JP2006502301A - 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 - Google Patents

治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 Download PDF

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Abstract

本発明は、小分子治療剤の配送用のキャリアとして設計された治療用シクロデキストリン含有重合体化合物の新規な組成物及びその製薬組成物に関する。これらのシクロデキストリン含有重合体は、インビボで使用したときに小分子治療剤の薬剤安定性及び溶解度を改善し、そしてその毒性を低下させる。更に、様々なリンカー基及びターゲット配位子から選択することによって、かかる重合体は、治療剤の制御された配送の方法を可能にする。また、本発明は、患者をここに記載した治療用組成物で処置する方法にも関する。更に本発明は、ここに記載した重合体化合物を含有する又はそれに関するキットを製造し、ライセンス供与し、又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法に関する。
【化１】

Description

発明の背景
特性の面のために問題になっている、これらの治療剤はしばしば低い水溶性を有し、それらの生物活性型が不活性型と平衡して存在し、又はかかる剤の高い全身濃度は有毒な副作用をもたらす。それらの配送問題を回避するための解決策は、かかる剤をメタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール及びポリ−Ｌ−グルタミン酸の如き水溶性重合体に直接結合させることであった。いくつかの場合において、これらの結合体は、治療剤の生物活性型を可溶化若しくは安定化するのに、又はかかる剤の高い全身濃度に付随する複雑化を回避する持効型処方物を得るのに成功的であった。
薬剤配送問題に対する他の解決策は、治療剤とシクロデキストリン又はその誘導体との間にホスト／ゲスト抱接錯体を形成することであった。シクロデキストリン（α、β、γ）及びそれらの酸化型は、良好な水溶性、低い毒性及び低い免疫反応の如き独特な物理化学的特性を有する。今日まで、シクロデキストリンを使用した薬剤配送研究の大部分はそれらが超分子錯体を形成できることに焦点を合わせており、この場合には、シクロデキストリンは治療剤分子とホスト／ゲスト抱接錯体を形成し、かくしてこれらのゲスト分子の物理的、化学的及び／又は生物学的特性を変更している。
米国特許第５２７６０８８号には、ポリビニルアルコール若しくはセルロース又はそれらの誘導体をシクロデキストリン誘導体と反応させるか、又はシクロデキストリン誘導体を酢酸ビニル若しくはメタクリル酸メチルと共重合させることによってシクロデキストリン含有重合体を合成する方法が記載されている。
米国特許第５８５５９００号には、生物分解性シクロデキストリン含有重合体が記載されている。この特許は、複数の薬剤変性α，β，γ−シクロデキストリンと該シクロデキストリンの構造キャビティを縫うようにして通る線状重合体鎖とを含む超分子構造の生物分解性重合体集合物を開示している。
カンプトセシン、パクリタキシル、ドキソルビシン及びシクロスポリンＡの如き貧弱な薬理学的特性面（プロファイル）を有する小さい治療剤の配送に対する新しい解決策が要求されている。
米国特許第５２７６０８８号明細書 米国特許第５８５５９００号明細書
発明の概要
本発明は、治療剤配送のためのキャリヤとして、治療剤／生物活性剤に共有結合された重合体物質と規定される新規な重合体抱合又は結合体（polymer conjugate）の組成物に関する。１つの面では、本発明は、水溶性の生物学的適合性重合体を生物活性部分に、該生物活性部分を離脱するために生物学的条件下に開裂される結合部を介して共有結合させてなる水溶性生物学的適合性重合体抱合又は結合体を提供するものである。ある具体例では、重合体は、環状構造を例えば線状又は分枝状重合体好ましくは線状重合体に連結するリンカー部分と交互する環状部分を含む。この重合体は、ポリカチオン、ポリアニオン又は非イオン性重合体であってよい。治療剤、診断薬又は補助薬であってよい生物活性剤は、抱合又は結合体の重量比で少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％又は３５％さえを構成するのが好ましい。ある具体例では、薬剤の放出速度は、主として加水分解速度に依存する。ある具体例では、薬剤の放出速度は主として酵素開裂に左右される。
本発明は、これらの治療剤の薬剤配送に使用するためのシクロデキストリン含有重合体化合物を提供する。また、本発明は、制御した薬剤配送に使用するための化合物であって、目標とした予測でき且つ制御した速度で治療剤を離脱することができる化合物を提供する。
従って、本発明の１つの面は、シクロデキストリン部分、治療剤及び随意のターゲット配位子を含む重合体結合体である。この重合体は線状又は分枝状であってよく、そしてシクロデキストリン含有単量体の重縮合、１種又はそれ以上のシクロデキストリン含有単量体とシクロデキストリン部分を含有しない１種又はそれ以上の共単量体との間の共重合などによって形成することができる。更に、本発明は、シクロデキストリン部分を予め形成された重合体にグラフトすることによって形成されたシクロデキストリン含有重合体を提供することを企図する。本発明によって企図されるシクロデキストリン部分としては、α、β及びγ−シクロデキストリン及びそれらの酸化形態のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。望まれる薬剤／重合体比に依存して、治療剤は重合工程に先立って随意のリンカーを介して単量体に結合させることができ、又はその後にその重合体に随意のリンカーを介してグラフトさせることができる。同様に、ターゲット配位子は重合工程に先立って随意のリンカーを介して単量体に結合させることができ、又はその後にその重合体に随意のリンカーを介してグラフトさせることができ、又は重合体に包接錯体若しくはホスト−ゲスト相互作用として結合させることができる。
更に例示すると、本発明の１つの具体例は、式Ｉ：
Figure 2006502301
 ［式中、
Ｐは線状又は分枝状重合体鎖を表わし、
ＣＤはシクロデキストリン部分の如き環状部分を表わし、
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Ｄは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Ｔは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
ａ、ｍ及びｖは、それぞれ互いに独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、又は１〜３でさえ）の範囲にある整数を表わし、
ｂは１〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、そして
ｎ及びｗは、それぞれ互いに独立して、０〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、しかも、
重合体鎖はシクロデキストリン部分を含むか、又はｎは少なくとも１である］によって表わされる重合体化合物である。
本発明の他の具体例は、式II：
Figure 2006502301
 ［式中、
Ｐは重合体の単量体単位を表わし、
Ｔは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
Ｌ6、Ｌ7、Ｌ8、Ｌ9及びＬ10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
ＣＤは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Ｄは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
ｍは、それぞれ互いに独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、又は１〜３でさえ）の範囲にある整数を表わし、
ｏは１〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、そして
ｐ、ｎ及びｑは、それぞれ互いに独立して、０〜１０（好ましくは０〜８、０〜５、０〜３、又は０〜約２でさえ）の範囲にある整数を表わし、しかも、
ＣＤ及びＤは、本化合物中にそれぞれ少なくとも１つの位置（好ましくは少なくとも５、１０、２５、５０又は＞１００個の位置にさえ）に存在する］によって表わされる化合物である。
本発明の他の具体例は、式III：
Figure 2006502301
 ［式中、
ＣＤは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6及びＬ7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Ｄ及びＤ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Ｔ及びＴ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
ｆ及びｙは、それぞれ互いに独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、又は１〜３でさえ）の範囲にある整数を表わし、
ｇ及びｚは、それぞれ互いに独立して、０〜１０（好ましくは０〜８、０〜５、０〜３、又は０〜約２でさえ）の範囲にある整数を表わし、そして
ｈは１〜３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、しかも、
ｇの少なくとも１つ（好ましくは少なくとも５、１０、又は２０、５０又は１００でさえ）の存在は０よりも大きい整数を表わす］によって表わされる化合物である。
本発明の他の面は、ここに記載した治療用デキストリン含有重合体結合体の製造法である。
本発明の他の面は、先に記載した如き化合物又は重合体を含む製薬組成物である。
本発明の他の面は、先に記載した如き重合体結合体を含む薬剤投与形態のものである。
本発明の他の面は、ここに記載した重合体結合体のどれかを治療的有効量で投与することを含む患者の処置法である。
本発明の他の面は、ここに記載した重合体結合体のどれかを含有し又はそれに関するキットを製造し、ライセンス供与し又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法である。
ある具体例では、これらの治療用重合体結合体は、インビボで使用したときに治療剤の薬剤安定性及び／又は溶解度を改善する。更に、様々なリンカー基から選択することによって、重合体結合体は、治療剤及び／又は生物活性剤の徐放のための方法を提供し、又は治療剤／生物活性剤のインビボ安全性及び／又は治療効能を改善する。ある具体例では、重合体結合体は生物侵食性又は生物分解性である。
発明の詳細な説明
Ｉ．概観
本発明は、治療剤の薬剤配送のために設計された治療用シクロデキストリン含有重合体化合物の新規な組成物に関する。ある具体例では、これらのシクロデキストリン含有重合体は、インビボで使用したときに小分子治療剤の薬剤安定性及び／又は溶解度を向上させ、及び／又は毒性を低下させ、及び／又はその効能を向上させる。ある具体例では、カンプトセシン、タキソール、ドキソルビシン及びアンホテリシンの如き治療剤の配送のために使用することができる。更に、様々なリンカー基及び／又はターゲット配位子から選択することによって、重合体からの薬剤離脱速度を制御配送のために低下させることができる。また、本発明は、患者をここに記載した治療用組成物で処置する方法にも関する。更に、本発明は、ここに記載する重合体化合物を含有し又はそれに関するキットを製造し、ライセンス供与し、又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法に関する。
より一般的に言えば、本発明は、水溶性の生物適合性重合体を生物活性部分に、該生物活性部分を離脱するために生物学的条件下に開裂される結合を介して共有結合させてなる水溶性生物適合性重合体抱合又は結合体を提供する。あるかかる具体例では、重合体は、環状構造を例えば線状又は分枝状重合体好ましくは線状重合体に連結するリンカー部分と交互する環状部分を含む。この環状部分は、シクロデキストリ、クラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６，１５−クラウン−５，１２−クラウン−４など）、環状オリゴペプチド（例えば、５〜１０個のアミノ残基を含む）、クリプタンド又はクリプテート（例えば、クリプタンド［２．２．２］、クリプタンド−２，１，１及びそれらの錯体）、カリキサレン、カビタンド又はそれらの任意の組み合わせの如き任意の適当な環状構造体であってよい。好ましくは、環状構造体は水溶性である（又は水溶性になるように変性される）。ある具体例では、例えば、線状重合体が望まれる場合には、環状構造体は、重合条件下に各環状構造体の正確に２個の部分がリンカー部分と反応性になりそして得られる重合体が少なくとも４個の各タイプの部分の如き交互する一連の環状部分及びリンカー部分を含む（又は、それより本質上なる）ように選択される。好適な二官能化環状部分としては、公表されたプロトコルを使用する製造法に対して工業的に利用可能及び／又は従順な多くのものが挙げられる。ある具体例では、結合体は、少なくとも０．１ｇ／ｍＬ好ましくは少なくとも０．２５／ｍＬの濃度まで水溶性である。
重合体は、ポリカチオン、ポリアニオン又は非イオン性重合体であってよい。ポリカチオン性又はポリアニオン性重合体は、それぞれ、正又は負の電荷を有する少なくとも１個の部位を有する。あるかかる具体例では、リンカー部分及び環状部分のうちの少なくとも片方はかかる帯電部分を含み、従ってその部分が存在する毎に帯電部位が含まれる。
治療剤、診断薬又は補助薬（放射線増感剤、又は単独で与えられる有意の活性を有しないがしかし他の治療剤の活性を強化する化合物の如き）であってよい生物活性剤は、結合体の重量比で少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％又は３５％さえを構成するのが好ましい。好ましい具体例では、重合体を患者に投与すると、生物活性剤が少なくとも６時間好ましくは少なくとも１２時間又は１８時間の間にわたって放出される。例えば、生物活性剤は、６時間から１ヶ月、６時間から２週間、６時間から３日間などの期間にわたって放出させることができる。ある具体例では、薬剤放出速度は、主として加水分解速度（酵素開裂とは反対に）、例えば、加水分解酵素の存在下に５分の１好ましくは２分の１程、放出変化速度に依存する。他の具体例では、薬剤放出速度は、主として酵素開裂速度に左右されうる。
本発明の重合体結合体は、生物活性剤／治療剤の溶解度及び／又は安定性を向上させ、薬剤−薬剤の相互作用を減少させ、血漿たん白質を含めた血液要素との相互作用を低下させ、免疫原性を低下又は除去し、薬剤を代謝から保護し、薬剤放出反応速度を調節し、循環時間を改善し、薬剤の半減期（例えば、血清中において又は腫瘍の如き選択した組織において）を改善し、毒性を低下させ、効能を改善し、異なる人種、民族性及び／又は人生行路の患者間の薬剤代謝を標準化し、及び／又は特定の細胞若しくは組織への目標とする配送を可能にするのに有用になりうる。低い溶解性及び／又は毒性の化合物は、本発明の重合体化合物への組み込みから特に利益を受けることができる。
II．定義
（ａ）一般的用語
本明細書において用語「補助薬」を用いるときには、それは、それ自身で治療価値をほとんど又は全く有しないがしかし治療剤の有効性を向上させる化合物である。補助薬の例としては、放射線増感剤、トランスフェクション向上剤（クロロキン又はそのアナローグの如き）、走化剤及び化学誘引物質，細胞接着及び／又は細胞移動度を調節するペプチド、細胞透過化剤、多薬剤抵抗性の抑制剤及び／又は流出ポンプなどが挙げられる。
本明細書において用語「アゴニスト」を用いるときには、それは、興味あるたん白質の生物活性をまねたり若しくは調整向上（例えば、強化又は補充）する化学剤、又は複数のポリペプチド間若しくはポリペプチドと他の分子（例えば、ステロイド、ホルモン、核酸、小分子など）との間の相互作用を容易にし又は促進（例えば、強化又は補充）する化学剤を指す。アゴニスト（agonist）は、野生型たん白質又は野生型たん白質の少なくとも１つの生物活性を有するその誘導体であってよい。また、アゴニストは、遺伝子の表限度を調整向上し又はたん白質の少なくとも１つの生物活性を増大する小分子であってよい。また、アゴニストは、興味あるポリペプチドと他の分子例えばターゲットペプチド又は核酸と相互作用を増大するたん白質又は小分子であってよい。
本明細書において用語「アンタゴニスト」を用いるときには、それは、興味あるたん白質の生物活性を調整低下（例えば、抑制又は抑止）する化学剤、又は複数のポリペプチド若しくは他の分子（例えば、ステロイド、ホルモン、核酸など）間の相互作用を抑止／抑制又は減少（例えば、解安定又は低下）する化合物を指す。また、アンタゴニスト（antagonist）は、興味ある遺伝子の表限度を調整低下する又は存在する野生型たん白質の量を減少させる化合物であってよい。また、アンタゴニストは、興味あるポリペプチドと他の分子例えばターゲットペプチド又は核酸との相互作用を減少又は抑止するたん白質又は小分子であってもよい。
重合体に関連して使用するときの用語「生物適合性重合体」及び「生物適合性」は斯界において認められいる。例えば、生物適合性重合体は、ホスト（例えば、動物又は人間）に対してそれ自体毒性でないか、又は単量体若しくはオリゴマーサブ単位又は他の副生物をホスト中に有毒濃度で生成する速度で分解しない（もしも重合体が分解するならば）重合体を包含する。本発明のある具体例では、生物分解は、一般には、重合体が生物中において例えばその単量体サブ単位に分解することを包含する（これは、効果的には無毒性であることが知られているかもしれない）。しかしながら、かかる分解から生じる中間オリゴマー生成物は異なる毒物学的特性を有する可能性があり、又は生物分解は重合体の単量体サブ単位以外の分子を生成する酸化若しくは他の生化学反応を包含することができる。従って、ある具体例では、患者への移植又は注射の如きインビボ使用に向けられた生物分解性重合体の毒性学は、１回又はそれ以上の毒性分析後に決定されることができる。すべての課題組成物が生物適合性と認められるべき１００％の純度を有することは必要でない。それ故に、課題組成物は、例えばここに記載した重合体及び他の物質及び賦形剤を含めて９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％又はそれ以下さえの生物適合性重合体を含むことができ、そしてなお生物適合性になりうる。
重合体又は他の物質が生物適合性であるかどうかを決定するために、毒性分析を行うのが必要になるかもしれない。かかる検定は斯界において周知である。かかる検定の１つの例は、ＧＴ３ＴＫＢ腫瘍細胞の如き活癌種を用いて次の態様で行うことができる。即ち、試料を１ＭのＮａＯＨ中において３７℃で完全分解が認められるまで分解させる。次いで、この溶液を１ＭのＨＣｌで中和する。約２００μＬの種々濃度の分解試料生成物を９６ウエル組織培養皿に置き、そして人間の胃癌細胞（ＧＴ３ＴＫＢ）を１０４／ウエル密度で播種する。分解試料生成物をＧＴ３ＴＫＢ細胞と共に４８時間培養する。検定の結果は、組織−培養ウエルにおける分解試料の相対成長％対濃度としてプロットすることができる。加えて、本発明の重合体及び処方物は、それらが皮下移植部位において有意レベルの刺激又は炎症を引き起こさないことを確認するためにラットにおいて皮下移植の如き周知のインビボ試験によって評価することもできる。
用語「生物分解性」は斯界において認められており、そして使用中に分解する傾向があるここに記載の如き重合体、組成物及び処方物を包含する。生物分解性重合体は、典型的には、非生物分解性重合体とは前者が使用中に分解されうるという点で異なる。ある具体例では、かかる使用はインビボ治療の如きインビボでの使用を包含し、そして他のある具体例ではかかる使用はインビトロでの使用を包含する。一般には、生物分解性に起因する分解は、生物分解性重合体が分解してその成分サブ単位になること、又はその重合体が例えば生化学プロセスによって消化してより小さい非重合体サブ単位になることを包含する。ある具体例では、一般には２種の異なるタイプの生物分解を確認することができる。例えば、１つのタイプの生物分解は重合体主鎖中にある結合（共有でも又は他のものでも）の開裂を包含することができる。かかる生物分解では、典型的には単量体及びオリゴマーが生じ、そしてより典型的にはかかる分解が重合体のサブ単位のうちの１個以上を連結する結合の開裂によって引き起こされる。これとは対称的に、他のタイプの生物分解は、側鎖の内部にある又は側鎖を重合体主鎖に連結する結合（共有でも又は他のものでも）の開裂を包含することができる。例えば、重合体主鎖に側鎖として結合された治療剤又は他の化学部分は生物分解によって離脱されることができる。ある具体例では、重合体の使用中に一方若しくは他方又は両方の一般的なタイプの生物分解が起こりうる。
本明細書において用語「生物分解」を用いるときには、それは、両方の一般的なタイプの生物分解を包含する。生物分解性重合体の分解速度は、しばしば、すべての分解に対して応答性の結合の化学的同一性、かかる重合体の分子量、結晶度、生物安定性及び架橋度、移植片の物理的特性（例えば、形状及び寸法）、並びに 投与の方式及び位置を含めて、様々の因子に一部分左右される。例えば、分子量が大きくなる程、結晶度が高くなり、及び（又は）生物安定性が大きくなる程、すべての生物分解性重合体の生物分解が一般により遅くなる。用語「生物分解」は、「生物侵食性」とも称される物質及びプロセスを包含する。
生物分解性重合体がそれに結合された治療剤又は他の物質をも有するようなある具体例では、かかる重合体の生物分解速度は、かかる物質の離脱速度によって特徴づけられることができる。このような事情下において、生物分解速度は、重合体の化学的同一性及び物理的特性のみならず、そこに組み込んだ物質の種類にも左右される場合がある。課題組成物の分解は、例えば酸化及び／又は加水分解による分子内結合の開裂のみならず、異物包接ホストとの競争的錯体形成によるホスト／ゲスト錯体の解離の如き分子間結合の破断も包含する。
ある具体例では、本発明の重合体処方物は、所望の用途において許容できる期間内に分解する。インビボ治療の如きある具体例では、かかる分解は、６〜８のｐＨ及び２５〜３７℃の温度を有する生理学的溶液への暴露時に、通常、約５年、１年、６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、１５日、５日、３日又は１日未満さえの期間で生じる。他の具体例では、重合体は、所望の用途に依存して約１時間〜数週間の期間で分解する。
本明細書において用語「生物侵食性」を用いるときには、それは、制限された有効量の治療剤をターゲット組織に対して所望の長い期間にわたって配送する重合体を表わす。かくして、１つの面では、ホスト組織及び類似物の生物学的環境中にある本発明に従った重合体は、ホストの炎症反応下に且つそれに比例して加水分解酵素及び酸化性種を受ける。これは、共有結合の破断によって治療剤の離脱をもたらす。かくして、ある具体例では、本発明の物質では、先に記載したように、分解されるときに哺乳動物自身の損傷治療修復プロセスが利用される。
生物分解性重合体であるポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、ナノ粒子処方物のために広範囲にわたって研究されている。これらの重合体は、体に移植したときに簡単な加水分解を受けるポリエステルである。かかる加水分解生成物は生物学的に適合性で且つ物質代謝できる部分（例えば、乳酸及びグリコール酸）であり、そしてこれらは最後にはクエン酸サイクルによって体から除去される。重合体の生物分解生成物は極めて遅い速度で形成され、それ故に通常の細胞機能に影響を及ぼさない。これらの重合体によるいくつかの移植研究では、マトリックス、ミクロ球体、骨移植材料、外科縫合糸などの形態で使用される薬剤配送用途において、そして長期間有効のための避妊用途においても安全であることが証明された。また、これらの重合体は、人口器官用のグラフト材料として、そして最近では組織工学研究において基部の膜としても使用される。Nature Med.824-826(1996)。かくして、これらの重合体は様々な用途において時間試験され、そして人間の使用に対して安全であることが判明した。最も重要なこととして、これらの重合体は人間の使用に対してＦＤＡ証明された。
重合体をインビボで薬理学的活性剤の配送に使用するときには、重合体それ自体が無毒性であること、及び重合体が体液によって侵食されるにつれてそれらが分解して無毒性分解生成物になることが必須である。しかしながら、多くの合成生物分解性重合体は、周囲の組織と悪く相互作用する作用するインビボでの侵食時にオリゴマー及び単量体を生成する（D.F.Williams,J.Mater.Sci.1233(1982)）。元のままの重合体キャリヤ及びその分解生成物の毒性を最小限にするために、重合体が天然産代謝物質を基にして設計された。多分、かかる重合体の最も広く研究された例は、乳酸又はグリコール酸から誘導されるポリエステル及びアミノ酸から誘導されるポリアミドである。
多数の生物侵食性又は生物分解性重合体が知られており、そして薬剤の徐放のために使用されている。かかる重合体は、例えば、次の米国特許、４２９１０１３、４３４７２３４、４５２５４９５、４５７０６２９、４５７２８３２、４５８７２６８、４６３８０４５、４６７５３８１、４７４５１６０及び５２１９９８０に記載されている。
生物加水分解性結合（例えば、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート又はイミド）とは、生理学的条件下に開裂される重合体（例えば、エステルは開裂されてヒドロキシル及びカルボン酸を生成する）を意味する。生理学的条件は、消化器官（例えば、胃、腸など）の酸性及び塩基性環境、腫瘍、酵素開裂、物質代謝及び他の生物学的プロセスの酸性環境を包含し、そして好ましくは哺乳動物の如き脊椎動物における生理学的条件を指す。
本明細書において用語「共単量体Ａ前駆物質」、「リンカー」、「リンカー基」及び「リンカー部分」を用いるときには、それらは、シクロデキストリン単量体前駆物質又は他の適当な環状部分との反応時に２個のかかる部分を一緒に結合する任意の直鎖又は分枝鎖の対称又は非対称化合物を指す。ある具体例では、共単量体Ａ物質は、シクロデキストリン単量体の反応、かくしてその結合を達成することができる２個の官能基を含有する化合物である。各共単量体Ａ前駆物質の官能基（これは、同種又は異種、末端及び内部であってよい）の例としては、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、アシルハライド、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−基及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい具体例では、その２個の官能基は同種であり、そして共単量体の末端に位置づけされる。ある具体例では、共単量体Ａ前駆物質は、治療剤及びターゲット配位子の反応、かくしてその架橋を達成することができ又は枝分かれ重合を達成することができる少なくとも１種の官能基と共に１個又はそれ以上のペンダント基を含有する。各共単量体Ａ前駆物質ペンダント基の官能基（これは、同種又は異種、末端又は内部であってよい）の例としては、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、アシルハライド、エチレン及びエチン基、並びにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある具体例では、ペンダント基は、（非）置換、分枝鎖、環状又は直鎖Ｃ1〜Ｃ10（好ましくはＣ1〜Ｃ6）アルキル、又は鎖若しくは環内に１個又はそれ以上のヘテロ原子例えばＮ、Ｏ、Ｓを随意に含有するアリールアルキルである。
共単量体Ａ前駆物質とシクロデキストリン単量体前駆物質との共重合時に、一方のシクロデキストリン単量体の第一ヒドロキシル側を他方のシクロデキストリン単量体の第一ヒドロキシル側と連結させることによって、一方のシクロデキストリン単量体の第二ヒドロキシル側を他方のシクロデキストリン単量体の第二ヒドロキシル側と連結させることによって、又は一方のシクロデキストリン単量体の第一ヒドロキシル側を他方のシクロデキストリン単量体の第二ヒドロキシル側と連結させることによって、２種のシクロデキストリン単量体を一緒に結合させることができる。従って、最終共重合体にはかかる結合の組み合わせが存在しうる。最終共重合体の共単量体Ａ前駆物質及び共単量体Ａは両者とも、中性、陽イオン性（一例として、例えば、第四アンモニウム基の如きプロトン化基を含有することによって）、又は陰イオン性（一例として、例えば、硫酸、燐酸、硼酸又はカルボン酸の如き脱プロトン基を含有することによって）であってよい。共重合体の共単量体Ａの電荷は、ｐＨ条件を調整することによって調節することができる。好適な共単量体Ａ前駆物質の例としては、スクシンイミド（例えば、ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）ＤＳＰ、及びスベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ））、グルタメート及びアスパルテート）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のシクロデキストリン含有重合体は、線状、分枝状又はグラフト状であってよい。本明細書において用語「線状シクロデキストリン含有重合体」を用いるときには、それは、重合体鎖内に挿入された（α、β又はγ）シクロデキストリン分子又はその誘導体を含む重合体を指す。本明細書において用語「グラフトシクロデキストリン含有重合体」を用いるときには、それは、重合体鎖からペンダントする（α、β、γ）シクロデキストリン又はその誘導体を含む重合体を指す。本明細書において用語「グラフト重合体」を使用するときには、それは、重合体主鎖に沿ってペンダント基として結合された追加的な部分を有する重合体分子を指す。用語「グラフト重合」は、１種又は数種の他の単量体よりなる側鎖が重合体鎖にグラフトされるような重合を表わす。得られたグラフト共重合体の特性、例えば、溶解性、融点、吸水性、湿潤性、機械的特性、吸着挙動などは、グタフト単量体のタイプ及び量の関数として、初期重合体のものから多かれ少なかれ明確にそれる。本明細書において用語「グラフト比」を用いるときは、それは、重合体の重量を基にして単量体のグラフト量の重量百分率を意味する。本明細書において用語「分枝状シクロデキストリン含有重合体」を用いるときには、それは、複数の分枝点を有する重合体主鎖であって、各分枝点がその重合体主鎖の他の連鎖の出発点でありそして重合体主鎖の各セクションがその鎖に挿入又はグラフトされた複数の（α、β、γ）シクロデキストリン分子又はその誘導体を有することができるような重合体を指す。
用語「シクロデキストリン部分」は、酸化又は還元された形態にあってよい（α、β、γ）シクロデキストリン分子又はその誘導体を指す。シクロデキストリン部分は、随意のリンカー（linker）を含むことができる。更に、これらの部分には随意のリンカーを介して随意の治療剤及び／又はターゲット配位子を結合させることができる。結合は共有結合（随意として、生物加水分解性結合、例えば、エステル、アミド、カルバメート及びカーボネートを介して）であってよく、又はシクロデキストリン誘導体と治療剤及び／又はターゲット配位子又は各々の随意のリンカーとの間のホスト−ゲスト錯体であってもよい。更に、シクロデキストリン部分は、１個又はそれ以上の炭水化物部分、好ましくは、環状コアに直接に（即ち、炭水化物結合を介して）又はリンカー基を介して結合されたガラクトースの如き単純炭水化物部分を含むことができる。
用語「ＥＤ50」は、その最大反応又は効果の５０％を生じる薬剤の投与量を意味する。
本発明の処置法に関して課題の化合物についての用語「有効量」は、所望の投与治療方式の一部分として適用したときに、特定の病気の治療又は予防のための臨床上許容できる基準に従って利益を提供する調合剤中の治療剤の量を意味する。
用語「ヘルスケアプロバイダー」は、人、コミュニティなどにヘルスケアサービスを提供する個人又は組織体を意味する。“ヘルスケアプロバイダー”の例としては、医師、病院、長期ケア老人コミュニティ、熟練看護施設、準緊急ケア施設、クリニック、多専門クリニック、自立歩行センター、ホームヘルス代理業、及びＨＭＯが挙げられる。
用語「説明書」を用いるときは、それは、キットに関する適切な資料又は方法を説明する文書を意味する。これらの資料としては、背景情報、成分のリスト又はそれらの入手情報（購買情報など）、キットの使用、トラブル解決、参照、技術サポートなどのための簡単又は詳細なプロトコルの任意の組み合わせ、及び任意の他の関連する文書を挙げることができる。説明書は、キットと共に、又は、紙の形態か若しくはコンピューターの読取メモリー装置上で供給でき若しくはインターネットウエブサイトからダウンロードすることができる電子の形態にある別個の部分コンポーネントとして、又は記録された表示として供給されることができる。説明書は、１つ又は複数の文書を含むことができ、そして更なるアップデートを含むことが意味される。
