JP4393870B2

JP4393870B2 - 薬剤被覆ステントのための最適用量

Info

Publication number: JP4393870B2
Application number: JP2003537697A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．バリー，ジェームズ; アール．カマス，カルパナ
Original assignee: Boston Scientific Limited
Current assignee: Boston Scientific Limited
Priority date: 2001-09-24
Filing date: 2002-09-24
Publication date: 2010-01-06
Anticipated expiration: 2022-09-24
Also published as: US6908622B2; EP1429819B1; US20050202061A1; AU2002336764B2; US20030059454A1; WO2003035135A1; DE60238422D1; JP2005507002A; EP1429819A1; US7906133B2; CA2458828A1

Description

本発明は、移植可能医療用具からの薬剤の投薬量および放出動態の一関数としての生物学的応答最適化に関する。

発明の背景
ステントは、開口血管およびその他の身体管腔を支持するために用いられる管状足場構造である。ステントの最も一般的な使用は、閉塞冠動脈を開口し、再狭窄を防止することである。再狭窄の可能性を最小限にするのを助けるために、治療薬で被覆されたステントの使用が提唱された。例えばパクリタキセルで被覆されたステントは、非被覆ステントと比較して、再狭窄率を低減することが示された。

多数の薬剤被覆ステントが報告されたが、しかし安全性および効力に取り組むための薬剤用量決定および薬剤放出動態の最適化に関する公開情報が欠如している。したがって、所定の被覆ステント系に関して、所望の生物学的応答を得るための適切な薬剤用量の選択に基づいた治療的有効血中濃度投与量を確認する必要性がある。

発明の要約
本発明人等は、薬剤被覆ステントの安全性および効力に関する好ましい薬剤用量および薬剤放出プロフィールを確認した。本明細書中に記載された実施態様は、高分子担体中のパクリタキセルで被覆された金属ステントに特有であるが、しかし本発明は、高分子担体を用いた場合も用いない場合も、その他の薬剤で被覆されたステントに適用可能であると考えられる。

一実施態様では、本発明は、患者の身体管腔中に挿入可能な構造成員、ならびに前記の構造成員の少なくとも一部分の上に被覆される薬剤を含む薬剤被覆ステントを包含する。薬剤は、患者への挿入後少なくとも8日間の期間、ステントから患者中に放出される。

別の実施態様では、本発明は、薬剤が長時間に亘って種々の速度でステントから放出される薬剤被覆ステントを包含する。速度は、好ましくは、患者への挿入後1〜3日間、最大にされる。

別の実施態様では、本発明は、患者への挿入の10日後に、約60 μg未満だけのパクリタキセルがステントから放出されるパクリタキセル被覆ステントを包含する。

別の実施態様では、本発明は、患者への挿入の2日後に、約10 μg未満だけのパクリタキセルがステントから放出されるパクリタキセル被覆ステントを包含する。

別の実施態様では、ステント表面積1平方mm当たり約2 μgまでの投薬量を有するパクリタキセル被覆ステントを包含する。

さらに別の実施態様では、本発明は、パクリタキセルがポリマー担体中に含まれ、ポリマー担体中のパクリタキセルの重量分画が約35％未満であるパクリタキセル被覆ステントを包含する。

本発明の詳細な説明
薬剤用量および薬剤放出プロフィールが薬剤被覆ステントの安全性および効力に関する有意の因子である、ということを本発明人等は見出した。薬剤被覆ステントのための最適用量および放出動態を、本発明人等は確認した。特に、最低有効薬剤投薬量の送達を可能にし、したがって患者の安全性を強化して、薬剤からの任意の副作用を最小限にする用量および放出動態を、本発明人等は確定した。

本発明の好ましい実施態様では、ステントを被覆するための薬剤はパクリタキセルである。再狭窄のような疾患を治療するために有用であり得るその他の薬剤としては、既知の抗炎症薬、抗血栓形成薬、抗血管形成薬、マトリクス産生阻害薬、抗移動薬、細胞分裂抑制薬および／または細胞傷害薬が挙げられる。再狭窄と戦うためのステントコーティング物質として一般的に用いられるかまたは考えられている薬剤としては、パクリタキセル、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムスが挙げられる。本発明は、これらの再狭窄抑制薬のいずれもに適用可能であると考えられる。

