、本発明は、より安価で、かつより完全に反応するよう
に、捕捉剤としてEDTAを使用することが好ましい。
性を決定するための予後方法である。現在、ほとんどの腫瘍は、数ヶ月および数
千ドルを費やすまで、この薬物が特定の腫瘍に対して実際に有用であるどうかの
いずれの指標もなく、化学療法において「通常の選択された薬物」で処置される
。本発明の画像化組成物は、標識化されたEC薬物結合体の形態で、特定の薬物
を腫瘍部位に送達すること、次いで特定の薬物かどうかを決定するために数時間
内で部位を画像化することに有用である。
定する工程、腫瘍特異的な癌化学療法薬物候補物に結合体化されるECにキレー
ト化された放射性核種を含む画像化組成物を得る工程、この組成物を哺乳動物の
体内に投与する工程、ならびにこの腫瘍に対するこの候補薬物の有効性を決定す
るためにこの部位を画像化する工程を包含する。代表的に、この画像化工程は、
哺乳動物の体内に組成物を注入した約10分〜約4時間後以内で実施される。好
ましくは、この画像化工程は、哺乳動物の体内に組成物を注入した約1時間後以
内に実施される。
化学療法薬物から選択され得る。このような薬物は、表2にある。癌の特定の型
に特異的であることが公知の多くの抗癌剤が存在する。しかし、癌の特定の型に
対する全ての抗癌剤が、あらゆる患者に有用とは限らない。従って、本発明は、
処置に莫大な時間とお金を費やす前に、候補薬物の潜在的な有用性を決定する方
法を初めて提供する。
ある。本発明の試薬は、組織特異的リガンドを含み、この組織特異的リガンドは
、シンチグラフで検出可能な画像を提供するのに十分なインビボの標識部位に対
する親和性を有し、99mTc結合部分に共有結合する。99mTc結合部分は
、上記のように、この組織特異的リガンドに直接的に結合されるか、またはリン
カーを介してリガンドに結合されるかのいずれかである。この99mTc結合部
分は、好ましくは、+4酸化状態の99mTcとエチレンジシステイン(EC)
との間のN2S2キレートである。この組織特異的リガンドは、上記のように直
接的またはリンカーを介してのいずれかで、ECの酸アームの一方または両方に
共有結合される。この組織特異的リガンドは、上記のようなリガンドのいずれか
であり得る。
程度が、少量の内部投与される放射性標識されたトレーサ化合物(放射性トレー
サまたは放射性薬品と呼ばれる)の分布を検出することによって評価される。こ
れらの放射性薬品を検出するための方法は、画像化法または放射性画像化法とし
て一般的に公知である。
射性トレーサは、γ線検出カメラを使用して位置決めされる(このプロセスは、
しばしば、γシンチグラフィと呼ばれる)。画像化部位は、検出可能である。な
ぜなら、放射性トレーサは、病理学的部位に局在化する(陽性コントラストと呼
ばれる)か、あるいは、放射性トレーサがこのような病理学的部位に特異的に局
在化しないように選択される(陰性コントラストと呼ばれる)かのいずれかであ
るからである。
、169Ybまたは186Reを含む)は、放射性画像化に有用であることが公
知である。より良い画像化特性および低価格に起因して、可能な場合、123I
、131I、67Gaおよび111In標識された化合物を、対応する99mT
c標識化合物に置き換える試みがなされている。好ましい物理的特質および非常
に低い価格(1mCi当たり0.21ドル)に起因して、99mTcは、放射性
薬品を標識するのに好ましかった。DTPA薬物結合体が99mTcで効果的に
標識され得ることが報告された(Mathiasら、1997)が、DTPA部
分は、111Inほど安定には99mTcにキレート化しない(Goldsmi
th、1997)。
らない。検出の効率を最大にするために、100〜200keVの範囲でγエネ
ルギーを放射する放射性核種が好ましい。患者に対する吸収される放射線量を最
小にするために、放射性核種の物理的半減期は、画像化手順が可能である限り短
くあるべきである。検査が任意の日にそしてその日の任意の時間で行われ得るた
めに、臨床場所においていつでも利用可能な放射性核種の供給源を有することが
有利である。99mTcは、140keVでγ線を放射し、6時間の物理的半減
期を有し、そしてモリブデン−99/テクネチウム−99m発生器を使用して、
現場で容易に利用可能であるので、好ましい放射性核種である。
呼ばれる)は、2つのチオール硫黄および2つの窒素原子に対するオキソテクネ
チウム基の効率的な結合に基づいて、非常に安定なTc(V)O−錯体を形成す
ることが公知である(Davisonら、1980;1981;Verbrug
genら、1992)。99mTc−L,L−エチレンジシステイン(99mT
c−EC)は、最近成功したN2S2キレートの例である(Verbrugge
nら、1992;Van Neromら、1993;Surmaら、1994)
。EC(新規な腎臓画像化剤)は、99mTcで容易に標識化され得、そして高
い放射化学純度および安定性で効率的に標識され得、そして活性な管輸送によっ
て腎臓を通って排出され得る(Verbruggenら、1992;Van N
eromら、1993;Surmaら、1994;Verbruggenら、1
990;Van Neromら、1990;Jamarら、1993)。ECの
他の用途は、PETのためのガリウム−68(陽電子放射体、t1/2=68分
)および磁気共鳴画像化(MRI)のためのガドリニウム、鉄またはマンガンと
キレート化される。
識剤として99mTc−ECを利用する。ECを組織標的リガンドに結合する利
点は、組織標的リガンドの特異的結合特性が目的の領域上で放射性シグナルを濃
縮することである。標識化戦略としての99mTc−ECの使用が、実質的に任
意の型の化合物で効果的であり得ることが考慮されるが、いくつかの提案される
好ましいリガンドは、例示の目的のために本明細書中において提供される。本発
明の99mTc−EC薬物結合体が腫瘍だけでなく、他の組織特異的状態(例え
ば、感染、低酸素組織(発作)、心筋梗塞、アポトーシス細胞、アルツハイマー
病および子宮内膜症)をも画像化するのに有用であり得る。
geら、米国特許第4,832,940号、Abramsら、1990;Bak
kerら、1990;Goldsmithら、1995,1997;Olexa
ら、1982;Ranbyら、1988;Hadleyら、1988;Lees
ら、1989;Sobelら、1989;Stuttle、1990;Mara
ganoreら、1991;Rodwellら、1991;Tubisら、19
68;Sandrehagen 1983)。しかし、99mTc−ECは、本
発明の前に、任意のリガンド(ジエチルエステル以外)と組み合わせて使用され
なかった(Kabasakal、2000)。ECのジエチルエステルは、脳血
流剤として使用された(Kikukawaら、2000)。
ほど完全には研究されておらず、このため、99mTcでの放射標識の方法は、
豊富ではない。99mTcは、通常、モリブデン−99/テクネチウム−99m
発生器から、99mTcペルテクネテート(TcO4 −;+7の酸化状態のテク
ネチウム)として通常得られる。しかし、ペルテクネテートは、他の化合物と十
分結合しない。従って、化合物を放射標識するために、99mTcペルテクネテ
ートは、別の形態に変換されなければならない。テクネチウムが水溶液において
安定なイオンを形成しないので、分解を妨げ、99mTcの不溶性の二酸化テク
ネチウムへの変換も、ペルテクネテートへ戻る変換も生じることを妨げるのに十
分な動力学的および熱力学的安定性を有する配位錯体の形態でこのような溶液中
で保持されなければならない。
基のすべてが単一のキレートリガンドによって提供される(この場合、エチレン
ジシステイン)であるキレートとして形成されることが特に有利である。これに
よって、キレート化された99mTcが、エチレンジシステインとリガンドとの
間で直接かまたは単一のリンカーを介してのいずれかで、組織特異的リガンドに
共有結合され得る。
)を有する。+1の酸化状態である場合、Tc MIBIと呼ばれる。Tc M
IBIは、熱反応を用いて作製されなければならない(Seaboldら、19
99)。本発明の目的のために、Tcが+4の酸化状態であることが重要である
。この酸化状態は、ECを用いるN2S2キレートを形成するのに理想的である
。従って、本発明の薬物結合体と放射性テクネチウムとの錯体の形成において、
テクネチウム錯体(好ましくは、99mTcペルテクネテートの塩)は、還元剤
の存在下で、本発明の薬物結合体と反応する。
還元するための塩化スズ(SnCl2)の形態のスズイオンである。しかし、他
の還元剤(例えば、ジチオネートイオンまたは鉄(II)イオン)が本発明と組
み合わせて有用であり得る。還元剤が固相還元剤であり得ることも意図される。
還元剤の量は、重要であり得る。なぜなら、コロイドの形成を避けることが必要
であるからである。例えば、約100〜約300mCiのTcペルテクネテート
当たり、約10〜約100μgのSnCl2を使用することが好ましい。最も好
ましい量は、約200mCiのTcペルテクネテートおよび約2mlの生理食塩
水当たり、約0.1mgのSnCl2である。これは、代表的には、5人の患者
における使用に十分なTc−EC組織特異的リガンド結合体を作製する。
もしばしば重要である。本発明と組み合わせた使用に好ましい酸化防止剤は、ビ
タミンC(アスコルビン酸)である。しかし、他の酸化防止剤(例えば、トコフ
ェロール、ピリドキシン、チアミンまたはルチン)もまた有用であり得ることが
意図される。
れかまたは両方でECに結合し得るアミノ基またはヒドロキシ基のいずれかを有
する。アミノ基またはヒドロキシル基が利用可能でない場合(例えば、酸官能基
)、所望のリガンドは、リンカー(例えば、エチレンジアミン、アミノプロパノ
ール、ジエチレントリアミン、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、グルタミ
ン酸、ポリグルタミン酸、またはリジン)を加えることによって本発明の方法を
使用して、なおECに結合し、そして99mTcで標識される。本発明における
使用に意図されるリガンドとしては、限定しないが、新脈管形成/抗新脈管形成
リガンド、DNAトポイソメラーゼインヒビター、解糖マーカー、抗代謝リガン
ド、アポトーシス/低酸素リガンド、DNAインターカレーター、レセプターマ
ーカー、ペプチド、ヌクレオチド、抗菌剤(例えば、抗生物質または抗真菌剤)
、器官特異的リガンドおよび糖または薬剤(グルコースを模倣する)が挙げられ
る。
とが必要である。本発明と組み合わせて使用されるリガンドの多くは、水溶性で
あるか、またはECと結合した場合に水溶性化合物を形成する。しかし、組織特
異的リガンドが水溶性でない場合、リガンドの溶解性を増加するリンカーが使用
され得る。リンカーは、脂肪族アルコールまたは芳香族アルコール、アミンまた
はペプチドにあるいはカルボキシルおよびまたはペプチドに結合し得る。リンカ
ーは、ポリアミノ酸(ペプチド)またはアミノ酸(例えば、グルタミン酸、アス
パラギン酸またはリジン)のいずれかであり得る。表1は、特異的薬物官能基に
対する所望のリンカーを示す。
aloxfen)エトポシド B.ドキソルビシン、マイトマイシンC、エンドスタチン、アネキシンV.L
HRH、オクトレオチド、VIP C.メトトレキサート、葉酸 本発明のEC組織特異的リガンド薬物結合体が他の放射性核種にキレート化し
得、放射性核種療法に使用され得ることも想定される。一般的に、実質的に任意
のα,β−放射体、γ−放射体、またはβ,γ−放射体が、本発明とともに使用
され得ることが考えられる。好ましいβ,γ−放射体としては、166Ho、1 88 Re、186Re、153Sm、および89Srが挙げられる。好ましいβ
−放射体としては、90Yおよび225Acが挙げられる。好ましいγ−放射体
としては、67Ga、68Ga、64Cu、62Cuおよび111Inが挙げら
れる。好ましいα−放射体としては、211Atおよび212Biが挙げられる
。常磁性物質(例えば、Gd、MnおよびFe)が、本発明と組み合わせた使用
のためにECとキレート化され得ることも想定される。
−組織特異的リガンドの所定量および99mTcで結合体を標識するのに十分な
量の還元剤を含む密封バイアルを備えるキット形態で便利に提供される。本発明
に従う99mTc標識シンチグラフィ画像化剤は、EC−組織特異的結合体およ
び還元剤を含むバイアルへの適切な量の99mTcまたは99mTc錯体の添加
、および本明細書中、以下の実施例1に記載される条件下での反応によって調製
され得る。キットはまた、例えば、浸透圧を調節するための薬学的に受容可能な