用語「キット」を用いるときには、それは、キットを構成する少なくとも２種の成分の集合体を意味する。一緒になって、これらの成分は所定目的のための機能性単位を構成する。個々の構成成分は、一緒に又は別個に物理的に包装することができる。例えば、使用説明書を含むキットは、他の個々の構成成分と共に説明書を含むことができ又は物理的に含む必要がない。その代わり、説明書は、紙の形態か若しくは若しくはコンピューターの読取メモリー装置上で供給でき若しくはインターネットウエブサイトからダウンロードすることができる電子の形態にある別個の部分コンポーネントとして、又は記録された表示として供給されることができる。
用語「ＬＤ50」は、試験体の５０％が致死する投与量を意味する。
本明細書の方法によって処理されるべき「患者」又は「試験体」は、人間又は非人間の被検体のいずれかを意味することができる。
本発明の「重合」は、ラジカル、陰イオン及び陽イオン機構、並びに、二官能性分子の反応（ナイロンの形成と同様、例えば、互いに反応する２個若しくはそれ以上の異なる反応性部分を有する分子同士を反応させること（しかし、好ましくは、立体、配座又は他の制限によって分子内反応することが嫌われる）、又は異なる化合物の反応性部分とのみ反応する２個若しくはそれ以上の反応性部分を有する２種若しくはそれ以上の異なる化合物同志を反応させること（即ち、分子間）、並びに、オレフィン複分解の如き金属接触重合及び当業者に周知の他の重合反応を包含する。
用語「予防」又は「治療」処置は斯界において認められており、そして本発明の組成物のうちの１種又はそれ以上をホストに投与することを包含する。もしもそれが望まれない状態（例えば、ホスト動物の病気又は他の望まれない状態）の臨床的発現前に投与されるならば、その処置は予防であり、即ち、それは望まれない状態の発現に対してホストを保護し、これに対して、もしもそれが望まれない状態の発現後に投与されるならば、その処置は治療である（即ち、それは、既存の望まれない状態又はその副作用を減少、改善又は安定化することを意図する）。
用語「防止」は斯界において認められており、そして局部再発（例えば、痛み）の如き状態、癌の如き病気、心不全の如き症候群コンプレックス又は任意の他の医学的状態に関して使用したときには斯界において十分に理解されており、そして本発明の組成物を受けていない患者に対して医学的状態の徴候の頻度を減少し又はその発症を遅らせる組成物を投与することを包含する。かくして、癌の予防は、例えば、統計学的及び／又は臨床学的有意量によって、未処置対照母集団と比較して予防処置を受けた患者の母集団における検出しうる癌成長の数を減少させ、及び／又は処置母集団対未処置対照母集団における検出しうる癌成長の発現を遅らせることを包含する。伝染病の予防は、例えば、処置母集団対未処置母集団における伝染症候の数を減少させ、及び／又は処置母集団対未処置対照母集団における伝染症候の発生を遅らせることを包含する。痛みの防止は、例えば、処置母集団対未処置対照母集団において患者が経験する痛みの感じの頻度を減少させ又はその感じを遅らせることを包含する。
用語「治療剤」を用いるときには、それは、有機体（人間又は非人間の動物）に投与したときに局部的及び／又は全身的作用によって所望の薬理学的、免疫原性的及び／又は生理的効果を誘発する任意の合成若しくは天然産の生物学的活性化合物又は組成物を包含する。それ故に、この用語は、たん白質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構成物などの如き分子を含めて、薬剤、ワクチン及び生物薬剤と慣例的に認められるような化合物又は化学薬品を包含する。より具体的に言えば、用語「治療剤」は、主な治療領域のすべてに使用するための化合物又は組成物を包含し、例えば、限定するものではないが、次のもの、補助薬、抗生物質や抗ウイルス薬の如き抗感染薬、鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、抗無食欲薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、局部及び全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、アンタゴニスト、ニューロンブロッキング薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、ホルモン、栄養薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れん剤、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管作用薬（カルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、ベータアゴニスト及び抗不整脈薬を含めて）、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳及び風邪調合薬、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨成長刺激薬及び骨吸収抑制薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、精神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬、たん白質、ペプチド及びそれらの断片（天然産、化学的合成又は再結合生成のどれでも）、核酸分子（二本鎖−及び単鎖分子、遺伝子構成物、発現ベクター、アンチセンス分子などを含めて、リボヌクレチド（ＲＮＡ）又はデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のどちらかの２個又はそれ以上のヌクレオチドの重合体形態のもの）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、並びに、例えば、たん白質及び酵素の如き他の生物学的活性マクロ分子が挙げられる。この剤は、家畜病治療用途を含めた医薬において、植物で使用する如き農業及び他の分野において使用される生物学的活性剤であってよい。また、用語「治療剤」は、限定するものではないが、医薬、ビタミン、鉱物性補助剤、病気又は病弊の処置、予防、診断、治療又は緩和のために使用される物質、又は体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質、又はあらかじめ定めた物理学的環境中に置かれた後に生物学的活性に若しくはより活性になるプロドラッグ（prodrug）も包含する。
本明細書において用語「低水溶性」を用いるときには、それは、水中において低い溶解度、即ち、生理学的ｐＨ（６．５〜７．４）において＜５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する水不溶性化合物を意味する。好ましくは、この水溶性は＜１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは＜０．１ｍｇ／ｍＬである。薬剤は水中に分散液として安定であることが望ましい。他の点では、凍結真空乾燥した又は噴霧乾燥した固体形態が望ましい場合がある。
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例としては、シクロスポリン（シクロスポリＡ）を含めたシクロスポリン類の如き免疫抑制薬、免疫活性薬、抗ビールス薬、抗菌薬、抗新生物薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生物質、抗てんかん薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗痙れん剤、アンタゴニスト、ニューロンブロッキング薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン作用薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、ホルモン及び栄養薬が挙げられる。これら及び他の好適な薬剤の詳細な記載については、Remington's Pharmaceutical Science(18th edition,1990,Mack Publishing Co.Phildelphia,Pa)に見い出すことができる。
用語「治療指数」は、ＬＤ50／ＥＤ50として規定される薬剤の治療指数を指す。
処置法に関して化合物についての「治療的有効量」は、所望の投与治療方式（哺乳毒物、好ましくは人間に対して）の一部分として投与したときに、処置すべき病気若しくは状態又は化粧目的のために臨床学上許容できる基準に従って、例えば、任意の医学的処置に適用することができる適切な利益／リスク比において、徴候を緩和し、状態を改善し又は病弊状態の発現を遅くするような調剤中の化合物の量を意味する。
処置法に関して化合物についての用語「治療的有効な毎日の投与量」は、所望の毎日投与計画（哺乳毒物、好ましくは人間に対して）の一部分として投与したときに、処置すべき病気若しくは状態又は化粧目的のために臨床学上許容できる基準に従って、例えば、任意の医学的処置に適用することができる適切な利益／リスク比において、徴候を緩和し、状態を改善し又は病弊状態の発現を遅くするような調剤中の化合物の量を意味する。
（ｂ）化学用語
脂肪族鎖は、以下に規定するアルキル、アルケニル及びアルキニルの群を含む。直鎖脂肪族鎖は、非分枝炭素鎖基に限定される。本明細書において用語「脂肪族基」を使用するときには、それは直鎖、分枝鎖又は環状脂肪族炭化水素鎖を意味し、そしてその例としては、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の如き飽和及び不飽和相棒族基が挙げられる。
アルキルは、特定の炭素原子数、又は特に記していなければ３０個までの炭素原子を有する完全飽和分枝又は非分枝炭素鎖アルキル基を指す。例えば、１〜８個の炭素原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルの如き基、並びにこれらの基の位置異性体であるような基を指す。１０〜３０個の炭素原子のアルキルは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルを包含する。好ましい具体例では、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖中に３０個又はそれ以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ1〜Ｃ30、分枝鎖ではＣ3〜Ｃ30）そしてより好ましくは２０個又はそれ以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは環構造中に５、６又は７個の炭素を有する。
その上、本明細書、実施例及び特許請求の範囲を通して用語「アルキル（又は「低級アルキル」）」を使用するときには、それは、非置換アルキル及び置換アルキルの両方を包含し、そしてその後者は、炭化水素主鎖の１個又はそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基の例としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシルの如き）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート又はチオホレメートの如き）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香族部分を挙げることができる。当業者には、炭化水素鎖に置換された部分は、必要ならば、それ自体置換されうることが理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含めて）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びホスフィネートを含めて）及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含めて）、−ＣＦ3、−ＣＮなどを挙げることができる。置換アルキルの例は以下に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル−置換アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮなどで更に置換されることができる。
炭素の数を特に記載していなければ、用語「低級アルキル」を用いるときには、それは、先に記載した如きアルキル基であるがしかしその主鎖構造中に１〜１０個の炭素原子そしてより好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル及びｔ−ブチルを意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。本明細書を通して、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい具体例では、ここにアルキルとして指定した置換基は低級アルキルである。
用語「アルキルチオ」又は「アルコキシ」は、先に記載の如きアルキル基であってそれに硫黄基が結合したものを指す。好ましい具体例では、“アルキルチオ”部分は、−（Ｓ）−アルキル、−（Ｓ）−アルケニル、−（Ｓ）−アルキニル及び−（Ｓ）−（ＣＨ2）m−Ｒ1（ここで、ｍ及びＲ1は以下に規定される）のうちの１つによって表わされる。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
アルケニルは、特定した炭素原子の数、又は酸素原子の数に制限が特定されていなければ２６個までの炭素原子を有しそして鎖中に１個又はそれ以上の二重結合を有する任意の分枝又は非分枝不飽和炭化水素鎖を指す。６〜２６個の炭素原子のアルケニルの例は、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ナノデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドコセニル、トリコセニル及びテトラコセニル、並びにそれらの種々の異性体形態（ここで、不飽和結合は基の任意のところに位置づけされることができそして二重結合の周辺に（Ｚ）又は（Ｅ）のいずれかの配置を有することができる）である。
アルキニルは、アルキニル範囲のヒドロカルビル基であるがしかし基中に１個又はそれ以上の三重結合を有するものを指す。
本発明で用いる用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、下に規定した如きアルキル基に酸素基が結合したものを指す。代表的なアルコキシル基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された２個の炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするそのアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｒ1（ここで、ｍ及びＲ1は以下に記載される）のうちの１つによって表わすことができるように、アルコキシルであり又はそれに類似する。
用語「アミン」及び「アミノ」は斯界において認められており、そして非置換及び置換アミンの両方、例えば、一般式：
Figure 2006502301
 ［式中、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ1を表わし、又はＲ3及びＲ5はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって環構造中に４〜８個の原子を有するヘテロ環を形成し、Ｒ1はアルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリリル又はポリシクリリルを表わし、そしてｍはゼロ又は１〜８の範囲にある整数である］によって表わすことができる部分を指す。好ましい具体例では、Ｒ3又はＲ5のうちの片方だけがカルボニルであってよく、例えばＲ3、Ｒ5及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。より好ましい具体例では、Ｒ3及びＲ5（及び随意に窒素）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ1を表わす。かくして、本明細書で用語「アルキルアミン」を用いるときには、それは、置換又は非置換アルキルが結合した上記の如きアミン基を意味する。即ち、Ｒ3及びＲ5の少なくとも片方はアルキル基である。ある具体例では、アミノ基又はアルキルアミンは塩基性であり、このことはそれがｐＫａ＞７．００を有することを意味する。これらの官能基のプロトン化形態のものは、水に対して７．００よりも上のｐＫａを有する。
用語「カルボニル」は斯界において認められており、そしてその例としては、一般式：
Figure 2006502301
 ［Ｘは結合であり又は酸素若しくは硫黄を表わし、Ｒ7は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ1又は製薬上許容できる塩を表わし、そしてＲ8は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ1（ここで、ｍ及びＲ1は先に規定した如くである）を表わす］によって表わすことができるような部分が挙げられる。Ｘが酸素でありそしてＲ7又はＲ8が水素でない場合には、その式はエステル基を表わす。Ｘが酸素でありそしてＲ7が先に規定した如くである場合には、その部分は本明細書ではカルボキシル基と称され、そして特にＲ7が水素であるときは、その式はカルボン酸を表わす。Ｘが酸素でありそしてＲ8が水素である場合には、その式はホルメートを表わす。一般には、上記式の酸素原子が硫黄によって置き換えられる場合には、その式はチオカルボニル基を表わす。Ｘが硫黄でありそしてＲ7又はＲ8が水素でない場合には、その式はチオエステルを表わす。Ｘが硫黄でありそしてＲ7が水素である場合には、その式はチオカルボン酸基を表わす。Ｘが硫黄でありそしてＲ8が水素である場合には、その式はチオホルメート基を表わす。他方、Ｘが結合でありそしてＲ7が水素でない場合には、その式はケトン基を表わす。Ｘが結合でありそしてＲ7が水素である場合には、上記の式はアルデヒド基を表わす。
用語「誘導体化」は、分子を化学的に変性することを意味する。この化学的変性は薬剤の形成の如く人工的であってよく、又は代謝物質の形成の如く自然的であってよい。当業者には、分子を変性することができる様々な方法、例えば、酸化、還元、求電子性／求核性置換、アルキル化、エステル／アミド形成などが容易に認識されるだろう。例えば、本発明のシクロデキストリンは、それらを重合体マトリックスに共有結合させる前に、アミン化、トシル化又はヨード化によって化学変性させることができる。同様に、治療剤は、プロドラッグ（例えば、グリシン−カンプトセイン）を調製することによって化学変性されることができる。
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状基」は、１〜４個のヘテロ原子を含む環構造を持つ３〜１０員環構造、より好ましくは３〜７員環構造を指す。また、ヘテロ環は多環であってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンセン、フェノキサシイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナンスロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロジリン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノン及びピロリジノン、サルタム、サルトンなどが挙げられる。ヘテロ環状環は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどのような上記の如き置換基で１つ又はそれ以上の位置において置換されることができる。
本明細書において用語「置換」を用いるときには、それは、有機化合物のすべての許容しうる置換基を包含することを企図する。広い面では、許容しうる置換基として、有機化合物の脂環式及び環状、分枝及び非分枝、カルボ環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。置換基の例としては、例えば、先に記載したものが挙げられる。許容しうる置換基は、所定の有機化合物に対して１個又はそれ以上そして同種又は異種であってよい。本発明の目的に対して、窒素の如きヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足するここに記載の有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容しうる置換基を有することができる。本発明は、いかなる態様でも有機化合物の許容しうる置換基によって限定するつもりはない。
用語「ヒドロカルビル」は、水素原子が結合された２６個までの炭素原子を有する炭素鎖又は環からなる一価炭化水素基を表わす。この用語は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール基、飽和及び不飽和結合の混成結合を有する基、カルボ環式環を包含し、そしてかかる基の組み合わせも包含する。それは、直鎖、分枝鎖、環状構造又はそれらの組み合わせを表わすことができる。
用語「ヒドロカルビレン」は、二価ヒドロカルビル基を指す。代表的な例としては、アルキレン、フェニレン又はシクロヘキシレンが挙げられる。好ましくは、ヒドロカルビレン鎖は、完全飽和型であり及び／又は１〜１０個の炭素原子の鎖を有する。
本明細書において用語「ニトロ」は−ＮＯ2を意味し、用語「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを表わし、用語「スルフヒドリル」は−ＳＨを意味し、用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し、そして用語「スルホニル」は−ＳＯ2−意味する。
「置換」又は「置換され」は、かかる置換が置換原子及び置換基の認可された原子価に従っていること、及びその置換が例えば再配置、環化、脱離などの如き転化を自発的に受けないような安定な化合物をもたらすことの絶対的な条件を包含することが理解されよう。
アルケニル及びアルキル基に対して類似の置換をなして、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニルを形成することができる。
本明細書において用いる如き各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの規定は、それが任意の構造において一度よりも多く存在するときには、同じ構造中の他の場所におけるその規定とは独立していることが意図されている。
用語「トリフリル、トシル、メシル及びノナフリル」は斯界において認められており、そしてそれぞれ、トリフルオルメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びノナフルオルブタンスルホニル基を表わす。用語「トリフレート、トシレート、メシレート及びノナフレート」は斯界において認められており、そしてそれぞれ、トリフルオルメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル及びノナフルオルブタンスルホン酸エステル官能基、並びに該基を含有する分子を表わす。
略語「Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｍｓ」は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル及びメタンスルホニルを表わす。普通の有機化学者によって用いられる略語のより包括的なリストは、“Journal of Organic Chemistry”の各巻の第一版に見られる。このリストは、典型的には、略語の標準リストと題する表に提示されている。該リストに含まれる略語及び普通の有機化学者によって利用されるすべての略語をここに参照の対象として記載する。
本発明のある種の化合物は、特定の幾何学的又は立体的形態で存在することができる。本発明は、本発明の範囲内に入るようなシス−及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステロマー、（ｄ）−異性体、（Ｉ）−異性体、そのラセミ混合物及びそれらの他の混合物を含めて、すべてのかかる化合物の包含を意図している。アルキル基の如き置換基には追加的な非対称炭素原子が存在してもよい。本発明では、すべてのかかる異性体、並びにその混合物が包含される。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合には、それは、非対称合成によって又はキラル補助剤での誘導体化によって調製することができ、この場合では得られるジアステロマー混合物が分離されそして補助基が開裂されて所望の純エナンチオマーを提供する。別法として、その分子がアミノ基の如き塩基性官能基又はカルボキシル基の如き酸性官能基を含有する場合には、ジアステロマー塩を適当な任意の活性酸又は塩基で形成し、次いでかくして形成されたジアステロマーを斯界に周知の分別結晶又はクロマトグラフ手段によって分別し、その後に純エナンチオマーを回収することができる。
上記化合物の企図される均等物としては、他の点で対応しそして同じ一般的な特性を有する化合物であって、化合物の効能に悪影響を及ぼさない１つ又はそれ以上の簡単な置換基の変動がなされている化合物が挙げられる。一般的には、本発明の化合物は、例えば以下に記載する如き一般的な反応計画に示される方法によって、又は入手容易な出発物質、反応剤及び慣用の合成操作を使用するその変形法によって製造することができる。これらの反応では、それ自体知られているがしかしここには記載しない変形法を利用することも可能である。
本発明の目的に対して、化学元素は、“Periodic Table of the Elments,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986-87,inside cover”に従って確認される。また、本発明の目的に対して、用語「炭化水素」は、少なくとも１個の水素原子及び１個の炭素原子を有するすべての許容できる化合物を包含する。広い面では、許容できる炭化水素は、脂環式及び環状、分枝及び非分枝、カルボ環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族有機化合物（これらは置換型又は非置換型であってよい）を包含する。
III．方法及び組成物の例示的な適用
（ａ）例示的な組成物
本発明は、１種又はそれ以上の治療剤／生物活性剤が共有結合されているシクロデキストリン含有重合体の如き重合体抱合又は結合体を包含する。ある具体例では、治療剤は、小分子、マクロ分子、抗体、ペプチド、たん白質、酵素、核酸、又は治療機能を有する重合体である。この重合体は、線状又は分枝状デキストリン含有重合体、及びデキストリンをグラフトした重合体を包含する。ここに記載した如くして変性することができるシクロデキストリン含有重合体の例は、米国特許６５０９３２３、公開米国特許出願２００２０１５１５２３、並びに米国特許出願６０／４１７３７３及び１０／３７２７２３に教示されている。これらの重合体は、小分子治療剤配送のためのキャリヤとして有効であり、そしてインビボで使用したときに薬剤の安定性及び溶解度を改善することができる。
従って、本発明の１つの具体例は、式Ｉ：
Figure 2006502301
 ［式中、
Ｐは線状又は分枝状重合体鎖の如き環状部分を表わし、
ＣＤはシクロデキストリン部分を表わし、
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Ｄは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Ｔは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
ａ、ｍ及びｖは、それぞれ互いに独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、又は１〜３でさえ）の範囲にある整数を表わし、
ｎ及びｗは、それぞれ互いに独立して、０〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、しかも、
ｂは１〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、そして
Ｐはシクロデキストリン部分を含むか、又はｎは少なくとも１である］によって表わされる重合体化合物である。
ある具体例では、Ｐは、重合体鎖からのペンダント基にグラフトされているシクロデキストリン部分とは反対に重合体鎖内に複数のシクロデキストリン部分を含有する。かくして、ある具体例では、式Ｉの重合体鎖はＵのｎ’単位を含み、ここでｎ’は１〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、そしてＵは、一般式：
Figure 2006502301
 ［式中、
ＣＤはシクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6及びＬ7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Ｄ及びＤ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Ｔ及びＴ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
ｆ及びｙは、それぞれ互いに独立して、１〜１０の範囲にある整数を表わし、そして
ｇ及びｚは、それぞれ互いに独立して、０〜１０の範囲にある整数を表わす］によって表わされる。
好ましい具体例では、Ｌ4及びＬ7はリンカー基（linker group）を表わす。
ある具体例では、重合体は、多糖類、及び少なくとも１個の末端ヒドロキシル基を含有する他の非たん白質生物適合性重合体、並びにそれらの組み合わせ、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ（オキシエチレン）グリコール（ＰＥＧ）、ポリコハク酸無水物、ポリセバシン酸、ＰＥＧ−ホスフェート、ポリグルタメート、ポリエチレンイミン、マレイン酸無水物ジビニルエーテル（ＤＩＶＩＭＡ）、セルロース、プルラン、イヌリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、デキストラン及びヒドロキシエチルでん粉（ＨＥＳ）から選択することができ、そして治療剤、ターゲット配位子及び／又はシクロデキストリン部分をグラフトするための随意のペンダント基を有する。ある具体例では、重合体は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（２−シアノアクリル酸アルキル）、ポリ無水物及びポリオルトエステルの如き生物分解性であってよく、又はポリラクチド−グリコシド共重合体及びそれらの誘導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノカーボネート、ポリα−アミノ酸、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン又はアシルオキシメチルポリアルパテート及びポリグルタメート共重合体、並びにそれらの混合物の如き生物侵食性であってよい。
本発明の他の具体例は、式II：
Figure 2006502301
 ［式中、
Ｐは重合体の単量体単位を表わし、
Ｔは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
Ｌ6、Ｌ7、Ｌ8、Ｌ9及びＬ10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
ＣＤは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
Ｄは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
ｍは、それぞれ互いに独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、又は１〜３でさえ）の範囲にある整数を表わし、
ｏは１〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、そして
ｐ、ｎ及びｑは、それぞれ互いに独立して、０〜１０（好ましくは０〜８、０〜５、０〜３、又は０〜約２でさえ）の範囲にある整数を表わし、しかも、
ＣＤ及びＤは、本化合物においてそれぞれ少なくとも１つの位置（好ましくは少なくとも５、１０、２５、５０又は＞１００個の位置でさえ）に存在する］によって表わされる重合体化合物である。
本発明の他の具体例は、式III：
Figure 2006502301
 ［式中、
