CN102164617A - 在受试者体内实现持续的治疗药物浓度的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

在此提供了多种化合物以及多种方法，用于实现当在体内给药时小分子抗癌剂的持续的治疗效果。

Description

在受试者体内实现持续的治疗药物浓度的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国临时专利申请的优先权：于2008年9月23日提交的美国临时专利申请号61/099,516、于2008年10月20日提交的美国临时专利申请号61/106,931、以及于2009年4月28日提交的美国临时专利申请号61/173,433，它们的所有内容以其全文通过引用结合在此。
领域
本发明涉及用于实现当在体内给药时小分子抗癌剂的持续的治疗效果的多种化合物以及多种方法。
背景技术
几年来，已经提出了许多用于改进生物活性剂并且特别是小分子抗癌化合物的递送的方法。与癌症化学治疗剂的配方和递送相关的挑战可以包括差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不稳定性、以及快速的体内降解，这里仅提到少数。尽管已经设计了许多用于改进抗癌化合物的递送的方法，但是没有一种单一性的方法是不具有其显著缺点的。例如，通常采用的药物递送方法的目标在于解决或至少改善一个或多个以下问题，包括如在一种脂质体、聚合物基质、或单分子胶束中的药物胶囊化、共价连接至一种水溶性聚合物如聚乙二醇上、基因靶向剂、纳米颗粒以及类似物的使用。
许多小分子治疗剂并且特别是溶瘤细胞剂的临床效果受到若干因素限制。例如伊立替康以及其他的喜树碱衍生物经历了一种不希望的在碱性条件下E环内酯的水解作用。此外，伊立替康的给药引起了许多令人堪忧的副作用，包括白细胞减少、嗜中性白细胞减少症、以及腹泻。由于它的严重的腹泻的副作用，可以以其常规的未改进的形式给药的伊立替康的剂量极其受到限制，因此阻碍了这种药物以及这种类型的其他药物的效力。这样的严厉的副作用当严重时可以足以阻止此类作为有希望的治疗剂的药物的进一步研制。另外的面对小分子溶瘤细胞剂的挑战包括高的清除率和最小的肿瘤渗透以及停留时间。的确，许多化学疗法常常伴随着最终的失败。因此，用于抗癌化合物的生物相容性递送系统的设计和研制连同相关的治疗方法继续提出了重要的挑战。在此提供的多种化合物和方法迎接了这样的挑战。
概述
在一个方面，本披露是至少部分基于在本申请人的出人意料的发现上，即，小分子抗癌前药有效地在体内释放一种活性部分，其中该活性部分在人体内的有效半衰期是大于50个小时。
在以上内容的一个实施方案中，该前药有效地实现了在单次给药上的体内节律性给药。一种单次给药的示例性实例包括肠胃外给药(包括腹腔注射、静脉注射、皮下注射、或肌肉注射)、口腔给药、直肠给药、局部给药、鼻腔给药、以及眼部给药连同用一种泵经过例如一个30分钟至120分钟的时期注入。
因此，在此提供了在一种拓扑异构酶抑制剂前药的单次给药上的实现体内节律性给药特征曲线的一种方法。该方法包括对一个哺乳动物受试者(如人类)给予一种拓扑异构酶抑制剂的前药，其中该拓扑异构酶抑制剂是可释放地附接至一个聚乙二醇部分上的，以便由此实现在该前药的一个单次剂量中该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天。
在一个实施方案中，该保持高于检测水平的拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物是在约0.5ng/mL。
在又一个实施方案中，该保持高于检测水平的拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物是在约1.0ng/mL。
在又一个实施方案中，该保持高于检测水平的拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物是在约2.0ng/mL。
在一个相关的实施方案中，该方法或前药的用途在该前药的单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在至少高于检测水平约二倍持续至少给药后七天或甚至保持在至少高于检测水平约三倍持续至少给药后七天。
在某些实施方案中，该方法或前药的用途在该前药的单次剂量中有效实现了该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后21天。
在又一个或多个进一步的实施方案中，该方法在该前药的单次剂量中有效实现了该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天，如通过以一个每日剂量的该拓扑异构酶抑制剂的每日节律性给药来实现，该每日剂量至少低于在该给药步骤中以前药形式给予的拓扑异构酶抑制剂的剂量的两倍。
在与以上内容相关的一个或多个实施方案中，其中该给药的方式是选自腹腔注射、静脉注射、皮下注射、以及肌肉注射。
在一个示例性实施方案中，该前药是以一种拓扑异构酶抑制剂的前药例如但不限于伊立替康、托泊替康、喜树碱、或层状素D。
在又另一个示例性实施方案中，该前药是以一种微管抑制剂例如但不限于长春新碱、长春碱、长春氟宁、以及多西他赛。
在又一个进一步的实施方案中，该前药是一种伊立替康前药。
在又一个另外的实施方案中，该前药是多臂的。
在一个更具体的实施方案中，该多臂的前药具有从3到10个聚乙二醇臂，各臂具有一个可释放地附接其上的拓扑异构酶抑制剂分子。
在以上内容的任意一个或多个的甚至更具体的实施方案中，该前药具有以下结构：
Figure BDA0000051537200000041
在针对如在此描述的伊立替康的前药的给药的又另外一个实施方案中，该方法经由该给药步骤有效实现了伊立替康或一种它的代谢产物保持在高于约0.2ng/mL的血浆水平持续至少给药后七天。
在一个进一步的实施方案中，当体内给药时该前药提供了一个所希望的浓度-时间特征曲线，从而实现一种所希望的药效学效应，其中该所希望的药效学效应不同于该活性部分的已知的(或了解的或接受的)药效学效应。
在以上方法的一个相关的实施方案中，该前药是伊立替康的前药，其中该所希望的药效学效应是抗血管生成并且该已知的药效学效应是拓扑异构酶抑制。在又另一个相关的实施方案中，该前药是多西他赛的前药，其中该所希望的药效学效应是抗血管生成并且该已知的药效学效应是微管抑制。
在又一个实施方案中，该活性部分在人体中的有效半衰期是选自下组，其组成为：大于7天、10天、14天、20天、21天、25天、28天、30天、35天、40天、45天、49天、50天、60天、70天、80天、90天、以及100天的半衰期。
在又另一个具体的实施方案中，该前药是一种小分子的前药，该小分子选自下组，其组成为铂类、羟吗啡酮类似物类、类固醇类、喹诺酮类、以及核苷类。
在又一个进一步的更具体的实施方案中，该前药是小分子的前药，该小分子是伊立替康，
在一个第二方面，在此提供了经由对一个哺乳动物受试者给予伊立替康实现持续暴露于SN-38的一种方法。该方法包括经由一种非连续给药方案对一个患有一种或多种癌性实体瘤的哺乳动物受试者给予一个治疗有效量的包括一种前药的药物组合物，该前药对应于结构(I)：
Figure BDA0000051537200000052
其中该非连续给药方案包括以不超过每七天一次的频率给予该药物组合物，以便由此维持在给药之间的SN-38在血浆中的持续的治疗水平。
在一个实施方案中，该SN-38的治疗水平保持在或高于一个约0.2ng/mL的血浆浓度。
在一个或多个另外的实施方案中，该SN-38的治疗水平保持在或高于一个血浆浓度，该血浆浓度选自下组，其组成为：约0.3ng/mL、约0.4ng/mL、以及约0.5ng/mL。
在又一个进一步的实施方案中，该给药方案包括以每21天一次给予该药物组合物并且在给药之间SN-38的治疗水平保持在或高于约0.4ng/mL的一个血浆浓度。