塩、緩衝液、保存剤、酸化防止剤などのような従来の薬学的補助物質を含み得る
。キットの成分は、液体形態、凍結形態または乾燥形態であり得る。好ましい実
施形態において、キット成分は、凍結乾燥形態で提供される。
を有して提供される。99mTc放射性錯体を形成する際に、1mL当たり約0
.01ミリキュリー(mCi)〜約300mCiの濃度で放射能を含む溶液で放
射性錯体を形成することが一般的に好ましい。
物の身体における部位を視覚化するために使用され得る。本発明に従って、99 m Tc標識シンチグラフィ画像化剤は、単一の単位注射可能線量で投与される。
当業者に公知の任意の通常のキャリア(例えば、滅菌生理食塩水溶液または血漿
)は、本発明に従って、種々の器官、腫瘍などを診断的に画像化するための注射
可能溶液を調製するための放射標識の後に、利用され得る。一般的に、投与され
る単位線量は、約0.01mCi〜約300mCi、好ましくは10mCi〜約
200mCiの放射能を有する。単位投薬量で注入される溶液は、約0.01m
L〜約10mLである。静脈内投与の後に、器官または腫瘍のインビボでの画像
化は、所望である場合、放射標識試薬が、患者に導入された後の数時間でまたは
それより長くにおいて行われ得る。大部分の場合、十分な量の投与線量が、シン
チフォトグラフをとることを可能にするように約0.1時間以内に画像化される
領域に蓄積する。診断目的または予後判定目的のためのシンチグラフィ画像化の
任意の従来の方法が、本発明に従って利用され得る。
得る。ECが癌化学療法のために選択した公知の薬物(例えば、表2に列挙され
るもの)に結合され得ることが想定される。次いで、これらのEC−薬物結合体
は、99mTcで放射標識され得、そして腫瘍を有する患者に投与され得る。標
識EC−薬物結合体は、腫瘍に特異的に結合する。画像化は、特定の患者の特定
の腫瘍に対する癌化学療法薬物の効力を決定するために実行され得る。この方法
において、医師は、続行するどの処置様式がもっとも有効か、どの化学療法薬物
がもっとも有効かを迅速に決定し得る。これは、薬物を選択する工程および1回
の化学療法を施す工程を包含する現在の方法に対して劇的な改善を表す。これは
、薬物の効果が決定され得る前の、数か月の患者の時間および数千ドルに関係す
る。
よび錯体は、水性生理食塩水媒体のような静脈内注射のための任意の従来の媒体
で、または血漿媒体において静脈内で投与され得る。このような媒体はまた、例
えば、浸透圧を調節するための薬学的に受容可能な塩、緩衝液、保存剤、酸化防
止剤などのような従来の薬学的補助物質を含み得る。好ましい媒体には、ノーマ
ルセーラインおよび血漿がある。
)および血管作用性腸ペプチド)は、細胞レセプターに結合し、これらのうちの
いくつかは、腫瘍細胞において過剰発現される(BrittonおよびGran
owska、1996;Krenningら、1995;Reubiら、199
2;Goldsmithら、1995;Virgoliniら、1994)。こ
れらのリガンドが免疫原性でなく、そして血漿から迅速に排除されるので、レセ
プター画像化は、抗体画像化と比較してより見込みがあるようである。
葉酸キャリアシステムに加えて、高い親和性の葉酸レセプター(グリコシルホス
ファチジルイノシトール結合膜葉酸結合タンパク質)を介して、細胞に入る(W
esterhofら、1991;Orrら、1995;HsuehおよびDol
nick、1993)。葉酸レセプター(FR)は、多くの新生物細胞型(例え
ば、肺癌、乳房癌、卵巣癌、頚部癌、結腸直腸癌、鼻咽頭癌、腎腺癌、悪性黒色
腫および上衣細胞腫)において過剰発現されるが、主に、いくつかの正常な分化
組織(例えば、脈絡叢、胎盤、甲状腺および腎臓)において発現される(Orr
ら、1995;Weitmanら、1992a;Campbellら、1991
;Weitmanら、1992b;Holmら、1994;Rossら、199
4;Franklinら、1994;Weitmanら、1994)。FRは、
葉酸結合タンパク質毒素、薬物/アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリポソ
ームを、葉酸レセプターを過剰発現する腫瘍細胞に送達するために使用された(
Ginobbiら、1997;LeamonおよびLow、1991;Leam
onおよびLow、1992;Leamonら、1993;LeeおよびLow
、1994)。さらに、抗T細胞レセプター抗体に結合される抗FR抗体を含む
二特異的抗体は、T細胞をFR陽性腫瘍に標的化するために使用されており、現
在、卵巣癌について臨床試験にある(Canevariら、1993;Bolh
uisら、1992;Patrickら、1997;Coneyら、1994;
Kranzら、1995)。同様に、この性質は、放射標識葉酸結合体(例えば
、葉酸レセプター陽性腫瘍の画像化のための、67Gaデフェロキサミン−葉酸
および111In−DTPA−葉酸)を開発するために鼓舞された(Mathi
asら、1996;Wangら、1997;Wangら、1996;Mathi
asら、1997b)。これらの薬剤を用いた限定されたインビトロおよびイン
ビボ研究の結果は、葉酸レセプターが、腫瘍画像化のための潜在的な標的であり
得ることを示唆する。本発明において、本発明者らは、一連の新規な葉酸レセプ
ターリガンドを開発した。これらのリガンドは、99mTc−EC−葉酸、99 m Tc−EC−メトトレキセート(99mTc−EC−MTX)、99mTc−
EC−トムデックス(tomudex)(99mTc−EC−TDX)である。
により感受性である;腫瘍内の少ない割合の低酸素細胞でさえ、放射線に対する
応答を制限し得る(Hall、1988;Bushら、1978;Grayら、
1953)。低酸素放射線抵抗性は、多くの動物腫瘍において示されたが、ヒト
においては少しの腫瘍型のみで示された(Dische、1991;Gaten
byら、1988;Nordsmarkら、1996)。ヒト腫瘍における低酸
素の発生は、大部分において、組織学的知見および動物腫瘍研究から推論された
。低酸素のインビボ実証は、酸素電極を用いた組織測定を必要とし、そしてこれ
らの技術の侵襲性は、それらの臨床的適用を限定している。
性同位体(例えば、18F、123I、99mTc)でのMISOの標識は、P
ETまたは平面(planar)シンチグラフィによる十分に酸素化された活性
腫瘍から、低酸素だか代謝的に活性な腫瘍を区別するのに有用であり得る。[1 8 F]フルオロソニダゾール(FMISO)は、腫瘍低酸素を評価するためにP
ETとともに使用される。最近の研究は、PET([18F]FMISOによる
細胞酸素含有量をモニターするその能力を有する)が、放射線に対する腫瘍応答
を推測するための高い可能性を有することを示した(Kohら、1992;Va
lkら、1992;Martinら、1989;Raseyら、1989;Ra
seyetalら、1990;Yangら、1995)。PETは、視準なしで
高い分解能を提供するが、臨床設定においてPET同位体を使用するコストは、
ひどく高い。ヨウ素でのMISOの標識化が選択されたが、甲状腺組織における
高い取り込みが観測された。従って、同位体があまり高価でなく、そして大部分
の主用な医療設備において容易に入手可能である平面シンチグラフィのための化
合物を開発することが望ましい。本発明において、発明者らは、99mTc−E
C−2−ニトロイミダゾールおよび99mTc−EC−メトロニダゾールの合成
を提供し、そして腫瘍低酸素マーカーとしてそれらの潜在的な使用を示す。
れてきた(Westerら、1999;CoenenおよびStocklin、
1988;Radererら、1996;Lambertら、1990;Bak
kerら、1990;StellaおよびMathew、1990;Butte
rfieldら、1998;Piperら、1983;Mochizukiら、
DickinsonおよびHiltner、1981)。グルタミン酸ベースの
ペプチドは、癌処置のための薬物キャリアとして使用されてきた(Stella
およびMathew、1990;Butterfieldら、1998;Pip
erら、1983;Mochizukiら、1985;Dickinsonおよ
びHiltner、1981)。ホレートのグルタメート部分が分解し、そして
インビボでポリグルタメートを形成することは公知である。次いで、このポリグ
ルタメートは、ホレートに再結合されて、ホリルポリグルタメートを形成し、こ
のホリルポリグルタメートは、グルコース代謝に関係する。グルタミン酸ペプチ
ドを標識することは、腫瘍の悪性度を区別する際に有用であり得る。本発明にお
いて、本発明者らは、EC−グルタミン酸ペンタペプチドの合成を報告し、そし
て腫瘍の画像化におけるその潜在的な使用を評価する。
nnonら、1991;Abramsら、1990;Blakenbergら、
1998;Blakenbergら、1999;TaitおよびSmith、1
991)。アネキシンVは、ホスホチジルセリンに結合することが知られており
、このホスホチジルセリンは、腫瘍アポトーシス細胞によって過剰発現される(
Blakenbergら、1999;TaitおよびSmith、1991)。
アネキシンVによるアポトーシスの評価は、治療の効力(例えば、疾患の進行ま
たは後退)を評価するために有用である。本発明において、本発明者らは、99 m Tc−EC−アネキシンV(EC−ANNEX)を合成し、そして腫瘍画像化
におけるその潜在的な使用を評価する。
裂性化合物は、抗脈管形成性であり、そして抗癌薬物としてのそれらの潜在的な
使用について知られている。これらの化合物は、細胞サイクルの分裂期の間の細
胞分裂を阻害する。細胞機能の生化学的プロセス(例えば、細胞分裂、細胞運動
性、分泌、線毛運動およびべん毛運動、細胞内輸送、ならびに細胞の形態の維持
)の間に、微小管が関係する。抗有糸分裂性化合物は、高い親和性で、微小管タ
ンパク質(チューブリン)に結合し、微小管アセンブリを乱し、そして増幅細胞
の有糸分裂の停止を引き起こすことが知られている。従って、抗有糸分裂性化合
物は、微小管インヒビターとして、または紡錘体毒として、みなされる(Lu、
1995)。
小管アセンブリ−ディスアセンブリを制御する(Lu、1995;Gohら、1
998;Wangら、1998;Rowinskyら、1990;Imbert
、1998)。コルヒチノイド(colchicinoid)のような化合物は
、コルヒチン結合部位上のチューブリンと相互作用し、そしてチューブリンの構
築を阻害する(Lu、1995;Gohら、1998;Wangら、1998)
。コルヒチノイドの中で、コルヒチンは、急性痛風の予防を処置するために使用
される有効な抗炎症性薬物である。コルヒチンはまた、慢性骨髄性白血病におい
て使用され得る。コルヒチノイドは、特定の型の腫瘍増殖に対して強力であるが
、臨床的な治療可能性は、治療的効果および毒性効果を分離することが不可能で
あるために、制限される(Lu、1995)。しかし、コルヒチンは、細胞機能
を評価するための生化学的ツールとして有用である。本発明のおいて、本発明者
らは、チューブンリン機能に対する生化学的プロセスの評価のために、99mT
c−EC−コルヒチン(EC−COL)を開発した。
キシンVは、ホスホチジルセリンに結合することが知られており、このホスホチ
ジルセリンは、腫瘍アポトーシス細胞によって過剰発現される。アネキシンVに
よるアポトーシスの評価は、治療の効力(例えば、疾患の進行または後退)を評
価するために有用である。従って、99mTc−EC−アネキシンV(EC−A
NNEX)を開発した。
剤または生体還元薬剤(bioreductive drug)(例えば、チラ
パザミン(tirapazamine)、マイトマイシンC)での処置のための
患者を選択する合理的な手段が提供される。このような患者の選択は、低酸素症
性腫瘍を有する患者のより正確な処置を可能にする。さらに、腫瘍サプレッサ遺
伝子(P53)は、多重薬物耐性に関係する。化学療法の前後の組織病理学によ
り画像化の知見とP53の過剰発現とを相関付けることは、後の腫瘍処置応答に
おいて有用である。99mTc−EC−2−ニトロイミダゾールおよび99mT
c−EC−メトロニダゾルを開発した。
裂性化合物は、抗脈管形成性であり、そして抗癌薬物としてのそれらの潜在的な
使用について知られている。これらの化合物は、細胞サイクルの分裂期の間の細
胞分裂を阻害する。細胞機能の生化学的プロセス(例えば、細胞分裂、細胞運動
性、分泌、線毛運動およびべん毛運動、細胞内輸送、ならびに細胞の形態の維持