ＣＤは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6及びＬ7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Ｄ及びＤ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Ｔ及びＴ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
ｆ及びｙは、それぞれ互いに独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、又は１〜３でさえ）の範囲にある整数を表わし、
ｇ及びｚは、それぞれ互いに独立して、０〜１０（好ましくは０〜８、０〜５、０〜３、又は０〜約２でさえ）の範囲にある整数を表わし、そして
ｈは１〜３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０、又は＜５でさえ）の範囲にある整数を表わし、しかも、
ｇの少なくとも１個（好ましくは少なくとも５、１０又は少なくとも２０、５０若しくは１００個さえ）の存在は０よりも大きい整数を表わす］によって表わされる化合物である。
好ましい具体例では、Ｌ4及びＬ7はリンカー基を表わす。
ある具体例では、基礎をなす重合体は線状シクロデキストリン含有重合体であり、例えば、重合体主鎖はシクロデキストリン部分を包含する。例えば、重合体は、正確に２個の位置の各々に１個の反応性部位を有するように変性された少なくとも１種のシクロデキストリン誘導体を準備し、そしてそのシクロデキストリン誘導体に反応性部位と共有結合を形成することができる正確に２個の反応性部位を有するリンカーを、反応性部位と反応性部分との反応を促進してリンカーとシクロデキストリン誘導体との間で共有結合を形成するような重合条件下に反応させこれによってシクロデキストリン誘導体とリンカーとの交互単位を含む線状重合体を生成させることによって、製造される水溶性線状シクロデキストリン重合体であってよい。別法として、重合体は、線状重合体主鎖を有する水溶性線状シクロデキストリン重合体であってよく、そしてこの重合体は、線状重合体主鎖中に複数の置換又は非置換シクロデキストリン部分及びリンカー部分を含み、ここで重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外のシクロデキストリン部分の各々は該リンカー部分の２つに結合され、しかも各リンカー部分は２個のシクロデキストリン部分を共有結合している。更に他の具体例では、重合体は、複数のシクロデキストリン部分が複数のリンカー部分によって一緒に共有結合されてなる水溶性線状シクロデキストリン重合体であり、しかも重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分が２個のリンカー部分にされて線状シクロデキストリン重合体を形成している。
リンカー基は、アルキレン鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、少糖類、アミノ酸鎖、又は任意の他の適当な結合であってよい。ある具体例では、リンカー基それ自体はアルキレン鎖の如く生理学的条件下に安定であってよく、又はそれは、酵素（例えば、結合は、ペプチダーゼに対する基質であるペプチド序列を有する）若しくは加水分解（例えば、結合はエステル又はチオエステルの如き加水分解性基を含有する）によるが如くして生理学的条件下に開裂可能であってよい。リンカー基はＰＥＧ、ポリグリコール酸若しくはポリ乳酸のように生物学的不活性であってよく、又は、その部分から開裂したときにレセプターを結合し、酵素を不活性化するなどのオリゴ−若しくはポリペプチドのように生物学的活性であってよい。生物学的適合性及び／又は生物侵食性である種々のオリゴマーリンカー基は斯界において知られており、そして結合の選択は、それが移植されたときに耐久性であるかどうか、それが移植後に徐々に変形若しくは収縮するかどうか、又はそれが徐々に分解して体によって吸収されるかどうかの如く材料の最終特性に影響を及ぼす可能性がある。リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カーボネート、カルバメート、スルホンアミドなどを含めて任意の適当な結合又は官能性基によって各部分に結合されることができる。
ある具体例では、本発明のリンカー基は、１個又はそれ以上のメチレン基がＹ基（但し、Ｙのどれも互いに隣接していないものとする）によって随意に置換されているヒドロカルビレン基を表わし、この場合に各Ｙは、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、ＸはＮＲ1、Ｏ又はＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは０、１又は２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ1−、−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−、−ＮＲ1−Ｃ（ＮＲ1）−ＮＲ1−、及び−Ｂ（ＯＲ1）−であり、そしてＲ1はそれぞれ互いに独立してＨ又は低級アルキルを表わす。
ある具体例では、リンカー基は、誘導体化又は非誘導体化アミノ酸を表わす。ある具体例では、１個又はそれ以上の末端カルボキシル基を有するリンカー基を重合体に結合させることができる。ある具体例では、これらの末端カルボキシル基のうちの１個又はそれ以上を、治療剤、ターゲット部分又はシクロデキストリン部分に（チオ）エステル又はアミド結合を介して共有結合させることによってキャップすることができる。更に他の具体例では、１個又はそれ以上の末端ヒドロキシル、チオール又はアミノ基を有するリンカー基を重合体に組み込むことができる。好ましい具体例では、これらのヒドロキシル基のうちの１個又はそれ以上を、治療剤、ターゲット部分又はシクロデキストリン部分に（チオ）エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、チオカーボネート又はチオカルバメート結合を介して共有結合させることによってキャップすることができる。ある具体例では、これらの（チオ）エステル、アミド、（チオ）カーボネート又は（チオ）カルバメート結合は生物加水分解性であってよく、即ち、生物学的条件下に加水分解されうる。
ある具体例では、先に記載の如き重合体は、約３以下又は約２以下でさえの多分散度を有する。
ある具体例では、治療剤は、小分子、ペプチド、たん白質、又は治療機能を有する重合体である。ある具体例では、治療剤は、抗癌薬（カンプトセシン又は関連誘導体の如き）、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬、又は抗ウイルス薬である。ある具体例では、治療剤はレセプターアゴニストである。ある具体例では、かかる剤はレセプターアンタゴニストである。ある具体例では、治療剤はプロテアーゼ抑制薬である。更に、本発明の重合体は１種の治療剤を含有することができ、又は１種よりも多くの治療剤を含有することもできる。例えば、随意のリンカーを介して２種又はそれ以上の異なる癌薬剤又は１種の癌薬剤及び免疫抑制薬、又は抗生物質及び抗炎症薬を重合体にグラフトすることができる。異なる薬剤に対して、異なる種類のリンカーを選択することによって、各薬剤の離脱を弱めて最大投与量及び効能を得ることができる。
本発明の１つの具体例は、シクロデキストリン含有重合体に共有結合させることによってある種の疎水性小分子治療剤の改善された配送を提供する。かかる結合は、治療剤の水溶性、それ故に治療剤の生物学的利用能を改善する。従って、本発明の１つの具体例では、治療剤は、ｌｏｇＰ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４又は＞５さえの疎水性化合物である。他の具体例では、カンプトセシンの如き疎水性治療剤をアミノ酸の如き他の化合物に結合させてから、その結合体を重合体に共有結合させることができる。アミノ酸誘導体化カンプトセシンの例を計画Ｖに例示する。
本発明の重合体結合体は、好ましくは、１０，０００〜５００，０００、３０，０００〜２００，０００又は７０，０００〜１５０，０００ａｍｕさえの範囲にある分子量を有する。
ある具体例では、シクロデキストリン部分は、シクロデキストリン変性重合体の重量比で少なくとも約２％、５％又は１０％から２０％、３０％、５０％又は８０％さえまでを構成する。ある具体例では、治療剤又はターゲット配位子は、シクロデキストリン変性重合体の重量比で少なくとも約１％、５％、１０％又は１５％、２０％、２５％、３０％又は３５％さえを構成する。また、数平均分子量（Ｍｎ）も広範囲に変動することができるが、しかし一般には約１，０００〜約５００，０００ダルトン、好ましくは約５，０００〜約２００，０００ダルトン、より好ましくは約１０，０００〜約１００，０００の範囲内に入る。最も好ましくは、Ｍｎは約１２，０００〜６５，０００ダルトンの間を変動する。ある他の具体例では、Ｍｎは約３，０００〜１５０，０００ダルトンの間を変動する。本発明の重合体の所定の試料では、広範囲の分子量が存在してよい。例えば、その試料の分子量は、２、５、１０、２０、５０、１００倍、若しくはそれ以上異なる、又は平均分子量と２、５、１０、２０、５０、１００倍、若しくはそれ以上異なる分子量を有することができる。シクロデキストリン部分の例としては、７〜９個の糖部分より本質上なる環状構造のもの、例えば、シクロデキストリン及び酸化シクロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリン部分は、環状構造と重合体主鎖との間に共有結合を形成しそして好ましくはアルキル鎖の如き鎖中に１〜２０個の原子を有するリンカー部分、例えば、ジカルボン酸誘導体（グルタル酸、コハク酸誘導体など）、及びヘテロアルキル鎖、例えば、グリコール鎖を随意に含む。
シクロデキストリンは、α−（１，４）結合において天然産Ｄ−（＋）−グルコピラノース単位を含有する環状多糖類である。最も一般的なシクロデキストリンは、アルファ（α）−シクロデキストリン、ベータ（β）−シクロデキストリン及びガンマ（γ）−シクロデキストリン（それぞれ、６、７又は８個のグルコピラノース単位を含有する）である。構造的には、シクロデキストリンの環状性は、内部非極性又は疎水性キャビティを有する円環体（トラス）又はドーナツ様の形状を形成し、そしてその第二ヒドロキシル基はシクロデキストリン円環体の一方の側に位置し、そして第一ヒドロキシル基は他方の側に位置する。かくして、一例として（β）−シクロデキストリンを用いると、シクロデキストリンはしばしば次の如く図解的に表わされる。
Figure 2006502301
第二ヒドロキシル基が位置する側は、第一ヒドロキシル基が位置する側よりも広い直径を有する。本発明は、シクロデキストリン部分の第一及び／又は第二ヒドロキシル基に対して共有結合することを企図する。シクロデキストリン内部キャビティの疎水性は、様々の化合物、例えば、アダマンタンのホスト−ゲスト含接錯体を可能にする（Comprehensive Supramolecular Chemistry,Volume 3,J.L.Atwood et.al.,Pergamon Press(1996);T.Cserhati,Analytical Biochemistry,225:328-332(1995);Husain et al.,Applied Spectroscopy,46:652-658(1992);FR2665169）。重合体を変性するための追加的な方法は、“Suh,J.and Noh,Y.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1327-1330”に開示されている。
ある具体例では、本発明は、線状の水溶性シクロデキストリン含有重合体であって、複数の生物活性部分が該重合体に、生物学的条件下に開裂されて生物活性部分を離脱する結合を介して共有結合されてなる線状の水溶性シクロデキストリン含有重合体を使用することを企図し、この場合には、患者への重合体の投与は少なくとも２、３、５、６、８、１０、１５、２０、２４、３６、４８又は７２時間さえの期間にわたって生物活性剤の離脱をもたらす。
ある具体例では、本発明は、治療剤及び／又はターゲット配位子と重合体との間に種々の結合基を導入することによって治療剤の離脱速度を弱めることを企図する。かくして、ある具体例では、本発明の重合体治療剤は治療剤の制御された配送のための組成物である。また、当業者には、治療剤及び／又はターゲット配位子を放射性核種で標識付けすることによって、又はＮＭＲ活性核の錯体、例えば、テクネチウム、ガドリニウム又はジスプロシウムの錯体を形成することによって、本発明の重合体は二重の診断的／治療的利用を達成することができることが認識されよう。
他の具体例では、重合体化合物は、活性形態と不活性形態との間で平衡状態で存在する治療剤の生物活性形態のものを安定化する。例えば、治療剤を本発明の重合体に結合させると、かかる剤の２つの互変異性形態間の平衡を生物活性互変異性体に移動（シフト）することができる。他の具体例では、重合体化合物は、治療剤のラクトン酸形態間の平衡を減じることができる。
分子量を測定するための１つの方法は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、例えば、混成床カラム、ＣＨ2Ｃｌ2溶剤、光散乱検出器及びオフラインｄｕ／ｄｃによるものである。他の方法は斯界において知られている。
他の具体例では、本発明の重合体結合体は可撓性又は流動性であってよい。使用する重合体それ自体が流動性であるときには、本発明の重合体組成物は、粘性であるときでさえも、流動性であるべき生物適合性溶剤を含む必要がないが、しかし微量又は残留量の生物適合性溶剤はなお存在してもよい。
可撓性又は流動性組成物中における生物学的活性剤の非晶質モノリシック分散体又は微細分散体をより効率的に生成するのに非毒性である少量の溶剤中に生物分解性重合体又は生物学的活性剤を溶解できることが可能であるけれども、好ましい具体例では、流動性組成物を形成するのに溶剤が全く必要とされないことが本発明の１つの利益である。その上、溶剤の使用は回避されるのが好ましい。何故ならば、溶剤を含有する重合体組成物を一旦体内に全部又は一部入れると、溶剤は重合体から逸散又は拡散しそして体によって処理されて除去しなければならず、このことは、病気（及び／又は病気に対する他の処置）が既に悪影響を及ぼしている時点で体の除去能に余分な負荷をかけるからである。
しかしながら、本発明の重合体結合体の混合を容易にし又はその流動性を維持するために溶剤を使用するときには、それは、無毒性、さもなければ生物適合性でなければならず、そして比較的少量で使用されるべきである。毒性のある溶剤は、生体内に部分的にさえ置こうとする任意の物質中には使用されるべきでない。また、かかる溶剤は、投与部位において実質的な組織刺激又は壊死を引き起こすべきでない。
使用したときに好適な生物適合性溶剤の例としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、エタノール、ピロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、オレイン酸、又は１−ドデシルアザシクロヘプタノンが挙げられる。好ましい溶剤としては、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド及びアセトンがそれらの溶媒和能及びそれらの生物適合性の故に挙げられる。
ある具体例では、本発明の重合体結合体は、製作及び加工の容易さのために１種又はそれ以上の普通の有機溶剤中に可溶性である。普通の有機溶剤の例としては、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、２−ブタノン、酢酸ブチル、酪酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。
本発明の１つの面は、（Ｓ）−２０−カンプトセシンの如き疎水性治療剤を線状又は分枝状ジクロデキストリン含有重合体に結合させて薬剤のより良好な配送を得ることを企図する。１９５０年後半にカンプチセカ・アクミナタ（Camptitheca accuminata）から分離されたアルカロイドである（Ｓ）−２０−カンプトセシン（ＣＰＴ）は、細孔サイクルのＳ−相中にトポイソメラーゼＩの作用を抑制することによって抗癌活性を示すことが判明していた。しかしながら、人間の癌処置におけるその適用は、いくつかの因子、特に人間の血漿アルブミンとのその望ましくない相互作用、生物活性ラクトン形態の不安定性及び低い水溶性のために制限される。この問題を回避するために、ラクトン安定性及び水溶性を向上させるべく多くのＣＰＴアナログが開発されている。トポテカン及びイリノテカンは、人間の癌処置のためにＦＤＡによって既に認可されているＣＰＴのアナログである。本発明は、（Ｓ）−２０−カンプトセシンが共有結合された線状、分枝状又はグラフト状シクロデキストリン含有重合体の種々のタイプのものを開示する。ある具体例では、薬剤は、エステル、アミド、カルバメート又はカーボネートから選択される生物加水分解性結合を介して共有結合される。
誘導体化ＣＤを２０（Ｓ）−カンプトセシンに共有結合させるための例示的な合成計画を計画Ｉに示す。
計画Ｉ
Figure 2006502301
本発明の範囲を限定するつもりはないが、カンプトセシンの如き治療剤及び随意のターゲット配位子を負荷させるための線状、分枝状又はグラフト状シクロデキストリン含有重合体（ＣＤ重合体）を合成する一般的な戦略を計画IIに示す。
Figure 2006502301
更に例示すると、限定するつもりはないが、共単量体Ａ前駆物質、シクロデキストリン部分、治療剤及び／又はターゲット配位子は計画IIａ〜IIｂに示されるように集合されることができる。計画IIａ−IIｂでは、所定の反応において１種よりも多くの共単量体Ａ前駆物質、シクロデキストリン部分、治療剤又は同種若しくは異種であるターゲット配位子が存在しうることに注目される。更に、重合に先立って、１種又はそれ以上の共単量体Ａ前駆物質シクロデキストリン部分、治療剤又はターゲット配位子を１つ又はそれ以上の別個の工程において互いに共有結合させることができる。
計画IIａ：グラフト重合体のための一般的計画
共単量体Ａ前駆物質シクロデキストリン部分、治療剤及びターゲット配位子は先に規定した如くである。更に、当業者は、重合を達成するために様々な反応性基、たとえば、ヒドロキシル、カルボキシル、ハライド、アミド、活性化エテン、エチン又は芳香族基から選択することができる。反応性基の更なる例は、“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th Edition,2000”に開示されている。
Figure 2006502301
計画IIｂ：線状シクロデキストリン含有重合体を製造する一般的計画
当業者には、多数の反応性基を有する共単量体Ａ前駆物質を選択することによって、重合体の枝分かれを達成することができることが認識されるであろう。
Figure 2006502301
線状シクロデキストリン−ＣＰＴ重合体を合成する異なる方法の例を計画III〜VIIIに示す。
Figure 2006502301
Figure 2006502301
Figure 2006502301
シクロデキストリンをＣＰＴ含有重合体サブ単位の側鎖にグラフトするための例を計画IX〜XIIに示す。各サブ単位は任意の回数を反復することができ、そして一方のサブ単位が他方のサブ単位と実質上同じ頻度、それよりもしばしば多い又はしばしば少ない頻度で生じ、しかして両方のサブ単位がほぼ同じ量で、又は僅かに異なる若しくは本質的に同等でない異なる量で存在することができ、例えば一方のサブ単位が他方のサブ単位をほぼ排除して存在するような態様で生じうる。
ある場合には、重合体は、異なるサブ単位及び／又は他の単量体単位が重合体鎖全体にランダムに分布されているようなランダム共重合体である。かくして、式Ｘm−Ｙn−Ｚo（ここで、Ｘ、Ｙ及びＺは重合体サブ単位である）が現れる場合には、これらサブ単位は重合体主鎖全体にランダムに配置させることができる。一部分、用語「ランダム」は、１種よりも多くのタイプの単量体単位を有する重合体における単量体単位の特定の分布又は組み込みが合成プロトコルによって直接に指図され又は制御されるのではなく、サブ単位の反応性、量の如き重合体系に固有の特徴、及び合成反応又は製造、加工若しくは処置の他の方法の他の特徴から生じるような場合を意味する。
Figure 2006502301
Figure 2006502301
更に、本発明は、計画XIII〜XIVに示される如くＰＥＧ−ＤｉＳＰＡ又はＰＥＧ−ＢＴＣの如きＣＤ−ビスシステイン単量体及びジ−ＮＨＳエステルを使用して合成されるＣＤ−重合体を使用することを企図する。
Figure 2006502301
ある具体例では、本発明は、図１に示される如く薬剤負荷量を増加するためのいくつかの戦略を開示する。
（ｂ）ターゲット配位子
先に記載したように、本発明の１つの面は、治療剤をここに記載した重合体結合体に結合させることを企図する。
ある具体例では、重合体結合体は、更に、ターゲット配位子を含む。かくして、ある具体例では、レセプター、細胞及び／又は組織ターゲット配位子又はその前駆物質が重合体結合体に結合される。本明細書において用語「ターゲット配位子」は、本発明の組成物を用いてインビボ又はインビトロでレセプター、細胞及び／又は組織をターゲットとすることを促進することができる任意の材料又は物質を意味する。ターゲット配位子は、合成、半合成又は天然産であってよい。ターゲット配位子として役立つことができる材料又は物質としては、例えば、抗体、抗体断片、ホルモン、ホルモンアナログ、グリコプロテイン及びレクチンを含めたたん白質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、砂糖、単糖類及び多糖類を含めた糖類、炭水化物、小分子、ビタミン、ステロイド、ステロイドアナログ、ホルモン、共同因子、生物活性剤、並びにヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオチド酸構成物及びポリヌクレオチドを含めた遺伝物質が挙げられる。本明細書においてターゲット配位子に対する用語「前駆物質」は、ターゲット配位子に転化しうる任意の材料又は物質を指す。かかる転化としては、例えば、前駆物質をターゲット配位子に固定することを挙げることができる。ターゲット前駆物質部分の例としては、マレインイミド基、オルトピリジルジスルフィドの如きジスルフィド基、ビニルスルホン基、アジド基及びα−ヨードアセチル基が挙げられる。重合体へのターゲット配位子又はその前駆物質の結合は、キレート化、共有結合又はホスト−ゲスト錯体の形成を含めた様々な方法で達成することができるが、これらに限定されるものではない。ある具体例では、ターゲット配位子又はその前駆物質と重合体との間に随意のリンカー基を存在させることができ、この場合にはリンカー基はキレート化、共有結合によって重合体に結合され、又はホスト／ゲスト錯体を形成する。例えば、リンカー基の一方の末端をターゲット配位子に結合させることができ、これに対して他方はアダマンタン基に、又はシクロデキストリン部分とホストゲスト錯体を形成する他のかかる疎水性部分に結合させることができる。かくして、ターゲット配位子は、グラフトされたシクロデキストリン部分に、重合体鎖内のシクロデキストリン部分に、又は重合体鎖それ自体に結合させることができる。重合体鎖当たりのターゲット配位子の数は、限定するものではないが、治療剤の種類、病気の症状、重合体鎖のタイプなどを含めた様々な因子に従って変動することができる。可能なリンカー基の構造は、本明細書の他の場所で規定されるリンカー基と同じである。
（ｃ）調剤組成物、処方物及び投与量
一部分、本発明の生物適合性重合体組成物は、随意に上に記載した又は斯界に知られた任意の他の生物適合性で随意に生物分解性の重合体を含めて、上記式のうちの１つに示される反復単量体単位を有するものの如き生物適合性で随意に生物分解性の重合体を含む。ある具体例では、かかる組成物は非発熱性であり、例えば、臨床学上許容できる量よりも多くても患者の体温上昇の引き金にならない。
本発明の組成物は、人間又は動物の体において局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的活性の物質である“薬剤”、“治療剤”、“医薬”又は“生物活性物質”を含有することができる。例えば、課題の組成物は先に記載した他の化合物のどれでも含むことができる。
重合体マトリックスから隣接する組織又は液体に離脱されうる医薬又は生物学的活性物質の様々な形態のものを用いることができる。これらは、疎水性分子、中性分子、極性分子、又は水素結合しうる分子錯体であってよい。それらは、人間又は動物の体に注入したときに例えばエステル又はアミドの開裂によって生物学的に活性化されるプロドラッグを含めて、エーテル、エステル、アミドなどの形態にあってよい。本発明の組成物中の治療剤は、その組成物の目的に応じて広範囲に変動することができる。
本発明の重合体には、斯界において知られた可塑剤及び安定剤を組み込むことができる。ある具体例では、可塑剤及び安定剤の如き添加剤はそれらの生物適合性に関して選択される。ある具体例では、添加剤は、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）及びＬ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）の如きラグ（lung）界面活性剤である。
本発明の組成物は、充填剤、増調剤などの如き１種又はそれ以上の補助剤物質を更に含有することができる。他の具体例では、補助剤として役立つ物質を重合体マトリックスと組み合わせることができる。かかる追加的な物質は、生じる重合体マトリックスの特性に影響を及ぼすことができる。
例えば、牛の血清アルブミン（ＢＳＡ）又はマウスの血清アルブミン（ＭＳＡ）の如き充填剤を重合体マトリックスと結合させることができる。ある具体例では、充填剤の量は、重合体マトリックスの重量比で約０．１〜約５０％又はそれ以上の範囲内、又は約２．５、５、１０、２５若しくは４０％であってよい。かかる充填剤の組み込みは、重合体物質の生物分解性及び／又は任意の被包物質の徐放速度に影響を及ぼすことができる。本発明のある具体例では、炭水化物、砂糖、でん粉、糖類、セルロース及び多糖類（マンニトース及びスクロースを含めて）の如き当業者に知られた他の充填剤を用いることができる。
他の具体例では、球体化向上剤は、形状が全体的に球状である課題の重合体マトリックスの製造を容易にする。ゼイン、微結晶質セルロース、又はナトリウムカルボキシメチルセルロースと共処理加工された微結晶質セルロースのような物質は、課題の組成物に可塑性、並びに移植強度及び一体性を付与することができる。特定の具体例では、球体化中において硬質であるがしかし可塑性でない押出物は、ダンベル形の移植片及び／又は高割合の微粉物の形成をもたらし、そして可塑性であるがしかし硬質でない押出物は、アグロメレート化して過度に大きい移植片を形成する傾向がある。このような具体例では、硬質と可塑性とのバランスが望ましい。処方物中における球状化向上剤の百分率は典型的には１０〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
ある具体例では、本発明の組成物は賦形剤を含む。特定の賦形剤は、その融点、選択した溶剤（例えば、重合体及び／又は治療剤を溶解する溶剤）、及び生成するミクロ粒子の特性を基にして選択することができる。
賦形剤は、本発明の組成物の数％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の百分率を占めることができる。
本組成物に緩衝剤、酸及び塩基を組み込んでそれらのｐＨを調整することができる。また、重合体マトリックスから離脱される化学剤の拡散距離を増大するための物質を含めることもできる。
崩壊剤は、液体の存在下において本組成物の破壊を促進する物質である。崩壊剤は、移植片において最もしばしば使用されるが、ここで崩壊剤の機能は、本処方物中に使用される任意の結合物質の影響を相殺又は中和することである。一般的には、崩壊の機構は、不溶性物質による水分吸収及び湿潤を包含する。
崩壊剤の例としてはクロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンが挙げられるが、ある具体例では、それは重合体マトリックス中に全マトリックス重量の約１〜２０％の範囲で組み込むことができる。他の場合には、糖類（マンニトール及びラクトース）の如き可溶性充填剤を加えて移植片の崩壊を促進させることもできる。
治療剤の所望の離脱速度を特定の処理プロトコルに対して有益にし又は制御するために他の物質を用いることができる。例えば、もしも徐放が特定の用途に対して遅すぎる場合には、造孔剤を加えてマトリックス中に追加的な細孔を形成することができる。任意の生物適合性水溶性物質を造孔剤として用いることができる。それらは、形成された重合体系から溶解し、拡散し又は分散することができ、その時に系に細孔及び微孔質チャンネルが形成される。組成物中の造孔剤の量（及び、必要ならばかかる造孔剤の分散粒子の寸法）は、重合体系中の細孔の寸法及び数に影響を及ぼす。
造孔剤の例としては、水及び体液中に実質上混和性でありそして形成する及び形成されたマトリックスから水性媒体若しくは体液中に又は水溶性物質に容易に分解する水不混和性物質中に逸散するような任意の製薬上許容できる有機又は無機物質が挙げられる。
好適な造孔剤としては、例えば、しょ糖及びデキストロースの如き糖類、塩化ナトリウム及び炭酸ナトリウムの如き塩、並びにヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びＰＶＰの如き重合体が挙げられる。細孔の寸法及び程度は、重合体系中に組み込まれる造孔剤の分子量及び百分率を変えることによって広範囲にわたって変動されることができる。
任意の重合体マトリックスの電荷、新油性又は親水性は、ある態様で適当な化合物をマトリックスの表面に結合させることによって変性することができる。例えば、界面活性剤を用いて低可溶性又は疎水性組成物の湿潤性を向上させることができる。好適な界面活性剤の例としては、デキストラン、ポリソルベート及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。一般には、界面活性剤は、低濃度で一般的には約５％以下の濃度で用いられる。
結合剤は、結合してマトリックスの一体性を維持するために重合体処方物中に組み込まれうる接着剤物質である。結合剤は、乾燥粉末として又は溶液として加えることができる。糖類、並びに天然及び合成重合体が結合剤として働くことができる。
結合剤として特定的に加えられる物質は、一般には、マトリックス処方物の約０．５％〜１５％ｗ／ｗの範囲で含められる。また、球体化向上剤としても使用される微結晶質セルロースの如きある種の物質も追加的な結合特性を有する。
種々の被覆を適用してマトリックスの特性を変性することもできる。
３種の例示的なタイプの被覆は、シール、光沢及び腸溶性被覆である。様々な溶解又は侵食特性を有する他のタイプの被膜を用いて課題のマトリックスの挙動を更に変性することができるが、かかる被覆は当業者には十分に知られている。
シール被覆は、水性腸溶性被膜の適用中にマトリックスによる過剰の水分吸収を防止することができる。光沢被覆は、一般には、最終マトリックスの取り扱いを改善する。ヒドロキシプロピルセルロースの如き水溶性材料を用いて移植片をシール被覆及び光沢被覆することができる。シール被覆及び光沢被覆は、一般には、シール被覆では約０．５％〜約５％時には約１％、そして光沢被覆では約３％の重量増加が得られるまでマトリックスに吹き付けされる。
腸溶性被覆は、胃の低ｐＨ（３．０以下）において不溶性であるがしかし小腸の高ｐＨ（４．０以上）において可溶性の重合体よりなる。商品名「ＥＵＤＲＡＧＩＴ」（ローム・テック・インコーポレーテッド、米国マサチューセッツ州マルデン）及び「ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ」（エフエムシー・コーポレーション、米国ペンシルバニア州フィラデルフィア）の如き重合体を用いることができ、そしてそれらは移植片上に水溶液若しくは懸濁液から薄膜として又は噴霧乾燥法によって層形成される。腸溶性被覆は、一般には、約１％〜約３０％好ましくは約１０％〜約１５％の重量増加まで吹き付けられ、そして可塑剤、界面活性剤、被覆中に移植片の接着性を減少する分離剤、及び被覆透過性調節剤の如き被覆補助剤を含有することができる。
本発明の組成物は、繊維質補強剤、着色剤、香料、ゴム変性剤、変性剤などの如き１種又はそれ以上の随意添加剤を追加的に含有することができる。実施に当たって、これらの随意添加剤の各々は、得られる重合体及びその意図する用途と適合性でなければならない。好適な繊維質補補強剤の例としては、ＰＧＡミクロフィブリル、コラーゲンミクロフィブリル、セルロースミクロフィブリル及びオレフィン性ミクロフィブリルが挙げられる。本組成物中に用いるこれらの随意添加剤の各々の量は、所望の効果を達成するのに必要な量である。