在一个第三方面，在此提供了基于给药实现伊立替康的延长的治疗效果的一种方法。该方法包括对一个患有一种或多种癌性实体瘤的哺乳动物受试者给予一个治疗有效量的包括一种前药的药物组合物，该前药对应于结构(I)：
Figure BDA0000051537200000061
其中该给药包括以一个在每7天一次至每30天一次之间的频率给予该组合物，以便由此实现一个SN-38在血浆中超过750小时的消除半衰期。
在针对至少该第三方面的一个实施方案中，SN-38在血浆中的消除半衰期超过900小时。
在又一个进一步的实施方案中，SN-38在血浆中的消除半衰期超过1000小时。
在又另一个的实施方案中，SN-38在血浆中的消除半衰期超过1100小时。
以下实施方案是针对如以上阐明的前述的第二和第三方面。
在一个实施方案中，该前药的总体标称平均分子量的范围是从约10,000道尔顿至约60,000道尔顿。例如，该前药的总体标称平均分子量是选自约10,000道尔顿、20,000道尔顿、30,000道尔顿、40,000道尔顿、50,000道尔顿以及约60,000道尔顿。
在又另一个实施方案中，该给药以选自以下的一个频率发生：每7天一次、每14天一次、每21天一次以及每28天一次。
在另外的实施方案中，该实体瘤类型是选自卵巢的肿瘤、乳房的肿瘤、宫颈的肿瘤、上颌窦的肿瘤、膀胱的肿瘤、结肠直肠的肿瘤、小细胞肺的肿瘤、以及非小细胞肺的肿瘤的类型。
在又一个另外的实施方案中，该给药包括对该受试者给予一个剂量范围从约70mg/m2至约300mg/m2的伊立替康。
在又另外的实施方案中，该给药是静脉内的。
在又一个进一步的实施方案中，该给药对预防如从治疗开始所测量的肿瘤生长是有效的。
在又一个另外的实施方案中，该给药对导致肿瘤尺寸消退是有效的。
在一个相关的实施方案中，该给药对导致至少20％的肿瘤尺寸消退是有效的。
在又另一方面，在此提供了通过给予一个治疗有效量的如在此描述的拓扑异构酶抑制剂前药用于治疗患有一种癌的人类受试者的一种方法，该癌用一种或多种抗癌剂是难于治疗的。
在一个相关的实施方案中，该人类受试者是一位在先前其癌症对用1、或2、或3、或4、或5或更多种抗癌剂治疗是抵抗的受试者。这就是说，在先前的治疗中观察到癌症的进展，而经过给予一个治疗有效量的一种示例性的前药(例如，在一个实施方案中，化合物I)，或者由于部分肿瘤的消退、肿瘤生长的阻止、或者由一种或多种生物标记提供的证据观察到了抗肿瘤活性。
另外的方法包括通过给予一个治疗有效量的如在此描述的一种拓扑异构酶抑制剂分子的前药治疗(i)对基于蒽环类抗生素和/或紫杉烷的治疗抵抗的转移性乳癌，(ii)抵抗铂的卵巢癌，(iii)转移性宫颈癌，以及(iv)在具有K-Ras突变基因状态的患者体内的结肠直肠癌。
在一个实施方案中，该前药是一种其中一种拓扑异构酶抑制剂可释放地附接至一个聚乙二醇部分的前药。
在又另一方面，提供了一种其中治疗转移性乳癌的方法，其中一种如在此描述的拓扑异构酶抑制剂前药以一个治疗有效量被施用至一位患有局部进展转移性乳癌的患者，其中该患者已经具有不超过二种先前的(不成功的)用基于蒽环类抗生素和/或紫杉烷的化学治疗剂的治疗。
在又一个另外的方面，提供了一种用于治疗对铂抵抗的卵巢癌的方法。在该方法中，一种如在此描述的拓扑异构酶抑制剂前药以一个治疗有效量被施用至一位患有局部进展性或转移性卵巢癌的患者，其中该患者在基于铂的治疗期间已经显示出肿瘤进展。在一个具体的实施方案中，该患者已经具有一个少于六个月的无进展间期。
在此描述的任何一种或多种方法中使用的一个示例性化合物对应于结构I。
在另外的方法中，对一个具有局部进展期结直肠癌的患者给予如在此提供的一种拓扑异构酶抑制剂(例如像在实例1中的那种)，其中该一种或多种结直肠肿瘤对具有一种K-Ras癌基因突变(K-Ras突变体类型)使得该肿瘤对EGFR抑制剂如西妥昔单抗无响应。受试者们是那些已经失败于一种在先的含有5-FU的治疗、并且还是初次接受伊立替康的那些。
还提供了受试前药在任何一种或多种以上描述的方法中的用途。
根据以下说明书、附图以及实例将清楚本前药、有关的组合物以及方法的另外的实施方案。正如从前述以及以下说明可以认识到在此描述的各自和每一特征、以及二种或多种此类特征的各自和每一组合被包括在本披露的范围之内，前提是包括在这样一种组合中的特征不是互不一致的。此外，任何特征或特征的组合可以被特定地排除在本披露的任何实施方案之外。
当结合以下详细说明进行阅读时这些以及其他的目的和特征将变得更完全地清楚。
附图简要说明
图1是展示与伊立替康
Figure BDA0000051537200000081
比较的在一个21天给药方案(实线)上的在给予伊立替康的一种前药(“化合物”I)的人类受试者体内的持续暴露于伊立替康的活性代谢产物(SN-38)的一个曲线图，如详细描述于实例2中。确切地，该曲线图展示了在实例2中描述的基于药物代谢动力学研究的随时间(星期)的模拟的SN-38的浓度(ng/mL)。
图2是展示在一个铂抵抗的2780卵巢癌模型中的中位肿瘤体积(mm3)对初始治疗后天数的一个曲线图，如详细描述于实例3中。图形图例：实心圆，黑色(●)：无治疗(顶部数据图)-在治疗后20天之前到达的端点；空心圆(○)：用顺铂治疗，紧靠该“无治疗”数据的顶部图，在治疗后20天之前到达的端点；空心三角形(△)：用卡铂治疗，与顺铂数据几乎相同的图，在治疗后20天之前到达的端点；在曲线图的中心的最近的三个图-曲线图的中心部分的伊立替康数据，以不同的剂量给予：(实心三角形，灰色
Figure BDA0000051537200000091
50mg/kg伊立替康；实心圆，灰色(●)，100mg/kg伊立替康；以及(实心向上的三角形，灰色▲)，150mg/kg伊立替康-在大约初始治疗后30天所有到达端点；以不同的剂量给予的化合物I的最终三个图，实心三角形，灰色
Figure BDA0000051537200000092
50mg/kg化合物I；实心圆，灰色(●)，100mg/kg化合物I；以及实心向上的三角形，灰色(▲)，150mg/kg化合物I，所有延长至到达端点的最大的天数，例如大约50天。
图3是概括所给予的药剂、治疗方案、给药途径、给药方案、肿瘤生长延迟响应、以及与在以上描述的以及在实例3中的抵抗铂的卵巢2780卵巢癌模型有关的其他数据的一个表格。
详细说明
现在，本发明将被更全面地描述在下文中。然而，可以以许多不同的形式实施本发明并且不应该被解释为对在此列出的实施方案的限定；反之，这些实施方案被如此提供使得本披露将是彻底的和完全的，并且将完全地将本发明的范围传达给本领域的普通技术人员。
在此引证的所有出版物、专利以及专利申请，不论在前或在后，特此通过引用以其全文进行结合。
定义
必需注意的是，如在本说明书中的使用，单数形式“一个”、“一种”、以及“该”包括复数的所指对象，除非上下文另外清楚地指定。因此，例如提及一种“聚合物”包括一种单一的聚合物连同二种或更多种该同样的或不同的聚合物，提及一种“结合物”是指一种单一的结合物连同二种或更多种同样的或不同的结合物，提及一种“赋形剂”包括一种单一的赋形剂连同二种或更多种同样的或不同的赋形剂，等等。
将根据下述定义使用以下术语。
如在此使用的“PEG”或“聚(乙二醇)”，意思是包括任何水溶性聚氧化乙烯。典型地，用于本发明中的PEG将包括二个以下结构的一种：“-(CH2CH2O)n-”或“-(CH2CH2O)n-1CH2CH2-”，取决于一个或多个末端氧是否已经例如在一个合成转化期间被置换。变量(n)是从3至3000，并且该总体的PEG的末端基团和结构可以变化。当PEG或一种包括PEG片段的结合物进一步包含如在以上结构I中的一种间隔物或一种连接物(有待在以下更详细地描述)时，包括该间隔物(X)或连接物(Q)的原子当共价地附接至一个PEG片段时，并不导致(i)一种氧-氧键(-O-O-，一种过氧化物连接)、或(ii)一种氮-氧键(N-O，O-N)的形成。用于本发明中的PEG包括具有有待以下更详细地描述的许多种分子量、结构或几何学的PEG。