別の好ましい実施態様では、薬剤パクリタキセルは、金属ステントに適用されるポリマーコーティング中に含入される。ある種の実施態様では、ポリマーコーティングは、スチレン−イソブチレンベースのブロックコポリマー、オレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレンコポリマー、ポリビニルアセテート、ポリスチレン、ポリ（エチレンテトラフタレート）、ポリウレタン、ポリウレア、シリコーンゴム、ポリアミド、ポリカルボネート、ポリアルデヒド、天然ゴム、ポリエステルコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーエチレンビニルアセテート、ポリオルトエステル、ポリイミノカルボネート、脂肪族ポリカルボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ−ＤＬ−乳酸（ＤＬ−ＰＬＡ）またはポリ−Ｌ−乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）、ラクチド、ポリホスファゼンポリエチレンオキシドまたはポリエチレンテトラフトレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテトラフトレート（ＰＢＴ）、ＰＥＢＡＸ、ナイロンまたはポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アルブミンまたは上記のいずれかの組合せである。最も好ましい実施態様では、ポリマーはスチレンベースのポリマーである。

種々の用量のパクリタキセル被覆金属ステントを、生物学的応答に及ぼす投薬量の影響を確定するために健常ブタ動脈中に移植した。用いた投薬量は、ステントの表面積1平方mm当たり約4.0、2.0、1.0および0.6 μgであったが、これはステント当たりの近似総投薬量345、175、85および50に対応する。パクリタキセルは、ステント支柱に適用されるスチレン−イソブチレンベースのブロックコポリマー内に含入された。図１ａで観察され得るように、最高用量（即ち4.0 μg/mm²）は、顕著な血管弛緩、フィブリン蓄積、内側低粘稠化、内皮細胞損失、ならびに考え得る血栓形成を生じた。

用量が低減されると、4.0 μg/mm²用量に関して記載された副作用が最小限にされる。2.0、1.0および0.6 μg/mm²では、内皮細胞損失、内側低粘稠化、フィブリン蓄積ならびに考え得る血栓形成がすべて最小限にされるような、パクリタキセルの作用の対応する低減が認められる。これらの結果に基づいて、好ましいパクリタキセル投与量は、約2.0 μg/mm²まで、さらに好ましくは約1.5μg/mm²未満、最も好ましくは約1.0μg/mm²までである。

特定の実施態様では、投薬量は0.4〜2.0μg/mm²、0.7〜1.5μg/mm²、または1.0〜1.3μg/mm²である。他の実施態様では、投薬量は0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0μg/mm²である。

例示的実施態様として1.0μg/mm²用量を用いて、放出速度の作用を調べた。約8.8から約35％まで変化する担体中のパクリタキセルの重量％を有するスチレン−イソブチレンベースのブロックコポリマー担体中のパクリタキセルで、金属ステントを被覆した。ステントに適用される薬剤の用量を1.0μg/mm²に保持し、総コーティング重量を変えることにより総薬剤用量を一定に維持した。水性環境を包含するin vitro放出試験から確定した場合の、図２に示した結果は、ポリマー担体中のパクリタキセルの異なる重量分画が異なる放出動態を生じたことを説明する。

特定実施態様では、担体またはポリマーコーティング中のパクリタキセルの重量％は、5％〜35％、10％〜30％、15％〜25％または18％〜22％である。

図２から観察され得るように、担体中の薬剤重量分画と放出速度との間に直接的相関が認められた。例えば試験した最高重量分画（35％）は、移植後2日以内に約45μgのパクリタキセルの放出を生じた。これに対比して、試験した最低重量分画（8.8％）は、同一期間内に約2 μgのパクリタキセルの放出を生じたに過ぎなかった。最速放出速度（図２ａ）は注目に値するフィブリン蓄積を生じたが、一方、より遅い速度（図２ｂおよび２ｃ）は、この作用を生じなかった。したがって薬剤放出速度は、薬剤用量決定のほかに、生物学的応答に影響を及ぼす、ということが実証される。

これらの結果に基づいて、パクリタキセルの高重量分画（ポリマー担体中35％）は許容可能であるが、しかしパクリタキセルの好ましい重量分画は、1.0 μg/mm²投薬量に関しては約35％未満、さらに好ましくは約25％までである。

最も好ましくは、ポリマーコーティング中のパクリタキセルの約1.0μg/mm²の用量は、優れた安全性および効力を生じることが判明した。この用量内で、この特定ポリマー担体中のパクリタキセルの好ましい重量分画は、約35％未満である。このような組合せは、移植後10日以内に約60μg未満の、2日以内に約45μg未満のパクリタキセルの放出を生じる。本発明人等はより低い用量が好ましい生理学的応答をもたらすことを見出したので、コーティング系は、移植後10日、約20μg未満の、さらに好ましくは15μg未満、さらに好ましくは8μg未満、さらに好ましくは6μg未満、さらに好ましくは4μg未満のパクリタキセルの累積放出を生じるのが好ましい。さらに、10μg未満の、さらに好ましくは5μg未満の、さらに好ましくは2μg未満のパクリタキセルが移植後2日で放出される、というのが好ましい。