ここに記載した如き治療用重合体結合体は、斯界において周知の如く、処置すべき疾患、並びに患者の年齢、状態及び体重に依存して様々な製薬処方物で投与されることができる。例えば、化合物を経口投与しようとする場合には、それらは錠剤、カプセル、顆粒、粉末若しくはシロップとして処方することができ、又は非経口投与では、それらは注射液（静脈、筋肉内又は皮下）、適量輸液調剤又は坐薬として処方することができる。目の粘膜経路による適用では、それらは点眼液又は目軟膏薬として処方することができる。これらの処方物は慣用手段によって調製することができ、そして所望ならば、その活性成分は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤又は被覆剤の如き任意の慣用添加剤と混合されることができる。投与量は患者の徴候、年齢及び体重、処置又は予防すべき病気の性状及び苛酷性、並びに薬剤の投与経路及び形態に依存して変動するけれども、一般には、成人の患者に対しては治療剤０．０１〜２，０００ｍｇの１日の投与量が勧められ、そしてこれは単一用量又は分割用量で投与されることができる。
所定の患者における処置効能の面で最も有効な結果を生じる治療用重合体結合体の正確な投与時間及び／又は量は、特定の化合物の活性、薬物動態学及び生物学的利用能、患者の生理学的条件（年齢、性別、病気の種類及び段階、一般的な物理的条件、薬物治療の所定投与量及び方式に対する反応性を含めて）、投与の経路などに左右される。しかしながら、上記のガイドラインは、処置を微調整するための基準として、例えば、投与の最適時間及び／又は量（これは、患者を監視してそして投与量及び／又は時限を調整することよりなる定常実験よりも多くを必要としない）を決定するための基準として使用することができる。
本明細書において表現「製薬上許容できる」を用いるときには、それは、健全な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は適切な利益／リスク比に相応した他の問題若しくは併発症を伴わずに人間や動物の組織と接触して使用するのに好適であるような治療用重合体結合体、材料、組成物及び／又は投与形態のものを表わす。
本明細書において用語「製薬上許容できるキャリア」を用いるときには、それは、課題の化学剤を体の一方の器官又は一部分から体の他方の器官又は一部分に運ぶ又は輸送する際に関連する液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤又は被包材料の如き製薬上許容できる物質、組成物又はビヒクルを意味する。各キャリアは、処方物の他の成分と相容性であるが患者に対して有害でないという点で“許容でき”なければならない。製薬上許容できるキャリアとして働くことができる物質のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースの如き糖類、（２）トウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉の如き澱粉、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースの如きセルロース及びその誘導体、（４）粉末状トラガカントゴム、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐薬ワックスの如き賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油の如き油、（１０）プロピレングリコールの如きグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールの如きポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルの如きエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムの如き緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）ピロゲン不含水、（１７）等張性塩水、（１８）リンガーの溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）燐酸塩緩衝溶液、及び（２１）製薬調合物中に使用する他の非毒性の相容性物質が挙げられる。
本明細書において用語「製薬上許容できる塩」を用いるときには、それは、治療用重合体結合体の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、治療用重合体結合体の最終分離及び精製中に現場で、又は精製重合体をその遊離塩基形態で適当な有機又は無機酸と別個に反応させそしてかくして形成した塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、パリミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタリン酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトバイオネート、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19を参照されたい）。
他の場合には、本発明の方法において有用な治療用重合体結合体は１個又はそれ以上の酸性官能基を含有することができ、かくして、製薬上許容できる塩基と製薬上許容できる塩を形成することができる。これらの場合における用語「製薬上許容できる塩」は、重合体の比較的無毒性の無機及び有機塩基付加塩を意味する。同様に、これらの塩は、重合体の最終分離及び精製中に現場で、又は精製した重合体をその遊離酸形態で製薬上許容できる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩の如き適当な塩基と、アンモニアと、若しくは製薬上許容できる有機第一、第二若しくは第三アミンと別個に反応させることによって製造することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Berge他の上記文献を参照されたい）。
また、湿潤剤、乳化剤及び滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味剤、風味剤、香料、防腐剤及び酸化防止剤を組成物中に存在させることもできる。
製薬上許容できる酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システインヒドロクロリド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの如き水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの如き油溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、燐酸などの如き金属キレート剤が挙げられる。
本発明の方法において有用な処方物としては、口、鼻、局所（目、耳、ほほ及び舌下腺を含めて）、直腸、膣、エーロゾル及び／又は非経口投与に好適なものが挙げられる。処方物は単位投与の形態で都合よく提供することができ、そして製薬業界において周知の任意の方法によって調製することができる。単一投与形態のものを生成するためにキャリア材料と組み合すことができる活性成分の量は、処置すべきホスト、特定の投与方式などに依存して変動する。単一投与形態のものを生成するためにキャリア材料と組み合わすことができる活性成分の量は、一般には、治療効果を生じる化合物のその量である。一般的には、この量は、１００％から、活性成分約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
これらの処方物又は組成物を調製する方法は、治療用重合体結合体にキャリア及び随意成分としての１種又はそれ以上の補助成分を組み合わせる工程を含む。一般には、この処方物は、治療用重合体結合体に液体キャリア又は微細に分割した固体キャリア又は両者を均一且つ均質に混合し、次いで必要ならばその生成物を付形することによって調製される。
経口投与に好適な処方物は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ガム、菱形錠剤（香味、普通にはスクロース及びアカシア又はトラガカントゴムを使用する）、粉末、顆粒の形態に、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は油／水型若しくは水／油型液体エマルジョンとして、又はエルクシル若しくはシロップとして、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアの如き不活性基材を使用して）として、及び／又はうがい液としてなどの形態にあってよく、そしてこれらの各々は予定量の治療用重合体結合体を活性成分として含有する。また、ある種の化合物を大型丸薬、なめ薬又はペーストとして投与することもできる。
錠剤は、随意成分としての１種又はそれ以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって形成することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適当な機械において不活性液体希釈剤で給湿した粉末状ペプチド又は擬態ペプチドの混合物を成形することによって調製することができる。
錠剤及び他の固体投与形態のもの、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒は、製薬調剤業界において周知の腸溶性被覆及び他の被覆の如き被覆及びシエルを用いて随意に評価し又は調製ことができる。また、それは、例えば、所望の離脱特性を提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、リポソーム及び／又はミクロ球体を用いて活性成分の徐放を提供するように処方されることができる。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターによるろ過によって、又は使用直前に殺菌水若しくはいくらかの他の殺菌した注射可能な媒体中に溶解させることができる殺菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことによって殺菌されることができる。また、これらの組成物は随意に透明化剤を含有することができ、そしてそれらが活性成分だけを又は優先的に胃腸管のある部分において随意に遅れた態様で離脱するような組成物であってもよい。使用することができる埋封用組成物の例としては、重合体物質及びワックスが挙げられる。また、活性成分は、必要ならば上記賦形剤のうちの１種又はそれ以上と共にマイクロカプセル化した形態にあってもよい。
経口投与のための液体投与形態のものとしては、製薬上許容できるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエルキシルが挙げられる。液体投与形態のものは、活性成分の他に、斯界において慣用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、プロピレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられる。
経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤油、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、香料及び防腐剤の如き補助剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性治療用重合体結合体に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステルの如き懸濁剤、微結晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム及びこれらの混合物を含有することができる。
直腸又は膣投与のための処方物は、１種又はそれ以上の治療用重合体結合体に例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリシレートを含む１種又はそれ以上の適当な非刺激性賦形剤又はキャリアを混合することによって製造することができ、そして室温において固体であるがしかし体温において液体であり、それ故に直腸又は膣腔で溶解しそして活性剤を離脱するような坐薬として提供されることができる。
膣投与に好適な処方物としては、斯界において適当であることが知られているようなキャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方物を挙げられる。
治療用重合体結合体の局所又は経皮投与のための投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、殺菌条件下に製薬上許容できるキャリアと、そして要求されうる任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合されることができる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、配位子の他に、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、でん粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛又はそれらの混合物の如き賦形剤を含有することができる。
粉末及びスプレーは、治療用重合体結合体の外に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物の如き賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオル炭化水素の如き慣用噴射剤、並びにブタン及びプロパンの如き揮発性非置換炭化水素を追加的に含有することができる。
別法として、治療用重合体結合体は、エーロゾルによって投与されることができる。これは、かかる化合物を含有する水性エーロゾル、リポソーム調合剤又は固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液を使用することができる。音波噴露器が好ましい。何故ならば、それらは、かかる剤をせん断にさらすこと（これは、化合物の分解をもたらすことができる）を最小限にするからである。
通常、水性エーロゾルは、化学剤の水溶液又は懸濁液を慣用の製薬上許容できるキャリア及び安定剤と一緒に処方することによって調製される。キャリア及び安定剤は特定化合物の要求要件に応じて変動するが、しかし典型的には非イオン性界面活性剤（Tweens、Pluronics、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害たん白質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖類又は糖アルコールを含有する。エーロゾルは、一般には、等張性溶液から調製される。
経皮貼付剤は、治療用重合体結合体を体に制御して配送するという追加利益を有する。かかる投与形態のものは、化学剤を適当な媒体中に溶解又は分散することによって調製することができる。また、吸収向上剤を使用して皮膚を横切る配位子の流量を増大することもできる。かかる流量は、速度制御膜を準備するか又は擬態ペプチドを重合体マトリックス若しくはゲル中に分散させることによって調節することができる。
また、眼病用調合剤、眼軟膏薬、粉末、溶液なども本発明の範囲内に入ることが企図される。
非経口投与に好適な本発明の製薬組成物は、１種又はそれ以上の製薬上許容できる無菌等張性水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、又は使用直前に無菌性注射液若しくは分散液に再構成することができる無菌粉末と組み合わせて１種又はそれ以上の治療用重合体結合体を含み、そして酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、調合剤を意図する受容者の血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増調剤を含有することができる。
本発明の製薬組成物中に使用することができる好適な水性及び非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの如き）及びそれらの適当な混合物、オリーブ油の如き植物油、及びオレイン酸エチルの如き注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンの如き被覆材料の使用によって、分散液の場合における所要粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持されることができる。
また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤油、乳化剤及び分散剤の如き補助剤を含有することもできる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌薬及び抗真菌薬例えばパラベン、クロルブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。また、糖類、塩化ナトリウムなどの如き等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。加えて、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンの如き吸収を遅らせる化学剤を含めることによって注射可能な製薬形態のものの長時間吸収を生じさせることができる。
ある場合には、薬剤の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。このとき、薬剤の吸収速度はその溶解度に依存し、結局、結晶寸法及び結晶形態に依存する場合がある。別法として、非経口投与された薬剤形態のものの長時間吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
注射可能なデポー製剤は、治療用重合体結合体のマイクロカプセルマトリックスをポリアクチド−ポリグリコリドの如き生物分解性重合体中で形成することによって調製される。薬物対重合体の比率及び用いる特定の重合体の性状に依存して、薬剤放出速度を制御することができる。他の生物分解性重合体の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。また、注射可能なデポー製剤は、薬剤を体組織と適合性であるリポソーム又はミクロエマルジョン中に捕捉させることによっても調製される。
本発明の治療用重合体結合体を治療剤として人間や動物に投与するときには、それらはそれ自体で、又は製薬上許容できるキャリアと組み合わせて例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を含有する製薬組成物として与えられることができる。
調合剤は、経口、非経口、局所又は直腸を介して与えることができる。もちろん、これらは各投与経路に対して好適な形態によって与えられる。例えば、これらは、錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、眼ローション剤、軟膏、坐薬、輸液剤によって、ローション剤又は軟膏による局所的に、そして坐薬による直腸経由で投与される。経口投与が好ましい。
本明細書において用語「非経口投与」及び「非経口で投与される」を用いるときには、それらは、腸内及び局所投与（通常、注射による）以外の投与方式を意味し、そして限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、膜内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び注入を包含する。
本明細書において用語「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」を用いるときには、それらは、中枢神経系に直接投与する以外の治療用重合体結合体、薬剤又は他の物質を、それが患者の全身に入り、かくして物質代謝及び他の同様のプロセスを受けるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。
これらの治療用重合体結合体は、経口、例えば噴露によるが如き鼻、直腸、膣内、非経口、槽内、並びに口腔及び舌下腺を含めて粉末、軟膏又は滴剤によるが如く局所などの任意の適当な投与経路によって人間や動物に治療のために投与されることができる。
選択した投与経路に関係なく、適当な水和形態で使用することができる治療用重合体結合体及び／又は本発明の製薬組成物は、当業者に知られた慣用法によって製薬上許容できる投与形態のものに処方される。
本発明の製薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与方式に対する所望の治療反応を患者に対して毒性にならずに達成するのに有効な活性成分の量を得るように変動させることができる。
（ｃ）本発明の組成物の物理的構造
課題重合体は、様々な形状で形成することができる。例えば、ある具体例では、課題重合体マトリックスはミクロ粒子又はナノ粒子の形態で提供することができる。ミクロ球体は、典型的には、薬剤を組み込んだ生物分解性重合体マトリックスを含む。ミクロ球体は、当業者に知られた広範囲の技術によって形成することができる。ミクロ球体形成技術の例としては、限定するものではないが、（ａ）乳化とそれに続く有機溶剤蒸発による相分離（油／水型エマルジョン、水／油型エマルジョン及び水／油／水型エマルジョンの如き複雑な乳化法を含めて）、（ｂ）コアセルベーション相分離、（ｃ）溶融分散、（ｄ）界面付着、（ｅ）現場重合、（ｆ）噴露乾燥及び噴露固化、（ｇ）空気懸濁被覆、及び（ｈ）パン及びスプレー被覆が挙げられる。これらの方法、並びにミクロ球体の特性及び特徴については、例えば、米国特許４６５２４４１、同５１００６６９、同４５２６９３８、ＷＯ９３／２４１５０、ＥＰＡ０２５８７８０Ａ２、米国特許４４３８２５３及び同５３３０７６８に開示されているので、これらの開示をここで参照の対象として記載する。
本発明のミクロ球体を調製するために、配送ビヒクルの所望の適用に依存していくつかの方法を用いることができる。好適な方法としては、限定するものではないが、噴露乾燥、凍結乾燥、空中乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、ミリング、共沈殿及び臨界流体抽出が挙げられる。噴露乾燥、凍結乾燥、空中乾燥、真空乾燥、流動床乾燥及び臨海流体抽出の場合では、成分（安定化用ポリオール、生物活性物質、緩衝剤など）が先ず水性条件で溶解又は懸濁される。ミリングの場合には、成分は乾燥形態で混合されそして斯界に知られた任意の方法によってミリングされる。共沈殿の場合には、成分は有機条件において混合され、そして以下に記載の如く処理される。安定化用ポリオールに生物活性物質を負荷させるのに噴露乾燥を用いることができる。成分は水性条件下に混合され、そして乾燥室において極めて均一な液滴を生成するために精密ノズルを使用して乾燥される。好適な噴露乾燥機としては、限定するものではないが、Ｂｕｃｈｉ、ＮＩＲＯ、ＡＰＶ及びＬａｂ−プラントスプレードライヤー（製造者の教示に従って使用される）が挙げられる。
ミクロ粒子及びナノ粒子の形状は、走査電子鏡検法によって決定することができる。ある具体例では、血流の循環のために球体状のナノ粒子が使用される。所望ならば、粒子は、公知の技術を使用して特定の用途に対してより有用な他の形状に作ることができる。
治療剤の細胞内配送に加えて、ミクロ粒子又はナノ粒子の如き課題組成物の粒子がエンドサイトーシス（細胞内取込み）を受け、これによって細胞への接近を得ることも可能である。かかるエンドサイトーシス（endocytosis）の頻度は粒子の寸法に左右されるようである。
ある具体例では、形状を定めそして重合体マトリックスに硬度及び構造強度を提供するのに有用な固体粒子を使用することができる。例えば、移植のためのメッシュ又は他の織物上に重合体を形成することができる。また、重合体は、体組織内に開放領域を保持するために又は液体を一方の体腔若しくは体内膣から他方の体膣若しくは体内膣へ排出させるために適合されるステント又はシャントとして作ることもできる。更に、重合体は、後操作部位から液体を除去するのに好適であり、そしてある具体例では斯界に知られているようにジャックソン−プラットドレインなどの如き密閉画室排出系と共に使用するのに適合できるドレン又は管として作ることができる。
重合体の機械的特性は、移植のための成形又はプレス加工品を製造する加工性に対して重要になりうる。例えば、ガラス転移温度は広範囲に変動することができるが、しかし圧縮成形、押出又は射出成形の如き慣用の成形技術に対応するために分離温度よりも十分に低くなければならない。
（ｄ）生物分解性及び離脱特性
ある具体例では、本発明の重合体及びブレンドは、体液との接触時に徐々の分解を受ける。インビボでの生物分解性重合体の寿命は、他のこともあるが、その分子量、結晶度、生物安定性及び架橋度に左右される。一般には、分子量が大きくなる程、結晶度が高くなり、そして生物安定性が大きくなる程、生物分解が遅くなる。
課題組成物を治療剤又は他の物質で処方する場合には、等張性塩水溶液からの放出と比較してかかる剤又は他の物質の抑制された又は延長された期間の放出が一般に生じる。かかる放出特性は、重合体と結合されたかかる剤又は任意の他の物質の有効量（例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）の延長された配送（１〜約２，０００時間、それともまた約２〜約８００時間）をもたらすことができる。
様々な因子によって、本発明の重合体の所望の加水分解速度、得られる固体マトリックスの所望の軟質性及び可撓性、並びに生物活性物質の離脱速度及び程度が影響を受ける可能性がある。かかる因子のうちのいくつかとして、各サブ単位の選択／種類、単量体サブ単位のエナンチオマー又はジアステロマー純度、重合体中に見られるサブ単位の均一性、及び重合体の長さが挙げられる。例えば、本発明は、例えばマトリックスの生物分解速度を制御するために、種々の結合を持つヘテロ重合体の使用及び／又は重合体への他の単量体要素の導入を企図している。
更に例示すると、重合体の主鎖又は側鎖の疎水性を調整しながらかかる重合体に意図される使用に対して十分な生物分解性をなお維持することによって広範囲の分解速度を得ることができる。かかる結果は、重合体の各官能基を変えることによって達成することができる。例えば、疎水性主鎖と親水性結合との組み合わせは不均一な分解をもたらす。何故ならば、開裂が促進されるのに対して水の浸入が押さえられるからである。
本発明の重合体マトリックスに負荷される任意の治療剤又は他の物質の放出速度を決定するのに使用することができる斯界で一般に受け入れられる１つのプロトコルは、斯界において知られた分析法であって、任意のかかるマトリックスを０．１ＭＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中において３７℃で分解させる方法を包含する。本発明の目的に対して、用語「ＰＢＳプロトコル」を用いるときには、それはかかるプロトコルを指す。
ある場合には、本発明の異なる重合体系の離脱速度は、それらにかかるプロトコルを施すことによって比較されうる。ある場合には、異なる系の直接の且つ比較的正確な比較をすることができるように重合体系を同じ態様で処理するのが必要になることもある。例えば、本発明は、本発明の重合体マトリックスを処方するいくつかの異なる手段を教示する。かかる比較は、任意の１つの重合体系が組み込まれた物質を他の重合体系よりも約２倍又はそれ以下から約１０００倍又はそれ以上速い速度で放出することを示すことができる。
別法として、比較は、約３、５、７、１０、２５、５０、１００、２５０、５００又は７５０倍の速度差を示すことができる。それよりも高い速度差さえも、本発明及び放出速度プロトコルによって企図される。
ある具体例では、ある態様で処方すると、本発明の重合体系の放出速度は単相又は二相として示すことができる。
重合体マトリックス中に組み込まれた任意の物質（これは、ミクロ球体としてしばしば提供される）の放出は、ある場合には、初期の増大した放出速度（これは、任意の組み込まれた物質の約５〜約５０％若しくはそれ以上、又は他の具体例では約１０、１５、２０、２５、３０若しくは４０％を放出することができる）、次いでより低い大きさの放出速度によって特徴づけることができる。
また、任意の組み込まれた物質の放出速度は、離脱された物質／日／重合体マトリックスｍｇの量によって特徴づけることもできる。例えば、ある具体例では、放出速度は、約１ｍｇ又はそれ以下の離脱された物質／日／重合体系ｍｇから約５００又はそれ以上のｎｇ／日／ｍｇまで変動することができる。別の具体例では、放出速度は、約０．０５、０．５、５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｎｇ／日／ｍｇになりうる。更に他の具体例では、任意の組み込まれた物質の放出速度は１０，０００ｎｇ／日／ｍｇ又はそれ以上になりうる。ある場合には、組み込まれそしてかかる放出速度プロトコルによって特徴づけられる物質は治療剤、充填剤及び他の物質を含むことができる。
他の面では、本発明の任意の重合体マトリックスからの任意の物質の放出速度は、マトリックス中におけるかかる物質の半減期として表わすことができる。
放出速度のインビトロ測定のためのプロトコルを包含する具体例に加えて、インビボプロトコル（これによって、ある場合には、重合体系の放出速度をインビボで測定することができる）も本発明によって企図されている。本発明の重合体からの任意の物質の離脱を測定するのに有用な他の分析法は斯界において知られている。
（ｅ）移植片及び配送系
最も簡単な形態では、治療剤のための生物分解性配送系は、かかる治療剤を重合体マトリックス中に分散させた分散液よりなる。他の具体例では、本発明の組成物からなる製品は、移植、注射、又はさもなければ体内に全部又は一部分置かれる他の態様で用いられる。かかる製品は、導管組織中に移植又は注射したときに最小限の組織刺激をもたらすことが特に重要である。
生物分解性配送系又はその製品は、斯界に知られた様々な方法で製造することができる。課題の重合体は従来の押出若しくは射出成形技術を使用して溶融加工することができ、又はこれらの生成物は、適当な溶剤への溶解、それに続く素子の形成、その後の蒸発又は抽出による溶剤の除去によって製造することができる。
系又は移植製品が一旦適所に置かれると、それは、血液、内器官分泌液、粘液膜、能脊髄液などの如き生物学的液体と少なくとも部分接触状態にとどまって任意の被包治療剤の徐放を可能にするべきである。
（ｆ）製造法
一般には、本発明の化合物は、２つの方法のうちの１つで製造することができる。即ち、治療剤、ターゲット配位子及び／又はシクロデキストリン部分を有する単量体を重合させることができ、又は重合体主鎖を治療剤、ターゲット配位子及び／又はシクロデキストリン部分で誘導体化することができる。
かくして、１つの具体例では、本発明は、単量体Ｍ−Ｌ−ＣＤ及びＭ−Ｌ−Ｄ（及び、随意にＭ−Ｌ−Ｔ）を反応させることによって本発明の化合物を合成することを企図するが、ここで、
ＣＤは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Ｌは，それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Ｄは、それぞれ互いに独立して、同様若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Ｔは、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、そして
Ｍは、単量体の重合を起こさせる条件下に反応混合物中の単量体の１個又はそれ以上の他のＭと重合反応をすることができる１個又はそれ以上の反応性部分を有する単量体サブ単位を表わす。
ある具体例では、反応混合物は、例えば重合体全体に誘導体化単量体単位を離置するためにＣＤ、Ｔ又はＤ部分を有しない単量体を更に含むことができる。
別の具体例では、本発明は、重合体Ｐ（カルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き複数の反応性基を有する重合体）をグラフト剤Ｘ−Ｌ−ＣＤ及びＹ−Ｌ−Ｄ（および、随意にＺ−Ｌ−Ｔ）と反応させることによって本発明の化合物を合成することを企図するが、ここで
ＣＤは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Ｌは、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Ｄは、それぞれ互いに独立して 同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Ｔは、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
Ｘは、それぞれ互いに独立して、重合体の反応性基と共有結合することができるがカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き反応性基を表わし、そして
Ｙ及びＺは、それぞれ互いに独立して、グラフト剤に必要に応じて重合体又は重合体にグラフトした部分と共有結合及び／又は包接錯体を形成させる条件下に、重合体の反応性基と共有結合、又は重合体にグラフトしたＣＤ部分と包接錯体を形成することができるカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き包接ホスト又は反応性基を表わす。