)の間に、微小管が関係する。抗有糸分裂性化合物は、高い親和性で、微小管タ
ンパク質(チューブリン)に結合し、微小管アセンブリを乱し、そして増幅細胞
の有糸分裂の停止を引き起こすことが知られている。従って、抗有糸分裂性化合
物は、微小管インヒビターとして、または紡錘体毒として、見なされる。コルヒ
チン(これは、強力な抗脈管形成薬剤である)は、微小管重合および中期での細
胞停止を阻害することが知られている。コルヒチン(COL)は、細胞機能を評
価するための生化学的ツールとして有用であり得る。次いで、99mTc−EC
−COLを開発した。
することを必要とする。低酸素症的な条件を模倣するために、本発明者らは、発
作を経験した11人の患者を、99mTc−EC−メトロニダゾル(99mTc
−EC−MN)を使用して、画像化した。メトロニダゾルは、腫瘍低酸素症マー
カーである。発作の範囲の組織は、酸素の欠乏に起因して、低酸素症的となる。
このSPECT画像を、99mTc−EC−MNの注射の1時間後と3時間後に
行った。全てのこれらの画像化研究は、積極的に、病変を局在化させた。CTは
、非常に十分にまたは正確に、病変を示さなかった。いくつかの場合におけるM
RIおよびCTは、病変のサイズを誇張した。以下は、3人の患者から選択され
たケースである。
、MRI T1負荷画像に対応する(図29)。
作を患った。SPECT 99mTc−EC−MNを、注入後1時間で、1日目
および12日目(図30および31)で得た。これらの病変は、12日目での有
意な増加した取り込みを示した。CTは、病変における広範な脳出血を示した。
1日目と12日目との間に、顕著な差異は、観察されなかった(図32および図
33)。これらの発見は、組織生存度に起因して、患者の症状(無酸素症から低
酸素症へ)を改善したことを示す。SPECT 99mTc−EC−MNにより
、CT画像化よりも良好な機能的情報が提供される。
患った。SPECT 99mTc−EC−MNは、注入後1時間での病変を同定
した(図34)。CTは、病変のサイズを誇張した(図35)。
イシン)および単糖(例えば、グルコサミン))は、細胞グルコーストランスポ
ータ(腫瘍細胞で過剰発現される)に結合し、続いて、リン酸化される(Rog
ersら、1968;Fanciulliら、1994;Popoviciら、
1971;Jonesら、1973;Hermannら、2000)。多糖(ネ
オマイシン、カナマイシン、トブラマイシン)および単糖(グルコサミン)によ
って誘導されるグルコースレベルは、インスリンによって抑制され得る(Har
adaら、1995;Mollerら、1991;Offieldら、1996
;Shankarら、1998;Yoshinoら、1999;Villeva
lois−Camら、2000)。これらのリガンドは、免疫原性ではなく、そ
して細胞質から迅速に浄化されるので、代謝画像化は、抗体画像化と比較して、
有望であるようである。
下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが本
発明者らによって発見された技術を表し、従って、その実施のための好ましい様
式を構成すると考えられ得ることが、当業者によって理解されるべきである。し
かし、当業者は、本開示の観点から、多くの改変が、開示される特定の実施形態
においてなされ得、そしてなおも本発明の意図および範囲から逸脱することなく
同様または類似の結果を得ることを、理解する。
;Blondeauら、1967;各々は、本明細書中に参考として援用される
)に従って、2工程合成で調製した。前駆体L−チアゾリジン−4−カルボン酸
を、合成した(m.p.195℃、報告値196−197℃)。次いで、ECを
、調製した(m.p.237℃、報告値251−253℃)。この構造を、1H
−NMRおよび高速原子ボンバードメント質量分析法(FAB−MS)によって
確認した。
) MIX(227ma、0.5mmol)を、1mlのHCl溶液(2N)に溶
解した。pH値を、<3とした。この攪拌溶液に、2mlの水および4mlのN
−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、
メタノール中6.609%、1mmol)を、室温で添加した。エチレンジアミ
ン(EDA、0.6 ml、10mmol)をゆっくりと添加した。この反応混
合物を、一晩攪拌し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。未処理の固体物
質を、ジエチルエーテル(10ml)、アセトニトリル(10ml)および95
%エチルアルコール(50ml)で洗浄して、未反応のEEDQおよびEDAを
除去した。次いで、生成物は、凍結乾燥によって乾燥し、そしてさらに精製する
ことなく使用した。この生成物を、210mg(84.7%)であり、黄色粉末
であった。生成物の融点:195−198℃(分解、MIX);1H−NMR(
D2O)δ 2.98−3.04(d,8H,−(CH2)2CONH(CH0 )2NH2),4.16−4.71(m,6H,−CH2−プテリジニル,芳香
族−NCH3,NH−CH−COOHグルタメート),6.63−6.64(d
,2H,芳香族−CO),7.51−753(d,2H.芳香族−N),8.3
6(s,1H,プテリジニル)。FAB MS m/z C22H28,N10 ,O4(M)+についての計算値496.515,実測値496.835。
を、HCl(2N)を使用して、2に調節した。この攪拌溶液に、N−エトキシ
カルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、10mlメ
タノール中1g、4.0mmol)およびエチレンジアミン(EDA、1.3m
l、18mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌
した。溶媒を、減圧下でエバポレートした。生成物を、メタノール(50ml)
中で沈澱させ、そしてさらに、アセトン(100ml)で洗浄して、未反応のE
EDQおよびEDITを除去した。次いで、この生成物を、凍結乾燥し、そして
さらに精製することなく使用した。ニンヒドリン(メタノール中2%)スプレー
は、陽性のアミノ基を示した。この生成物は、0.6g(収率60%)であり、
黄色粉末であった。生成物の融点:250℃(分解)。1H−NMR(D2O)
δ 1.97−2.27(m,2H,ホレートの−CH2グルタメート),3.
05−3.40(d,6H,−CH2CONH(CH2)2NH2),4.27
−4.84(m,3H,−CH2−プテリジニル,NH−CH−COOHグルタ
メート),6.68−6.70(d,2H,芳香族−CO)、7.60−7.6
2(d,2H,芳香族−N),8.44(s,1H,プテリジニル)。FAB
MS m/z C21H25N9,O5(M)+のついての計算値:483,実
測値483.21。
中のEC(114ma、0.425mmol)の攪拌溶液に添加した。この無色
の溶液に、スルホ−NHS(92.3mg、0.425mmol)およびEDC
(81.5mg、0.425mmol)を添加した。ホレート−NH2(205
mg、0.425mmol)を、次いで、添加した。この混合物を、室温で24
時間攪拌した。この混合物を、500の分子カットオフを有するSpectra
/POR分子多孔性膜(Spectrum Medical Industri
es Inc.,Houston,TX)を使用して、48時間透析した。透析
の後、生成物を凍結乾燥した。この生成物は、116mg(収率35%)であっ
た。m.p.195℃(分解);1H−NMR(D2O)δ 1.98−2.2
8(m,2H,ホレートの−CH2グルタメート),2.60−2.95(m,
4HおよびECの−CH2−SH),3.24−3.34(m,10H,−CH2 −CO,ホレートのエチレンジアミンおよびECのエチレンジアミン),4.
27−4.77(m,5H,−CH−プテリジニル,ホレートのNH−CH−C
OOHグルタメートおよびECのNH−CH−COOH),6.60−6.62
(d,2H,芳香族−CO),7.58−7.59(d,2H.芳香族−N),
8.59(s,1H,プテリジニル)。C29H37N11S2O8Na2(8
H2O)についての分析計算値,FAB MS m/z(M)+777.3(水
なし)。C,37.79;H,5.75;N,16.72;S,6.95。実測
値:m/z (M)+777.7(20),489.4(100)。C,37.
40;H,5.42;N.15.43;S,7.58。
、必要とされる量の99mTc−過テクネチウム酸を、自家製キット(EC−ホ
レートの凍結乾燥残渣(3mg)、SnCl2(100μg)、Na2HPO4 (13.5mg)、アスコルビン酸(0.5mg)およびNaEDTA(0.5
mg)を含む)に添加することによって達成した。調製物の最終pHは、7.4
であった。99mTc−ECをまた、ECの凍結乾燥残渣(3mg)、SnCl2 (100μg)、Na2HPO4(13.5mg)、アスコルビン酸(0.5
mg)およびpH10のNaEDTA(0.5mg)を含む自家製キットを使用
することによって、得た。次いで、調製物のpHを7.4に調節した。放射化学
純度を、各々、アセトン(系A)および酢酸アンモニウム(水中1M):メタノ
ール(4:1)(系B)で溶出するTLC(ITLC SG,Gelman S
ciences,Ann Arbor,MI)によって、決定した。radio
−TLC (Bioscan,Washington,DC)分析から、放射化
学純度は、両方の放射性医薬品について、>95%であった。Radio−TL
Cデータを表2に要約する。99mTc−EC−ホレートの合成を、図1に示す
。
よびそれらの主要な有害な影響を列挙する。列挙する選択された薬物は、Med
ical Letterコンサルタントの意見に基づいた。いくつかの薬物を、
それらが、米国食品医薬品庁によって承認されていない指標について列挙する。
抗癌薬物およびそれらの有害な影響については、以下の通りである。本発明の目
的のために、これらの列挙は、例示を意味し、全てを網羅するものではないこと
を意味する。
ロゲン−レセプター陽性の、モード陽性患者に対して推奨され、そしてタモキシ
フェンを伴うかまたは伴わない化学療法が、閉経前のモード陽性な患者に対して
一般に推奨される。化学療法および/またはタモフェキシンを伴うアジュバント
処置が、より大きな腫瘍または他の有害な予後指標を有するモード陰性患者に対
して推奨される。2 メゲストロールおよび他のホルモン剤は、タモキシフェンが作用しないいく
らかの患者において有用であり得る。3 高用量化学療法の後(Medical Letter,34:79,198
2)。4 直腸癌について、フルオロウラシル単独での処置の前後に、フルオロウラシ
ル(fluoroutacil)および放射線を用いる手術後アジュバント処置
。5 手術切除、放射線治療、または両方と組合された場合にのみ、薬物が主要な
活性を有する。6 ビタミンAアナログである、ラクトラチノル(lactratinoln)
(Acgutana)は、前腫瘍性病変(白斑症(leukoplakla))
を制御し得、そして第二の原発性腫瘍の割合を減少し得る(SE Banner
ら、J Natl Cancer Inst,88:140 1994)。† 調査用途のためにUSAのみで利用可能。7 高リスク患者(例えば、高カウント、細胞遺伝異常、成人)は、誘導、維持
および「強化」(寛解の達成後のさらなる薬物の使用)のためのさらなる薬物を
必要とし得る。さらなる薬物としては、シクロホスファミド(cyclopho
sphamida)、ミトキサトロンおよびチオグアニン(thloguani
ne)が挙げられる。イギリスにおける1つの大きな制御された試行の結果は、
強化が、ALLの全ての子供の生存率を改善し得ることを示唆する(JM Ch
asselleら、Lancet,34B:143,Jan 21,1995)
。8 初めに悪い予後を有する患者または寛解後に再発した患者。9 急性前骨髄球白血病を有する何人かの患者は、トラチノイン(tratin
oin)に対する完全な応答を有した。このような処置は、主に発熱および呼吸
困難により特徴付けられる有毒な症状を引き起こし得る(RP Warrell
,Jrら、N Engl J Med.328:177,1993)。10 同種異系HLA同一同胞骨髄移植は、慢性期のCMLの患者の40%〜7
0%、加速期のCMLの患者の18%〜28%、急性転化の患者の15%未満を
治癒し得る。骨髄移植後の疾患を有さない生存率は、50歳より大きい年齢、診