在本发明的背景下的聚合物的“水溶性”或一种“水溶性聚合物片段”是一种在室温下可溶于水的任何片段或聚合物。典型地，一种水溶性聚合物或片段将由该过滤之后的同一溶液传输至少约75％更优选至少约95％的光。在一个重量基础上，一种水溶性聚合物或其片段将优选是至少约35％(按重量计)可溶于水、更优选至少约50％(按重量计)可溶于水、仍然更优选约70％(按重量计)可溶于水、并且仍然更优选约85％(按重量计)可溶于水的。然而，最优选的是一种水溶性聚合物或片段是约95％(按重量计)可溶于水或完全可溶于水的。
在本发明的背景下的一种水溶性聚合物(例如PEG)的“分子量”是指一种聚合物的典型地由尺寸排阻色谱法、光散射技术、或在水或有机溶剂中的特性粘度测定而确定的标称平均分子量。可以如或者一个数均分子量或者一个重均分子量来表示在该背景下的一种水溶性聚合物(如PEG)的分子量。除非另外指明，在此提及的所有分子量是指数均分子量。数均、重均分子量二者的测定可以使用凝胶渗透色谱技术来测量。还可以使用用于测量分子量值的其他的方法，如端基分析的使用或依数性的测量(例如，凝固点下降、沸点升高、或渗透压)以便确定数均分子量或使用光散射技术、超速离心或粘度测量法以便确定重均分子量。本发明的聚合物典型地是多分散的(即，该多种聚合物的数均分子量和重均分子量是不相等的)，具有低的多分散性值如小于约1.2、小于约1.15、小于约1.10、小于约1.05、以及小于约1.03。如在此所使用，有时将提及一种具有或者一个重均分子量或者数均分子量的单一的水溶性聚合物；此类提及将被理解为表示该单一的水溶性聚合物是从一种具有该陈述的分子量的水溶性聚合物的组合物获得的。
提及一种聚合物的几何学或总体结构的“多臂”是指具有3个或更多个连接至一个“核心”分子或结构上的含有聚合物的“臂”的聚合物。因此，一种多臂聚合物可以具有3个聚合物臂、4个聚合物臂、5个聚合物臂、6个聚合物臂、7个聚合物臂、8个聚合物臂或更多，取决于它的构型和核心结构。高度支化聚合物的一个特殊类型是一种树枝状聚合物或树枝状化合物，为了本发明的目的，其被认为是具有不同于一种多臂聚合物的结构。这就是说，一种如在此提及的多臂聚合物明确地排除了树枝状化合物。
一种“树枝状化合物”是一种球形的、尺寸单分散聚合物，其中所有的键放从一个中心焦点或核心以一个规则的分枝模式并且以重复单元(各自促成一个分枝点)放射状地形成。树枝状化合物是典型地使用一种纳米级多步骤构造过程而形成。每一步骤产生了一个具有先前代的二倍或更多倍复杂性的新的“代”。树枝状化合物展现出某些树枝状状态特性如核心封装，使它们独特于其他类型的聚合物。
“分枝点”是指包括一个或多个原子的一个分岐点，一种聚合物在此从一个线性结构裂解或分枝成一个或多个另外的聚合物臂。一种多臂聚合物可以具有一个分枝点或多个分枝点，只要这些分枝不是生成一种树枝状化合物的规则的重复。
如在此使用的“活性剂”包括任何提供一些药理学的通常有益的效果(可以在体内或体外证实)的试剂、药物、化合物等等。如在此的使用，这些术语进一步包括在一位患者体内产生一种局部或全身效应的任何生理学或药理学活性物质。
“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指可以被包括在本发明的组合物中的并且对该患者不引起显著的有害的毒理学效应的一种赋形剂。
“药理学有效量”、“生理学有效量”、以及“治疗有效量”在此可互换地使用，表示存在于一种药物制剂中的活性剂的量被需要以便在血流中或在体内的一种靶组织或位点中提供活性剂和/或结合物的一个所希望的水平。该精确的量将取决于很多因素，例如该具体的活性剂、药物制剂的组分和物理特征、预期的患者群体、患者的考虑因素等等，并且可以容易地由本领域的普通技术人员基于在此提供的以及在相关文献中可获得的信息来确定。
术语“受试者”、“个体”或“患者”在此可互换地使用并且是指一种脊椎动物，优选一种哺乳动物。哺乳动物包括但不限于鼠科动物、啮齿动物、类人猿、人类、家畜、运动动物以及宠物。这样的受试者们典型地遭受或易于患有一种可以通过给予本发明的一种聚合物来预防或治疗的病症，该聚合物典型地但不必需是处于如在此描述的一种聚合物活性剂结合物的形式。
“节律性”给药是指在一种频繁的或连续的方案(没有延长的中断)上给予比较低剂量的药物(典型地一种化学治疗剂)。通常，一个节律性剂量是一个低于使用常规治疗所给予的剂量，例如一个约10％至约75％的常规剂量的剂量，并且典型地约10％至约50％的一个使用常规治疗所给予的推荐剂量(当计算为一个每日剂量时)。节律性给药典型地涉及每日口服以及连续输注方案。
术语“约”，具体地提及一个给定的量，意思是包括正或负百分之五的偏差。
一个具体的病症的“治疗(Treatment)”或“治疗了(treating)”包括：(1)预防这样的一种病症，即，在一位可能暴露于或易罹患于该病症但是还没有经历或显示该病症的受试者体内引起该病症不发展或以更小的强度或更小的程度发生，(2)抑制该病症，即，停止该发展或逆转该病症。
“任选的”或”任选地”表示随后描述的情况可以发生或可以不发生，这样使得该描述包括该情况发生的情形以及它不发生的情形。
一种“小分子”可以被广义地定义为一种有机、无机、或有机金属化合物，该化合物典型地具有一个小于约1000的分子量。本发明的小分子包括具有一个小于约1000的分子量的低聚肽以及其他的生物分子。
小分子抗癌前药
如以上的总体描述，本披露涉及多种小分子抗癌前药。一种前药是指通常(但不是必需)是无活性的并且处于一种从该活性母体药物改变的形式的一种化合物，其中一旦给药则该前药在体内被代谢成一种活性的代谢物。优选地，在此提供的前药是小分子抗癌剂的水溶性聚合物结合物。
在一个具体的实施方案中，该前药是一种小分子抗癌剂的多臂聚合物前药。
典型地，一种聚合物结合物的总体多臂聚合物部分的总的数均分子量是约1,000道尔顿(Da)至约100,000Da，更优选约10,000Da至约60,000Da，最优选约15,000至约60,000Da。具有约5,000Da、约8,000Da、约10,000Da、约12,000Da、约15,000Da、约20,000Da、约25,000Da、约30,000Da、约35,000Da、约40,000Da、约45,000Da、约50,000Da、以及约60,000Da的数均分子量的多臂聚合物是特别优选的。具有约20,000Da或更大，即具约20,000Da、或25,000Da、或30,000Da、或40,000Da或50,000Da、或60,000Da的分子量的多臂聚合物对于肿瘤靶向应用是特别优选的。当然该多臂聚合物的实际分子量将取决于在该总体的多臂聚合物中聚合物臂的数量以及每一个聚合物臂的分子量。
由于它们是前药，在一种结合物如一种水溶性聚合物结合物的情况下，在聚合物部分和该小分子抗癌剂之间的连接优选是水解地可降解的为的是该母体药物分子随着时间的过去在体内释放。代表性的水解地可降解的连接包括羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、酸酐、乙缩醛、缩酮、酰氧基烷基醚、亚胺、原酸酯、以及寡核苷酸。酯类如羧酸和碳酸酯是特别优选的连接。所采用的具体的连接和连接化学物将取决于该具体的小分子抗癌剂、在该活性剂内另外的功能性基团的存在等等，并且可以由本领域的普通技术人员根据在此呈现的指导而容易地确定。