例えば、重合体が反応性基としてアルコール、チオール又はアミンを含む場合には、グラフト剤は、それらと反応する反応性基、例えばイソシアネート、イソチオシアネート、酸クロリド、酸無水物、エポキシド、ケテン、スルホニルクロリド、活性化カルボン酸（例えば、ＰｙＢｒＯＰ、カルボニルジイミダゾール、又はカルボン酸と反応して求核性攻撃を受けやすい部分を形成する他の反応剤の如き活性化剤で処理されたカルボン酸）、又は当業者に知られた他の求電子性部位を含むことができる。ある具体例では、当業者によって理解されるように、反応を起こさせるために触媒が必要とされる場合がある（例えば、ルイス酸、遷移金属触媒、アミン塩基など）。
ある具体例では、異なるグラフト剤が重合体と同時に若しくは実質上同時に反応され（例えば、ワンポット反応において）、又は重合体と逐次的に反応される（随意に反応と反応との間に精製及び／又は洗浄工程を行って）。
本発明の他の面は、式Ｉ〜IIIによって表わされる線状又は分枝状シクロデキストリン含有重合体を製造するための方法である。以下の説明は線状シクロデキストリン分子の製造に焦点を合わせているけれども、当業者は、ここに記載の方法を適当な共単量体Ａ前駆物質の選択によって分枝状重合体を製造するのに適応させることができることを容易に認識するであろう。
従って、本発明の１つの具体例は、線状シクロデキストリン共重合の製造法である。本発明に従えば、本発明の線状シクロデキストリン共重合体は、適当な離脱基で二置換されたシクロデキストリン単量体前駆物質をその離脱基と置換することができる共単量体Ａ前駆物質と共重合させることによって製造することができる。離脱基（これは同種又は異種であってよい）は、共単量体Ａ前駆物質との共重合時に置換されることができる斯界に知られた任意の離脱基であってよい。好ましい具体例では、シクロデキストリン単量体前駆物質を沃素化して二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質を形成しそしてその二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体Ａ前駆物質と共重合させて上記の如き式II又はIIIの反復単位又はそれらの組み合わせを有する線状シクロデキストリン共重合体を形成することによって線状シクロデキストリン共重合体を製造することができる。以下に提供する実施例は沃素化シクロデキストリン部分について説明しているけれども、当業者には、本発明はヨード基の代わりにアルキル及びアリールスルホネートの如き他の離脱基が存在しうるようなシクロデキストリン部分を企図し包含することが容易に認識されよう。好ましい具体例では、本発明は、上記の如きシクロデキストリン単量体前駆物質を沃素化して式IVａ、IVｂ、IVｃの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することによって本発明の線状シクロデキストリン共重合体を製造する方法である。
Figure 2006502301
二沃素化シクロデキストリンは、斯界に知られた任意の手段によって調製することができる（Tabushi et al.J.Am.Chem.106,5267-5270(1984);Tabushi et al.J.Am.Chem.106,4580-4584(1984)）。例えば、β−シクロデキストリンを無水ピリジンの存在下にビフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリドと反応させてビフェニル−４、４’−ジスルホニルクロリドキャップβ−シクロデキストリンを形成し、次いでこれを沃化カリウムと反応させてジヨード−β−シクロデキストリンを生成することができる。シクロデキストリン単量体前駆物質は、２つの位置においてのみ沃素化される。上記の如くして二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体Ａ前駆物質と共重合させることによって、上記の如き式Ｉａ、Ｉｂ又はこれらの組み合わせの反復単位を有する線状シクロデキストリン重合体を製造することができる。必要ならば、沃素又はヨード基を他の公知の離脱基で置換することができる。
また、本発明に従えば、ヨード基又は他の適当な離脱基は、先に記載の如く共単量体Ａ前駆物質との反応を許容する基で置換することができる。例えば、式IVａ、IVｂ、IVｃの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物をアミノ化して式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃの二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することができる。
Figure 2006502301
二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質は、斯界に知られた任意の手段によって製造することができる（Tabushi et al.Tetrahedron Lett.18:11527-1530(1977);Mungall et al.,J.Org.Chem.16591662(1975)）。例えば、ジヨード−β−シクロデキストリンをアジ化ナトリウムと反応させ、次いで還元してジアミノ−β−シクロデキストリンを形成することができる。シクロデキストリン単量体前駆物質は、２つの位置においてのみアミノ化される。次いで、二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を上記の如くして共単量体Ａ前駆物質と共重合させて上記の如き式II〜IIIの反復単位又はその組み合わせを有する線状シクロデキストリン共重合体を製造することができる。しかしながら、二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質のアミノ官能基は、シクロデキストリン部分に直接接合させる必要がない。別法として、アミノ官能基又は他の求核性官能基は、シクロデキストリン単量体前駆物質のヨード又は他の適当な離脱基をアミノ基含有部分、例えば、ＨＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（又は、ＨＷ−（ＣＲ1Ｒ2）n−ＷＨ（ここで、Ｗはそれぞれ互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ1を表わし、そしてＲ1及びＲ2はそれぞれ互いに独立してＨ、（非）置換アルキル、（非）置換アリール、（非）置換へテロアルキル、（非）置換ヘテロアリールを表わす）によってより一般的に表わされる二求核性分子）及びハロゲン化金属、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は第三アミンで置換して式Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆの二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することによって導入されることができる。
Figure 2006502301
また、本発明の線状酸化シクロデキストリン含有共重合体は、本発明の還元された線状シクロデキストリン含有共重合体を以下に記載の如くして酸化することによって製造することもできる。この方法は、共単量体Ａが例えばチオールの如き酸化感性部分又は基を含有しない限り実施することができる。
本発明に従えば、本発明の線状シクロデキストリン共重合体は、少なくとも１種の酸化シクロデキストリン単量体を共重合体に導入してその酸化シクロデキストリン単量体が重合体主鎖の一体的部分になるように酸化されることができる。少なくとも１種の酸化シクロデキストリン単量体を含有する線状シクロデキストリン共重合体は、線状酸化シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン含有重合体と規定される。シクロデキストリン単量体は、シクロデキストリン部分の第二又は第一ヒドロキシル側のどちらかで酸化されることができる。本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体に１種よりも多くのシクロデキストリン単量体が存在する場合には、第一ヒドロキシル側、第二ヒドロキシル側又は両者のいずれかで酸化された同種又は異種のシクロデキストリン単量体が存在しうる。例示の目的のために、酸化第二ヒドロキシル基を持つ線状酸化シクロデキストリン共重合体は、例えば、式VIａ又はVIｂの少なくとも１個の単位を有する。
Figure 2006502301
式VIａ及びVIｂにおいて、Ｃは置換又は非置換酸化シクロデキストリン単量体であり、そしてＡは酸化シクロデキストリンＣに結合即ち共有結合された共単量体である。また、式VIａ及びVIｂでは、第二ヒドロキシル基の酸化は、シクロデキストリン部分の開環及びアルデヒド基の形成をもたらす。
線状酸化シクロデキストリン共重合体は、先に記載の如く線状シクロデキストリン共重合体の酸化によって製造することができる。本発明の線状シクロデキストリン共重合体の酸化は、斯界に知られた酸化技術によって達成することができる（Hisamatsu et al.,Starch 44:188-191(1992)）。好ましくは、例えば過沃素酸ナトリウムの如き酸化剤が使用される。当業者には、標準酸化条件下において共重合体毎に酸化度が変動し又はそれを変動させうることが理解されよう。かくして、本発明の１つの具体例では、本発明の線状酸化共重合体は、１種の酸化シクロデキストリン単量体を含有することができる。他の具体例では、共重合体の実質上全部のシクロデキストリン単量体が酸化される。
本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体を製造する他の方法は、先に記載の如く二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体を酸化して酸化二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を形成し、そしてその酸化した二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体Ａ前駆物質と共重合させることを包含する。好ましい具体例では、式VIIａ、VIIｂ、VIIｃ：
Figure 2006502301
 の酸化した二沃素化シクロデキストリン単量体又はそれらの混合物は、先に記載した如き式IVａ、IVｂ、IVｃの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物の酸化によって製造することができる。他の好ましい具体例では、式VIIIａ、VIIIｂ、VIIIｃ：
Figure 2006502301
 の酸化した二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物は、先に記載の如き式VIIａ、VIIｂ、VIIｃの酸化した二沃素化シクロデキストリン単量体又はそれらの混合物のアミノ化によって製造することができる。更に他の好ましい具体例では、式IXａ、IXｂ、IXｃ：
Figure 2006502301
 の酸化した二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物は、ヨード又は他の適当な離脱基で二置換された酸化シクロデキストリン単量体前駆物質のヨード又は他の適当な離脱基を、例えばＨＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（又は、より一般的にはＨＷ−（ＣＲ1Ｒ2）n−ＷＨ（ここで、Ｗはそれぞれ互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ1を表わし、そしてＲ1及びＲ2はそれぞれ互いに独立してＨ、（非）置換アルキル、（非）置換アリール、（非）置換ヘテロアルキル、（非）置換へテロアリールを表わす）の如きアミノ又は他の求核性基含有部分で水素化金属、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類又は第三アミンの如き適当な塩基と共に置換することによって製造することができる。
別法として、先に記載の如き酸化した二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質は、上記の如くシクロデキストリン単量体前駆物質を酸化させて酸化シクロデキストリン単量体前駆物質を形成し次いでその酸化シクロデキストリン単量体を二沃素化及び／又は二アミノ化することによって製造することができる。先に記載したように、シクロデキストリン部分は、ヨード基及び他のアミノ基含有官能基以外の他の離脱基で変性されることができる。次いで、その酸化した二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を上記の如く共単量体Ａ前駆物質と共重合させて本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体を形成することができる。
また、線状酸化シクロデキストリン共重合体は、少なくとも１種の配位子を共重合体に結合させることによって更に変性させることができる。
本発明に従えば、線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体を基質に結合又はそれにグラフトすることができる。基質は、当業者によって認識される如き任意の基質であってよい。本発明の他の好ましい具体例では、線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体をある重合体に架橋結合させて、それぞれ、架橋結合したシクロデキストリン共重合体又は架橋結合した酸化シクロデキストリン共重合体を形成することができる。この重合体は、本発明の線状又は線状酸化シクロデキストリン共重合体と架橋結合することができる任意の重合体であってよい（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）重合体、ポリエチレン重合体）。また、重合体は、同種若しくは異種の線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体であってよい。かくして、例えば、線状シクロデキストリン共重合体は、任意の重合体（限定するものではないが、他の線状シクロデキストリン共重合体を含めて）及び線状酸化シクロデキストリン共重合体に架橋結合させることができる。本発明の架橋結合線状シクロデキストリン共重合体は、架橋結合剤の存在下に線状シクロデキストリン共重合剤を重合体と反応させることによって製造することができる。本発明の架橋結合した線状酸化シクロデキストリン共重合体は、適当な架橋剤の存在下に線状酸化シクロデキストリン共重合体を重合体と反応させることによって製造することができる。架橋剤は、斯界に知られた任意の架橋剤であってよい。架橋剤の例としては、ジヒドラジド及びジスルフィドが挙げられる。好ましい具体例では、架橋剤は、所望ならば架橋結合共重合体が未架橋になりうる程の不安定な基である。
本発明の線状シクロデキストリン共重合体及び線状酸化シクロデキストリン共重合体は、斯界に知られた任意の手段によって特徴づけられることができる。かかる特性表示法又は技術としては、限定するものではないが、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、マトリックス補助レーザー脱着イオン化タイムオブフライト質量分析法（ＭＡＬＤＩ‐ＴＯＦ Mass spec）、1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲ、光散乱及び滴定が挙げられる。
また、本発明は、上記の如き本発明の少なくとも１種の線状シクロデキストリン共重合体及び少なくとも１種の線状酸化シクロデキストリン共重合体を含有するシクロデキストリン組成物を提供する。従って、線状シクロデキストリン共重合体及び線状酸化シクロデキストリン共重合体のどちらか又は両方を上記の如く他の重合体に架橋し及び／又は配位子に結合することができる。本発明に従った治療用組成物は、治療剤及び本発明の線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体（架橋結合共重合体を含めて）を含有する。線状シクロデキストリン共重合体、線状酸化シクロデキストリン共重合体及びそれらの架橋結合誘導体は先に記載した如くである。治療剤は、斯界に知られたものを含めて任意の合成又は天然産の生物学的活性治療剤であってよい。好適な治療剤の例としては、限定するものではないが、抗生物質、ステロイド、ポリヌクレオチド（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ及びアンチセンスオリゴヌクレオチド）、プラスミド、ペプチド、ペプチド断片、小分子（例えば、ドクソルビシン）及び他の生物学的活性マクロ分子、例えばたん白質及び酵素が挙げられる。
（ｇ）ビジネス法
本発明の他の面は、ある種のビジネス実施法を提供する。特に、本発明の方法は、新規な治療用組成物及びその改善された処方物を使用実施することを可能にする。この技術工程は、１つ又はそれ以上の追加的工程と組み合わせると、製薬ビジネス又は好ましくは生命科学ビジネスを実施するための新規な解決策を提供する。例えば、本発明の方法によって調製されたかかる治療薬は、様々な病気モデルにおいて治療薬としての効能について試験することができ、次いで、その潜在的な治療用組成物を毒性及び他の安全面について試験してから、処方し、包装しそしてその後に得られた処方物を病気の処置のために販売することができる。別法として、かかる処方物を開発して販売し又はかかる工程を実施する権利を第三者にライセンス供与して報酬を得ることができる。
従って、ある具体例では、本発明は、
ａ．特許請求の範囲の請求項１〜４の化合物のいずれかの製薬組成物を含む処方物又はキットを製造し、そして
ｂ．ヘルスケアプロバイダーにかかる処方物又はキットを病気又は疾患の処置に使用するという利益を販売する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
他の具体例では、本発明は、
ａ．特許請求の範囲の請求項１〜４の化合物のいずれかの製薬組成物を販売するための分配ネットワークを準備し、そして
ｂ．患者又は医師に対してその製剤を病気又は疾患の処置で使用するために使用説明書を提供する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を開示する。
ある具体例では、本発明は、
ａ．特許請求の範囲の請求項１〜４の化合物のいずれかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、
ｂ．工程ａで確認された処方の治療学的プロフィリングを動物における効能及び毒性について実施し、そして
ｃ．工程ｂで許容できる治療学的プロファイルを有するとして確認された製薬を販売するための分配ネットワークを準備する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
この具体例の追加的な工程は、製剤をヘルスケアプロバイダーに販売するためのセールスグループを準備することを含む。
更に他の具体例では、本発明は、
ａ．特許請求の範囲の請求１〜４の化合物のいずかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、そして
ｂ．その処方物の更なる開発及び販売のための権利を第三者にライセンス供与する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
物質 β−シクロデキストリン“β−ＣＤ”（Cerestar USA,Inc.、米国インディアナ州ハムモンド）を使用前に１２０℃において真空（＜０．１ｍトル）で１２時間乾燥させた。
Figure 2006502301
無水溶剤、ＨＰＬＣ等級溶剤及び他の共通有機剤はすべて、市場の供給業者から購入されそして更なる精製を行わずに使用された。ビフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリド（米国ウィスコンシン州ミルウォーキーのオールドリッチ・ケミカル・カンパニー・インコーポレーテッド）はクロロホルム／へキサンから再結晶された。ヨウ化カリウムは乳鉢及び乳棒で粉末にされ、そして炉において２００℃で乾燥された。ポリエチレングリコールジプロパン酸スクシンイミド（ＰＥＧ−ＤｉＳＰＡ、ＭＷ３４００）、ポリエチレングリコールジブタン酸スクシンイミド（ＰＥＧ−ＤｉＳＢＡ、ＭＷ３４００）及びポリエチレングリコールジベンゾトリアゾールカーボネート（ＰＥＧ−ＤｉＢＴＣ、ＭＷ３４００）はネクター（米国アラバマ州ハンツビル）から購入された。ポリエチレングリコールジ−ｐ−ニトロフェノールカーボネート（ＰＥＧ−ＤｉＮＰＣ、ＭＷ３４００）は、シグマ（米国ミゾリー州セントルイス）から購入された。ＣＰＴは、Boehringen Ingelheim(Ingelheim、ドイツ国）から購入された。人血漿はシグマから購入され、そしてＤＩ水で再構成された。マウス血漿は、ＢＡＬＢ／Ｃ雌マウス（Charles River）から集められた新鮮な血液試料の血液細胞の遠心分離除去によって調製された。６A，６D−ジヨード−６A，６D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン（ＣＤＤＩ、計画２）は、Hwang氏他による先の報告された手順（Biocenjugate Chem.12,280-290）に従って合成された。脱イオン水（１８−ＭΩ−ｃｍ）は、家庭脱イオン水をバーンステッドＥ−純精製系に通すことによって得られた。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ５００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ３００ＭＨｚスペクトロメーターで記録された。質量スペクトル（ＭＳ）分析は、ＬＣＱイオントラップ（Thermo Finnigan）を備えそしてエレクトロスプレーイオン化源を備えたエレクトロスプレー質量分析計又はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析計（Voyager DE-PRO、Applied Biosystems）のどちらかを用いて実施された。重合体試料のＭＷは、Hitachi L‐6200 Intelligent Pump、Anspec ＲＩ検出器（ＥＲＣ−７５１２、Erma,Inc.)、Precision Detectors ＤＬＳ検出器（ＰＤ２０２０）、及び二重ゲル透過カラム（PL-aquagel-OH-40 8μm 300mm×7.5mm,Polymen Laboratory）（ポリエチレングリコール標準液を使用して較正されそしてＰＢＳ（１×）を周囲温度において２０〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度及び０．７ｍＬ／分の液量で使用して溶離された）を備えたＧＰＣ装置系で分析された。ＣＤ誘導体は、ＵＶ検出器（System Gold 168 Detector,Beckman Coulter）及び蒸発型光散乱（ＥＬＳ）検出器（Sedex 75,Sedere，フランス国）を備えたＨＰＬＣ装置系でＣ−１８逆相カラムを用いて分析された。ＣＰＴ、ＣＰＴ誘導体及び重合体−ＣＰＴ結合体は、蛍光検出器（FD‐500,GTI/Spectro Vision,Groton,Technology,Inc.）を備えたＣ−１８逆相カラム（ＨＩＲＰＢ−４４３８，４．６×１５０ｍｍ、Richard Scientific）を持つＨＰＬＣ装置系で燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ４．１）及びアセトニトリルの勾配を用いて分析された。蛍光検出器の励起及び放射波長は、それぞれ、３７０ｎｍ及び４４０ｎｍに設定された。
例１：ビフェニル−４，４’−ジスルホニル−Ａ，Ｄ−キャップβ−シクロデキストリン、１（Tabushi et al.J.Am.Chem.Soc.106,5267-5270(1984)）
計画ＸＶ
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒、シュレンクアダプター及び隔壁を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、７．９２ｇ（６．９８ミリモル）の乾燥β−シクロデキストリン及び２５０ｍＬの無水ピリジン（オールドリッチ・ケミカル・カンパニー・インコーポレーテッド）を仕込んだ。得られた溶液を窒素下に５０℃で撹拌し、この間に２．２０４ｇ（６．２８ミリモル）のビフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリドを１５分間隔で４つの等部分で加えた。５０度で更に３時間撹拌した後、溶剤を真空で除去し、そして残留物に水中の０〜４０％アセトリトリルの勾配溶離を使用して逆相カラムクロマトグラフィーを施した。各画分を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析し、そして適当な画分を一緒にした。アセトニトリルの大半を回転型蒸発器で除去した後、得られた水性懸濁液を乾固まで凍結真空乾燥した。これは、３．３９ｇ（３８％）の１を無色固体として生じた。
例２：６A，６D−ジヨード−６A，６D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン、２（Tabushi et al.J.Am.Chem.106,4580-4584(1984)）
計画XVI
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒、シュレンクアダプター及び隔壁を備えた４０ｍＬの遠心管に、１．０２ｇ（７．２ミリモル）の１、３．５４ｇ（２１．３ミリモル）の乾燥粉末ヨウ化カリウム（オールドリッチ）及び１５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（オールドリッチ）を仕込んだ。得られた懸濁液を窒素下に８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、固形物をろ過によって分離し、そして上澄み液を集めた。固体沈殿物を無水ＤＭＦの第二部分で洗浄し、そして上澄み液を一緒にし、そして真空濃縮した。次いで、残留物を１４ｍＬの水中に溶解し、そして氷浴中で冷却してから、０．７５ｍＬ（７．３ミリモル）のテトラクロルエチレン（オールドリッチ）を急速な撹拌下に加えた。沈殿した生成物をメジウムガラスフリットでろ過しそしてアセトンの小部分で洗浄してから、それを真空下にＰ2Ｏ5で１４時間乾燥させた。これは、０．９０ｇ（９２％）の２を白色固体として生じた。
例３：６A，６D−ビス（２−アミノエチルチオ）−６A，６D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン、３（Tabushi,I:Shimokawa,K.;Fugita,K.Tetrahedron Lett.1977,1527-1530）
計画XVII
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒及び隔壁を備えた２５ｍＬのシュレンクフラスコに、０．９１ｍＬ（７．３７ミリモル）の２−アミノエチルチオール酸ナトリウムの０．８１Ｍエタノール溶液を仕込んだ（Fieser,L.F;Fieser,M.Reagents for Organic Synthesis;Wiley:New York,1967;Vol.3,pp.265-266）。この溶液を蒸発乾固し、そして固形物を５ｍＬの無水ＤＭＦ（オールドリッチ）中に再溶解した。６A，６D−ジヨード−６A，６D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン（２）（１００ｍｇ、７．３８×１０-5モル）を加え、そして得られた懸濁液を窒素下に６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を真空濃縮にそして残査を水中に再溶解した。０．１Ｎ−ＨＣ１で酸性化した後、溶液を“Ｔｏｙｏｐｅａｒ１ ＳＰ−６５０Ｍ”イオン交換カラム（ＮＨ4 +型）に適用し、そして生成物を０〜０．４Ｍ重炭酸アンモニウム勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥した。これは、８０ｍｇ（７９％）の３を白色粉末として生じた。
ジシステアミンβ−ＣＤ３の別の合成法
４．６９ｇ（３．１７ミリモル）の２を１００ｍＬの脱ガスした水中に溶解させた溶液に、０．４８９ｇ（６．３４ミリモル）の新たに昇華したシステアミンを加えた。この溶液を還流下に２時間撹拌した。室温に冷却しそして１Ｎ−ＨＣｌで酸性化した後、溶液を“Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ＳＰ−６５０Ｍ”イオン交換カラム（ＮＨ4 +型）に適用し、そして生成物を０〜０．２Ｍ重炭酸アンモニウム勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥した。この操作は、１．８７ｇ（３９％収率）の白色固形物をもたらした。この固形物はＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ＰｒＯＨ−ＡｃＯＥｔ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ3ａｑ５／３／３／１、ニンヒドリンによる検出）によって特徴づけられ、そして３に相当する主スポットを示した。ペルセプティブ・バイオシステムズ・インコーポレーテッドによって供給される２メートルのＥＬＩＴＥ測定器にマトリックス補助レーザー脱着／イオン化（ＭＡＬＤＩ）タイムオブフライト（ＴＯＦ）質量スペクトルが記録された。３についてのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦｍ／ｚの理論値：１２５２、実測値：１２５３．５（Ｍ＋Ｈ）+、１２７５．５（Ｍ＋Ｎａ）+、１２９１．４（Ｍ＋Ｋ）+、13Ｃ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δｐｐｍ：３２．１（Ｓ−ＣＨ2）及び３８．８（ＣＨ2−ＮＨ2）、３２．９（Ｓに隣接するＣ6）、６０．２（ＯＨに隣接するＣ6）、７０．８、７１．４、７２．５（Ｃ2、Ｃ3、Ｃ5）、８１．８（Ｃ4）、１０１．７（Ｃｌ）。
例４：６A，６D−ビス（２−アミノ−２−カルボキシルエチルチオ）−６A，６D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン、４（ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ）
計画XVIII
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた５００ｍＬの２口丸底フラスコにおいて、１６７ｍＬの０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液を４５分間ガス抜きした。この溶液に、１．９６ｇ（１６．２ミリモル）のＬ−システイン及び１０．０ｇ（７３．８ミリモル）のジヨード−デオキシ−β−シクロデキストリン２を加えた。得られた懸濁液を還流温度においてその溶液が透明（無色）に変わるまで４．５時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、そして１Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨ３に酸性化した。生成物をアセトンの緩やかな添加（溶液の３倍重量比）によって沈殿させた。これは、ＣＤ−ビスシステイン（９０．０％）、未反応シクロデキストリン、ＣＤ−モノシステイン及びシスチンを含有する９．０ｇの粗物質を生じた。得られた固形物に、０〜０．４Ｍ重炭酸アンモニウムの勾配溶離を使用して陰イオン交換カラムクロマトグラフィー（ＳｕｐｅｒＱ６５０Ｍ，Tosoh Bioscience）を施した。すべての画分をＨＰＬＣによって分析した。所望の画分を一緒にし、そして溶剤を真空下に１００ｍＬまで減少させた。最終生成物は、アセトンを添加するか又はメタノールを添加することによって沈殿された（溶液の３倍重量比）。４が６０〜９０％収率で得られた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ５．０８（ｍ，７Ｈ，ＣＤ−２−ＣＨ），３．７９−３．９４（ｍ，３０Ｈ，ＣＤ−３，４−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ2，Ｃｙｓ−ＣＨ），３．４９−３．６２（ｍ，１４Ｈ，ＣＤ−５，６−ＣＨ），２．９２−３．３０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙｓ−ＣＨ2）．13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１７２．３，１０１．９，８３．９，８１．６，８１．５，７３．３，７２．２，７２．０，６０．７，５４．０，３４．０，３０．６．ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４２［Ｍ］+，１３６４［Ｍ＋Ｎａ］+。４の純度は、ＨＰＬＣによって確認された。