断から3年より長い疾患の持続時間、および1抗原不適合または適合無関係のド
ナーの骨髄の使用により悪影響を受けた。インターフェロンαはまた、慢性期の
CMLを有する患者(この患者は完全な細胞遺伝的応答(約10%)を達成する
)において治癒的であり得;これは、新しく慢性期CMLと診断された80歳を
越える年齢の患者、および同種異系骨髄移植の候補ではない全ての患者のために
選択される処置である。化学治療単独は待機的である。11 これらの組み合わせのいずれかを用いて第2の慢性期が達成される場合、
同種異系骨髄移植が考慮されるべきである。第2の慢性期における骨髄移植は、
CMLの患者の30%〜35%に対して治癒的であり得る。12 極限段階のホジキン病(1段階および2段階)は、放射線治療によって治
癒可能である。播種性疾患(3b段階および4段階)は、化学治療を必要とする
。いくつかの中間段階および選択された臨床的状況が、この両方から利益を受け
る。
毒性は、実質的に全ての非ホルモン性抗癌剤で報告された。他の薬物との悪い相
互作用については、Medical Letter Handbook of
Adverse Drug Interactions,1995を参照のこと
。 1. 研究用途のためのみにUSAで利用可能。 2. メゲストロールおよび他のホルモン剤は、タモキシフェンで失敗した場合
の患者において有効であり得る。 3. 高用量化学治療後(Medical Letter,34:78,199
2)。 4. 直腸癌について、フルオロウラシルのみを用いる処置の前および後の、フ
ルオロウラシル+放射線を用いる手術後のアジュバント処置。 5. 薬物は、外科的切除、放射線治療またはその両方と組み合わせた場合にの
み、主な活性を有する。 6. ビタミンAアナログのイソトレチノイン(Accutane)は、新生物
発生前のイシオン(ision)(白斑症)を制御し、そしてラットの第1の一
次腫瘍を減少させ得る(SE Sennerら、J Natl Cancer
Inst.88:140,1994)。 7. 高リスク患者(例えば、高カウント、細胞遺伝異常、成人)は、誘導、維
持および「強化」(寛解の達成後のさらなる薬物の使用)のためのさらなる薬物
を必要とし得る。さらなる薬物としては、シクロホスファミド、ミトキサトロン
およびチオグアニンが挙げられる。イギリスにおける1つの大きな制御された試
行の結果は、強化がALLの全ての子供の生存率を改善し得ることを示唆する(
JM Chassellaら、Lancet,348:143,Jan 21,
1998)。 8. 初めに悪い予後を有する患者または寛解後に再発した患者。 9. 急性前骨髄球白血病を有する何人かの患者は、トレチノインに対する完全
な応答を有した。このような処置は、主に発熱および呼吸困難により特徴付けら
れる有毒な症状を引き起こし得る(RP Warrell,Jrら、N Eng
l J Med.329:177,1993)。 10. 同種異系HLA同一同胞骨髄移植は、慢性期のCMLの患者の40%〜
70%、加速期のCMLの患者の15%〜25%、急性転化の患者の15%未満
を治癒し得る。骨髄移植後の疾患を有さない生存率は、50歳より大きい年齢、
診断から3年より長い疾患の持続時間、および1抗原不適合または適合無関係の
ドナーの骨髄の使用により悪影響を受けた。インターフェロンαはまた、慢性期
のCMLを有する患者(この患者は完全な細胞遺伝的応答(約10%)を達成す
る)において治癒的であり得;これは、新しく慢性期CMLと診断された50歳
を越える年齢の患者、および同種異系骨髄移植の候補ではない全ての患者のため
に選択される処置である。化学治療単独は待機的である。
およびEC−TDXを調製した。標識手順は、EC−MTXおよびEC−TDX
を使用したこと以外は、99mTc−EC−ホレートの調製について記載された
手順と同じである。99mTc−EC−MTXおよび99mTc−EC−TDX
の合成を、図2および図3に示す。
−EC−TDXの安定性アッセイ) 99mTc−EC−ホレート、99mTc−EC−MTXおよび99mTc−
EC−TDXの安定性を、血清サンプル中で試験した。簡単には、740KBq
の1mgの99mTc−EC−ホレート、99mTc−EC−MTXおよび99 m Tc−EC−TDXを、イヌ血清(200μl)中で、37℃で4時間インキ
ュベートした。この血清サンプルを、水中50%メタノールで希釈し、そして放
射性TLCを、上記のように、0.5時間、2時間および4時間で繰り返した。
rague−Dawley,Indianapolis,IN)に、0.1ml
の乳癌細胞を、25ゲージ針を使用して、013762腫瘍細胞株懸濁液(106 細胞/ラット、Fixcherラットに特異的な腫瘍細胞株)から後脚に皮下
接種した。腫瘍の直径が約1cmに達した場合、移植後14〜17日間研究を実
施した。各手順の前に、動物をケタミン(10〜15mg/ラット、腹腔内)で
麻酔した。
−ホレートまたは99mTc−ECを静脈内注射した(n=3/時点)。各リガ
ンドの注入質量は、10μg/ラットであった。放射性医薬の投与後20分、1
時間、2時間および4時間において、麻酔した動物を屠殺し、そして腫瘍および
選択した組織を切除し、計量し、そしてγ線計数器(Packard Inst
ruments,Downers Grove,IL)で放射能をカウントした
。各サンプル中のトレーサーの体内分布を、組織の湿潤重量1gあたりの注射用
量の割合(%ID/g)として算出した。元の注射液の希釈サンプルのカウント
を、参照のために使用した。腫瘍/非標的組織の計数密度比を、対応する%ID
/g値から算出した。スチューデントt検定を使用して、2つの群間の差違の有
意性を評価した。
決定した。ブロッキング研究において、99mTc−EC−ホレートを、腫瘍保
有マウスに、50および150μmol/kgの葉酸と同時投与(i.v.)し
た(n=3/群)。注射の1時間後に動物を殺し、そしてデータを収集した。
メラ(Siemens Medical Systems,Inc.,Hoff
man Estates,IL)を使用して、18.5MBqの99mTc標識
放射性トレーサーの静脈内注射後0.5時間、2時間および4時間で得た。
rage Phosphor System,Packard,Meridia
n,CI.)によって得た。37MBqの99mTc−EC−ホレートの静脈内
注射後1時間で動物を殺し、そして死体をカルボキシメチルセルロース(4%)
中に固定した。冷凍した死体をクリオスタット(LKB 2250クリオマイク
ロトーム)中におき、そして100μmの冠状切片に切断した。各切片を解凍し
、そしてスライドに取り付けた。次いで、このスライドを汎用リン光ストレージ
スクリーン(MP,7001480)に接触して配置し、そして15時間99m Tc標識に暴露した。このリン光スクリーンを赤色レーザー光で励起し、そして
以前に吸収されたエネルギーに比例する得られる青色光を記録した。
ログ、MTXおよびTDXを開発した。これらのアナログの構造を、NMRおよ
び質量分光分析により確認した。EC−ホレートの99mTcでの放射性合成を
、高い(>95%)放射化学的純度で達成した。99mTc−ECホレートは、
イヌ血清サンプル中で、20分、1時間、2時間および4時間において安定であ
ることが見出された。
間における99mTc−ECについて減少することが示された(図4)。99m TC−EC−ホレートおよび99mTc−ECの%ID/g取込み値、腫瘍/血
液比、および腫瘍/筋肉比を、それぞれ、表3および4に示した。
酸を注射した群における腫瘍の可視化を示した。対照的に、99mTc−ECを
注射した群においては、明らかな腫瘍取り込みが存在しなかった(図6)。両方
の放射性トレーサーは、全ての画像における明らかな腎臓取込みを示した。99 m Tc−EC−葉酸の注射の1時間後に実施したオートラジオグラムは、腫瘍の
活性を明らかに示した。
ニダゾルのアミノアナログMN−NH2)の合成) メトロニダゾルのアミノアナログを、以前に記載された方法に従って合成した
(Hayら、1994)。簡単に言えば、メトロニダゾルをメシル化アナログ(
m.p.149〜150℃、報告値153〜154℃、TLC:酢酸エチル、R
f=0.45)に転換し、75%を得た。次いで、メシル化メトロニダゾルをア
ジ化ナトリウムと反応させて、アジドアナログ(TLC:酢酸エチル、Rf=0
.52)を、収率80%で得た。このアジドアナログを、トリフェニルホスフィ
ンによって還元し、そして所望のアミノアナログ(m.p.190〜192℃、
報告値194〜195℃、TLC:酢酸エチル、Rf=0.15)を得た(60
%)。ニンヒドリン(メタノール中2%)のスプレーは、MN−NH2のアミノ
基の陽性を示した。構造を、1H−NMRおよび質量分析(FAB−MS)m/
z 171(M+H,100)によって確認した。
、0.50mmol)の攪拌溶液に添加した。この無色の溶液に、スルホ−NH
S(217mg、1.0mmol)および1〜)C(192ma.1.0mmo
l)を添加した。次いで、MN−NH:二塩酸塩(340mg、2.0mmol
)を添加した。この材料(mature)を室温で24時間攪拌した。この混合
物を、500でのカットオフを有するSpectra/POR分子多孔質膜(S
pectrum MedicalIndustries Inc.,Houst
on,TX)を使用して、48時間透析した。透析後、生成物を、凍結乾燥機(
Labconco,Kansas City,MO)を使用してフリーズドライ
した。生成物の重量は、315mgであった(収率55%)。1H−NMR(D2 O)δ2.93(s、6H、ニトロイミダゾール−CH 3)、2.60〜2.
95(m,4HおよびECの−CH 2−SH)、3.30〜3.66(m、8H
、ECのエチレンジアミンおよびニトロイミダゾール−CH2−CH 2−NH2 )、3.70〜3.99(t、2H、ECのNH−CH−CO)、5.05(t
、4H、メトロニダゾル−CH 2−CH2−NH2)、(s、2H、ニトロイミ
ダゾールC=CH)。FAB MS m/z 572(M+,20)。EC−M
Nの合成スキームを、図7に示す。
ールのアミノアナログNIM−NH2)の合成) 2−ニトロイミダゾール(1g、8.34mmol)およびSc2CO3(2
.9g,8.90mmol)を含むジメチルホルムアミド(DMF、50ml)
中の攪拌溶液に、1,3−ジトシルプロパン(3.84g、9.99mmol)
を添加した。この反応物を80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレー
トし、そして残渣を酢酸エチル中に懸濁させた。固体を濾過し、溶媒を濃縮し、
シリカゲルを充填したカラムに装填し、そして、ヘキサン:酢酸エチル(1:1
)で溶出した。生成物である、3−トシルプロピル−(2−ニトロイミダゾール
)を、m.p.108〜111℃で単離した(1.67g、収率57.5%)。1 H−NMR(CDCl3)δ2.23(m、2H)、2.48(S、3H)、
4.06(t、2H、J=5.7Hz)、4.52(t、2H、J=6.8Hz
)、7.09(S、1H)、7.24(S、1H)、7.40(d、2H、J=
8.2Hz)、7.77(d、2H、J=8.2Hz)。
を、DMF(10ml)中アジ化ナトリウム(Q29g、4.49mmol)と
、100℃で3時間反応させた。冷却後、水(20ml)を添加し、そして生成
物を酢酸エチル(3×20ml)から抽出した。溶媒を、MgSO4で乾燥し、
そして乾固するまでエバポレートして、アジドアナログ(0.6g、75%、T
LC:ヘキサン:酢酸エチル;1:1、Rf=0.42)を得た。1H−NMR
(CDCl3)δ2.14(m、2H)、3.41(t、2H、J=6.2Hz
)、4.54(t、2H、J=6.9Hz)、7.17(S、2H)。
ン(PHI;)中のトリフェニル(taphenyl)ホスフィン(1.14g
、4.35mmol)によって、室温で4時間還元した。濃HCl(12ml)
を添加し、そしてさらに5時間加熱した。生成物を、酢酸エチルと水との混合物
から抽出した。この酢酸エチルをMgSO4で乾燥し、そして乾固するまでエバ
ポレートして、アミン塩酸塩アナログを得た(360ma、60%)。ニンヒド
リン(メタノール中2%)のスプレーは、NIM−NHのアミノ基の陽性を示し
た。1H−NMR(D2O)δ2.29(m、2H)、3.13(t、2H、J
=7.8Hz)、3.60(br、2H)、4.35(t、2H、J=7.4H
z)、7.50(d、1H、J=2.1Hz)、7.63(d、1H、J=2.