至于在此提供的前药，对于该前药本身展现生物活性不是必需的，因为该母体药物是在水解作用时释放。然而，在某些实施方案中，该前药至少保持一个可测量程度的活性。这就是说，在一些情况下，一种前药大概具有该未改性的母体化合物的从约1％至约100％或更多的比活性。在一个优选的实施方案中，如在此提供的一种前药将具有胜过该未改性的母体药物的一种或多种治疗优势。这就是说，如在此提供的一种前药将具有相对于该未改性的母体抗癌剂(在结合之前)的从约1％至约100％的生物活性。这样的活性可以使用一种适当的体内或体外模型来确定，取决于该具体的母体化合物的已知活性。对于一种抗癌药，体内抗癌活性是典型地通过使用良好确立的动物模型或在基于人类的试验(如在此描述在所附的实例中)中比较肿瘤移植物在药物治疗的以及对照组的无胸腺小鼠体内的生长率来评估的。例如，在某些动物模型中，抗癌活性是通过相对于该对照组的在治疗组体内的较慢的肿瘤生长率来指示的(J.W.Singer，et al.，Ann.N.Y.Acad.Sci.，922：136-150，2000)。正如可以在所附的实例中看出，可以采用许多指示物的任何一个来证实抗癌活性：例如，如由肿瘤生长的停止或肿瘤尺寸的消退来指示对治疗的阳性响应(特别是在用或者良好确立的或者已经证明不成功的研究的抗癌剂(即，癌症的难治性病例)进行治疗的情况下)、改进的血浆半衰期、大大延长的/持续的暴露特征曲线、改变的血浆特征曲线等。
此外，与给予本发明的前药相关的副作用的严重性是优选可比于或甚至更优选少于与给予该母体化合物相关的副作用的。特别地，当对一位患者给予优选的抗癌前药尤其是抗癌剂如伊立替康的那些前药时，当与该未改性的母体药物分子进行比较时，导致减少的白细胞减少/中性粒细胞减少以及腹泻。抗癌剂如喜树碱和喜树碱样化合物的副作用的严重性是可以容易地评定的(参见，例如Kado，et al，Cancer Chemotherapyand Pharmacology，Aug.6，2003)。给予如在此提供的一种前药当与该母体药物比较时将典型地不仅导致提高的效果而且导致减少的副作用(例如，毒性)如以上描述的那些。
前药的结构特征
优选的前药是包括一种多臂聚合物(即，具有三个或更多个臂)的那些，并且具有以下广义结构：
R(-Q-POLY1-X-D)q
如详细描述在申请人的美国专利申请号20050112088中，特此将其内容以其全文结合在此。一个特别优选的结合物描述在实例1和2中。
在以上结构中，R是一个具有从约3个至约150个碳原子优选从约3个至约50个碳原子并且甚至更优选3个至约10个碳原子的任选地含有一个或多个杂原子(例如O、S、或N)的有机基团。在一个实施方案中，R具有的碳原子的数目是选自下组，其组成为：3、4、5、6、7、8、9、以及10。R可以是线性的或环状的，并且典型地自其发出的是至少3个独立的聚合物臂，每一个聚合物臂具有至少一个共价地附接其上的活性剂部分。注意以上结构，“q”对应于从“R”发出的聚合物臂的数目。
Q是一个连接物，优选是水解稳定的一种。典型地，Q含有至少一种杂原子如O、或S、或NH，其中该原子临近在Q中的R，当与R一起考虑时，典型地代表该核心有机基团R的一个残基。以下提供了说明性的实例。通常，Q含有从1个至约10个原子或从1个至约5个原子。更具体地说，Q典型地含有以下数目的原子的一种：1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一个具体的实施方案中，Q是O、S、或-NH-C(O)-。
POLY1代表如以下详细描述的一种水溶性的以及非肽的聚合物。
X是一种包括一种可水解的连接的间隔物，其中该可水解的连接直接附接至该活性剂D上。典型地，该可水解的连接的至少一个原子以其未改性的形式被包含在该该活性剂D中，这样使得包含在X之内的可水解的连接水解时，该活性剂D被释放。总而言之，该间隔物X具有一个从约4个原子至约50个原子、或更优选从约5个原子至约25个原子、或甚至更优选从约5个原子至约20个原子的原子长度。代表性的间隔物具有一个从约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或约20个原子的长度。
在又另一个具体的实施方案中，X具有以下结构：Y-Z，其中Y是共价地附接至Z的一个间隔物片段，一种水解地可降解的连接。在某些实施方案中，Z本身可以不构成一种水解地可降解的连接，然而，当与Y或至少Y的一个部分一起考虑时则形成一种水解地可降解的连接。优选地，Y包括(CH2)a-C(O)NH-(CH2)0，1-(CH2CH2O)0-10。
优选地，在每次出现时，Rx与Ry独立地是H或低级烷基。在一个实施方案中，在每次出现时是Rx与Ry是H。在又另一个实施方案中，a的范围是从0至5。在又另一个实施方案中，b的范围是从0至5。在又另一个实施方案中，c的范围是从0至10。在另一个实施方案中，K是-C(O)-NH。在此描述的任意实施方案意欲不仅应用广义结构I，而且意思是延伸至多个实施方案的具体组合。
在又另一个实施方案中，在每次出现时Rx与Ry是H，a是1，K是-C(O)-NH，并且b是0或1。
X的代表性的实例包括-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)O-(在此，Y对应于-CH2-C(O)-NH-CH2-并且Z对应于-C(O)-O-)、以及-CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-C(O)-O-(在此Y对应于-CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-并且Z对应于-C(O)-O-)。
现在返回至以上结构，D是一种活性剂部分如一种小分子，并且q(独立的聚合物臂的数目)的范围是从约3至约50。优选地，q的范围是从约3至约25。更优选地，q是从3至约10，并且具有一个3、4、5、6、7、8、9、或10的值。
根据本发明的一个实施方案，该结合物包括一种具有从约3至约25个共价地附接至其上的小分子的聚合物。更具体地说，该结合物包括一种水溶性聚合物，该聚合物具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个共价地附接至其上的活性剂分子。在一个进一步的实施方案中，本发明的该结合物具有从约3个至约8个共价地附接至该水溶性聚合物上的活性剂分子。典型地，尽管不是必需地，聚合物臂的数目将对应于共价地附接至该水溶性聚合物上的活性剂的数目。
在其中该前药包括一种聚合物结合物的情况下，该聚合物部分优选是一种水溶性的以及非肽的聚合物。可以使用任何的许多种非肽的以及水溶性的聚合物以便形成依照在此的传授内容的一种结合物。适当的聚合物的实例包括但不限于聚(亚烷基)二醇、乙二醇与丙二醇的共聚物、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟烷酯)、聚(糖类)、聚(α-羟酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚噁唑啉、聚(N-丙烯酰吗啉)、以及以上任何一种或多种的共聚物、三聚物以及混合物。
优选地，该聚合物是一种聚乙二醇或PEG，并且可以处于任何的许多几何学或形式，包括直链的、支链的、叉状的或优选多臂的。PEG典型地包括-(CH2CH2O)n-，其中n的范围是从约5至约400，优选地从约10至约350或从约20至约300。在此处描述的多臂实施方案中，每一个聚合物臂典型地具有对应于以下之中的一种的分子量：200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、3000、4000、5000、6000、7000、7500、8000、9000、10000、12,000、15000、17,500、18,000、19,000、20,000道尔顿或更大。对于在此描述的多臂聚合物的构型的总体分子量(这就是说，整体而言该多臂聚合物的分子量)通常对应于以下之中的一种：800、1000、1200、1600、2000、2400、2800、3200、3600、4000、6000、8000、12,000、16,000、20,000、24,000、28,000、30,000、32,000、36,000、40,000、48,000、60,000或更大。典型地，对于本发明的一种多臂聚合物的分子量的范围是从约800至约60,000道尔顿、并且优选从约10,000至约60,000道尔顿、或更优选从约20,000至约40,000道尔顿。