例５：６A，６D−ビス（カルボキシメチルチオ）−６A，６D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン、５（ＣＤＤＭ）
計画XIX
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコにおいて、５０ｍＬの０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を２時間ガス抜きした。フラスコにメルカプト酢酸（０．４６ｍＬ、６．６４ミリモル）を注射し、そして溶液のｐＨを１Ｎ−水酸化ナトリウムで９．３に調節した。この得られた溶液に３．００ｇ（２．２１ミリモル）のジヨード−β−シクロデキストリン２を加え、そして８０℃で１時間加熱した。この溶液温度を、それが１００℃に達するまで１時間毎に１０℃向上させた。還流温度で３時間後、透明な無色溶液を室温に冷却し、そして１Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨ３．５に酸性化した。粗生成物を、アセトンの穏やかな添加によって沈殿（crash out）させた（溶液の３倍重量比）。得られた固形物に、０〜０．４Ｍ重炭酸アンモニウム溶液の勾配溶離を使用して陰イオン交換カラムクロマトグラフィーを施した。これは、１．８％（６３．４％）の５を無色固体として生じた。ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８１［Ｍ］-。この化合物の純度をＨＰＬＣで確認した。
例６：ＣＤ−ビス（グルタミン酸−γ−ベンジルエステル）６
計画XX
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、５ｍＬの脱ガスした０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液中に入れた０．１０１ｇ（０．４２５ミリモル）のＨ−Ｇｌｕ（Ｏｂｚ１）−ＯＨ及び０．１５ｇ（０．１０６ミリモル）のジヨード−β−シクロデキストリン２を仕込んだ。この溶液混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却しそしてｐＨ４に酸性化してから、ＭＷＣＯ５００膜において２４時間透析した。６の収率は０．１４２ｇ（８３．６％）であった。
例７：ＣＤ−ＢｉｓＬｙｓ（Ｚ）７
計画XXI
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒、凝縮及び隔壁を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、５ｍＬの脱ガスした０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液中に入れた０．１２４ｇ（０．４４３ミリモル）のＨ−リシン（Ｚ）−ＯＨ及び０．１５ｇ（０．１１１ミリモル）のジヨード−β−シクロデキストリン２を仕込んだ。この溶液混合物を１００℃で４時間加熱した。次いで、溶液をろ過し、そしてろ液のｐＨを８．５に調整してから、ＭＷＣＯ５００膜において２４時間透析した。７の収率は０．１２４ｇ（６８．９％）であった。
例８：β−シクロデキストリン−トシレート、８の合成（Melton,L.D.,and Slessor,K.N.,Carbohydrate Research,18,p.29(1971)）
計画XXII
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒、真空アダプター及び隔壁を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥β−シクロデキストリン（８．５３０ｇ、７．５１ミリモル）と２００ｍＬの脱水ピリジンとの溶液を仕込んだ。この溶液を０℃に冷却してから、１．２９ｇ（６．７６ミリモル）の塩化トシルを加えた。得られた溶液を夜通し放置して室温に温めた。ピリジンを真空でできるだけ多く除去した。次いで、得られた残査を４０ｍＬの熱水から２度再結晶させて７．５４ｇ（８８％）の白色結晶質固体８を生成した。
例９：ヨード−β−シクロデキストリン、９の合成
計画XXIII
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒及びシュレンクアダプターを備えた丸底フラスコに、８、１５当量の沃化カリウム及びＤＭＦを仕込んだ。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、その後に反応を放置して室温に冷却した。次いで、混合物をろ過して沈殿物を除去し、そしてろ液を蒸発乾固し、それを水中に０℃で再溶解した。テトラクロルエチレンを加え、そして得られたスラリーを０℃で激しく撹拌しながら２０分間撹拌した。固形物９をメジウムガラスフリットに集め、アセトンと共に砕きそしてＰ2Ｏ5上に貯蔵した。
例１０：システアミン−β−シクロデキストリン、１０の合成
計画XXIV
Figure 2006502301
 １００ｍＬの脱ガスした水中に溶解した９の溶液に、１当量の新たに昇華させたシステアミンを加えた。この溶液を還流下に２時間撹拌した。室温に冷却しそして１Ｎ−ＨＣｌで酸性化した後、溶液を“Ｔｏｙｏｐｅａｌ ＳＰ−６５０Ｍ”イオン交換カラム（ＮＨ4 +型）に適用し、そして生成物を重炭酸アンモニウムの勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥させて１０を生成した。
例１１：Ｇｌｙ−ＣＰＴ１１の合成（Greenmald et al.,Bioorg.Med.Chem.,1998,6,551-562）
計画XXV
Figure 2006502301
 ｔ−Ｂｏｃ−グリシン（０．９ｇ、４．７ミリモル）を３５０ｍＬの無水塩化メチレン中に室温で溶解させ、そしてこの溶液にＤＩＰＣ（０．７５ｍＬ、４．７ミリモル）、ＤＭＡＰ（３８２ｍｇ、３．１３ミリモル）及びカンプトセシン（０．５５ｇ、１．５７ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして１６時間放置した。この溶液を０．１Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下に蒸発させて白色固体を生成し、これをメタノールから再結晶させてｔ−Ｂｏｃ−グリシンのカンプトセシン−２０−エステルを生成した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）７．５−８．８（ｍ），７．３（ｓ），５．５（ｓ），５．３（ｓ），４（ｍ），２．１（ｍ），１．６（ｓ），１．３（ｄ），０．９（ｔ）。ｔ−Ｂｏｃ−グリシンのカンプトセシン−２０−エステル（０．５９５ｇ、１．０６ミリモル）を塩化メチレン（７．５ｍＬ）とＴＦＡ（７．５ｍＬ）との混液中に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。溶剤を除去し、そして残留物を塩化メチレン及びエーテルから再結晶させて０．４５ｇの１１を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７−８．５（ｍ）；７．２（ｓ），５．６（ｓ），５．４（ｓ），４．４（ｍ），２．２（ｍ），１．６（ｄ），１．０（ｔ），13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６８．６，１６６．６，１５６．５，１５２．２，１４７．９，１４６．２，１４４．３，１３１．９，１３０．６，１２９．７，１２８．８，１２８．６，１２８．０，１２７．８，１１９．０，９５．０，７７．６，６６．６，５０．５，４７．９，３０．２，１５．９，７．９．ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）予測値４０５；実測値４０６（Ｍ＋Ｈ）。
例１２：ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ１２の合成
計画XXVI
Figure 2006502301
 ｔ−Ｂｏｃ−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ（１．３５９ｇ、４．７ミリモル）を３５０ｍＬの無水塩化メチレン中に室温で溶解し、そしてこの溶液にＤＩＰＣ（０．７５ｍＬ、４．７ミリモル）、ＤＭＡＰ（３８２ｍｇ、３．１３ミリモル）及びカンプトセシン（０．５５ｇ、１．５７ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして１６時間そのままにした。この溶液を０．１Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、乾燥しそして減圧下に蒸発させて白色固形物を得、これをメタノールから再結晶させてｔ−Ｂｏｃ−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙのカンプトセシン−２０−エステルを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４０（ｓ），８．２５（ｄ），７．９１（ｄ），７．７８（ｍ），７．６５（ｔ），７．２６（ｓ），７．０５（ｂｒ，ｓ），５．６５（ｄ），５．４０（ｄ），５．２５（ｓ），５．１０（ｂｒ、ｓ），３．７５−４．４２（ｍ），２．１５−２．３５（ｍ），１．４５（ｓ），０．９５（ｔ）。ｔ−Ｂｏｃ−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙのカンプトセシン−２０−エステル（１．５ｇ、１．０６ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）との混液中に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。溶剤を真空除去し、そして残留物を塩化メチレン中に再溶解した。この溶液をエーテル中に注ぎ入れて即時の沈殿物（黄色）を得た。この沈殿物をろ過し、そして冷たいエーテルで洗浄して１．３１ｇの１２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７９（ｓ），７．７５−８．６１（ｍ），７．１０（ｓ），５．５５（ｓ），３．９０−４．３７（ｍ），３．８６（ｓ），３．５４（ｓ），２．１１−２．２３（ｍ），０．９５（ｔ）．ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）予測値５１９；実測値５２０（Ｍ＋Ｈ）。
ＣＰＴペプチドエステル結合の安定性
１１及び１２をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中に室温で溶解させて溶液（約５００μｇ／ｍＬ）を調製した。この溶液を更に８．５％のＨ3ＰＯ4中に１０μｇ／ｍＬまで希釈した。Ｃ18ＲＰ（逆相）カラム及び蛍光検出器を備えたＨＰＬＣを使用し、そして５０／５０（ｖ／ｖ）のアセトニトリル／燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ４．１）を使用して加水分解速度を分析した。１１（又は１２）及び放出されたＣＰＴ（ラクトン型）のピークを積分した。水溶液中のエステル結合の安定性はペプチドの長さに依存する。かくして、薬剤の離脱速度（加水分解速度）は、ペプチドの長さを調整することによって調節することができる。図２を参照されたい。
燐酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）中におけるＣＰＴ、１１及び１２のラクトン安定性
ＣＰＴ、１１又は１２をＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いでＰＢＳ（１Ｘ、ｐＨ７．４）で１μｇ／ｍＬに希釈した。３０μＬの溶液をＨＰＬＣ中に室温において選択した時間間隔で注ぎ入れた。ＣＰＴ、１１又は１２のＣＰＴラクトン型からのピーク面積を積分した。
１１、１２及びＣＰＴについてラクトン開環速度をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で研究した。１１及び１２は両方とも開環に対して極めて安定であり、そして研究（７時間）を通して１１及び１２のカルボキシレート型が検出された。他方、ＣＰＴラクトン型の６０％よりも多くが、同じ時間でそのカルボキシレート型に変換された（図３を参照）。
例１３：Ｌｙｓ（ＢｉｓＣＢＺ）−ＣＰＴ１３の合成
計画XXVII
Figure 2006502301
 Ｎ，Ｎ−ビスＣＢＺ−リシン（３１１ｍｇ、０．７５ミリモル）を５６ｍＬの無水塩化メチレン中に室温で溶解した。この溶液にＤＩＰＣ（０．１２ｍＬ、０．７５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．６１ｍｇ、０．５ミリモル）及びカンプトセシン（０．０８７ｇ、０．２５ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして１６時間そのままにした。溶液を０．１Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、脱水し、そして減圧下に蒸発させて淡黄色の固形物を得、これをメタノールから再結晶させてＮ，Ｎ−ビスＣＢＺ−Ｌｙｓ１３のカンプトセシン−２０−エステルを生成した。１３の精製は、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析を基にして満足であった。
水溶液状態での１３の加水分解は極めてゆっくりであり、そしてＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣを使用して検出することができない。ＣＰＴ−ペプチドリンカーのエステル結合の加水分解速度は、例１２に示されるようにペプチドの長さを調節することによってのみならず、ＣＰＴの２０−ＯＨと直接結合した異なるアミノ酸を使用することによっても調整されることができる。
また、ＣＰＴ及び１３のカルボキシレート型へのラクトン型の転化についてもＰＢＳ緩衝液において試験した。化合物１３のカルボキシレート型へのラクトン型の転化は遊離ＣＰＴのそれよりもずっと遅いことが分かったが、このことは、ＣＰＴのその２０位置における−ＯＨでエステルを形成することによってラクトン型（薬剤活性型）を安定化することができることを示す（図４参照）。
例１４：Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ１４の合成
１１をクロロホルム中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ＤｉＢｏｃ−Ｌｙｓ−ＮＨＳ（１．０当量）を加え、次いでトリエチルアミン（１．０当量）を加えた。この混合物を還流速度で１６時間撹拌し、水で２回抽出し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶剤を高真空下に除去してＮ，Ｎ−ＤｉＢｏｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＣＰＴを生成した。この化合物に等容量のＣＨ2Ｃｌ2とＴＦＡとの混合物を加え、そして還流温度で１時間撹拌した。次いで、溶剤を真空下に除去した。残留物をＣＨＣｌ3中に再溶解した。この溶液にエーテルを加えて生成物１４を検出（crash out）させた。沈殿物をエーテルで数回洗浄し、次いで真空乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して１４を純ＴＦＡ塩の形態で生成した。
例１５：Ｓｕｃ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ１５の合成
触媒的量のＤＭＡＰ及びＤＩＥＡ（１当量）の存在下に、無水コハク酸の溶液に脱水ＣＨＣｌ3に入れた１１（１当量）を混合した。この混合物を還流温度で２４時間撹拌して１５を得た。１５を晶出によって精製した。
例１６：Ｇｌｕ−Ｓｕｃ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ１６の合成
慣用のＤＣＣ／ＮＨＳ法を使用して１５をそのＮＨＳエステルに転化させた。次いで、トリエチルアミンの存在下に、１５のＮＨＳエステルをＤＭＳＯに入れたグルタミン酸（１．０当量）と反応させた。この溶液をエーテルに加えて１６を沈殿させた。１６を晶出によって精製した。
例１７：Ｇｌｕ−Ｂｉｓ（ＧｌｙＣＰＴ）１７の合成
１１及びＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＮＨＳ）−ＮＨＳ（０．４当量）をアルゴン下にＣＨＣｌ3中で混合してから、その混合物にトリエチルアミン（１当量）を加えた。この溶液を還流温度で１６時間撹拌し、次いで酸性水で洗浄した。有機層を脱水し、次いで溶剤を真空下に除去した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーの使用によって精製した。次いで、精製した化合物をＴＦＡとＣＨ2ＣＨ2との等容量混液中に溶解した。混合物を還流温度で１時間撹拌し、次いでエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物１７をエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。
例１８：シクロデキストリン−カンプトセシン１８の合成
計画XXVIII
Figure 2006502301
 ＣＰＴ（１９７ｍｇ、０．５６６ミリモル）を３０分間真空処理した。無水クロロホルム（１００ｍＬ）をアルゴン下に加えた。ホスゲン（１．３４ｍＬ、２０％トルエン溶液）を０℃で加えた。氷浴を除き、そして溶液を室温まで温めた。２時間後、溶剤を高真空下に除去した。残留物に脱水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を加え、次いで２００ｍｇのＣＤ−ＮＨ2（シクロデキストリン・テクノロジー・インコーポレーテッド）及びトリエチルアミン（４ｍＬ、過剰）を加えた。１６時間後、溶液を２００ｍＬのエーテルに注ぎ入れた。沈殿物をエーテルで十分に洗浄し、次いで乾燥させた。１６７ｍｇの黄色粉末（１８）が得られた（６２％収率）。１８のＴＬＣ分析（シリカゲル）：Ｒf＝０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ｖ／ｖ＝５／１で展開）。ＣＰＴのＴＬＣ分析：Ｒf＝０．６５（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ｖ／ｖ＝５／１で展開）。溶解度：水中で＞１０ｍｇ／ｍＬ。これは、ＣＰＴをシクロデキストリン分子に共有結合させると、ＣＰＴの水溶解度を実質的に向上させることができることを示す（遊離ＣＰＴの水溶解度＜０．００４ｍｇ／ｍＬ）。
例１９：ＣＤＤＣ−二無水物共重合体１９、２１及びそのＣＰＴ結合体２０、２２の合成
計画XXIX
Figure 2006502301
 Ａ：エチレンジアミン四酢酸二無水物（２５．６ｍｇ、０．１ミリモル）及びＣＤＤＣ（３、１２５．３ｍｇ、０．１ミリモル）を２ｍＬの脱水ＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液を５０℃で７２時間加熱した。この混合物に水を加え、次いで１Ｎ−ＮａＯＨを添加してｐＨを約１２にした。重合体を１０，０００ＭＷＣＯ膜で２４時間透析した。透析膜において沈殿が観察された。固形物を除き、そして残りの溶液を再び１０，０００ＭＷＣＯ膜で２４時間透析した。凍結真空乾燥後に、白金粉末１９（７５ｍｇ）が得られた。
１１を重合体（１９）／ＤＭＳＯ溶液にＥＤＣ（２当量）、ＮＨＳ（１当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）の存在下に加えた。溶液を１６時間撹拌し、次いでエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物をＣＨ2Ｃｌ2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下の乾燥後、化合物２０が得られた。
Ｂ：ジエチレントリアミン五酢酸二無水物（８．５ｍｇ、０．０２４ミリモル）及びＣＤＤＣ、３（３０ｍｇ／０．０２４ミリモル）を１−メチル−２−ピリジノン（２ｍＬ）中に溶解した。この混合物を６４℃で４日間撹拌し、次いで１０，０００ＭＷＣＯ膜で２日間透析した。凍結真空乾燥後、白色粉末２１（３ｍｇ）が得られた。
１１を重合体（２１）／ＤＭＳＯ溶液に、ＥＤＣ（２当量）、ＮＨＳ（１当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）の存在下に加えた。この溶液を１６時間撹拌し、次いでエーテル中で沈殿させた。沈殿物をＣＨ2ＣＨ2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下の乾燥後、化合物２２が得られた。
例２０：ＣＣＤ−Ｃｙｓ共重合体２３及びそのＣＰＴ結合体２４の合成
計画XXX
Figure 2006502301
 ＣＣＤ１（１４１．３ｍｇ、０．１ミリモル）及びシスチン（２４ｍｇ、０．１ミリモル）を脱水ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ）中に溶解した。この混合物をアルゴン下に７２℃で夜通し撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過し、そしてろ液を１０，０００ＭＷＣＯ膜（Spectra/Por 7）で４８時間透析した。白色粉末２３（８ｍｇ）が得られた。
ＤＭＳＯ中において１１に２３を混合した。この溶液にＥＤＣ（２当量）、ＮＨＳ（１当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。沈殿物をＣＨ2Ｃｌ2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物２４が得られた。
例２１：ＣＤ−ＢｉｓＧｌｕ−ジアミン共重合体２５及びそのＣＰＴ結合体２６の合成
計画XXXI
Figure 2006502301
 ＣＤ−ビス（グルタミン酸−γ−ベンジルエステル）６及びエチレングリコールビスエチルアミンを脱水ＤＭＳＯ中に溶解した。この混合物にＥＤＣ（３当量）及びスルホ−ＮＨＳ（２当量）を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において２日間撹拌した。次いで、溶液を１０，０００ＭＷＣＯ透析膜に移し、そして４８時間透析した。冷凍真空乾燥後、白色粉末が得られた。次いで、この固形物をＤＭＳＯ及びメタノール溶剤混液中に溶解させ、そして１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下にＨ2で２４時間処理した。この溶液をエーテル中に注ぎ入れて生成物を検出させた。高真空下での乾燥後、２５が得られた。
１１をＤＭＳＯ溶液中に入れた２５と混合した。この溶液にＥＤＣ（２当量）、ＮＨＳ（１当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。この沈殿物をＣＨ2ＣＨ2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物２６が得られた。
例２２：ＣＤＤＭ−Ｌｙｓ（ＧｌｙＣＰＴ）重合体２７の合成
計画XXXII
Figure 2006502301
 ＣＤＤＭ、５及びＬｙｓ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、１４を脱水ＤＭＳＯ中に溶解した。この混合物にＥＤＣ（３当量）及びスルホ−ＮＨＳ（２当量）を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において２日間撹拌した。次いで、溶液をエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物２７を真空下に乾燥させた。
例２３：ＣＤＤＣ−Ｃｙｓ（Ｂｏｃ）共重合体２８、ＣＤＤＣ−Ｃｙｓ共重合体２９及びそのＣＰＴ結合体３０の合成
計画XXXIII
Figure 2006502301
 ＣＤＤＣ（３）及びＮ，Ｎ−ＤｉＢｏｃ−シスチンを脱水ＤＭＳＯ中に溶解した。この混合物にＥＤＣ（３当量）及びスルホ−ＮＨＳ（２当量）を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において２日間撹拌した。次いで、溶液を１０，０００ＭＷＣＤ透過膜に移し、そして４８時間透析した。凍結真空乾燥後、白色粉末であるＤＤＣ−Ｃｙｓ（Ｂｏｃ）重合体２８が得られた。この白色粉末２８にＨＣｌ及びＤＭＳＯ溶液の混合物を加えた。この溶液を還流温度において１時間撹拌し、次いで１０，０００ＭＷＣＯ膜を使用して水に対して２４時間透析した。２９が白色固形物として得られた。
Ｓｕｃ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ１５にＤＭＳＯ溶液中に入れた２９を混合した。この溶液に、ＥＤＣ（２当量）、ＮＨＳ（１当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）を加えた。溶液をアルゴン下に１６時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。沈殿物をエーテルで、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物３０が得られた。
例２４：生物分解性ＣＤ−ポリホスホエステル重合体３１及びそのＣＰＴ結合体３２の合成
計画XXXIV
Figure 2006502301
 生物分解性ポリホスホエステルの合成法は、Ｗａｎｇ．Ｊ氏他の文献（ＪＡＣＳ，２００１，１２３，９４８０−９４８１）に見い出すことができる。
ポリホスホエステルをＤＭＳＯに入れた１０（０．５当量の反復単位）と混合した。この溶液にＥＤＣ（２当量）、ＮＨＳ（１当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。得られたＣＤ−ポリホスホエステル３１をＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液に１１（０．５当量の反復単位）、ＥＤＣ（２当量）、ＮＨＳ（１当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。この沈殿物をエーテルで、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物３２が得られた。
例２５：ラジカル重合によってポリエチレン主鎖を有するＣＤ共重合体−ＣＰＴ結合体３３の合成
計画XXXV
Figure 2006502301
 Ｎ−アクリルオキシスクシンイミド（ポリサイエンセズ・インコーポレーテッド）からＣＰＴ、トリエチレングリコールモノメチルエーテル及びＣＤ−モノシスタミンのアクリレート単量体を合成することができる。これらの単量体を脱水ＤＭＳＯ中において１：１：１比で混合した。この混合物にアルゴン下にＡＩＢＮを加えた。この溶液を、溶液が粘性になるまで還流温度において２４〜４８時間撹拌した。重合体−ＣＰＴ結合体３３をエーテルで沈殿させ、そして真空下に乾燥させた。
例２６：ＣＤ−グラフト−ポリ（エチレン−ａｌｔ−無水マレイン酸）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＣＰＴ３４の合成
計画XXXVI
Figure 2006502301
 ポリ（エチレン−ａｌｔ−無水マレイン酸）（オールドリッチ）をＤＭＳＯ中に溶解した。１０（０．４当量の反復単位）及び１２（０．４当量の反復単位）を加えた。この溶液を７０℃で１６時間加熱し、次いでエーテルで沈殿させた。得られたＣＤ−グラフト−ポリ（エチレン−ａｌｔ−無水マレイン酸）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＣＰＴ３４を高真空下に乾燥させた。
例２７：ポリグルタメート−ＣＤ−ＣＰＴ結合体３５の合成
計画XXXVII
Figure 2006502301
 ＤＭＳＯ中においてポリグルタメート（シグマ−オールドリッチから）に１０（０．５当量の反復単位）及び１１（０．５当量の反復単位）を混合した。この溶液にＥＤＣ（３当量）、ＮＨＳ（２当量）及びＤＩＥＡ（１．０当量）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。高真空下での乾燥後、ポリグルタメート−ＣＤ−ＣＰＴ結合体３５が得られた。
例２８：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ３４００共重合体３６及びそれらのＣＰＴ結合体３７の合成及び特性表示
Ａ．ＣＤ−ＢｉｓＣｌｓ−Ｐｅｇ３４００共重合体３６の合成及び特性表示
Figure 2006502301
 ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）、３６ａの合成
４（アセトンでの沈殿後、６３ｍｇ、０．０４７ミリモル）及びＰＥＧ−ＤｉＳＰＡ（ＭＷ３４００、１６０ｍｇ、０．０４７ミリモル）を真空下に８時間乾燥させた。この混合物に無水ＤＭＳＯ（１．２６ｍＬ）をアルゴン下に加えた。１０分間の撹拌後、無水ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１９μＬ、２．３当量）をアルゴン下に加えた。この反応混合物をアルゴン下に１２０時間撹拌した。１０，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を使用して重合体含有溶液を水に対して４８時間透析し、そして凍結真空乾燥させて１９６ｍｇの３６ａを生成した（９０％、表１）。Ｍｗ＝５７．４ｋＤａ，Ｍｎ＝４１．７ｋＤａ，Ｍｗ／Ｍｎ＝１．３８。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ５．０８（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．２７（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７２−３．７６（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ2，ＰＥＧ−ＣＨ2），２．４４（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ2）。
他のポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）（３６ｂ−ｆ）、ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＢＡ−ＰＥＧ）（３６ｇ）の合成
３６ａと同様の重合条件下にポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＣＢ−ＰＥＧ）（３６ｈ−ｉ）を得た。重合条件、単量体選択、重合体分子量、多分散度及び収率に関する詳細を表１に記載する。３６ｇ：1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ５．１０（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７２−３．８６（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ2，ＰＥＧ−ＣＨ2），２．２１（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ2）。３６ｈ−ｉ：1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ５．０５（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．５６（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７０−３．９３（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ2，ＰＥＧ−ＣＨ2），２．３８（ｍ，−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−），２．３４（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ2），１．９０（ｍ，−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）。
この重合には非求核性有機塩基（ＤＩＥＡの如き）の添加が必須であった。というのは、もしも塩基を全く加えなかったならば４８時間後にも重合溶液の粘度変化が全く認められなかったからである。２．３当量のＤＩＥＡを加えると、重合溶液の粘度は、４〜６時間の反応後に著しく向上した。ＤＩＥＡは、４のアミノ基を脱プロトンしてそれらをＰＥＧ−ＤｉＳＰＡとの結合に対してより求核性にする。ＴＥＡ又はＤＭＡＰの如き他の塩基を用いた場合には、重合において本質上全く相違がなかった（３６ｂ−ｃ、表１）。２つの異なる沈殿法（アセトン及びメタノール）によって回収された４を使用する重合は、異なるＭＷを有する重合体を生成した。メタノール沈殿法によって精製された４（遊離シスチンを全く含有しない）は、アセトン沈殿法から得られた純度の低い４（３６ａ）と比較してより高いＭＷ重合体（３６ｄ−ｅ）をもたらした。ＰＥＧ−ＤｉＳＰＡによる４の重合は、典型的には、９０％よりも高い重合体収率をもたらした。