1Hz)。
ol)の水(2ml)中の攪拌溶液に添加した。この無色の溶液に、スルホ−N
HS(260.6mg、1.2mmol)、EDC(230ma、1.2mmo
l)および水酸化ナトリウム(2N、1ml)を添加した。次いでNIM−NH2 塩酸塩(206.6mg、1.0mmol)を添加した。この混合物を室温で
24時間攪拌した。この混合物を、500でのカットオフを有するSpectr
a/POR分子多孔質膜(Spectrum Medical Industr
ies Inc.,Houston,TX)を使用して、48時間透析した。透
析後、生成物を、凍結乾燥機(Labconco,Kansas City,M
O)を使用してフリーズドライした。生成物の重量は、594.8mgであった
(収率98%)。EC−NIMの合成スキームを、図8Aに示す。構造を、1H
−NMR(D2O)によって確認する(図8B)。
要量の過テクネチウム酸を、EC−MNまたはEC−NIMの凍結乾燥した残渣
(3mg)、SnCl2(100μg)、Na2HPO4(13.5mg)、ア
スコルビン酸(0.5mg)およびNaEDTA(0.5mg)を含む自家製の
キットに添加することによって、達成した。調製物の最終pHは、7.4であっ
た。放射化学的純度を、それぞれアセトン(系A)および酢酸アンモニウム(水
中1M):メタノール(4:1)(系B)で溶出するTLC(ITLAC SG
、Gelman Sciences,Ann Arbor、MI)によって決定
した。放射線TLC(Bioscan,Washington,DC)分析から
、両方の放射線トレースに対して放射化学的純度は96%より高かった。
射を使用するサイクロトロンによって、生成した。トシルMISO(Hayら、
1994)(20mg)を、アセトニトリル(1.5ml)に溶解し、クリプト
フィックス−フッ化物錯体に添加した。加熱後、加水分解およびカラム精製によ
り、25〜40%の収率(崩壊を補正した)の純粋な生成物を、60分のボンバ
ードメントの終了(EOB)において、単離した。HPLCを、C−18 OD
S−20Tカラム(4.6×25mm)(Waters Corp.,Milf
ord,Mass)において、水/アセトニトリル(80/20)を用いて、1
ml/分の流速を使用して実施した。キャリアが添加されていない生成物は、類
似の条件下での非標識FMISOの保持時間(6.12分)に対応した。放射化
学的純度は、99%より高かった。UV検出器(310nm)のもとで、他の不
純物は存在しなかった。決定した[18F]FMISOの比活性は、既知の質量
および放射能のサンプルのUVおよび放射能検出に基づいて、1Ci/μmol
であった。
994)。簡単に言えば、5mgのトシルMISOをアセトニトリル(1ml)
に溶解し、そしてNa131I(0.1mlの1N NaOH中1mCi)(D
upont New England Nuclear,Boston.MA)
を添加した。加熱および精製の後、生成物(収率60〜70%)を得た。放射線
TLCは、溶出液としてクロロホルムメタノール(7:3)を使用して、最終生
成物に対して0.01のRf値を示した。
) 標識された99mTc−EC−MNおよび99mTc−EC−NIMの安定性
を、血清サンプルにおいて試験した。簡単に言えば、740KBqの1mgの9 9m Tc−EC−MNおよび99mTc−EC−NIMを、イヌ血清(200μ
l)中37℃で4時間インキュベートした。これらの血清サンプルを、水中50
%メタノールで希釈し、そして放射線TLCを、上記のように、0.5時間、2
時間および4時間において繰り返した。
ague−Dawley,Indianapolis,IN)に、13762腫
瘍細胞株懸濁液(106細胞/ラット、Fischerラットに対して特異的な
腫瘍細胞株)由来の0.1mlの哺乳動物腫瘍細胞を、25ゲージの針を使用し
て後肢に皮下接種した。研究を、移植の14〜17日後に、腫瘍がおおよそ1c
mの直径に達したときに実施した。ラットをケタミン(10〜15mg/ラット
、腹腔内)で麻酔し、その後、それぞれの手順を行った。
−MNまたは99mTc−EC(n=3/時点)を静脈内注射した。99mTc
−EC−MNの注射した質量は、1匹のラットあたり10μgであった。放射線
トレーサーの投与の0.5時間後、2時間後および4時間後に、これらのラット
を屠殺し、そして選択した組織を切除し、秤量し、そして放射能を計数した。各
サンプルにおけるトレーサーの生体分布を、組織含水重量1グラムあたりの注射
用量の百分率(%ID/g)として、算出した。腫瘍/非標的組織の計数密度比
を、対応する%ID/g値から算出した。このデータを、同じ動物モデルを使用
して[18F]FMISOおよび[131I]IMISOと比較した。Stud
entのt検定を使用して、群間の差異の有意性を評価した。
dical Systems,Inc.,Hoffman Estates,I
L)を使用するシンチグラフィー画像を、18.5MBqの各放射線トレーサー
の静脈内注射の0.5時間後、2時間後および4時間後に得た。
age Phosphor System,Packard,Meridian
,CT)によって得た。37MBqの99mTc−EC−MNの静脈内注射に続
いて、これらの動物を1時間で殺傷し、そしてその身体をカルボキシメチルセル
ロース(4%)に、以前に記載されたように固定した(Yangら、1995)
。凍結させた身体を低温槽(LKB 2250クリオミクロトーム)に設置し、
そして100μmの冠状切片に切断した。各切片を解凍し、そしてスライドに載
せた。次いで、このスライドを多目的リン貯蔵スクリーン(MP、700148
0)と接触させ、そして15時間露光した。
か否かを確認するために、腫瘍容量1.5cmを有するラットおよび卵巣腫瘍保
有マウスの群を、パクリタキセル(40mg/kg/ラット、80mg/kg/
マウス、静脈内)で、単一用量で処置した。画像を、パクリタキセル処置の4日
後に撮像した。処置ありまたは処置なしでの、1グラムの腫瘍重量あたりの注射
された用量の百分率を、決定した。
ンピュータ化ヒストグラムシステムを使用して、実施した。2〜3の直線軌道の
各々に沿った、20〜25のpO2測定を各腫瘍において0.4mmの間隔で実
施した(合計40〜75の測定)。腫瘍pO測定を、3匹の腫瘍保有ラットにお
いて実施した。オンラインコンピュータシステムを使用して、各軌道のポット測
定を、この軌道に沿った測定点の位置に対して絶対的な値として表現し、そして
2.5mmのクラス幅の0mmHgと100mmHgとの間のpO2ヒストグラ
ムの相対頻度として、表した。
び安定性) EC−MNおよびEC−NIMの、99mTcでの放射線合成を、高い放射化
学的純度(95%より高い)で達成し、放射化学的収率は100%であった。9 9m Tc−EC−MNおよび99mTc−EC−NIM(図13)は、イヌ血清
サンプルにおいて、0.5時間、2時間および4時間安定であることが見出され
た。分解生成物は、観察されなかった。MISOの放射性フッ素化および放射性
ヨウ素化は、同じ前駆体を使用して、容易に達成された。両方の標識されたMI
SOアナログにおいて、放射化学的純度は、99%より高かった。
組織分布を、表4および5に示す。イオン性99mTcに対する高い親和性に起
因して、有意な一貫した甲状腺取り込みは存在せず、インビボでの99mTc−
EC−MNの安定性を示唆する(表5)。
酸の同時投与によって、有意に低下した(p<0.01)(図5)。
受容した。各値は、1グラムの重量あたりの注射用量(n=3)/時間間隔の百
分率である。各データは、標準偏差を伴う3回の測定の平均を表す。
度比が、99mTc−EC−NM、[18F]FMISOおよび[131I]I
MISOにおいては次第に増加し、一方でこれらの値は、同じ時間において、9 9m Tc−ECについては変化しないことを示した(図9および図10)。[1 8 F]FMISOは、注射後30分、2時間および4時間において、[131I
]IMISOおよび99mTc−EC−MNの取り込み比と比較して、最も高い
腫瘍対血液の取り込み比を示した。注射後2時間および4時間における99mT
c−EC−MNおよび[131I]IMISOについての、腫瘍/血液および腫
瘍/筋肉の比は、有意には異ならなかった(p<0.05)。
Nおよび99mTc−EC−NIM群における腫瘍の可視化を示した。対照的に
、99mTc−ECを注射した群においては、明らかな腫瘍の取り込みが存在し
なかった(図11)。99mTc−EC−MNの注射の1時間後に実施したオー
トラジオグラムは、明らかに、腫瘍活性を示した(図12)。99mTc−EC
−NMと比較して、99mTc−EC−NIMは、より高い腫瘍対バックグラウ
ンドの比に起因して、より良好なシンチグラフィー画像を提供するようであった
。乳房腫瘍保有ラットにおいて、腫瘍の取り込みは、99mTc−ECと比較し
て、99mTc−EC−NIM群において顕著に高かった(図14A)。1グラ
ムの腫瘍の重量あたりの99mTc−EC−NIMの注射用量の百分率から得た
れたデータは、コントロール群と比較した場合に、パクリタキセルで処置したラ
ットにおいて、25%が取り込みを低下したことを示した(図14B)。
た腫瘍取り込みが存在した(図15Aおよび図15B)。類似の結果が、肉腫保
有において観察された(図15Cおよび図15D)。従って、99mTc−EC
−NIMは、パクリタキセル処置に対する腫瘍応答を評価するために、使用され
得る。
gと比較して、4.6±4.1mmHgの範囲であることを示した。このデータ
は、腫瘍が低酸素症であることを示す。
、0.75mmol)の撹拌溶液に添加した。この無色溶液に、スルホNHS(
162mg、0.75mmol)およびEDC(143mg、0.75mmol
)を添加した。次いでペンタグルタミン酸ナトリウム塩(M.W.750〜15
00、Sigma Chemical Company)(500mg、0.6
7mmol)を添加した。混合物を24時間室温で撹拌した。混合物を、500
のカットオフを有するSpectra/POR分子多孔膜(Spectrum
Medical Industries Inc.,Houston,TX)を
使用して48時間透析した。透析後、生成物を、凍結乾燥機(Labconco
,Kansas City,MO)を使用して凍結乾燥した。塩形態の生成物は
、0.95gの重さであった。EC−GAPの合成スキームは、図16に示す。
を使用して達成した。放射化学純度は、100%であった。99mTc−EC−
GAPの安定性を、血清サンプル中で試験した。手短にいうと、740KBqの
1mg99mTc−EC−GAPを、37℃で4時間、イヌ血清(200μl)
中でインキュベートした。血清サンプルを、水中50%メタノールで希釈し、そ
して放射性TLCを、上記のように、0.5時間、2時間、および4時間で繰り
返した。
グラフィー画像を、18.5MBqの各放射性トレーサーの静脈内注射の0.5
時間、2時間および4時間後に得た。
よび4時間で安定であることが見出された。分解産物は、観察されなかった。
において腫瘍の可視化を示した。最適な取り込みは、投与後30分〜1時間であ
る(図17)。
)の撹拌溶液に添加した。この無色溶液に、スルホNHS(4mg、0.019
mmol)およびEDC(4mg、0.019mmol)を添加した。次いでア
ネキシンV(M.W.33kD、ヒト、Sigma Chemical Com
pany)(0.3mg)を添加した。混合物を24時間室温で撹拌した。混合
物を、10,000のカットオフを有するSpectra/POR分子多孔膜(
Spectrum Medical Industries Inc.,Hou
ston,TX)を使用して48時間透析した。透析後、生成物を、凍結乾燥機
(Labconco,Kansas City,MO)を使用して凍結乾燥した
。塩形態の生成物は、12mgの重さであった。
されたのと同じ手順を使用して達成した。放射化学純度は、100%であった。
標識した99mTc−EC−ANNEXの安定性を、血清サンプル中で試験した
。手短にいうと、740KBqの1mg99mTc−EC−ANNEXを、37
℃で4時間、イヌ血清(200μl)中でインキュベートした。血清サンプルを
、水中50%メタノールで希釈し、そして放射性TLCを、上記のように、0.