活性剂
典型地，该活性剂部分是一种具有一个小于约1000的分子量的小分子抗癌剂。在又另外的实施方案中，该小分子药物具有一个小于约800或甚至小于约750的分子量。在又另一个实施方案中，该小分子药物具有一个小于约500或在一些情况下甚至小于约300的分子量。优选的活性剂部分包括多种抗癌剂。特别优选的是溶瘤细胞剂如具有至少一个羟基基团的那些。
活性剂的一种优选类别是喜树碱类。在一个实施方案中，用在一种前药或在此提供的方法中的一种喜树碱对应于以下结构：
Figure BDA0000051537200000181
其中R1-R5是各自独立地选自下组，该组的组成为：氢；卤素；酰基；烷基(例如，C1-C6烷基)；取代的烷基；烷氧基(例如，C1-C6烷氧基)；取代的烷氧基；链烯基；炔基；环烷基；羟基；氰基；硝基；叠氮基；酰氨基；肼；氨基；取代的氨基(例如，单烷基氨基和二烷氨基)；羟基羰基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；烷基羰基氨基；氨基甲酰基烷氧基；芳基磺酰基氧基；烷基磺酰基氧基；-C(R7)＝N-(O)i-R8，其中R7是H、烷基、链烯基、环烷基、或芳基，i是0或1，并且R8是H、烷基、链烯基、环烷基、或杂环；以及R9C(O)O-，其中R9是卤素、氨基、取代的氨基、杂环、取代的杂环，或R10-O-(CH2)m-，其中m是一个1-10的整数并且R10是烷基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、杂环、或取代的杂环；或R2与R3一起或R3与R4一起形成取代的或未取代的亚甲二氧基、乙二氧基、或亚乙基氧基；R6是H或OR’，其中R’是烷基、链烯基、环烷基、卤烷基、或羟烷基；并且L是附接至一个改性部分上以便提供该前药结构的一个示例性位点。
在一个具体的实施方案中，D是伊立替康，其中在最终的多臂前药结合物中，在该20位羟基上的H是不存在的。
Figure BDA0000051537200000191
更具体地说，该抗癌剂可以属于许多结构类别的一种，包括但不限于小分子、低聚肽、蛋白模拟物、片段、或类似物、类固醇、核苷酸、寡聚核苷酸以及类似物。优选地，在此使用的一种活性剂具有一个适合于改性以提供该所希望的前药的游离羟基、羧基、硫基、氨基等等(即，“柄”)。优选地，该抗癌剂具有至少一个适合于形成一个可水解的连接的功能性基团用于形成一种前药。
可替代地，该药物是通过引入一种适当的“柄”优选通过将它的现有的功能性基团之一转化成适合于形成一个可水解的共价键的一种功能性基团来改性的。理想地，这样的改性不应该不利地影响该活性剂的治疗效果或活性至一个显著的程度。这就是说，一种促成其转化成一种前药的活性剂的任何改性应该导致相对于在改性之前该已知的母体活性剂而言它的生物活性的减少不大于约30％。
优选的抗癌剂包括拓扑异构酶抑制剂例如但不限于伊立替康、托泊替康、喜树碱、以及层状素D，以及微管抑制剂例如但不限于长春新碱、长春碱、长春氟宁、以及多西他赛。另外的抗癌剂包括六甲蜜胺、博来霉素、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、克拉屈滨、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、阿霉素、伊马替尼、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰、氨甲喋呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、以及紫杉醇。
以上示例性的药物意思是包括(在适当的情况下)类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂、异构体、多晶型物、以及它们的药学上可接受的盐的形式。
如在前的描述，活性剂的一种优选类别是喜树碱类。如在此使用的术语“喜树碱化合物”包括植物生物碱20(S)-喜树碱连同其药学活性的衍生物、类似物以及代谢产物。喜树碱衍生物的实例包括但不限于9-硝基-20(S)-喜树碱、9-氨基-20(S)-喜树碱、9-甲基-喜树碱、9-氯-喜树碱、9-氟-喜树碱、7-乙基喜树碱、10-甲基-喜树碱、10-氯-喜树碱、10-溴-喜树碱、10-氟-喜树碱、9-甲氧基-喜树碱、11-氟-喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)、10，11-亚甲二氧基喜树碱、以及10，11-亚乙基二氧基喜树碱、以及7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚甲二氧基喜树碱、7-乙基-10-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-羰基氧基-喜树碱、9-羟基-喜树碱、以及11-羟基-喜树碱。特别优选的喜树碱化合物包括喜树碱、伊立替康、以及托泊替康。
特别优选的喜树碱化合物展示在以下结构中
其中R1-R5是各自独立地选自下组，该组的组成为：氢；卤素；酰基；烷基(例如，C1-C6烷基)；取代的烷基；烷氧基(例如，C1-C6烷氧基)；取代的烷氧基；链烯基；炔基；环烷基；羟基；氰基；硝基；叠氮基；酰氨基；肼；氨基；取代的氨基(例如，单烷基氨基和二烷氨基)；羟基羰基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；烷基羰基氨基；氨基甲酰基烷氧基；芳基磺酰基氧基；烷基磺酰基氧基；-C(R7)＝N-(O)i-R8，其中R7是H、烷基、链烯基、环烷基、或芳基，i是0或1，并且R8是H、烷基、链烯基、环烷基、或杂环；以及R9C(O)O-，其中R9是卤素、氨基、取代的氨基、杂环、取代的杂环，或R10-O-(CH2)m-，其中m是一个1-10的整数并且R10是烷基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、杂环、或取代的杂环；或R2与R3一起或R3与R4一起形成取代的或未取代的亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚乙基氧基；并且R6是H或OR’，其中R’是烷基、链烯基、环烷基、卤烷基、或羟烷基。
示例性的取代基团包括羟基、氨基、取代的氨基、卤素、烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基(例如，苯基)、杂环、以及糖基基团。
其他的优选的活性剂包括铂类、羟吗啡酮类似物、类固醇、喹诺酮、异喹诺酮类、以及氟喹诺酮类、以及核苷和核苷酸。
C.药物组合物