図２はまた、長時間枠中の薬剤の連続放出を実証する。図２の曲線はすべて、最初の2〜3日間の相対的に迅速な放出速度と、その後の約2週間までの間の遅い持続性放出を示す。このような放出速度特性が効力に関しては好ましい、ということを本発明人等は見出した。特に、少なくとも8日、さらに好ましくは10日間の期間の薬剤放出を生じるコーティング系が好ましい、ということを本発明人等は見出した。さらに、最大放出速度が移植後1〜3日間に、さらに好ましくは移植後2日目中に達成される場合には、迅速放出速度の期間が最も有効である、ということも本発明人等は見出した。

本明細書中のほとんどの実施例が被覆ステントからパクリタキセルを送達するために高分子担体を用いるが、しかし本発明人等により確認された最適用量および放出速度は、ポリマー担体が用いられない、例えばパクリタキセルまたは別の薬剤がポリマー担体の非存在下でステントに直接適用される薬剤被覆ステント系にも当てはまる、と理解される。

さらにほかの実施態様では、ステントは、薬剤で被覆される生安定性物質から作製されるというよりむしろ、パクリタキセルを含有する分解性ポリマーステントである。
パクリタキセルに特有のものとして本発明を説明したが、本発明人等の知見は広範な種々の薬剤系に適用可能であると認識されるべきである。

図１は、ブタ用量決定試験からの組織学的結果を示す。図２ａ〜２ｃは、パクリタキセル被覆ステントからの放出速度の差に起因する生物学的応答の差を説明する。

Claims

薬剤被覆ステントであって、
患者の身体管腔中に挿入可能な金属ステントと、
前記ステントの少なくとも一部分の上に被覆されるパクリタキセルとを含み、
前記パクリタキセルが、ステント表面積１平方mm当たり２μgまでの投薬量を有する、
ことを特徴とするステント。
前記パクリタキセルが、ステント表面積１平方mm当たり０．４μgから２μgまでの投薬量を有することを特徴とする、請求項１に記載のステント。
前記パクリタキセルが、ステント表面積１平方mm当たり１μgの投薬量を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載のステント。
前記パクリタキセルが、ステント当たり８５μgの総投薬量を有することを特徴とする、請求項３に記載のステント。
前記パクリタキセルが、前記ステントの少なくとも一部分の上に被覆されたポリマー担体中に混入されることを特徴とする、請求項３に記載のステント。
前記ポリマーが、スチレン−イソブチレンベースのブロックコポリマーであることを特徴とする、請求項５に記載のステント。
前記ポリマー担体中のパクリタキセルの重量分画が８．８％から３５％であることを特徴とする、請求項５又は６に記載のステント。
患者への挿入後、少なくとも８日間の期間、前記パクリタキセルが前記ステントから患者に放出されることを特徴とする、請求項３から請求項７のいずれか１項に記載のステント。
患者への挿入後、少なくとも１０日間の期間、前記パクリタキセルが前記ステントから患者に放出されることを特徴とする、請求項８に記載のステント。
パクリタキセルの放出速度が、患者への挿入後、１日から３日の間で最大にされることを特徴とする、請求項９に記載のステント。
前記パクリタキセルの放出速度が、患者への挿入後、２日で最大にされることを特徴とする、請求項１０に記載のステント。
６０μgまでのパクリタキセルが、水性環境への曝露後１０日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項３から請求項７のいずれか１項に記載のステント。
２０μgまでのパクリタキセルが、水性環境への曝露後１０日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項１２に記載のステント。
１５μgまでのパクリタキセルが、水性環境への曝露後１０日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項１２に記載のステント。
１０μgまでのパクリタキセルが、水性環境への曝露後１０日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項１２に記載のステント。
８μgまでのパクリタキセルが、水性環境への曝露後１０日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項１２に記載のステント。
６μgまでのパクリタキセルが、水性環境への曝露後１０日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項１２に記載のステント。
４μg未満のパクリタキセルが、水性環境への曝露後１０日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項１２に記載のステント。
１０μg未満のパクリタキセルが、水性環境への曝露後２日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項３から請求項７のいずれか１項に記載のステント。
５μg未満のパクリタキセルが、水性環境への曝露後２日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項１９に記載のステント。
２μg未満のパクリタキセルが、水性環境への曝露後２日、前記ステントから放出されることを特徴とする、請求項２０に記載のステント。
前記パクリタキセルが、ステント表面積１平方mm当たり２μgの投薬量を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載のステント。
前記パクリタキセルが、ステント当たり１７５μgの総投薬量を有することを特徴とする、請求項２２に記載のステント。
前記パクリタキセルが、前記ステントの少なくとも一部分の上に被覆されるポリマー担体中に混入されることを特徴とする、請求項２２又は２３に記載のステント。
前記ポリマーが、スチレン−イソブチレンベースのブロックコポリマーであることを特徴とする、請求項２４に記載のステント。