5時間、2時間、および4時間で繰り返した。
グラフィー画像を、18.5MBqの各放射性トレーサーの静脈内注射の0.5
時間、2時間および4時間後に得た。使用した動物モデルは、乳房、卵巣および
肉腫であった。乳房腫瘍および卵巣腫瘍を有する両方のラットは、高いアポトー
シス性の細胞を過剰発現することが知られている。画像化研究を、腫瘍細胞接種
後14日で行なった。腫瘍処置応答を確かめるために、画像化前のマウスを、パ
クリタキセル投与し(80mg/Kg、静脈内注射、14日目)、そして画像を
18日目に取った。
間および4時間で安定であることが見出された。分解産物は、観察されなかった
。
X群において腫瘍の可視化を示した(図18〜20)。画像は、高度にアポトー
シス性の細胞が、より多くの99mTc−EC−ANNEXの取り込みを有する
ことを示した。高いアポトーシス(卵巣腫瘍保有)群(図19Aおよび図19B
)および低アポトーシス(肉腫腫瘍保有)群(図20Aおよび図20B)におけ
るパクリタキセル処理前とパクリタキセル処理後との間に、腫瘍取り込みの顕著
な差異は、存在しなかった。
を以前に記載された方法(Orrら、1995)に従って合成した。手短にいう
と、コルヒチン(4g)を、25%硫酸を含む100mlの水中に溶解した。反
応混合物を、100℃で5時間加熱した。混合物を、炭酸ナトリウムを用いて中
和した。生成物をろ過し、そして、凍結乾燥機で乾燥し、2.4g(70%)の
所望のアミノアナログ(融点153〜155℃、155〜157℃と報告されて
いる)を生じた。ニンヒドリン(メタノール中2%)噴霧は、COL−NH2の
アミノ基の陽性を示した。構造を、1H−NMRおよび質量分析法(FAB−M
S)によって確かめた。
g、0.50mmol)の撹拌溶液に添加した。この無色溶液に、スルホNHS
(217mg、1.0mmol)およびEDC(192mg、1.0mmol)
を添加した。次いでCOL−NH2(340mg、2.0mmol)を添加した
。混合物を24時間室温で撹拌した。混合物を、500のカットオフを有するS
pectra/POR分子多孔膜(Spectrum Medical Ind
ustries Inc.,Houston,TX)を使用して48時間透析し
た。透析後、生成物を、凍結乾燥機(Labconco,Kansas Cit
y,MO)を使用して凍結乾燥した。塩形態の生成物は、315mgの重さであ
った(収率55%)。
mg)、SnCl2(100μg)、Na2HPO4(13.5mg)、アスコ
ルビン酸(0.5mg)およびNaEDTA(0.5mg)を含む自家製キット
へ必要な量の99mTc−過テクネチウム酸を添加することによって達成した。
調製物の最終pHは、7.4であった。99mTc−ECはまた、pH10で、
ECの凍結乾燥残渣(5mg)、SnCl2(100μg)、Na2HPO4(
13.5mg)、アスコルビン酸(0.5mg)およびNaEDTA(0.5m
g)を含む自家製キットを使用することによって得た。次いで、調製物の最終p
Hを7.4に調整した。放射化学純度を、酢酸アンモニウム(水中1M):メタ
ノール(4:1)を用いて溶出するTLC(ITLC SG,Gelman S
ciences,Ann Arbor,MI)によって決定した。放射線−薄層
クロマトグラフィー(TLC,Bioscan,Washington,DC)
を使用して、両方の放射線トレーサについての放射化学純度を分析した。
。手短にいうと、740KBqの5mg99mTc−EC−COLを、37℃で
4時間、ウサギ(rabbinate)血清(500μl)中でインキュベート
した。血清サンプルを、水中50%メタノールで希釈し、そして放射性TLCを
、上記のように、0.5時間、2時間、および4時間で繰り返した。
ague−Dawley,Indianapolis,IN)を、25ゲージ針
を使用して後肢に、13762腫瘍細胞株懸濁液(10細胞/ラット、Fisc
herラットに特異的な腫瘍細胞株)由来の0.1mlの乳房腫瘍細胞で皮下接
種した。研究を、腫瘍が直径約1cmに達した、移植後14〜17日で行なった
。ラットを、各手順の前に、ケタミン(10〜15mg/ラット、腹腔内)で麻
酔した。
−COLまたは99mTc−ECで静脈内注射した(n=3/時点)。99mT
c−EC−COLの注射された質量は、1匹のラット当り10μgであった。放
射線トレーサの投与0.5時間、2時間および4時間後、ラットを屠殺し、そし
て選択した組織を切り出し、秤量し、そして放射能についてカウントした。各サ
ンプルにおけるトレーサーの体内分布を、1gの組織湿重量当りの注射された用
量の割合として計算した(%ID/g)。腫瘍/非標的組織カウント密度比を、
対応する%ID/g値から計算した。スチューデントt検定を使用して、群の間
の差異の有意性を評価した。
Medical Systems,Inc.,Hoffman Estates
,IL)を使用して、シンチグラフィー画像を、300μCiの99mTc−E
C−COLおよび99mTc−ECの静脈内注射の0.5時間、2時間および4
時間後に得た。コンピューターで概略した目的の領域(ROI)を使用して、腫
瘍取り込み対正常筋肉取り込みを定量する(1画素当りのカウント)。
度で達成した(図21)。99mTc−EC−COLは、は、ウサギ血清サンプ
ル中で、0.5時間、2時間および4時間で安定であることが見出された。分解
産物は、観察されなかった(図22)。
Cのインビボ体内分布を、表4および6に示す。0.5時間、2時間および4時
間における99mTc−EC−COLの腫瘍取り込み値(%ID/g)は、0.
436±0.089、0.395±0.154および0.221±0.006で
あったが(表6)、99mTc−ECについての体内分布は、それぞれ0.34
2±0.163、0.115±0.002および0.097±0.005であっ
た(表4)。時間の関数としての増加した腫瘍対血液比(0.52±0.12か
ら0.72±0.07)および腫瘍対筋肉比(3.47±0.40から7.97
±0.93)は、99mTc−EC−COL群において観察された(図23)。
逆に、腫瘍対血液値および腫瘍対筋肉値は、同じ期間における99mTc−EC
−COL群と比較した場合、99mTc−ECでの時間依存性の減少を示した(
図24)。
。各値は、時間間隔あたり1グラム組織重量(n=3)当りの注射された用量の
パーセントである。各データは、標準偏差を有する3つの測定値の平均値を示す
。
ー画像化) 投与後1時間での3匹の乳房腫瘍保有ラットにおけるインビトロ画像化研究は
、腫瘍が99mTc−EC−COL群で十分に可視化され得ることを示したが(
図25)、99mTc−EC群においてより少ない腫瘍取り込みが観察された(
図26)。コンピューターで概略した目的の領域(ROI)は、99mTc−E
C−COL群における腫瘍/バックグラウンド比が、99mTc−EC群よりも
有意に高いことを示した(図27)。
;Blondeauら、1967)に従って、2工程合成で調製した。前駆体(
L−チアゾリジン−4−カルボン酸)を合成した(融点195°、196〜19
7°と報告されている)。次いでECを調製した(融点237°、251〜25
3°と報告されている)。構造を、1H−NMRおよび高速原子衝撃質量分析(
FAB−MS)によって確認した。
g、0.50mmol)の攪拌した溶液に添加した。この無色の溶液に、スルホ
−NHS(217mg、1.0mmol)およびEDC(192mg、1.0m
mol)を添加した。次いで、ネオマイシントリスルフェート塩(909mg、
1.0mmol)を添加した。この混合物を、室温にて24時間攪拌した。この
混合物を、500のカットオフ値を有するSpectra/POR分子多孔性膜
(Spectrum Medical Industries Inc.,Ho
uston,TX)を使用して48時間透析した。透析後、生成物を、凍結乾燥
器(Labconco,Kansas City,MO)を使用して凍結乾燥し
た。生成物の重量は、720mg(収率83%)であった。EC−ネオマイシン
の合成スキームを図36に示す。この構造を、1H−NMR(図38A〜B)、
質量分析計(図39A〜B)および元素分析(Galbraith Labor
atories,Inc,Knoxville,TN)によって確かめる。元素
分析C39H75N10S4O19・15H2O(C、H、N、S)、計算値
C:33.77、H:7.58、N:10.11、S:9.23;実測値 C:
32.44、H:5.90、N:10.47、S:10.58.EC−ネオマイ
シンのUV波長は、ECおよびネオマイシンと比較した場合に、270.5nm
シフトした(図40A〜C)。
iosynthesis)を、ECまたはEC−ネオマイシンの凍結乾燥化残渣
(10mg)、SnCl2(100μg)、Na2HPO4(13.5mg)お
よびアスコルビン酸(0.5mg)を含む手製のキットに、必要量の99mTc
−パラテクネテート(pertechnetate)を添加することによって達
成した。次いで、0.1ml水中のNaEDTA(0.5mg)を添加した。調
製物の最終pHは、7.4であった。放射化学的純度を、酢酸アンモニウム(水
中1M):メタノール(4:1)で溶出されるTLC(ITLC SG,Gel
man Sciences,Ann Arbor,MI)によって決定した。放
射TLC(Bioscan,Washington,DC)分析(図41)およ
びHPLC分析(図42〜45)から、放射化学的純度は、両方の放射性トレー
サーについて95%を超えた。
) 標識した99mTc−ECおよび99mTc−EC−ネオマイシンの安定性を
、イヌ血清サンプル中で試験した。手短に言うと、740KBqの1mgの99 m Tc−ECおよび99mTc−EC−ネオマイシンを、イヌ血清中(200μ
l)で37℃にて4時間インキュベートした。この血清サンプルを、水中の50
%メタノールで希釈し、そして放射−TLCを、上記のように0.5時間、2時
間および4時間で繰り返した。
rague−Dawley,Indianapolis,IN)に、25ゲージ
針を用いて、13762腫瘍細胞株懸濁液由来の0.1mlの乳房腫瘍細胞(1
06細胞/ラット、Fischerラットに特異的な腫瘍細胞株)を後脚に皮下
接種した。腫瘍が約1cm直径に到達する移植後14〜17日に、研究を行った
。ラットを、各手順の前にケタミン(10〜15mg/ラット、腹腔内)で麻酔
した。
は99mTc−EC−ネオマイシン(n=3/時点)を静脈内注射した。99m Tc−EC−ネオマイシンの注射した量は、200μg/ラットであった。これ
らの放射トレーサーの投与後0.5時間、2時間および4時間で、ラットを屠殺
し、そして選択した組織を切り出し、重さを量り、そして放射活性を計数した。
各サンプル中のトレーサーの体内分布を、1g組織湿重量あたりの注射用量のパ
ーセンテージ(%ID/g)として計算した。腫瘍/非標的組織の計数密度比を
、対応する%ID/g値から計算した。99mTc−EC(表4)および遊離テ
クネチウム(表9)と比較した場合、腫瘍対組織比は、99mTc−EC−ネオ
マイシン群において時間の関数として増加した(表8)。
ical Systems,Inc.,Hoffman Estates,IL
)を使用して、シンチグラフィー画像を、100μCiの各放射トレーサーの静
脈内注射後0.5時間、2時間および4時間で得た。99mTc−ECと比較し
て、腫瘍中の高い取り込みが観察された(図37A)。予備的な臨床画像化研究
を、乳癌を有する患者において行った。腫瘍は、99mTc−EC−ネオマイシ
ンの投与後2時間で十分に可視化された(図37B)。
0個の細胞(A549肺癌細胞株)を含む各ウェルに、2μCiの99mTc−
EC−ネオマイシンおよび18F−FDGを添加した。インキュベーション後0
.5〜4時間で、細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水で3回洗浄し、次いで、トリ
プシンによって細胞を死なせた。次いで、細胞を、γカウンターによって計数し
た。99mTc−EC−ネオマイシンは、ヒト肺癌細胞株中で試験した薬剤中で
最も高い取り込みを示した(図46)。
するグルコースの効果) ネオマイシンは、グルコース吸収に影響を及ぼすことが知られている(Rog
ersら、1968;Fanciulliら、1994)。先の実験は、99m Tc−EC−ネオマイシンが、ヒト肺癌細胞株(A549)中で18F−FDG
よりも高い取り込みを有することを示した。99mTc−EC−ネオマイシンの
取り込みがグルコース関連機構を介して媒介されるか否かを決定するために、グ
ルコース(0.1mg〜2.0mg)を、50,000個の(乳房)細胞または
80,000個の(肺)細胞のいずれかを含有する各ウェルに、2μCiの99 m Tc−EC−ネオマイシンおよび18F−FDGと共に添加した。インキュベ
ーション後、細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水で3回洗浄し、次いで、トリプシ
ンによって細胞を死なせた。次いで、細胞を、γカウンターによって計数した。
つの肺癌細胞株および1つの乳房細胞株における99mTc−EC−ネオマイシ
ンの取り込みの減少が観察された。類似の結果が、18F−FDG群において観
察された。99mTc−EC(コントロール)は、取り込みを全く示さなかった
。これらの知見は、99mTc−EC−ネオマイシンの細胞取り込みが、グルコ
ース関連機構を介して媒介され得ることを示唆する(図47、48Aおよび48
B)。
0.41mmol)の攪拌した溶液に添加した。この無色の溶液に、スルホ−N
HS(241.6mg、1.12mmol)およびEDC(218.8mg、1
.15mmol)を添加した。次いで、D−グルコサミン塩酸塩(356.8m
g、1.65mmol)を添加した。この混合物を、室温にて24時間攪拌した
。この混合物を、500のカットオフ値を有するSpectra/POR分子多
孔性膜(Spectrum Medical Industries Inc.