本发明提供了药物配制品或组合物，二者用于兽医和人类医学用途，包括一种或多种本发明的前药或它的一种药学上可接受的盐，典型地具有一种或多种药学上可接受的载体以及任选地任何其他的治疗成分、稳定剂等。该一种或多种载体必须是在药学上可接受上的意义是与该配制品的其他成分是相容的并且没有不适当地有害于它的受体。该多种组合物还可以包括聚合物赋形剂/添加剂或载体，例如聚乙烯吡咯酮、衍生的纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、以及羟丙基甲基纤维素、Ficolls(一种聚合物糖)、羟乙基淀粉(HES)、葡萄糖结合剂(例如，环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精)、聚乙二醇、以及果胶。该多种组合物可以进一步包括稀释剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、调味剂、掩味剂、无机盐(例如，氯化钠)、抗微生物剂(例如，苯扎氯铵)、增甜剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯如“吐温20”以及“吐温80”、以及普卢兰尼克如F68以及F88，从BASF可得)、脱水山梨糖醇酯、脂类(例如，磷脂如卵磷脂以及其他的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸以及脂肪酸酯、类固醇(例如，胆固醇))、以及螯合剂(例如，EDTA、锌以及其他的此类适当的阳离子)。适合用于依照本发明的组合物中的其他的药物赋形剂和/或添加剂列出在“Remington：The Science&Practice of Pharmacy”，19th ed.，Williams&Williams，(1995)、以及在“Physician’s Desk Reference”，52nd ed.，Medical Economics，Montvale，NJ(1998)、以及在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，Third Ed.，Ed.A.H.Kibbe，Pharmaceutical Press，2000中。
本发明的前药可以配制成包括哪些适合于口服、直肠、局部、鼻腔、眼部、或肠胃外(包括腹腔注射、静脉注射、皮下注射、或肌肉注射)给药的那些组合物。一种优选的配制品是适合于静脉内给药的一种。该多种组合物可以方便地以单位剂量的形式呈现并且可以通过药学领域熟知的任何方法来制备。所有的方法包括将该活性剂或化合物(即，该前药)带入与一种载体缔合的步骤，该载体构成一种或多种辅助成分。一般而言，通过将该活性化合物带入与一种液体载体缔合以便形成一种溶液或一种悬浮液来制备该多种组合物，或者可替代地将该活性化合物带入与一种适合于形成一种固体(任选地一种颗粒产品)的配制品成分缔合，并且然后如果需要则将该产品成型为一种所希望的递送形式。当本发明的固体配制品为颗粒时，将典型地包括具有尺寸范围从约1纳米至约500微米的粒子。一般而言，对于旨在静脉内给药的固体配制品，典型地粒子的直径范围是从约1nm至约10微米。特别优选的是无菌的冻干组合物，在注射之前将其在一种含水载体中复水。
一种优选的配制品是包括一种多臂聚合物前药(其中活性剂是伊立替康)的固体配制品。该固体配制品包括山梨醇和乳酸，并且典型地在静脉输注之前用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液进行稀释。
在该配制品中的前药的量取决于所采用的特定的抗癌剂、它的活性、该前药的分子量、以及其他的因素(如剂型、目标患者群体以及其他的考虑)而变化，并且通常将由本领域的普通技术人员容易地进行确定。在该配制品中的前药的量将是这样一个量，即，该量对于递送一个治疗有效量的抗癌化合物至一位对其有需要的患者以便实现至少与该化合物相关的多种治疗效果的一种(例如，癌症的治疗)是必需的。在实践中，这将取决于具体的结合物、它的活性、有待治疗的病症的严重性、该患者群体、该配制品的稳定性等等而在很大程度上变化。组合物通常将含有大概从约按重量计1％至约按重量计99％的前药，典型地从约按重量计2％至约95％的前药，并且更典型地从约按重量计5％至85％的前药，并且还将取决于包含在该组合物中的赋形剂/添加剂的相对量。更具体地说，该组合物将典型地含有至少约以下百分比之一的前药：2％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、或按重量计更多。
适合于口服给药的本发明的组合物可以呈现为离散单元如胶囊、扁囊剂、片剂、锭剂、等等，每一单元含有一个预定量的作为一种粉末或粒料的活性剂；或在水性液体或非水性液体中的一种悬浮液如一种糖浆剂、一种酏剂、一种乳剂、一种饮剂等等。
适合于肠胃外给药的配制品方便地包括一种该前药的无菌水性制剂，可以被配制成与受者的血液是等渗的。
方法
该多种前药可以用于在任何动物体内(特别是在哺乳动物如人类体内)治疗或预防任何对用该未改性的活性剂治疗有应答的病症。该前药作为化学治疗例如在癌症的治疗中是特别有用的。
本发明的前药作为抗癌剂是特别有用的，即，已经显示出在体内释放一种活性部分是有效的，其中该活性部分(可以是一种活性代谢产物)在人体内的有效半衰期是大于50小时。优选地，该有效半衰期大于7天、或10天、或14天、或20天、或21天、或25天、或28天、或30天、或35天、或40天、或45天、或49天、或50天、或60天、或70天、或80天、或90天、或100天。
本发明的前药特别是在其中该小分子药物是一种抗癌剂(如像在此描述的喜树碱或其他的溶瘤细胞剂)的那些在治疗实体型肿瘤中是有用的，该实体型肿瘤包括乳房的肿瘤、卵巢的肿瘤、结肠的肿瘤、胃的肿瘤、恶性黑色素的肿瘤、小细胞肺的肿瘤、非小细胞肺的肿瘤、甲状腺的肿瘤、肾的肿瘤、胆管的肿瘤、脑的肿瘤、宫颈的肿瘤、上颌窦的肿瘤、膀胱的肿瘤、食道的肿瘤、霍奇金病、肾上腺皮质的肿瘤的类型等等。另外的可以用该前药以及在此提供的方法治疗的癌症包括淋巴瘤、白血病、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤等等。如上所述，这些前药在靶向和集聚在实体瘤内是特别有效的。该前药还在HIV和其他的病毒的治疗中是有用的。
还已经显示出当该前药用于治疗患有对一种或多种抗癌剂的治疗显示出是难治的癌的患者时是特别有利的(参见，例如在实例2中的表III和IV)。如在实例2中的显示，在此提供的示例性的前药在先前其癌症显示出对用1、或2、或3、或4、或5或更多种抗癌剂治疗是抵抗的受试者体们内展现出抗肿瘤活性。这就是说，在先前的治疗中观察到癌症的进展，而经过给予一个治疗有效量的一种示例性的前药(化合物I)，或者由于部分肿瘤的消退、肿瘤生长的阻止、或者由一种或多种生物标记提供的证据观察到了抗肿瘤活性。
治疗的方法包括向对其有需要的哺乳动物例如一个人给予一个治疗有效量的一种含有如在此描述的一种前药的组合物或配制品。
另外的方法包括治疗(i)对基于蒽环类抗生素和/或紫杉烷的治疗抵抗的转移性乳癌，(ii)抵抗铂的卵巢癌，(iii)转移性宫颈癌，以及(iv)在具有K-Ras突变基因状态的患者体内的结肠直肠癌。
在转移性乳癌的治疗中，如在此提供的一种前药以一个治疗有效量被施用至一位患有局部进展转移性乳癌的患者，其中该患者已经具有不超过二种先前的(不成功的)用基于蒽环类抗生素和/或紫杉烷的化学治疗剂的治疗。
对于治疗铂抵抗的卵巢癌，一种如在此描述的前药以一个治疗有效量被施用至一位患有局部进展性或转移性卵巢癌的患者，其中该患者在基于铂的治疗期间已经显示出肿瘤进展。在一个具体的实施方案中，该患者已经具有一个少于六个月的无进展间期。参见例如实例3，描述了该示例性的化合物4-臂PEG-GLY-伊立替康-20K在一个抵抗铂的转移性卵巢癌动物模型中以及在一个1期临床研究中的优越的抗肿瘤活性。在动物模型以及在初步的1期结果二者中该示例性的前药的效果明显优于该母体化合物。而且，在治疗已经经历先前的抗癌治疗的患者中，4-臂PEG-GLY-伊立替康-20K的有效性质表明在此描述的前药胜过常规的抗肿瘤剂(如顺铂)的出人意料的优点。
在另外的方法中，对一个具有局部进展期结直肠癌的患者给予如在此提供的一种前药(例如像在实例1中的那种)，其中该一种或多种结直肠肿瘤对具有一种K-Ras癌基因突变(K-Ras突变体类型)使得该肿瘤对EGFR抑制剂如西妥昔单抗无响应。受试者们是那些已经失败于一种在先的含有5-FU的治疗并且也是初次接受伊立替康的那些。
在又另一个方面，该前药有效地实现了在单次给药上的一种体内节律性给药特征曲线。参见例如图1，当了经过给予该示例性的前药化合物I时，患者对伊立替康的活性代谢产物(SN-38)的暴露。如可以看出，在给予随后的剂量之前，虽然认可的每星期一次或每21天一次的伊立替康给药方案导致了SN-38的低的或不存在的(即，不可检出的)血浆浓度持续了延长的时期，给予该即时的前药对于实现一个持续的对SN-38的暴露是有效的，该暴露类似于一种伊立替康的连续的静脉输注所期望的暴露特征曲线，然而仅仅通过每3个星期一次给药而实现。