４をＰＥＧ−ＤｉＳＢＡ、ＰＥＧ−ＤｉＢＴＣ及びＰＥＧ−ＤｉＮＰＣの如き他の活性化単量体と重合させた。４とＰＥＧ−ＤｉＳＢＡとの反応は、３６ａ−ｆと同様の結合（アミド結合、しかしリンカーにおいて３６ａ−ｆよりも１個多い−ＣＨ2基）を有し且つ１０ｋＤａを超えたＭｗを有する重合体３６ｇをもたらし、これに対して、４とＰＥＧ−ＤｉＢＴＣ及びＰＥＧ−ＤｉＮＰＣとの反応は、それぞれ、連結カルバメート部分及び５０ｋＤａを超えたＭｗを有する重合体３６ｈ及び３６ｉを生成した（表１）。
Figure 2006502301
重合体３６ａ−ｉは、水溶液に高溶解性である。これらは、水又は燐酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）溶液中に少なくとも２００ｍｇ／ｍＬの濃度で容易に溶解させることができる。これらの重合体を２００ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度で水溶液に溶解させることはその高い粘性のために試みられなかった。また、これらの重合体は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びメタノール中に可溶性であり、ＣＨ3ＣＮ及びＣＨＣｌ3中には僅かに可溶性であるが、しかしＴＨＦ及びエチルエーテル中に不溶性である。
ＣＤ重合体の分子量制御
４（メタノールによる沈殿後）（５６．２ｍｇ、０．０４１９ミリモル）及びＰＥＧ−ＤｉＳＰＡ（１４７ｍｇ、０．０４１９ミリモル）を真空下に４〜８時間乾燥させた。この混合物に脱水ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）をアルゴン下に加えた。１０分間の撹拌後、ＤＩＥＡ（１６μＬ、２．２当量）をアルゴン下に加えた。重合溶液の一部分（１５０μＬ）を取り出し、そしてエーテルで選択した時間（２時間、１８時間、４３時間、７０時間、１６８時間及び２８８時間）において沈殿させた。沈殿した重合体のＭＷを先に記載の如くして測定した。
図５ａ及び５ｂに示されるように、重合時間を調節することによって３６の分子量を制御することができる。
Ｂ．ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＣＰＴ結合体（ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６、ＨＧＧＧ１０）の合成
計画XXXIX
Figure 2006502301
 ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧＧＧ６）の合成
３６ｅ（１．３７ｇ、０．３０ミリモルの反復単位）を脱水ＤＭＳＯ（１３６ｍＬ）中に溶解した。この混合物を１０分間撹拌した。この重合体溶液に１２（４１９ｍｇ、０．７１２ミリモル、２．３６当量）、ＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．７１２ミリモル、２．３６当量）、ＥＤＣ（１７２ｍｇ、０．９０３ミリモル、３当量）及びＮＨＳ（７６ｍｇ、０．６６２ミリモル、２．２当量）を加え、そして約１５分間撹拌した。重合体をエチルエーテル（１Ｌ）で沈殿させた。エーテルを注ぎ出し、そして沈殿物をＣＨ3ＣＮ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を６００ｍＬの水中に溶解させた。いくらかの不溶性固形物を０．２μｍフィルターによってろ過した。２５，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ ７）を使用して溶液をＤＩ水中において１０〜１５℃で１０時間透析した。透析水を６０分毎に変えた。重合体−薬剤結合体溶液を０．２μＭフィルターに通すことによって殺菌した。この溶液を凍結真空乾燥させて黄色固形物ＨＧＧＧ６（１．４２ｇ、８５収率）を生成した。
ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＬＧＧＧ１０）の合成
ＨＧＧＧ６を生成するのに使用したと同様の態様で３６ｆへの１２の結合を実施したが、但し、この結合体を２５，０００ＭＷＣＯ膜の変わりに１０，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｒｏ ７）で透析した。ＬＧＧＧ１０の収率は８３％であった。
ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−Ｇｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧ６）の合成
ＨＧＧＧ６を生成するのに使用したと同様の態様で、３６ｅへの１１の結合を実施した。ＨＧ６の収率は８３％であった。
ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧＧＧ１０）の合成
３６ｅ（１．５ｇ、０．３３ミリモルの反復単位）を脱水ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中に溶解した。この混合物を１０分間撹拌した。この重合体溶液に１２（９４１ｍｇ、１．４２ミリモル、４．５当量）、ＤＩＥＡ（０．２５８ｍＬ、１．４９ミリモル、４．５当量）、ＥＤＣ（２８３ｍｇ、１．４９ミリモル、４．５当量）及びＮＨＳ（１１３ｍｇ、０．９９ミリモル、３当量）を加え、そして約２４時間撹拌した。結合体溶液にＥＤＣ（１４２ｍｇ、０．７５ミリモル、２．３当量）及びＮＨＳ（５６ｍｇ、０．５ミリモル、１．５当量）の他の部分を加えた。重合体を更に２２時間撹拌した。操作手順は、ＨＧＧＧ６の合成に対するものと同じであった。ＨＧＧＧ１０の収率は７７％であった。
結合体にあるＣＰＴｗｔ％の測定
ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６及びＨＧＧＧ１０の原溶液をＤＭＳＯ中において１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。１Ｎ−ＮａＯＨを使用して、相当する原溶液のアリコートを１００μｇ／ｍＬに希釈した。この塩基性溶液中でＣＰＴを完全に加水分解し、そして室温において２時間内にそのカルボキシレート型に転化した。この溶液のアリコートを８．５％のＨ3ＰＯ4を使用して１０μｇ／ｍＬに希釈し、そしてＣＰＴカルボキシレート型をそのラクトン型に転化した。この溶液の３０μＬをＨＰＬＣ中に注ぎ入れた。ＣＰＴラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
通常のカップリング法を使用して１１及び１２を３６ｅ又は３６ｆに結合させた（表２）。水溶液における１１及び１２のエステルリンカーの不安定性のために、結合をアルゴン下に無水ＤＭＳＯ中で行った。１１及び１２のＴＦＡ塩を脱プロトンして結合を容易にするために有機塩基が必要とされた。１２との重合体結合では、薬剤負荷量の重量百分率（ｗｔ％）は約６〜１０％であった。理論的な最大薬剤負荷量は、３４００ＤａのＭＷを持つＰＥＧを使用して約１３％である。最大値は、ＰＥＧセグメントのＭＷを小さくすることによって増大しうる。水又はＰＢＳ中におけるすべての結合体の溶解度は２００ｍｇ／ｍＬよりも高かった（６〜１０ｗｔ％薬剤負荷量ではそれぞれ１２〜２０ｍｇＣＰＴ／ｍＬに相当する）。ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６及びＨＧＧＧ１０に関するデータを表２に要約する。
Figure 2006502301
Ｃ．ＨＧＧＧ６及びＨＧ６からのＣＰＴの離脱
ＰＢＳ中におけるＣＰＴの離脱
ＨＧＧＧ６及びＨＧ６をＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）中において１ｍｇ／ｍＬで調製した。この溶液の１００μＬアリコートを１．５ｍＬのエッペンドルフ管に移し、そして３７℃で培養した。培養した試料を選択した時間間隔で急冷し、そして分析まで−８０℃で貯蔵した。各溶液をメスフラスコにおいて８．５％Ｈ3ＰＯ4で５ｍＬの全容量に希釈した。かかる溶液の３０μＬをＨＰＬＣ中に注ぎ入れた。ＣＰＴラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
アセチルコリンエステラーゼ（エステラーゼ、１００単位／ｍＬ）を含有するＰＳＢ、ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ６．１、０．１Ｍ）、及びカテプシンＢ（システインプロティナーゼ、２００μＭ、２ｍＭのＤＴＴ及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有するこの緩衝液中において氷で３０分間予め活性化）を含有するＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ６．１、０．１Ｍ）中におけるＨＧＧＧ６及びＨＧ６からのＣＰＴの離脱についての分析をＰＢＳ単独について先に記載した態様と同様の態様で実施した。
人血漿中におけるＣＰＴの離脱
ＨＧＧＧ６及びＨＧ６原溶液のアリコートを希釈してＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）中における０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得た。この溶液を人血漿の凍結真空乾燥粉末に加えて１００％の人血漿を推挙される量によって再構成した。この溶液を１．５ｍＬのエッペンドルフ管に等容量（２５０μＬ）で分割して入れ、３７℃で培養し、そして選択した時点で停止させた。試料を分析まで−８０℃で貯蔵した。試料を固相抽出カラムによって血漿から分離した。固相抽出カートリッジ（ウオーターズからのＯａｓｉｓ ＨＬＢ １ｃｃカートリッジ）を１ｍＬのアセトニトリルで次いで１ｍＬの８５％Ｈ3ＰＯ4で予備状態調節してから負荷を行った。負荷に先立って試料を等容量の８５％Ｈ3ＰＯ4で酸性化した。酸性化した溶液をカートリッジに装填した後、床を３×１ｍＬの水で洗浄した。離脱したＣＰＴ及び重合体結合体を３×１ｍＬのアセトニトリル及び燐酸カリウム緩衝液の混合溶液（ｐＨ４．１）（６０／４０ｖ／ｖ）で希釈した。溶離した溶液を５ｍＬのメスフラスコにおいて５ｍＬの全容量に希釈した。３０μＬのかかる溶液をＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
４％の人血漿を含有するＰＢＳ（ＰＢＳ／再構成人血漿溶液＝９６／４（ｖ／ｖ））、マウス血漿、及び再構成人アルブミン（ＰＢＳ溶液）中のＨＧＧＧ６及びＨＧ６からのＣＰＴの離脱を純人血漿について先に記載したと同様の態様で実施した。
ＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）では、ＨＧ６及びＨＧＧＧ６からＣＰＴを離脱するための半減期（ｔ1/2）はそれぞれ５９時間及び３２時間であった。この半減期は、４％人血漿の存在下にそれぞれ２５時間及び２２時間に、１００％人血漿（“ＨＰ”）ではそれぞれ１．７時間及び１．６時間に、そして１００％マウス血漿（“ＭＰ”）ではそれぞれ２．６時間及び２．２時間に低下した。アルブミン（“Ａｌｂ”）又はアセチルコリンステアラーゼ（“ＡｃＣｈｏ”）の存在下におけるＨＧ６及びＨＧＧＧ６の両方のＣＰＴ離脱速度は、ＰＢＳにおけると同じ程度の大きさであった。ＰＢＳ（ｐＨ６．１）よりも低いｐＨで酵素カテプシンＢ（ｐＨ６．１で活性）を含む又は含まない緩衝溶液では、ＨＧ６及びＨＧＧＧ６の両方から１４４時間までの時間の間に全結合ＣＰＴの５０％未満しか離脱されなかった（表３）。
Figure 2006502301
異なるｐＨにおける溶液でのＣＰＴの離脱
酸性（ｐＨ＝１．２）から塩基性（ｐＨ１３．１）の範囲にわたるｐＨを有する緩衝溶液においてＨＧＧＧ６及びＨＧ６を１ｍｇ／ｍＬで調製し、そして３７℃で２４時間培養した。各溶液のアリコートを８５％Ｈ3ＰＯ4で約１００μｇ／ｍＬに希釈した。３０μＬのかかる溶液をＨＰＬＣ中に注入した。ＣＰＴラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
水溶液のｐＨは、ＨＧ６及びＨＧＧＧ６の両方からのＣＰＴの離脱速度に有意な影響を及ぼす。１．１〜１３．１の範囲のｐＨを有する緩衝溶液において２４時間後にＨＧ６及びＨＧＧＧ６から３７℃で離脱するＣＰＴの量が図６に例示されている。ＨＧ６及びＨＧＧＧ６の両方のグリシニル−ＣＰＴエステル結合は、２４時間でＣＰＴの７％未満しか離脱されないように酸性ｐＨ（１．１〜６．４）で極めて安定であった。
ＭＴＴ分析によるＩＣ50
“European Collection of Cell Cultures”（英国ウイルトシャ州サリルバリー）から人間の卵巣癌腫Ａ２７８０細胞株を入手した。“American Type Culture Collection”（米国メリーランド州ロックビル）から人間の結腸直腸腺癌種ＨＴ２９、人間の前立腺癌種ＰＣ−３及び人間の結腸腺癌種ＬＳ１７４Ｔ細胞株を入手した。細胞を９６−ウエルプレートに５０００細胞／ウエルで播種し、そして１０％の胎児牛血清を含有する培地中において吸湿５％ＣＯ2雰囲気下に３７℃で２４時間成長させた。この培地を、ＣＰＴ、３６ｅ、ＨＧＧＧ６又はＨＧ６を１ｎＭ〜１０μＭのＣＰＴ及び３６ｅの範囲にわたる濃度（ＨＧＧＧ６及びＨＧ６に対するＣＰＴ当量）で含有する新鮮な培地で置き換えた。各濃度において、プレート当たり３個のウエルが処理された。細胞成長に及ぼす化合物の影響を７２時間後のＭＴＴ分析によって測定した。培地を取り出し、細胞をＰＢＳで濯ぎ、ＭＴＴ溶液を０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で加え、そしてプレートを３７℃で４時間培養した。培地を取り出し、そしてホルマザン結晶をＤＭＳＯ中に可溶化した。“ＳＰＥＣＴＲＡ ＦｌｕｏｒＰｌｕｓ”プレートレコーダー（テカン、米国ノースカロライナ州ダーハム）を使用して５６０ｎｍにおいて吸光度を測定した。細胞生存の百分率を未処理細胞と比較して計算し、そして投与量対細胞生存率のプロットからＩＣ50を決定した。ＣＰＴ、３６ｅ、ＨＧＧＧ６又はＨＧ６のＩＣ50データを表４に記載する。
Figure 2006502301
例２９：ポリ−ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ３４００−Ａｌａ−ＣＰＴ３７
３６ｅ（５４ｍｇ、０．０１２ミリモルの反復単位）を脱水ＤＭＳＯ（２２６ｍＬ）中に溶解し、そして１０分間撹拌した。この重合体溶液に、１１と同様にして調製したＴＦＡ−Ａｌａ−ＣＰＴ（１５ｍｇ，０．０２８ミリモル、２．３６当量）、ＤＩＥＡ（４．８８ｍＬ、０．０２８ミリモル、２．３６当量）、ＤＣＣ（２４．５２ｍｇ、０．１２ミリモル、１０当量）及びＮＨＳ（１３．６ｍｇ、０．１２ミリモル、１０当量）を加えた。混合物を約１６時間撹拌した。重合体をエーテル（４０ｍＬ）で沈殿させ、エーテル（２×３０ｍＬ）でそしてＣＨ3ＣＮ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをｐＨ４の水溶液（１０ｍＬ）中に再溶解し、そして２５，０００ＭＷＣＯ膜を使用して室温で４８時間透析した。次いで、溶液を殺菌済みの０．２μｍフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて３７（４６ｍｇ、８５％）を得た。塩基を使用して３７からＣＰＴを離脱した後、蛍光検出器を備えたＨＰＬＣを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると５．５％であった。３７における遊離ＣＰＴは＜１％である。
例３０：ポリ−ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ３４００−Ｌｅｕ−ＣＰＴ３８
３６ｅ（５４ｍｇ、０．０１２ミリモルの反復単位）を脱水ＤＭＳＯ（２２６ｍＬ）中に溶解し、そして１０分間撹拌した。この重合体溶液に、１１と同様にして調製したＴＦＡ−Ｌｅｕ−ＣＰＴ（１６ｍｇ、０．０２８ミリモル、２．３６当量）、ＤＩＥＡ（４．８８ｍＬ、０．０２８ミリモル、２．３６当量）、ＤＣＣ（２４．５２ｍｇ、０．１２ミリモル、１０当量）及びＮＨＳ（１３．６ｍｇ、０．１２ミリモル、１０当量）を加えた。この混合物を約１６時間撹拌した。重合体をエーテル（４０ｍＬ）で沈殿させ、エーテル（２×３０ｍＬ）でそしてＣＨ3ＣＮ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをｐＨ４の水溶液（１０ｍＬ）中に再溶解し、そして２５，０００ＭＷＣＯ膜を使用して室温で４８時間透析した。次いで、この溶液を殺菌済み０．２μｍフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて３８（４２ｍｇ、７８％）を生成した。塩基を使用して３８からＣＰＴを離脱した後、蛍光検出器を備えたＨＰＬＣを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると５．０％であった。３８における遊離ＣＰＴは＜１％である。
例３１：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ＢｉｓＰｅｇ−ＦＩＴＣ３９の合成
計画XXXX
Figure 2006502301
 ４（２５ｍｇ、０．０１８６ミリモル）及びＦＩＴＣ−Ｐｅｇ５０００−ＮＨＳ（シエアウォーター、１８６ｍｇ、０．０３７３ミリモル）を脱水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。この混合物にＤＩＥＡ（０．００９４ｍＬ、０．０５６ミリモル、３当量）を加えた。混合物を暗所に保ち、そして２４時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、そして１０，０００ＭＷＣＯを使用して溶液を暗所で約４８時間透析した。凍結真空乾燥後、黄色重合体３９が得られた。重合体をＭＳ及び1Ｈ ＮＭＲによって特徴づけた。
例３２：ビススクシンイミジルスクシネートＰｅｇ３４００（ビス−ＳＳ−ＰＥＧ）（４０ａ）及び生物分解性ＣＤ−ビスＣｙｓ−ＳＳ−Ｐｅｇ３４００（４０ｂ）及びそのＣＰＴ結合体４１の合成
計画XXXXI
Figure 2006502301
 磁気撹拌棒及び隔壁を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｇ（２．９９ミリモル）のポリエチレングリコールＭｗ３３５０、２．０ｇ（２０ミリモル）の無水コハク酸及び５０ｍＬの無水ピリジンを仕込んだ。この溶液を５０℃で１６時間撹拌後、溶剤を回転型蒸発器によって除去した。残留物を３０ｍＬの水中に再溶解し、そして１０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、そしてろ過した。次いで、溶剤を濃縮し、そしてジメチルエーテル中で沈殿させた。これは、９０．６％の収率で９．６ｇのビススクシンイミジルＰｅｇ３４００をもたらした。生成物を逆相カラム高性能液体クロマトグラフィーによって分析した。
磁気撹拌棒及び隔壁を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに２ｇ（０．５６ミリモル）のビススクシンイミジルＰｅｇ３４００及び１０ｍＬの無水ジクロルメタンを仕込んだ。この溶液に０．３２４ｇ（２．８２ミリモル）のＮ−ヒドロキシルスクシンイミドを加えた。次いで、この溶液混合物を氷浴中で冷却し、そして０．５８ｇ（２．８２ミリモル）の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。室温で２４時間放置した後、溶液をろ過しそして１５０ｍＬのジエチルエーテル中で沈殿させた。１０ｍＬのジクロルメタン中への溶解及びジエチルエーテル中での沈殿を２回反復した。これは、１．７４ｇ（８２．９％）のビス−ＳＳ−ＰＥＧ４０ａをもたらした。これを逆相カラム高性能液体クロマトグラフィーによって分析した。
ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ＳＳ−Ｐｅｇ３４００重合体４０ｂ
５０ｍＬのパール形フラスコに１００ｍｇ（０．０７４６ミリモル）の４及び２５４ｍｇ（０．０７４６ミリモル）の４０ａを仕込んだ。一緒にした固形物を真空下に２４時間乾燥させてから、１ｍＬの無水ＤＭＳＯ及び２．２当量（０．１６４ミリモル）のＤＩＥＡを加えた。この溶液混合物を室温で３日間撹拌し、次いでジエチルエーテル中で沈殿させた。これは、１６０％の４０ｂをもたらした。Ａｎｓｐｅｃ ＲＩ検出器、Precision Detectors ＤＬＳ検出器及びＰｒｏｇｅｌ−ＴＳＫ Ｇ ３０００ pwxLカラムを備えた日立ＨＰＬＣ装置系において０．７ｍＬ／分の流量で０．１ＭのＰＢＳを溶剤として使用して分子量を分析した。Ｍｗ＝９３，０００、Ｍｎ＝６１，０００及びＭｗ／Ｍｎ＝１．５。
ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ＳＳ−Ｐｅｇ３４００−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ結合体４１
４０ｂ（２０１．８ｍｇ、０．０４４ミリモルの反復単位）、ＴＦＡ−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ１２（６６ｍｇ、０．１０５ミリモル、２．３６当量）、ＥＤＣ（２５．５ｍｇ、０．１３３ミリモル、３当量）及びＮＨＳ（１１ｍｇ、０．０９７７ミリモル、２．２当量）を脱水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解し、そして３０分間撹拌した。この重合体溶液にＤＩＥＡ（１９μＬ、０．１０５ミリモル、２．３６当量）を加えた。この混合物を約４１時間撹拌した。重合体をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で析出し、そしてアセトニトリル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをｐＨ４の水（１０ｍｇ／ｍＬ）中に再溶解し、そして１０，０００ＭＷＣＯ膜を使用して室温で２４時間透析した。次いで、溶液を殺菌済み０．２μｍフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて４１（１２８ｍｇ、５２％）を生成した。塩基を使用して４１からＣＰＴを離脱した後、蛍光検出器を備えたＨＰＬＣを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると６．９５％であった。
４１の加水分解を人の血漿（１００％溶液）中に１ｍｇ／ｍＬで設定した。溶液のアリコート（１００μＬ）を１．５ｍＬのエッペンドルフ管に入れ、そして３７℃の水浴中で培養した。次いで、試料を１００μＬの８．５％Ｈ3ＰＯ4で酸性化し、そして予備状態調整した固相抽出カートリッジに装填した。これを６０：４０（ｖ／ｖ）アセトニトリル：ＫＨ2ＰＯ4緩衝液で溶離した。ＨＰＬＣ／蛍光検出器においてアセトニトリル／ＫＨ2ＰＯ4緩衝液を使用して遊離ＣＰＴ（ラクトン型）を分析した。半減期を測定すると３時間であった。
ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ｓｓ−Ｐｅｇ３４００重合体４０ｂの分解
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶液中で再構成した人の血漿において５０ｍｇ／ｍＬの４０ｂ溶液を調製した。１００μＬのアリコートを３７℃で培養した。各試料管を特定の時点で取り出しそして９００μＬの冷たいメタノール中で析出させた（crash out）。この溶液を遠心分離し、そして上澄み液をＨＰＬＣ／ＥＬＳ検出器で分析した。得られたスペクトルを図７に示す。
薬剤負荷量の重量百分率増加法
方法Ｉ．短Ｐｅｇ結合を有するＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ共重合体及びそのＧｌｙＣＰＴ結合体の合成
例３３：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ（短ＰＥＧ、例えば、Ｐｅｇ２００−Ｐｅｇ２０００）及びそのＣＰＴ結合体４２の合成
計画XXXXII
Figure 2006502301
 重合体及び薬剤結合体４２の合成は、例２８における３６、３７及び３８と同じである。
方法II．各負荷部位に多数の薬剤分子を有するＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ共重合体の合成
例３４：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ及びそのＧｌｙ−Ｂｉｓ（Ｇｌｙ ＣＰＴ）結合体４３の合成
計画XXXXIII
Figure 2006502301
 ３６及びＧｌｙ−Ｂｉｓ（Ｇｌｙ−ＣＰＴ）１７をＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液にＥＤＣ（３当量）、ＮＨＳ（２．２当量）及びＤＩＥＡ（２．２当量）を加えた。ＣＨ3ＣＮでＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ−Ｇｌｙ−Ｂｉｓ（Ｇｌｙ ＣＰＴ）４３を沈殿させ、そしてＵＶ又はＴＬＣを使用して遊離薬剤が全く検出されなくなるまで同じ溶剤で洗浄した。４３を高真空下に乾燥させた。
例３５：ＰＥＩ−ＣＤ−ＣＰＴ結合体４４（分枝状ＣＤ−重合体−ＣＰＴ結合体）の合成
Ａ．分枝状ＰＥＩ−シクロデキストリン重合体の合成
計画XXXXIV
Figure 2006502301
 ＰＥＩ（２９ｍｇ、オールドリッチ、Ｍｗ２５，０００）を脱水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。この溶液にシクロデキストリンモノトシレート（４４８ｍｇ、シクロデキストリン・テクノロジイズ・デベロップメント・インコーポレーテッド）をＮ2下に加えた。曇った溶液は、その混合物を７０℃で約１時間撹拌した後、透明になった。溶液は、かかる温度でＮ2下に４８時間後、僅かに黄色に変わった。
溶液をＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ ＭＷＣＯ１０，０００膜に移し、そして水に対して４日間透析した。次いで、凍結真空乾燥によって水を除去した。溶液を凍結真空乾燥した後、白色粉末が得られた（１２０〜１４０ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲのプロトン積分を基にしてシクロデキストリン／ＰＥＩ比を計算した。
Ｂ：分枝状ＰＥＩ−ＣＤ−ＣＰＴ結合体の合成
計画XXXXV
Figure 2006502301
 ＰＥＩ−ＣＤ及びＳｕｃ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ１５（１．０当量）をＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液にＥＤＣ（３当量）、ＮＨＳ（２．２当量）及びＤＩＥＡ（１当量）を加えた。ＰＥＩ−ＣＤ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ４４をエーテルで沈殿させ、この溶剤で十分に洗浄し、そして高真空下に乾燥させた。
例３６：Ａｄ−ＰＥＧ3400−Ａｄ４５の合成
計画XXXXVI
Figure 2006502301
 撹拌棒を備えたガラス小びんに、２４０ｍｇの１−アミノアダマンタン（１．６０ミリモル、オールドリッチ）及び２７２ｍｇのＰＥＧ3400（ＳＰＡ）2（０．０８０ミリモル、シエアウオーター・ポリマーズ）を加えた。これに５ｍＬのジクロルメタンを加え、そしてこの溶液を夜通し撹拌した。次の日、溶液をろ過してｎ−ヒドロキシスクシンイミド副生物を除去し、そしてジクロルメタンを真空で除去した。残留物を水中に溶解し、そして遠心分離して過剰の１−アミノアダマンタンを除去した。次いで、上澄み液をＰｉｅｃｅ’ｓ Ｓｌｉｄｅ−Ａ−ＬｙｚｅｒにおいてＭＷＣＯ＝３５００で夜通し透析した。次いで、溶液を凍結真空乾燥してＡｄ−ＰＥＧ３４００−Ａｄ４５の白色の毛羽状固形物を２４８ｍｇ得た。
例３７：ジシクロデキストリンＰＥＧ４６の合成
撹拌棒を備えたガラス小びんに、３６２ｍｇのＣＤ−ＮＨ2（０．３２ミリモル、シクロデキストリン・テクノロジー・インコーポレーテッド）及び４３６ｍｇのＰＥＧ3400（ＳＰＡ）2（０．１２８ミリモル、シエアウオーター・ポリマーズ）を加えた。この小びんに４．３６ｍＬのＤＭＳＯを加え、そしてこの溶液を７２時間撹拌した。２０００ＭＷＣＯ膜を使用して溶液を水中で４日間透析した。凍結真空乾燥後、４６（６０３ｍｇ、８６％）が白色粉末として得られた。
例３８：ＤｉＡＤ−Ｐｅｇ４５及びＤｉＣＤ−ＰＥＧ４６を使用する包接重合体４７の合成
４６（５４．６ｍｇ、０．０１ミリモル）及び４５（３４ｍｇ、０．０１ミリモル）を水（０．２７ｍＬ）中において混合し、そして夜通し撹拌した。この溶液は極めて粘性であった。重合体４７をエーテルで析出し、そして真空下に乾燥させた。
例３９：ＤｉＣＤ−ＰＥＧ４６とＣＰＴ−Ｄｉ−ＡＤ化合物との包接重合体ＣＰＴ−結合体４８の合成
ジアダマンタンクロスリンカー：ビス−（２（１−アダマンチル）エチル）ホスフェートの合成（Zhang et al.,J.Am.Chem.Soc.1997,119,1676-1681）
計画XXXXVII
Figure 2006502301
 氷浴において無水ピリジン（１０ｍＬ、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー）を冷却し、そしてメチルジクロルホスフェート（１．４８８ｇ、１０ミリモル、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー）を滴下した。この混合物を更に１５分間冷たく保った。この期間に、Ｎ−メチルピリジニウムジクロルホスフェートの沈殿が生成した。１−アダマンタンエタノール（４．７５ｇ、２６．４ミリモル、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー）を加え、そしてシールした混合物を室温において夜通し撹拌した。次いで、これを１０％ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、そしてピリジンを真空下に蒸発させた。この僅かに黄色の固形物を１Ｌの水中に溶解し、そしてエーテル（３つの１５０ｍＬ部分）で抽出した。水性相を２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＣＨＣｌ3：ｎ−ＢｕＯＨ（７：３）の３つの１５０ｍＬ部分で抽出した。一緒にした有機層（エーテル及びＣＨＣｌ3：ｎ−ＢｕＯＨ）を水洗すると、その混合溶剤中に僅かに黄色の沈殿が形成し、この時点で溶剤を真空下に蒸発させた。僅かに黄色の固形物が形成され、そしてこれをアセトン／へキサンから再結晶させた。固形物を真空下に乾燥させた（収率６０％）。
計画XXXXVIII
Figure 2006502301
 ビス−（２（１−アダマンチル）エチル）ホスフェート及び１１をＤＭＳＯ中で混合した。この溶液に、ＥＤＣ（３当量）、ＮＨＳ（２．２当量）及びＤＩＥＡ（１当量）を加えた。溶液をアルゴン下に１６時間撹拌した。ビス−（２（１−アダマンチル）エチル）ホスフェート−Ｇｌｙ−ＣＰＴをエーテルで沈殿させ、この溶剤で十分に洗浄し、そして高真空下に乾燥させた。この化合物及びＤｉ−ＣＤ−ＰＥＧ４６をＤＭＳＯ中で混合して包接重合体−ＣＰＴ結合体４８を形成した。
例４０：ＡＤ−Ｐｅｇ−Ｆｏｌａｔｅ４９の合成
次の操作は、ＡＤ−Ｐｅｇ５０００−Ｆｏｌａｔｅの合成である。この方法は、すべてのゲスト分子−リンカー−配位子三成分の合成に対して適応させることができる。
１．ＡＤ−Ｐｅｇ−ＮＨ2の合成
磁気撹拌棒を備えたガラス小びんに、２６６ｍｇのＦＭＯＣ−ＰＥＧ5000−ＮＨＳ（７８．２μモル、シエアウオーターズ、米国アラバマ州ハンツビル）を加えた。次いで、３ｍＬのジクロルメタン中に溶解した１０当量の１−アダマンタンメチルアミン（１．５ミリモル、オールドリッチ）を加え、そしてその溶液を室温において夜通し撹拌した。溶剤を真空除去し、そして残留溶液に水を加えてＰＥＧ生成物を溶解させた。この溶液を２０Ｋｒｃｆで１０分間遠心分離すると、アダマンタン−メチルアニリンがより密度の大きい液体として相分離した。水性部分を集め、そして水を真空除去した。残りの粘性液をＦＭＯＣの脱保護のために２０％のピペリジンを含むＤＭＦ中に再溶解し、そして室温において３０分間撹拌した。溶剤を真空除去し、ＤＭＦで数回洗浄し、水中で再溶解し、そして陰イオン交換カラムに通して未反応ＰＥＧを除去した。最初の画分を集め、そして凍結真空乾燥させて所望生成物の白色の毛羽状粉末を２２２ｍｇ（７６％収率）得、これをＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析によって確認した。