,Houston,TX)を使用して48時間透析した。透析後、生成物を、凍
結乾燥器(Labconco,Kansas City,MO)を使用して凍結
乾燥した。塩形態の生成物の重量は、568.8mgであった。この合成スキー
ムを図59に示す。この構造を、質量分析計(図60)およびプロトンNMR(
図61および62)で確かめた。99mTc−EC−DCの放射化学的純度は、
放射−TLC(図63)およびHPLC(図64および65)分析によって決定
した場合100%であった。
キナーゼアッセイを行った。既製のキット(Sigma Chemical C
ompany)を使用して、EC−DG、グルコサミンおよびグルコース(標準
)を、UV波長340nmでアッセイした。グルコース、EC−DGおよびグル
コサミンは、陽性ヘキソキナーゼアッセイを示した(図66〜68)。
ことによって行った。2μCiの99mTc−EC−DGおよび18F−FDG
を、各80,000個の細胞を含有するウェルに添加した。インキュベーション
後0.5〜4時間で、細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水で3回洗浄し、次いで、
トリプシンによって細胞を死なせた。次いで、細胞を、γカウンターによって計
数した。99mTc−EC−DGの取り込みは、FDGに匹敵した(図69)。
みに対するd−グルコースおよびl−グルコースの効果) 99mTc−EC−デオキシグルコースの取り込みがd−グルコース関連機構
を介して媒介されるか否かを評価するために、d−グルコースおよびl−グルコ
ース(1mgおよび2.0mg)を、乳癌細胞または肺癌細胞(50,000個
/0.5ml/ウェル)のいずれかを含有する各ウェルに、2μCiの99mT
c−EC−デオキシグルコースおよび18F−FDGと共に添加した。2時間の
インキュベーション後、細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水で3回洗浄し、次いで
、トリプシンによって細胞を死なせた。細胞を、γカウンターによって計数した
。
胞および肺癌細胞における99mTc−EC−デオキシグルコースおよび18F
−FDGの取り込みの減少が観察された。しかし、l−グルコースによる両薬剤
に対する影響は存在しなかった(図70〜73)。これらの知見は、99mTc
−EC−デオキシグルコースの細胞取り込みが、d−グルコース機構を介して媒
介されることを示唆する。
ス負荷の効果) 先の実験は、99mTc−EC−デオキシグルコースの細胞取り込みが、FD
Gに類似することを示した。例えば、ヘキソキナーゼアッセイ(グルコースリン
酸化)は、陽性であった。99mTc−EC−デオキシグルコースの取り込みは
、d−グルコース機構を介して媒介される。この研究は、血中グルコースレベル
がFDGまたはEC−デオキシグルコースのいずれかによって誘導され得、そし
てインスリンによって抑制され得るか否かを決定することである。
前に一晩絶食させた。調製した塩酸グルコサミン、FDGおよびEC−デオキシ
グルコースの濃度は、60%および164%(mg/ml)であった。血中グル
コースレベル(mg/dl)を、グルコースメーター(Glucometer
DEX、Bayer Corporation,Elkhart,IN)によっ
て測定した。この研究の前に、血中グルコースレベルのベースラインを得た。各
ラット(n=3/群)に、1.2mmol/kgのグルコサミン、FDGおよび
EC−デオキシグルコースを投与した。別の実験において、1群のラットに、E
C−デオキシグルコースおよびFDGを投与した。インスリン(5ユニット)を
、30分後に投与した。血液サンプルを、尾静脈から30分毎に投与後6時間ま
で収集した。
ースのボーラス静脈内投与によって誘導された。この血中グルコースレベルの増
加は、EC−デオキシグルコースまたはFDGおよびインスリンの投与によって
抑制され得た(図74および75)。
0±25g)(Harlan Sprague−Dawley,Indiana
polis,IN)に、25ゲージ針を用いて、13762腫瘍細胞株懸濁液由
来の0.1mlの乳房腫瘍細胞(106細胞/ラット、Fischerラットに
特異的な腫瘍細胞株)を後脚に皮下接種した。腫瘍が約1cm直径に到達する移
植後14〜17日に、研究を行った。ラットを、各手順の前にケタミン(10〜
15mg/ラット、腹腔内)で麻酔した。
、25ゲージ針を用いて、A549腫瘍細胞株懸濁液由来の0.1mlのヒト肺
腫瘍細胞(106細胞/マウス)を後脚に皮下接種した。腫瘍が約0.6cm直
径に到達する移植後17〜21日に、研究を行った。
または1〜2μCi(1匹のマウスあたり)の99mTc−ECまたは99mT
c−EC−DG(n=3/時点)を静脈内注射した。99mTc−EC−DGの
注射した量は、1mg/ラットであった。これらの放射トレーサーの投与後0.
5時間、2時間および4時間で、これらの齧歯動物を屠殺し、そして選択した組
織を切り出し、重さを量り、そして放射活性を計数した。各サンプル中のトレー
サーの体内分布を、1g組織湿重量あたりの注射用量のパーセンテージ(%ID
/g)として計算した。腫瘍/非標的組織の計数密度比を、対応する%ID/g
値から計算した。99mTc−EC(表4)および遊離テクネチウム(表9)と
比較した場合、腫瘍対組織比は、99mTc−EC−DG群において、時間の関
数として増加した(図76〜80)。
フィー画像を、100μCiの放射トレーサーの静脈内注射後0.5時間、2時
間および4時間で得た。使用した動物モデルは、乳房腫瘍保有ラットであった。99m Tc−EC(コントロール群)と比較した場合、腫瘍は十分に可視化され
得た(図81)。予備的な臨床画像化研究を、5人の患者(3人の脳腫瘍および
2人肺疾患患者)において行った。画像を、投与後1〜2時間で得た。99mT
c−EC−DGは、良性腫瘍を悪性腫瘍に対して区別し得た。例えば、悪性星状
細胞腫は、高い取り込みを示した(図82A,82B、83Aおよび83B)。
良性髄膜腫は、悪性髄膜腫と比較して乏しい取り込みを示した(図84Aおよび
B)。乏しい取り込みは、TBを有する患者において観察されたが(図85Aお
よび図85B)、高い取り込みが、肺腫瘍において観察された(図86A,図8
6B、および図86C)。
は、本開示を考慮して過度の実験を伴うことなく作製および実行される。本発明
の組成物および方法は、好ましい実施形態について記載されたが、これらの組成
物および/または方法に対して、および本明細書中に記載される方法の工程また
は工程の順序において、本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく改変
が適用され得ることは、当業者に明らかである。より詳細には、化学的および生
理学的の両方で関連する特定の薬剤が、本明細書中に記載される薬剤と置換され
得、同じかまたは類似の結果が達成されることが、明らかである。当業者に明ら
かな全てのこのような類似の置換物および改変物は、添付の特許請求の範囲に規
定されるように、本発明の精神、範囲および概念内にあるとみなされる。
例示的手順または他の詳細を提供する程度まで、本明細書中に参考として詳細に
援用される。
示すために含まれる。本発明は、本明細書中に示される特定の実施形態の詳細な
説明と組み合わせて、これらの図面のうちの1つ以上を参照することによって良
好に理解され得る。
る。
スキームである。
である。
/血液カウント比についてのブロッキング研究である。
Cホレート注射群における腫瘍のシンチグラフィ画像である。
IMISOについての生体分布研究(腫瘍/血液比)である。
ISOについての生体分布研究(腫瘍/筋肉比)である。
り、図11Bは、99mTc−EC注射群の腫瘍のシンチグラフィ画像である。
トラジオグラムである。
の胸部腫瘍取り込みを示す。
ける99mTc−EC−MN 対 99mTc−ECの胸部腫瘍取り込みを示す
。
Cの卵巣腫瘍取り込みを示す。パクリタキセルを用いて処理したラットにおける
腫瘍取り込み(図15B)は、パクリタキセルで処理していないラットにおける
腫瘍取り込み(図15A)よりも少ない。肉腫を有するラットにおける99mT
c−EC−NIMの腫瘍取り込みもまた示す。図15Cは、パクリタキセルで処
理した肉腫保有ラットにおける腫瘍取り込みを示し、一方、図15Dは、パクリ
タキセルで処理していないラットにおける腫瘍取り込みを示す。パクリタキセル
で処理した後に、99mTc−EC−NIMの取り込みの減少したが存在した。
Cの卵巣腫瘍取り込みを示す。パクリタキセルを用いて処理したラットにおける
腫瘍取り込み(図15B)は、パクリタキセルで処理していないラットにおける
腫瘍取り込み(図15A)よりも少ない。肉腫を有するラットにおける99mT
c−EC−NIMの腫瘍取り込みもまた示す。図15Cは、パクリタキセルで処
理した肉腫保有ラットにおける腫瘍取り込みを示し、一方、図15Dは、パクリ
タキセルで処理していないラットにおける腫瘍取り込みを示す。パクリタキセル
で処理した後に、99mTc−EC−NIMの取り込みの減少したが存在した。
Cの卵巣腫瘍取り込みを示す。パクリタキセルを用いて処理したラットにおける
腫瘍取り込み(図15B)は、パクリタキセルで処理していないラットにおける
腫瘍取り込み(図15A)よりも少ない。肉腫を有するラットにおける99mT
c−EC−NIMの腫瘍取り込みもまた示す。図15Cは、パクリタキセルで処
理した肉腫保有ラットにおける腫瘍取り込みを示し、一方、図15Dは、パクリ
タキセルで処理していないラットにおける腫瘍取り込みを示す。パクリタキセル
で処理した後に、99mTc−EC−NIMの取り込みの減少したが存在した。
Cの卵巣腫瘍取り込みを示す。パクリタキセルを用いて処理したラットにおける
腫瘍取り込み(図15B)は、パクリタキセルで処理していないラットにおける
腫瘍取り込み(図15A)よりも少ない。肉腫を有するラットにおける99mT
c−EC−NIMの腫瘍取り込みもまた示す。図15Cは、パクリタキセルで処
理した肉腫保有ラットにおける腫瘍取り込みを示し、一方、図15Dは、パクリ
タキセルで処理していないラットにおける腫瘍取り込みを示す。パクリタキセル
で処理した後に、99mTc−EC−NIMの取り込みの減少したが存在した。
ィー画像である。
おける胸部腫瘍のシンチグラフィー画像である。
図19A)とパクリタキセル処理後(図19B)との間の、99mTc−EC−
ANNEX Vの取り込み差異の比較である。
図19A)とパクリタキセル処理後(図19B)との間の、99mTc−EC−
ANNEX Vの取り込み差異の比較である。
図20A)とパクリタキセル処理後(図20B)との間の、99mTc−EC−
ANNEX Vの取り込み差異の比較である。
図20A)とパクリタキセル処理後(図20B)との間の、99mTc−EC−
ANNEX Vの取り込み差異の比較である。
す。
筋肉比および腫瘍 対 血液比である。
および腫瘍 対 血液比である。
ンビボ画像研究である。
像研究である。
ンピューターで輪郭をとった目的の領域である。
たSPECTである。画像は、注射1時間後に撮影した。
た注射の1時間後でのSPECTである。
である。
Tである。画像化にCTを用いた1日目と12日目との間に顕著な差がないこと
に注意する。
た注射の1時間後でのSPECTである。
がいかに病変サイズを誇張しているかに注意すること。
ット、静脈内)の投与後の胸部腫瘍保有ラットのシンチグラフィー画像は、この
腫瘍が注射後0.5〜4時間で良好に可視化され得ることを示す。
内)を用いたシンチマンモグラフィである。画像は、注射2時間後に撮影した。
12.55)。
出器)。
54nm)。
ロ細胞取り込みアッセイである。99mTc−EC−ネオマイシンは、試験した
薬剤において最も高い取り込みを示した。
549)取り込みに対するグルコースの影響を示す。
シンおよび18F−FDGの細胞(H1299)取り込みに対するグルコースの
影響を示す。
EC−ネオマイシンおよび18F−FDGの細胞(H1299)取り込みに対す
るグルコースの影響を示す。
図55A)、99mTc−EC−デオキシグルコース−GAP(図55B)、お
よび18F−FDG(図55C)のインビトロ細胞取り込みアッセイである。9 9m Tc−EC−DGは、18F−FDGと比較して類似の取り込みを示した。
図55A)、99mTc−EC−デオキシグルコース−GAP(図55B)、お
よび18F−FDG(図55C)のインビトロ細胞取り込みアッセイである。9 9m Tc−EC−DGは、18F−FDGと比較して類似の取り込みを示した。
図55A)、99mTc−EC−デオキシグルコース−GAP(図55B)、お
よび18F−FDG(図55C)のインビトロ細胞取り込みアッセイである。9 9m Tc−EC−DGは、18F−FDGと比較して類似の取り込みを示した。
組織カウント密度比である。
填を伴なう18FDGのインビトロ細胞取り込みである。
ンビボ組織取り込みである。
HPLC分析である(放射能検出器)。
HPLC分析である(放射能検出器、混合)。
コース、99mTc−ECおよび18F−FDGのインビトロ細胞取り込みアッ
セイである。99mTc−EC−DGは、18F−FDGと比較して類似した取
り込みを示した。
に対するd−グルコースおよびl−グルコースの影響である。
d−グルコースおよびl−グルコースの影響である。
グルコースおよびl−グルコースの影響である。
するd−グルコースおよびl−グルコースの影響である。
によって誘導されたインビボ血中グルコースレベルの影響である。
内)およびインスリンによって誘導されたインビボ血中グルコースレベルの影響
である。
スの腫瘍 対 組織カウント密度比である。
スのインビボ生体分布である。
のインビボ組織取り込みである。
ビボ組織取り込みである。
である。
i/ラット、静脈内)投与後の胸部腫瘍保有ラットの平面画像は、この腫瘍が、
注射後0.5〜4時間で良好に可視化され得ることを示した。
用いたSPECTである。
用いたSPECTである。
点が強調された取り込みを示さなかった。
調された取り込みを示さなかった。
ある。
であり、腫瘍は、焦点が強調された取り込みを示した。
、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、64Cuまた
は62Cuである、請求項1に記載の組成物。
物。
請求項7に記載の組成物。
−125、CA−199、CEA、インターフェロン、BRCA1、シトキサン
、p53、VEGF、インテグリン、エンドスタチン、HER−2/neu、ア ンチセンスマーカー またはモノクローナル抗体である、請求項9に記載の組成物
。
、請求項3に記載の組成物。
パロマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、リボスタマイシ
ン、シソマイシン、ミクロマイシン、リビドマイシン、ジベカシン、イセパマイ
シン、アストロマイシン、またはアミノグリコシドである、請求項11に記載の
組成物。
、請求項12に記載の組成物。
、請求項12に記載の組成物。
れる、請求項12に記載の組成物。
る、請求項12に記載の組成物。
る、請求項12に記載の組成物。
載の組成物。
ンドを得る工程;ならびに c)該BAT−標的化リガンド誘導体を、放射性核種および還元剤と混合して
、放射性核種標識されたビス−アミノエタンチオール(BAT)標的化リガンド
誘導体を得る工程であって、ここで、該BAT部分が、該放射性核種とN2S2 キレートを形成する、工程、 を包含する、方法。
たは第一鉄イオンである、請求項23に記載の方法。
肺、脳、肝臓、ホレート(+)癌、ER(+)癌、脾臓、膵臓、または腸である
、請求項27に記載の使用。
キットは、所定量のBATキレート化リガンド−標的化リガンド結合体組成物お
よび選択された放射性核種を用いて該結合体を標識するために十分量の還元剤を
含むシールされた容器を備える、キット。
載のキット。
ソメラーゼインヒビター、代謝拮抗剤、腫瘍マーカー、ホレートレセプター標的
化リガンド、腫瘍アポトーシス細胞標的化リガンド、腫瘍低酸素標的化リガンド
、DNAインターカレーター、レセプターマーカー、ペプチド、器官リガンド、
抗生物質、抗真菌剤、グルタミン酸ペンタペプチド、またはグルコースを模倣す
る因子である、請求項32に記載のキット。
パクリタキセル、ラロキシフェン、エトポシド、ドキソルビシン、マイトマイシ
ンC、エンドスタチン、アネキシンV、LHRH、オクトレオチド、VIP、メ
トトレキセートまたは葉酸である、請求項36に記載のキット。
Claims (51)
- 【請求項1】 画像化のための組成物であって、以下: 放射線核種標識; エチレンジシステイン;および 該エチレンジシステインに結合体化した組織特異的リガンド; を含み、ここで、該エチレンジシステインが、該放射線核種標識とN2S2キレ
ートを形成する、組成物。 - 【請求項2】 前記組織特異的リガンドが、前記エチレンジシステインの1
つまたは両方の酸アームで該エチレンジシステインと結合体化し得る、請求項1
に記載の組成物。 - 【請求項3】 前記放射線核種が、99mTc、188Re、186Re、183 Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In
、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、64Cuまた
は62Cuである、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項4】 前記放射線核種が99mTcである、請求項3に記載の組成
物。 - 【請求項5】 前記組織特異的リガンドが、抗癌剤、DNAトポイソメラー
ゼインヒビター、代謝拮抗剤、腫瘍マーカー、ホレートレセプター標的化リガン
ド、腫瘍アポトーシス細胞標的化リガンド、腫瘍低酸素標的化リガンド、DNA
インターカレーター、レセプターマーカー、ペプチド、ヌクレオチド、器官特異
的リガンド、抗生物質、抗真菌剤、抗体、グルタミン酸ペンタペプチドまたはグ
ルコースを模倣する因子である、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項6】 前記組織特異的リガンドが、抗癌剤である、請求項5に記載
の組成物。 - 【請求項7】 前記抗癌剤が、メトトレキセート、ドキソルビシン、タモキ
シフェン、パクリタキセル、トポテカン、LHRH、マイトマイシンC、エトポ
シドトムデックス、ポドフィロトキシン、ミトザントロン、カンプトセシン、コ
ルヒチン、エンドスタチン、フルダラビン、ゲムシタビンおよびトムデックスか
らなる群より選択され得る、請求項6に記載の組成物。 - 【請求項8】 前記組織特異的リガンドが腫瘍マーカーである、請求項5に
記載の組成物。 - 【請求項9】 前記腫瘍マーカーが、PSA、ER、PR、CA−125、
CA−199、CEA AFP、インターフェロン、BRCA1、HER−2/
neu、シトキサン、p53、エンドスタチンまたはモノクローナル抗体(例え
ば、アンチセンス)である、請求項8に記載の組成物。 - 【請求項10】 前記組織特異的リガンドが、ホレートレセプター標的化リ
ガンドである、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項11】 前記ホレートレセプター標的化リガンドが、ホレート、メ
トトレキセートまたはトムデックスである、請求項10に記載の組成物。 - 【請求項12】 99mTc−EC−ホレートとしてさらに規定される、請
求項11に記載の組成物。 - 【請求項13】 99mTc−EC−メトトレキセートとしてさらに規定さ
れる、請求項11に記載の組成物。 - 【請求項14】 99mTc−EC−トムデックスとしてさらに規定される
、請求項11に記載の組成物。 - 【請求項15】 前記組織特異的リガンドが、腫瘍アポトーシス細胞標的化
リガンドまたは腫瘍低酸素標的化リガンドである、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項16】 前記組織特異的リガンドが、アネキシンV、コルヒチン、
ニトロイミダゾール、マイトマイシンまたはメトロニダゾルである、請求項15
に記載の組成物。 - 【請求項17】 99mTc−EC−アネキシンVとしてさらに規定される
、請求項16に記載の組成物。 - 【請求項18】 99mTc−EC−コルヒチンとしてさらに規定される、
請求項16に記載の組成物。 - 【請求項19】 99mTc−EC−ニトロイミダゾールとしてさらに規定
される、請求項16に記載の組成物。 - 【請求項20】 99mTC−EC−メトロニダゾールとしてさらに規定さ
れる、請求項16に記載の組成物。 - 【請求項21】 前記組織特異的リガンドが、グルタミン酸ペンタペプチド
(分子量750〜15,000)である、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項22】 99mTc−EC−グルタミン酸ペンタペプチドとしてさ
らに規定される、請求項21に記載の組成物。 - 【請求項23】 前記組織特異的リガンドが、グルコースを模倣する因子で
ある、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項24】 グルコースを模倣する前記因子が、ネオマイシン、カナマ
イシン、ゲンタマインシン、パロマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチ
ルマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ミクロマイシン、リビドマイシ
ン、ジベカシン、イセパマイシン、アストロマイシン、またはアミノグルコシド
である、請求項23に記載の組成物。 - 【請求項25】 99mTc−EC−ネオマイシンとしてさらに規定される
、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項26】 99mTc−EC−カナマイシンとしてさらに規定される
、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項27】 99mTc−EC−アミノグリコシドとしてさらに規定さ
れる、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項28】 99mTc−EC−ゲンタマイシンとしてさらに規定され
る、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項29】 99mTc−EC−トブラマイシンとしてさらに規定され
る、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項30】 ECを前記組織特異的リガンドに結合体化するリンカーを
さらに含む。請求項2に記載の組成物。 - 【請求項31】 前記リンカーが、水溶性ペプチド、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸、ブロモ酢酸エチル、エチレンジアミンまたはリジンである、請求項3
0に記載の組成物。 - 【請求項32】 前記組織特異的リガンドが、エストラジオール、トポテカ
ン、パクリタキセル、ラロキシフェン、エトポシド、ドキソルビシン、マイトマ
イシンC、エンドスタチン、アネキシンV、LHRH、オクトレオチド、VIP
、メトトレキセートまたは葉酸である、請求項31に記載の組成物。 - 【請求項33】 画像化のための放射標識されたエチレンジシステイン誘導
体を合成する方法であって、該方法は、以下の工程: a)組織特異的リガンドを得る工程; b)該リガンドをエチレンジシステイン(EC)と混合して、EC−組織特異
的リガンド誘導体を得る工程;ならびに c)該EC−組織特異的リガンド誘導体を、放射線核種および還元剤と混合し
て、放射線核種標識されたEC−組織特異的リガンド誘導体を得る工程であって
、ここで、該ECが、該放射線核種とN2S2キレートを形成する、工程、 を包含する、方法。 - 【請求項34】 前記還元剤が、亜ジチオン酸イオン、第一スズイオン、ま
たは第一鉄イオンである、請求項33に記載の方法。 - 【請求項35】 画像化のために組織特異的リガンドを標識化する方法であ
って、該方法は、以下の工程: a)組織特異的リガンドを得る工程; b)該組織特異的リガンドをエチレンジシステイン(EC)と混合して、EC
−リガンド薬物結合体を得る工程;ならびに c)該薬物結合体を、還元剤の存在下で99mTcと反応させて、該エチレン
ジシステイン(リンカーありまたはリンカーなし)と該99mTcとの間にN2 S2キレートを形成する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項36】 前記組織特異的リガンドが、抗癌剤、DNAトポイソメラ
ーゼインヒビター、代謝拮抗剤、腫瘍マーカー、ホレートレセプター標的化リガ
ンド、腫瘍アポトーシス細胞標的化リガンド、腫瘍低酸素標的化リガンド、DN
Aインターカレーター、レセプターマーカー、ペプチド、器官特異的リガンド、
抗生物質、抗真菌剤、グルタミン酸ペンタペプチドまたはグルコースを模倣する
因子である、請求項35に記載の方法。 - 【請求項37】 前記還元剤が、亜ジチオン酸イオン、第一スズイオン、ま
たは第一鉄イオンである、請求項36に記載の方法。 - 【請求項38】 哺乳動物身体内の部位を画像化する方法であって、99m Tc標識されたエチレンジシステイン−組織特異的リガンド結合体を含む診断有
効量の組成物を投与する工程、および該部位に局在する99mTcからの放射活
性シグナルを検出する工程、を包含する、方法。 - 【請求項39】 前記部位が腫瘍である、請求項38に記載の方法。
- 【請求項40】 前記部位が感染である、請求項38に記載の方法。
- 【請求項41】 前記部位が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜、心臓、
肺、脳、肝臓、ホレート(+)癌、ER(+)癌、脾臓、膵臓、または腸である
、請求項38に記載の方法。 - 【請求項42】 放射性薬学的調製物を調製するためのキットであって、該
キットは、所定量のエチレンジシステイン−組織特異的リガンド結合体組成物お
よび99mTcを用いて該結合体を標識するために十分量の還元剤を含むシール
された容器を備える、キット。 - 【請求項43】 前記エチレンジシステイン−組織特異的リガンド結合体組
成物が、該エチレンジシステインと該組織特異的リガンドとの間にさらにリンカ
ーを含む、請求項42に記載のキット。 - 【請求項44】 前記組織特異的リガンドが、抗癌剤、DNAトポイソメラ
ーゼインヒビター、代謝拮抗剤、腫瘍マーカー、ホレートレセプター標的化リガ
ンド、 腫瘍アポトーシス細胞標的化リガンド、腫瘍低酸素標的化リガンド、D
NAインターカレーター、レセプターマーカー、ペプチド、器官リガンド、抗生
物質、抗真菌剤、グルタミン酸ペンタペプチドまたはグルコースを模倣する因子
である、請求項42に記載のキット。 - 【請求項45】 前記組織特異的リガンドが、エストラジオール、トポテカ
ン、パクリタキセル、ラロキシフェン、エトポシド、ドキソルビシン、マイトマ
イシンC、エンドスタチン、アネキシンV、LHRH、オクトレオチド、VIP
、メトトレキセートまたは葉酸である、請求項43に記載のキット。 - 【請求項46】 前記リンカーが、水溶性ペプチド、グルタミン酸、ポリグ
ルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモ酢酸エチル、エチレ
ンジアミンまたはリジンである、請求項45に記載のキット。 - 【請求項47】 シンチグラフィー画像化剤を調製するための試薬であって
、99mTc結合部位に共有結合した組織特異的リガンドを含む、試薬。 - 【請求項48】 前記99mTc結合部分が、エチレンジシステインである
、請求項47に記載の試薬。 - 【請求項49】 前記組織特異的リガンドが、抗癌剤、DNAトポイソメラ
ーゼインヒビター、代謝拮抗剤、腫瘍マーカー、ホレートレセプター標的化リガ
ンド、腫瘍アポトーシス細胞標的化リガンド、腫瘍低酸素標的化リガンド、DN
Aインターカレーター、レセプターマーカー、ペプチド、器官特異的リガンド、
抗生物質、抗真菌剤、グルタミン酸ペンタペプチドまたはグルコースを模倣する
因子である、請求項48に記載の試薬。 - 【請求項50】 前記組織特異的リガンドと前記99mTc結合部位との間
にさらにリンカーを含む、請求項48に記載の試薬。 - 【請求項51】 腫瘍に対する候補薬物の有効性を決定する方法であって、
該方法は、以下: a)候補薬物を得る工程; b)該候補薬物をエチレンジシステイン(EC)と結合体化して、EC−候補
薬物結合体を生成する工程; c)該候補薬物結合体を、99mTcを用いてキレート化して、99mTc−
EC−候補薬物結合体を生成する工程; d)該99mTc−EC−候補薬物結合体を、腫瘍を有する患者に導入する工
程;および e)該患者を画像化して、該腫瘍に対する該候補薬物の有効性を決定する工程
、 を包含する、方法。
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