在转移性结直肠癌患者体内伊立替康的节律性给药的示例性药物代谢动力学和药效动力学例如描述在Allegrini，G.，et al.，British Journalof Cancer(2008)，98，1312-1319中。所探究的伊立替康的节律性剂量是每天1.4mg/m2、每天2.8mg/m2、以及每天4.6mg/m2，经连续的静脉输注给予。对于不同剂量水平的伊立替康、SN-38、以及SN-38葡萄糖醛酸苷观察到保持在检测水平以上的所生成的血浆浓度。例如，在最低的剂量下SN-38的血浆水平保持在1ng/ml持续长达63天，而在较高的剂量下在经过一个63天的给药时期SN-38的血浆水平的范围是在约2-4ng/mL之间。类似地，对于伊立替康，对于最低剂量的经过给药方案的血浆水平的范围是从约100ng/ml至约250ng/ml，并且观察到对于较高剂量的经过63天的时间进程是从约10ng/ml至约500ng/ml。在各自的情况下，对于节律性给药方案观察到的随着时间的血浆水平是相当连续和稳定的，并且经过该时间进程没有下降到治疗水平以下，与其中该抗癌药或它的活性代谢产物在给药后立即开始稳定地随着时间而降低、最后下降到检测水平以下的常规给药相反。
在一些情况下中，当体内给药时该前药提供一个所希望的浓度-时间特征曲线，从而实现一种所希望的药效学效应，其中该所希望的药效学效应不同于该活性部分的已知的(或了解的或接受的)药效学效应。例如，该前药是一种伊立替康的前药，其中该所希望的药效学效应是抗血管生成并且该已知的药效学效应是拓扑异构酶抑制。可替代地，该前药是多西他赛的一种前药形式，其中该所希望的药效学效应是抗血管生成并且该已知的药效学效应是微管抑制。
任意特定的前药的一个治疗有效剂量将从结合物到结合物、患者到患者而变化，并且将取决于多个因素如该患者的病况、所采用的具体的活性剂的活性、癌症的类型、以及递送的途径。
对于喜树碱型活性剂，优选的是剂量是从约0.5至约100mg喜树碱/每公斤体重，优选地从约10.0至约60mg/kg。当与其他的药学活性剂结合地给予时，甚至更少的该前药可以是治疗有效的。对于给予伊立替康的一种前药，伊立替康的的剂量范围将典型地是从约50mg/m2至约350mg/m2。
治疗的方法意思是包括用一种单一的前药的单一疗法，连同与一种第二抗癌剂结合给予一个治疗有效量的如在此描述的一种前药二者。例如，与5-氟尿嘧啶和亚叶酸结合给予一种喜树碱型前药，如描述在美国专利号6,403,569中。
本发明的前药可以给予每日一次或每日数次，优选每日一次或更少或每星期一次或更少。说明性的给药方案包括每7天一次、或每14天一次、或每21天一次、或每28天一次给予一个治疗量的前药。该治疗的持续时间可以延续一个月到几年的时期。例如，该疗程可以持续经过一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、或六个月、或甚至更长。每一剂量可以或者通过一个处于单独的剂量单位或若干更小的剂量单位形式的单一剂量来给予或者通过以一定的间隔多次给予细分的剂量给予。
实例
应该理解的是虽然本发明已经结合它的某些优选的特定的实施方案进行了描述，前述的说明连同随后的实例旨在表明而不是限制本发明的范围。本发明涉及的在本发明的范围之内的其他的方面、优点以及修改对于本领域的普通技术人员将是清楚的。
实例1
季戊四醇基-4-臂-(PEG-1-亚甲基-2氧代-乙烯基氨基乙酸酯连接的伊立替康)-20K(“4-臂PEG-GLY-伊立替康-20K，或化合物I)的合成
Figure BDA0000051537200000271
4-臂PEG-GLY-伊立替康-20K(化合物I)的合成以前已经描述了。参见例如申请人的美国专利公开号2005-0112088，实例1。
实例2
在患有进展期的癌症的患者体内的I期临床研究
在1期剂量-递增试验中，在44位患有进展期实体瘤的患者中对化合物I单一疗法的安全性、药物代谢动力学以及抗肿瘤活性进行了评估，这些患者具有失败的先前的治疗或者对其没有可得的标准治疗。使患者如下接受化合物I的90分钟的输注：每星期一次持续三个星期，伴随第四个星期的停止(n＝32)；每14天或每二个星期一次(n＝6)；以及每21天或每三个星期一次(n＝6)。依照RECIST(实体瘤响应评价标准)指标评价了肿瘤响应。
在每星期一次剂量方案中(每星期一次x3Q4星期)剂量范围是从58mg/m2至230mg/m2。在每二个星期剂量方案(Q14天)以及每三个星期剂量方案(Q21天)中，剂量范围是从145mg/m2至170mg/m2。在一个广谱的癌症类型中观察到了肿瘤消退、抗肿瘤活性或延长的疾病稳定化，这些癌症类型包括乳癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾上腺皮质癌、食道癌、上颌窦癌、以及霍奇金淋巴瘤的类型。在第一和第二剂量方案中观察到的临床显著性的副作用是腹泻和嗜中性白细胞减少症，伴随的腹泻是与化合物I相关的剂量限制性毒性。在每三个星期(Q21天)剂量方案中没有观察到腹泻和嗜中性白细胞减少症。
表1.
每星期一次x3Q4星期的化合物I的结果
如在任何进程中观察到的药物相关的毒性
Figure BDA0000051537200000281
-每试验计划的剂量递增持续直至达到230mg/m2的MTD(最大耐受剂量)。在这个剂量的所有3位患者具有剂量限制性G3腹泻。
-因此扩大了173mg/m2的较低的剂量研究组，G3腹泻(7/14患者)的延迟观察使得需要扩大下一个较低的研究组。
-在下一个在145mg/m2的较低的剂量研究组中，2/6的患者在进程1中具有同时共存的G3腹泻和G3嗜中性白细胞减少症。因此，进一步评估了下一个较低的剂量研究组。
-在下一个在115mg/m2的较低的剂量研究组中，一位患者的与止泻药物治疗的不依从性同时发生的G3腹泻不被考虑为剂量限制性。除了这一位患者外，该115mg/m2剂量是被良好耐受的并且随后被宣布作为用于每星期一次x3Q4星期方案的RP2D。
在每星期一次x3Q4星期上，该MTD/RP2D是115mg/m2并且毒性是易管理的。在32位患者的13位中记录的视觉障碍(漂浮物)是短暂的并且自我限制性的。
表2.
每星期一次Q14天的化合物I的结果
如在任何进程中观察到的药物相关的毒性
Figure BDA0000051537200000291
-2位患者具有G2脱发。
-1位患者具有与剂量相关的短暂的、自我限制性的视觉障碍(漂浮物)。
表3.
每星期一次Q21天的化合物I的结果-正在进行
如在任何周期中观察到的药物相关的毒性
Figure BDA0000051537200000301
-1位患者具有与剂量相关的短暂的、自我限制性的视觉障碍(漂浮物)。
持续的SN-38暴露和半衰期：通过LC-MS/MS在多个时间点对化合物I、伊立替康、活性代谢产物SN38以及SN38葡萄糖醛酸苷的系列血浆浓度进行了量化。用浓度-时间特征曲线评估了在给予化合物I之后的对于每位患者的SN38AUC，如用一种使用Monolix v2.3实施的2-区室指数误差群体PK模型(2-compartment exponential-error populationPK model)所预测。使用一种用于伊立替康给药的群体PK模型预测了所给予的伊立替康剂量的在患者特异性剂量/方案/#之后的SN38 AUC(Xie，R.，et al.，JCO.2002：20(15)，3293-33-1)。
在1期试验中化合物I展现出延长的药物代谢动力学。确切地说，给予化合物I在累积的SN38暴露方面产生了一个增加，该增加高达若干倍(4.4倍)高于先前报道的用伊立替康的暴露。SN38，一种拓扑异构酶I抑制剂，是伊立替康的活性代谢产物。在给予化合物I之后的SN-38的50天长的半衰期导致比用伊立替康有可能的在给药之间显著更持久的血浆SN-38浓度。
表4.