２．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド−フォレート（ＮＨＳ−folate）の合成
計画XXXXIX
Figure 2006502301
 リー・アンド・ローの方法（Lee,R.J.;Low,P.S.J.Biol.Chem.1994,269,3198-3204）に従ってＮＨＳ−フォレートを合成した。葉酸（５ｇ、１１．３ミリモル：シグマ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ）中に溶解し、そしてヒドロキシスクシンイミド（２．６ｇ、２２．６ミリモル）及びジシクロへキシルカルボジイミド（４．７ｇ、２２．７ミリモル）と室温で夜通し反応させた。この溶液をろ過し、そして減圧下に濃縮させた。ジエチルエーテルを使用してＮＨＳ−フォレートを沈殿させ（黄オレンジの沈殿）、そして無水エーテル中で２〜３回洗浄し、真空乾燥し、そして−２０℃で貯蔵した。
３．ＡＤ−Ｐｅｇ5000−フォレート
計画Ｌ
Figure 2006502301
 ＡＤ−Ｐｅｇ５０００−ＮＨ2及びＮＨＳ−フォレートをＤＭＳＯ溶液中において１：１当量で混合した。ＤＩＥＡ（２当量）を加えた。 この混合物を室温において夜通し撹拌した。次いで、このＤＭＳＯ溶液を３５００ＭＷＣＯ（Spectra/Por 7）膜に対して４８時間透析した。凍結真空乾燥後、ＡＤ−Ｐｅｇ５０００−フォレート４９が得られた。
例４１：ＡＤ−Ｐｅｇ−フォレート及びＣＤ−重合体−ＣＰＴ結合体の処方物
典型的操作
ＣＤ−重合体−ＣＰＴ結合体をＤ５Ｗ緩衝液中に溶解した。この重合体溶液に、０．１〜１当量（反復単位のモル数）のＡＤ−Ｐｅｇフォレート溶液を含有するＤ５Ｗ溶液を加えた。光散乱を使用してＡＤ−Ｐｅｇフォレートの添加前後に重合体の粒度を測定した。この溶液をフォレートのターゲット効果の分析のためにインビトロ又はインビボのどちらかで使用した。
例４２：ＣＤ−ＣＰＴ重合体結合体（例えば、ＰＥＩ−ＣＤ−ＧｌｙＣＰＴ）５０へのターゲット配位子（例えば、フォレート）の共有結合
計画ＬＩ
Figure 2006502301
 ＰＥＩ−ＣＤ−ＧｌｙＣＰＴ４４及びフォレート−ＮＨＳ（０．１〜０．５当量）をＤＭＳＯ中で混合し、そして２４時間撹拌した。重合体をエーテルで析出させ、そしてこの溶剤で、遊離のフォレート分子を全く検出できなくなるまで十分に洗浄した。得られたＣＤ−重合体−ＣＰＴ−フォレート結合体５０を真空乾燥させた。
例４３：Ａｄ−Ｐｅｇ−Ａｄ５１を使用するＣＤ−ＣＰＴ重合体の架橋
典型的操作
ＡＤ−Ｐｅｇ−Ａｄ４５（０．０１〜０．１当量のＣＤ−重合体反復単位）及びＣＤ−重合体−ＣＰＴ結合体を最小量のＤＭＳＯ中で混合した。得られた粘性溶液をエーテルで沈殿させ、そして真空乾燥させて僅かに架橋した重合体５１を生成した。５１は、なお、溶液中で小さい粒度を維持し、良好な水溶性を有し、そしてＣＤ−重合体ＣＰＴ結合体よりも高い分子量を有していた。
例４４：カンプトセシン重合体結合体ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６及びＨＧＧＧ１０（例２８に従って合成）のインビボ試験
Ａ．親重合体３６ｅの投与からのインビボ毒性及び血液化学分析
雌のチャールズ・リバー産ヌードマウス（生後１３〜１４週間）において３６ｅの毒性及び血液化学へのその影響について評価した。それぞれ６匹のマウスの４つの処置群を、それぞれ、１日目、５日目及び９日目にｉ．ｖ．尾静脈注射によって、３６ｅのＤ５Ｗ溶液で２４０ｍｇ／ｋｇ、１６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ又はＤ５Ｗ単独の用量で処置した。投与量は２０ｇのマウスに対して２００μｌの割合を基にして決定され、そしてマウスの実際のＢＷに応じて適当に定められた。マウスのＢＷは、最初の５日間に毎日、次いでその後の１週間に二度追跡された。１２日目にイソフロウラン（isoflourane）の下に眼窩後出血によって各々のマウスから血液試料（１５０〜２００μｌ）を集めた。各群における３匹のマウスからの試料を完全血球計算（ＣＢＳ）分析に対して使用し、これに対して各群における残りの３匹のマウスからの血液試料を血液化学分析のために処理した。研究は２３日で中止された。すべてのマウスをＣＯ2下に心臓穿刺によって安楽死させ、そして各マウスからの血液を１２日目と同じ態様でＣＢＣ及び血液化学分析のために集めた。
研究を通して３６ｅ処置群のどれかとＤ５Ｗ対照群との間にはＢＷ減少、ＣＢＣ又は血液化学データに有意の相違は全くなく、そしてすべての処置群について２３日間にわたって時間依存影響が全く観察されなかった。３６ｅは、処置した最大用量（２４０ｍｇ／ｋｇ）においてマウスによって十分に耐えられた。
Ｂ．ＣＤＰ−ＣＰＴ結合体について最大許容投与量（ＭＴＤ）の決定
ＭＩＤは、ＨＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧＧＧ１０に対して雌のチャールズ・リバー産ヌードマウス（生後１５〜１６週目）を使用して決定された。各注射前に、重合体−ＣＰＴ結合体の５％（ｗ／ｖ）のデキストロース溶液（Ｄ５Ｗ）を新たに調製した。処置群に対する用量は、２．２５ｍｇＣＰＴ／ｋｇ〜５４ｍｇＣＰＴ／ｋｇの範囲であった。用量は、１日、５日及び９日目に尾静脈注射によって静注（i.v.）で投与された。また、用量は２０ｇのマウスに対して２００μｌの割合を基にして決定され、そしてマウスの実際の体重（ＢＷ）に応じて適当に定められた。各処置群において３〜５匹のマウスを使用した。マウスのＢＷは、最初の５日間では毎日、その後は１週間で２度追跡された。ＭＴＤは、２０％未満の平均群ＢＷの減少をもたらす最大投与量、又はその群においていかなる動物の死も生じない最大投与量と規定された。すべての処置群についての最大平均体重減少及び処置関連死数を表５に記載する。
Figure 2006502301
ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６及びＨＧＧＧ１０のＭＴＤを測定すると、それぞれ、３６ｍｇＣＰＴ／ｋｇ、９ｍｇＣＰＴ／ｋｇ及び９ｍｇＣＰＴ／ｋｇであった。ＨＧＧＧ６とＨＧＧＧ１０との間の構造上の類似性を基にして、これらの２つの群に対するＭＴＤは同様であることが予測される。それ故に、ＨＧＧＧ６のＭＴＤ（試験せず）は９ｍｇＣＰＴ／ｋｇと想定された。
Ｃ．抗腫瘍効能の研究
雌のチャールズ・リバー産ヌードマウス（生後１５〜１６週間）を使用して、抗腫瘍効能の研究を行った。投与の約１４〜１８日前に各試験マウスの右脇腹に人間のＬＳ１７４Ｔ結腸癌組織の断片（１ｍｍ3）を皮下（s.c.）移植した。カリパスで腫瘍の２つの寸法を測定することによって腫瘍の体積を決定し、そして式：腫瘍体積＝（長さ×幅2）／２を使用して計算した。１ｍｍ3を重量が１ｍｇの腫瘍重量に等しいと仮定して腫瘍体積を腫瘍重量に換算した。平均腫瘍寸法が約６０〜１００ｍｇ（１日目）に達したときに処置を初期化した。動物を１２の群に分類した。各群は、６２．５〜１４４．０ｍｇの範囲の腫瘍寸法及び８８．６〜９０．７ｍｇの群平均腫瘍寸法を有する７匹のマウスよりなっていた。各群におけるマウスを表６に記載のプロトコルに従って処置した。すべての結合体処置は、尾静脈注射によって静注で投与された。腫瘍の大きさは、実験期間に１週間当たり二度測定された。研究の終わりに、各々安楽死されたマウスから腫瘍を切り取り、そして−８０℃で冷凍した。
Figure 2006502301
各動物は、腫瘍の重量が予定の終末点寸法（１５００ｍｇ）に達したときに安楽死された。各マウスについて時間終末点（ＴＴＥ）は、等式：ＴＴＥ＝（ｌｏｇ（終末点−ｂ））／ｍから計算された。この式において、ｂ及びｍは、それぞれ、研究終末点体積を越えた最初の観察と終末点体積に到達直前の３つの連続的観察とからなるｌｏｇ−換算腫瘍成長データセットの線形回復によって得られる線の切片及び傾きである。終末点に達しない動物は、研究の最後の日（１４日目）に相当するＴＴＥ値が与えられる。処置関連死（ＴＲ）と分類された動物は、死んだ日に相当するＴＴＥ値が与えられる。非処置関連死（ＮＴＲ）と分類された動物はＴＴＥの計算から除外される。対照群と比較して処置群における終末点（ＴＴＥ）への中央時間の増大と定義される腫瘍成長遅れ（ＴＧＤ）は、処置効能を評価するために研究された１つのパラメーターであった。ＴＧＤは、処置群の中央ＴＴＥと対照群の中央ＴＴＥとの間の差異（ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ）として計算されて日数単位で表わされ、そして対照群の中央ＴＴＥの百分率：ＴＧＤ％＝（Ｔ−Ｃ）／Ｃ（ここで、Ｔは処置群についての中央ＴＴＥでありそしてＣは対照の群１についての中央ＴＴＥである）として計算される。
毒性
動物は、１〜５日目では毎日、その後は１週間当たり二回重量を計られる。マウスは、すべての悪い薬剤関連副作用の明白な徴候を見るためにしばしば検査された。マウスにおける癌薬剤の許容できる毒性は、研究中における２０％未満の群平均体重減少及び７匹の処置動物群でせいぜい１匹の毒性死としてＮＣＩによって定められる。
中央ＴＴＥ値、１１４日目の中央腫瘍負荷量、処置反応及び死数を含むこの効能研究についての結果を表７に要約する。
Figure 2006502301
Ｄ５Ｗで処置した対照動物では７２日目に１匹のＮＲＴ死が確認された。他の６匹の対照マウスの腫瘍は１５００ｍｇの終末点寸法まで成長し、これは３４．９日の中央ＴＴＥを生じる（表７）。
ＣＰＴについて９ｍｇ／ｋｇで９日目に２匹の処置関連死が報告された。かくして、この実験において、ＣＰＴはこの用量で有毒であると考えなければならない。この群の中央ＴＴＥ値は５１．４日目であり、これは、未処置対照マウスに対して１６．５日Ｔ−Ｃ及び４７％ＴＧＤに相当する（有意でない）。群２の動物はどれも１１４日まで生存しなかった。
群３は、１００ｍｇ／ｋｇ（Ｑｗｋ×３）においてイリノテカンｉ．ｐ．を受けた。群３の中央ＴＴＥは６８．７日であり、これは、対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の３３．８日Ｔ−Ｃ及び９７％ＴＧＤに相当する。これらの動物は、１．１５２ｍｇの中央腫瘍負荷量を持ち、１１４日まで生存した。退化は全く記録されなかった。
群４及び５は、それぞれ、９及び４．５ｍｇＣＰＴ／ｋｇにおいてＨＧＧＧ６ｉ．ｖ．Ｑ４Ｄ×３を受けた。群４では１６日目に１匹の処置関連死が認められ、そして群５では１匹のＮＴＲ死が記録された。群４の中央ＴＴＥは１１４日であり、この研究における最大可能値である。このＴＴＥ値は、対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の７９．１日Ｔ−Ｃ及び２２７％ＴＧＤに相当する。群４の５匹のマウスの腫瘍は１５００ｍｇの終末点に達しなかった。これらの５匹のマウスは、１１４日目に２５６ｍｇの中央腫瘍負荷量を有していた。群５の中央ＴＴＥは６５．６日であり、そして対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の３０．７日Ｔ−Ｃ及び８８％ＴＧＤに相当する。
群６〜８は、それぞれ、３６．１８及び９ｍｇＣＰＴ／ｋｇにおいてＬＧＧＧ１０ｉ．ｖ．Ｑ４Ｄ×３で処置された。この結合体を腫瘍のないマウスに３６ｍｇＣＰＴ／ｋｇで使用するＭＴＤ研究では死が全く認められなかったけれども（表５）、この用量で腫瘍を持つマウスに与えられたときに群６では４匹の処置関連死が記録され、１６日目には２匹、そして７５日目及び１００日目にはそれぞれ１匹の死が記録された。これらの結果は、３６ｍｇＣＰＴ／ｋｇが恐らくＬＧＧＧ１０のＭＴＤを超えていることを示す。表５に示されるように、ＭＴＤ研究ではマウスが１８ｍｇＣＰＴ／ｋｇで投与されたときに有意の体重減少が全く記録されず、このことはこの用量がＭＴＤよりも低いことを示す。それ故に、ＬＧＧＧ１０のＭＴＤは、１８〜３６ｍｇＣＰＴ／ｋｇの間のどこかにある。群７の中央ＴＴＥ（１８ｍｇＣＰＴ／ｋｇ）は７５．６日であった。このＴＴＥ値は、対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の４０．７日Ｔ−Ｃ及び１１７％ＴＧＤに相当する。この群における３匹のマウスは、１１４日目に２２１ｍｇの中央腫瘍負荷量を有していた。群８（９ｍｇＣＰＴ／ｋｇ）では、１０３日目に１匹の末期ＴＲ死が記録された。群８の中央ＴＴＥは６３．２日であった。このＴＴＥ値は、未処置対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の２８．３日Ｔ−Ｃ及び８１％ＴＧＤに相当する。この群における残りのマウスは、１１４日目に７００ｍｇの腫瘍負荷量を有していた。
群９及び１０は、それぞれ、９及び４．５ｍｇＣＰＴ／ｋｇにおいてＨＧ６ｉ．ｖ．Ｑ４Ｄ×３で投薬された。群１０では、４７日及び８４日目に、それぞれ、１匹のＴＲ及び１匹のＮＴＲ死が記録された。群９の中央ＴＴＥは最大の１１４日であった。このＴＴＥ値は、未処置対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の７９．１日Ｔ−Ｃ及２２７％ＴＧＤに相当する。群９における４匹のマウスは、１１４日目に３９４ｍｇの中央腫瘍負荷量を有していた。群１０の中央ＴＴＥは７４．２日であった。このＴＴＥ値は、対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の３９．３日Ｔ−Ｃ及１１３％ＴＧＤに相当する。群１０における残りの２匹のマウスは、１１４日目に６６８ｍｇの中央腫瘍負荷量を有していた。
群１１及び１２は、それぞれ、９及び４．５ｍｇＣＰＴ／ｋｇにおいてＨＧＧＧ１０ｉ．ｖ．Ｑ４Ｄ×３で投薬された。群１１では、１６日目に１匹の処置関連死が記録された。群１１及び１２の中央ＴＴＥは、それぞれ、１１４日及び７８日であった。群１１のＴＴＥ値は、対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の７９．１日Ｔ−Ｃ及２２７％ＴＧＤに相当する。群１１における５匹のマウスの腫瘍は終末点に達しなかった。これらの５匹のマウスは、１１４日目に５００ｍｇの中央腫瘍負荷量を有していた。群１２のＴＴＥ値は、対照マウス（ｐ＜０．０１）に対して有意の４３．１日Ｔ−Ｃ及１２３％ＴＧＤに相当する。この群における残りの２匹のマウスは、１１４日目に１，０１０ｍｇの中央腫瘍負荷量を有していた。
Ｄ５Ｗ、ＣＰＴ、イリノテカン、最高非毒性用量（１８ｍｇＣＰＴ／ｋｇ）で試験したＬＧＧＧ１０、及びＭＴＤで試験した高ＭＷ重合体（ＨＧＧＧ６、ＨＧ６、ＨＧＧＧ１０）との他の３種の結合体について時間の関数としてプロットした腫瘍成長曲線を図８に示す。ＭＴＤで投与された３種の高ＭＷ結合体は、Ｄ５Ｗ、ＣＰＴ及びイリノテカンと比較してより長い腫瘍生長抑制を示した。図９に示されるＨＧＧＧ６、ＨＧ６及びＨＧＧＧ１０についての中央腫瘍生長曲線は、これらの重合体のすべての３種では、それらのＭＴＤで及びそれらのＭＴＤの半分で投与されたときに明白な投与量反応があることを示す。図１０に示されるように９ｍｇＣＰＴ／ｋｇでそれぞれ投与されたＬＧＧＧ１０及びＨＧＧＧ１０についての培地腫瘍生長曲線は、高ＭＷ重合体−薬剤結合体が、低ＭＷ結合体と比較したときに、おそらく蓄積の向上（ＥＰＲ効果）及び腎クリアランスの低下のためにより大きい抗腫瘍効果を有することを実証している。
マウスの平均体重減少
Ｄ５Ｗ、ＣＰＴ、イリノテカン及び３種の高ＭＷ重合体含有結合体に関してそれらのＭＴＤにおいて平均体重（ＭＢＷ）減少を時間の関数としてプロットした（図１１）。群２（ＣＰＴ）及びＭＴＤで投与されたトリグリシンクリンカーとの２種の結合体（群４及び１１）で観察される最大ＭＢＷ減少は、それぞれ、１３．１％、１８．３％及び１２．６％であった。グリシンリンカーを持つ唯一の結合体であるＨＧ６の最大ＭＢＥ減少（３．４％）は、イリノテカンで記録された最大ＭＢＷ減少と同様であった（５．０％）。すべての他の処置群及びＤ５Ｗ群では、無視しうる（＜５％）最大群平均体重減少が記録された。すべての処理群で治療の停止後に平均体重がベースラインレベルに戻った。
Ｄ．安楽死マウスの腫瘍寸法と相当する腫瘍におけるＣＰＴ濃度との相関関係
ＬＳ１７４ｔ異種移植マウス研究の完了時にマウスから取った各腫瘍を融解して２ｍｌの溶解チューブ（Lysing Matrix D,Qbiogen）に入れた。各チューブに、３００μＬの溶解剤（Cellytic-MT Mommalian Tissue Lysis／Extraction反応剤）を加えた。組織を“Fast Prep FP12”ホモジナイザー（Qbiogen）において５ｍ／ｓで４０秒間均質化した。連続均質化の間に１０分の間隔を置いて均質化を６回反復した。この均質化溶液を１４，０００ｇにおいて１０℃で１５分間遠心分離した。９０μＬの溶液を注射器で取り、そしてこれに１０μＬのＮａＯＨを加えた。この溶液に４００μＬのＭｅＯＨのアリコートを加え、その後にその均質化溶液を室温において２時間放置した。溶液を１４，０００ｇにおいて１５分間遠心分離した。上澄み液（２７０μＬ）に３０μＬの１Ｎ−ＨＣｌを混合し、そして分析のためにＨＰＬＣに注入した。腫瘍寸法（ｍｇ単位）に対するＣＰＴ濃度（ｎｇ／ｍｇ組織）の相関関係を図１２に示す。ＣＰＴ濃度は腫瘍の寸法と逆相関された。
例４５：アミドリンカーによるポリ（ＣＤＤＣ−ＰＥＧ）−アンホテリシンＢ５２の合成
計画ＬII
Figure 2006502301
 無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中においてポリ（ＣＤＤＣ−ＰＥＧ）（７８８ｍｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．４５ｇ、５０当量）をＤＭＡＰ（４２９ｍｇ、２０当量）の存在下に１６時間撹拌した。この混合物にエーテル（２００ｍＬ）を加えてポリ（ＣＤＤＣ−ＰＥＧ）−カルボニルイミダゾールを沈殿させた。得られた黄色固形物を２×２００ｍＬのエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。この固形物を無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解し、次いでＡｍＢ（３３２ｍｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（４３．０ｍｇ、２当量）を加えた。この溶液を暗所において４８時間撹拌し、そして２５０００ＭＷＣＯ膜を使用して水中で３日間透析した。次いで、０．２μｍフィルターを使用してこの溶液をろ過し、そして凍結真空乾燥した。黄色の固形物（９２０ｍｇ）５２が得られた。ＡｍＢの重量％は約１３％である。
例４６：イミンリンカーによるポリ（ＣＤＤＣ−ＰＥＧ）−アンホテリシンＢ５３の合成
Figure 2006502301
 ３及びＰＥＧ−ＤｉＳＰＡ（１：１比率）を室温において真空乾燥した。この固形物にＤＭＳＯ（１０ｍｇの３／ｍＬ ＤＭＳＯ）を加え、次いでこの混合物にＤＩＥＡ（２当量）を加えた。５日後に、重合体を過剰のエーテルで析出させ、そして２５０００ＭＷＣＯ膜を使用して４８時間透析した。ポリ（ＣＤＤＣ−ＰＥＧ）の収率は８０〜９５％である。ＧＰＣを使用して重合体のＭｗを測定すると７０〜１００ｋＤａであった。
ポリ（ＣＤＤＣ−ＰＥＧ）（１．１２４ｇ、０．２５ミリモル）を水（５５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＩＯ4（０．２６４ｇ、５当量）を加えた。この溶液を暗所において室温で２０分間撹拌し、そして暗所に４℃で２４時間貯蔵した。この溶液にＢａＣｌ2溶液（５．０５当量）を加えてＢａ（ＩＯ4）2を直ちに沈殿させた。沈殿物をろ過した。飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を加えてｐＨを１１に調整した。次いで、この溶液にアンホテリシンＢ（３４３ｍｇ、１．５当量）を加え、そして暗所において還流温度で４８時間撹拌した。反応を通してＮａＯＨ（０．１Ｎ）を加えることによって溶液のｐＨを１１になるように維持した。２５０００ＭＷＣＯを使用してこの溶液を４℃で４８時間透析し、そして凍結真空乾燥して１．０３ｇの重合体−Ａｍｂ結合体５３を黄色粉末として生成した。ＵＶスペクトロメーターを４０５ｎｍで使用してＡｍＢの重量％を測定すると１８であった。
Ｄ．参照文献
本発明の教示に従って変性することができる追加的なシクロデキストリン含有重合体、並びにかかる重合体の製造法は、米国特許出願０９／２０３５５６、０９／３３９８１８、０９／４５３７０７、１０／０２１２９４及び１０／０２１３１２に開示されているので、これらの文献を参照の対照の対象としてここに記載する。
ここに記載した文献、特許公報及び公開公報のすべてを参照の対照として挙げる。
均等物
当業者には、日常の試験やここに記載した化合物及び使用法に対して多数の均等物及び方法を使用することが認識され又はそれらを確かめることができるであろう。このような均等物及び方法は本発明の範囲内に入ると見なされ、特許請求の範囲によって網羅される。
重合体結合体を変えてそれらの特性を調整するための戦略を示す。 薬剤を負荷したＣＤ重合体の薬剤放出速度に及ぼすペプチドつなぎ鎖の長さの影響を例示する。 カンプトセシンをつなぎ鎖でつなぐことがカンプトセシンの安定性向上、例えば、ラクトン開環の抑制に及ぼす影響を示す。 ｐＨ７．４ＫＨ2ＰＯ4緩衝液におけるラクトン開環の研究を示す。 図５ａ及び図５ｂは、重合時間を調節することによる重合の制御を示す。 １．１〜１３．１の範囲にわたるｐＨを有する緩衝液において３７℃で２４時間後のＨＧ６及びＨＧＧＧＧ６からのＣＰＴ離脱を例示する。 ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ＳＳ−Ｐｅｇ３４００重合体の分解のＨＰＬＣ分析を示す。 異種移植マウスにおいてＤ５Ｗ、ＣＰＴ、イリノテカン、最高非毒性投与量（１８ｍｇ ＣＰＫ／ｋｇ）で試験したＬＧＧＧ１０、及びＭＴＤで試験した高ＭＷ重合体との他の３種の結合体（ＨＧＧＧ６、ＨＧ６、ＨＧＧＧ１０）について時間の関数としてプロットした腫瘍成長曲線を示す。 異種移植マウスにおいてＨＧＧＧ６．ＨＧ６及びＨＧＧＧ１０に関する中央腫瘍生長曲線を示す。 異種移植マウスにおいて９ｍｇ ＣＰＴ／ｍｇでそれぞれ投与されたＬＧＧＧ１０及びＨＧＧＧ１０についての培地腫瘍生長曲線を示す。 異種移植マウスにおいてＤ５Ｗ、ＣＰＴ、イリノテカン、及び高ＭＷ重合体を含有する３種の結合体についてそれらのＭＴＤで時間の関数としてプロットした平均体重（ＭＢＷ）減少を示す。 異種移植マウスにおいて腫瘍の大きさ（ｍｇ単位）に対するＣＰＴ濃度（ｎｇ／ｍｇ 組織）の相関関係を示す。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006502301
     ［式中、
    Ｐは線状又は分枝状重合体鎖を表わし、
    ＣＤはシクロデキストリン部分を表わし、
    Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
    Ｄは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
    Ｔは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
    ａ、ｍ及びｖは、それぞれ互いに独立して、１〜１０の範囲にある整数を表わし、
    ｎ及びｗは、それぞれ互いに独立して、０〜約３０，０００の範囲にある整数を表わし、そして
    ｂは１〜約３０，０００の範囲にある整数を表わし、しかも、
    Ｐはシクロデキストリン部分を含むか、又はｎは少なくとも１である］によって表わされる化合物。
  2. 重合体鎖がＵのｎ’単位を含み、ここでｎ’は１〜約３０，０００の範囲にある整数を表わし、そしてＵは、一般式：
    Figure 2006502301
     ［式中、
    ＣＤはシクロデキストリン分子又はその誘導体を表わし、
    Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6及びＬ7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
    Ｄ及びＤ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
    Ｔ及びＴ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
    ｆ及びｙは、それぞれ互いに独立して、１〜１０の範囲にある整数を表わし、そして
    ｇ及びｚは、それぞれ互いに独立して、０〜１０の範囲にある整数を表わす］によって表わされる請求項１記載の化合物。
  3. 式II：
    Figure 2006502301
     ［式中、
    Ｐは重合体の単量体単位を表わし、
    Ｔは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
    Ｌ6、Ｌ7、Ｌ8、Ｌ9及びＬ10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
    ＣＤは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
    Ｄは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
    ｍは、それぞれ互いに独立して、１〜１０の範囲にある整数を表わし、
    ｏは１〜約３０，０００の範囲にある整数を表わし、そして
    ｐ、ｎ及びｑは、それぞれ互いに独立して、０〜１０の範囲にある整数を表わし、しかも、
    ＣＤ及びＤはそれぞれ本化合物中に少なくとも一度存在する］によって表わされる化合物。
  4. 式III：
    Figure 2006502301
     ［式中、
    ＣＤはシクロデキストリン分子又はその誘導体を表わし、
    Ｌ4、Ｌ5、Ｌ6及びＬ7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
    Ｄ及びＤ’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
    Ｔ及びＴ’は、それぞれ互いに独立して、同種又は異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
    ｆ及びｙは、それぞれ互いに独立して、１〜１０の範囲にある整数を表わし、
    ｈは１〜約３０，０００の範囲にある整数を表わし、そして
    ｇ及びｚは、それぞれ互いに独立して、０〜１０の範囲にある整数を表わし、しかも、
    ｇの少なくとも１個の存在は０よりも大きい整数を表わす］によって表わされる化合物。
  5. リンカー基がヒドロカルビレン基（ここで、１個又はそれ以上のメチレン基が随意にＹ基によって置換されるが、但し、Ｙ基のうち互いに隣接するものはないものとする）を表わし、各Ｙ基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−、又はＣ（＝Ｘ）（ここで、ＸはＮＲ1、Ｏ又はＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ1−、−ＮＲ1ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは０、１又は２である）、−Ｏ（Ｃ）ＮＲ1、−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1、−ＮＲ1−Ｃ（ＮＲ1）ＮＲ1−、及び−Ｂ（ＯＲ1）−から選択され、そしてＲ1は、それぞれ互いに独立して、Ｈ又は低級アルキルを表わす請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. リンカー基がアミノ酸若しくはペプチド又はその誘導体を表わす請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  7. 治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療活性を有する重合体である請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  8. 治療剤が疎水性（ＩｏｇＰ＞０．４、０．６、０．８、１）である請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  9. 治療剤が低い水溶性を有する請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  10. 治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合されている請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  11. 生物加水分解性結合がエステル、アミド、カーボネート又はカルバメートから選択される請求項１０記載の化合物。
  12. 治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  13. 治療剤がレセプターアゴニストである請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  14. 治療剤がレセプターアンタゴニストである請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  15. 化合物が生物分解性又は生物侵食性である請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  16. １，０００〜５００，０００ａｍｕの数平均（Ｍｎ）分子量を有する請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  17. ５，０００〜２００，０００ａｍｕの数平均（Ｍｎ）分子量を有する請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  18. １０，０００〜１００，０００ａｍｕの数平均（Ｍｎ）分子量を有する請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  19. 製薬賦形剤及び請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又は製薬上許容できるエステル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。
  20. 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物のうちの１種又はそれ以上を製薬的有効量で含む製薬投与形態。
  21. 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物のうちの１種又はそれ以上を治療的有効量で投与することを含む動物の処置法。
  22. 請求項１、２、３又は４記載の化合物を製造する方法。
  23. 正確に２個のヒドロキシル部分がアミノ酸の窒素又は硫黄原子によって置換されている変性シクロデキストリン環。
  24. アミノ酸がα−アミノ酸である請求項２３記載の変性シクロデキストリン環。
  25. アミノ酸が、システイン、トリプトファン、グルタミン酸，アスパラギン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン又はアルギニンである請求項２４記載の変性シクロデキストリン環。
  26. アミノ酸が、２〜５０個のアミノ酸残基を含むオリゴペプチド中に含められている請求項２３記載の変性シクロデキストリン環。
  27. オリゴペプチドが２〜３０個のアミノ酸残基を含む請求項２６記載の変性シクロデキストリン環。
  28. オリゴペプチドが２〜１５個のアミノ酸残基を含む請求項２６記載の変性シクロデキストリン環。
  29. 線状で水溶性のシクロデキストリン含有重合体であって、複数の生物活性部分が該重合体に、生物学的条件下に開裂されて生物活性部分を離脱する結合部を介して共有結合されてなるシクロデキストリン環。
  30. 治療剤が、抗無食欲症薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れん薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管作用薬、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳及び風邪調合薬、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨発達刺激薬、骨吸収抑制薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、精神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗痙れん薬、ニューロンブロッキング薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬及び抗高血圧症薬から選択される請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
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