经药物和给药方案的SN-38CLTOT
Figure BDA0000051537200000302
血浆SN38Cmax和AUC值以一种线性方式增加。在SN38CL和V1参数方面的患者间变异性(inter-patient variability)的范围是从约40％至约60％，类似于给予伊立替康之后对SN38的报道(Xie，R.，et al.，JCO.2002：20(15)；3293-3301)。
SN-38CLtot相比于给予化合物I之后的伊立替康少四倍。即使当每三个星期给药一次时，SN-38CP-T特征曲线似乎类似于经连续输注实现者。
参见图1，展示了经过给予化合物I相对于给予伊立替康
Figure BDA0000051537200000311
的对该活性代谢产物(SN-38)的持续暴露。相对于化合物I，
Figure BDA0000051537200000312
被迅速清除-血浆浓度在给药后大约7天(1个星期)下降到检测水平以下。相比之下，在贯穿各自的给药期间，给予化合物I实现了对治疗有效水平的SN-38的延长的暴露，观察到SN-38的血浆浓度从未跌降到检测水平以下-甚至当在给药后21天(3个星期)进行测量时。甚至在一个每周一次x3q4星期方案的第四星期(未给药)中经过给予化合物I实现了持续的血浆SN38浓度。概略地，经过用化合物I的给药，似乎SN-38的血浆浓度保持在约0.5ng/mL以上，甚至在给药后21天！累积的SN38暴露大约大于以相等剂量给药的伊立替康所预测的那些暴露的2倍(平均1.6，SD 0.8，最小0.6，最大4.4)。经过给予化合物I，计算出SN-38的有效半衰期是大约50天，然而已经报道相比之下经由给予
Figure BDA0000051537200000313
实现的SN-38的半衰期是47小时。
图1醒目地展示了虽然
Figure BDA0000051537200000314
的活性代谢产物在给药之后被相对迅速地清除(实质上在给药之后的7天之内下降到检测限以下)，在经过治疗的持续时间期间-到至少给药后21天，化合物I的活性代谢产物的血浆浓度保持在可检测的以及甚至治疗的水平。如可以看出，测得化合物I的活性代谢产物具有一个大致50天的半衰期，然而测得
Figure BDA0000051537200000315
的活性代谢产物SN-38的半衰期大致是47小时。
表5.
半衰期
Figure BDA0000051537200000321
在该二种化合物之间的在半衰期和持续的血浆浓度方面的差异是醒目的，并且证实化合物I作为一种抗癌剂的出人意料的并且意外的明确的优越性。
抗肿瘤活性
尽管设计了该研究来评估安全性，显著数量的患者通过展现出或者肿瘤生长的停止或者肿瘤尺寸的逆转(消退)而出人意料地有利地对治疗作出响应，其中这些患者已经失败于对用先前的抗癌剂进行的治疗。参见以下表6。
表6.
在1期研究中显著的抗肿瘤活性包括部分响应和另外的高的生物标记活性
Figure BDA0000051537200000322
Figure BDA0000051537200000331
PR＝部分消退
在该研究中的所有剂量方案中观察到显著的抗肿瘤活性，在该试验中在总的44位患者的七位(百分之16)中观察到部分响应。来自所有剂量方案的总共44位患者中的13位患者展现出抗肿瘤活性。七位患者(或百分之16)具有部分响应(每RECIST大于百分之30的肿瘤消退)并且六位患者(或百分之12)具有抗肿瘤活性的其他的证据(每RECIST大于百分之15但是小于百分之30的肿瘤消退，或显著的生物标记证据)。在许多肿瘤模型(包括乳腺癌和卵巢癌)中观察到抗肿瘤活性的重复证据。
表7.
Figure BDA0000051537200000332
Figure BDA0000051537200000341
在1期研究中的生物标记活性
实例3
在抵抗铂的卵巢癌中的非临床以及1期临床抗肿瘤活性
进行本研究以便研究4-臂PEG-GLY-伊立替康-20K(化合物I)在抵抗铂的转移性卵巢癌中的非临床和临床抗肿瘤活性。
非临床试验计划：使对顺铂具有最小响应的荷A2780卵巢癌小鼠接受了50、100、或150mg/kg的3个每星期一次剂量的化合物I或伊立替康。基于在小鼠体内的肿瘤生长延迟(TGD)以及在小鼠和人体内的响应率评估了抗肿瘤效果。
确切地，使A2780肿瘤细胞在体外生长并且作为一种细胞悬浮液皮下植入9至10周龄的重18-26g的雌性裸鼠(nu/nu，Harlan)。当肿瘤体积达到一个146mm3的平均值时，将小鼠(n＝10/治疗)随机化进入多个治疗组并且用伊立替康或化合物I静脉注射每星期3次，或腹腔内给予顺铂或卡铂每星期3次。
对动物进行称重和监测每星期二次，并且测量肿瘤的体积直到靠近一个端点(2000mm3或60天)。基于肿瘤生长延迟和响应率或部分或完全消退(PR或CR)评估了抗肿瘤效果。在一个PR中，对于三次连续的测量该肿瘤的体积小于它的在第1天的50％，并且对于这三次的测量的一次或多次等于或大于14mm3。在一个CR中，对于三次连续的测量该肿瘤的体积小于14mm3。将一个在末端的具有CR响应的动物另外地分类为无瘤生存者(TFS)。进行学生t检验以计算统计显著性((p＜0.05)。
临床试验计划：在化合物I的1期研究中，接纳(enroll)了5位患有卵巢癌的患者进入每星期一次x 3q4w、q14d以及q21d方案。使用RECIST 1.0每隔一个周期评定了患有可测量的疾病的患者的肿瘤响应。
确切地，在一个开放标记的、剂量递增的、多中心1期研究中，接纳了患有进展期实体瘤的其肿瘤具有失败的先前治疗的患者。该研究接纳了总共72位患者，其中五位患有卵巢癌。在或者每星期一次x3每4星期一次(qwx3q4w)、每14天一次(q14d)、或者每21天一次(q21d)方案上患者接受了NKTR-102的90分钟的输注。就安全性、药物代谢动力学以及抗肿瘤活性的证据评估了患者(通过ESIST 1.0指导方针)。
结果
小鼠：如图3将响应概述提供在表中。对照组迅速并且均匀地肿瘤生长达到在一个14天的中位数中的2000mm3端点。以50、100、以及150mg/kg给予伊立替康对应地导致12、15、以及16天的TGD，伴随在最高剂量的一个部分响应(PR)。当以伊立替康相等的剂量给予化合物I时对应地导致33、32、以及34天的TGD，伴随在各组中100％的消退响应率(PRs+CRs)。化合物I剂量的增加与CR响应(5、8、以及9CR，对应地)的数目增加有关。在所有测试剂量的化合物I优于相等的伊立替康剂量并且化合物I的最低剂量优于最高的伊立替康剂量。
总之，在该A2780卵巢肿瘤模型中化合物I显示了相比于伊立替康的优越的活性，在所有的剂量诱导了一个100％的响应率以及在CRs对PRs中的剂量相关性增加。参见图2。对照肿瘤生长达到在14天的一个中位数中的2000mm3端点，对于该60天的研究确立了一个46天(329％)的最大可能肿瘤生长延迟。顺铂和卡铂是无活性的。此外，化合物I被良好地耐受，而伊立替康在给药后立即导致急性效应(颤栗、活动减退、运动失调、立毛、增加的大便产生)。
人类：在1期临床研究中，可以评定5位患者的2位的肿瘤响应。在这二位患者中，一位接受145mg/m2q 14(第六列)的患者具有一种未经证实的部分响应(在靶损伤中的37％减少)但是在证实之前从该研究终止了，并且一位在每星期一次方案上接受172.5mg/m2的患者具有一种混合响应(包括一个在靶损伤中的21％减少)。
前述结果表明示例性的前药4-臂PEG-GLY-伊立替康-20K(化合物I)相比于不仅伊立替康而且比其他形式的癌症治疗(即顺铂和卡铂)的优越性质。该非临床资料在其结果中是醒目的并且证实了在此提供的化合物和方法的出人意料的效果和可容许性。
本披露涉及的许多改变和其他的实施方案将由本领域的普通技术人员受益于在以上说明中呈现的传授内容而想起。因此，应当该理解的是本披露并不限制在此披露的具体的实施方案并且多种改变和其他的实施方案旨在包括在此处的传授内容的范围之内。尽管在此采用了特殊的术语，它们只是以属类的并且描述的意义来使用并且没有限制的目的。

Claims (26)

1.一种在拓扑异构酶抑制剂前药的单次给药上实现体内节律性给药特征曲线的方法，该方法包括：
对一个哺乳动物受试者给予一种拓扑异构酶抑制剂的一种前药，其中该拓扑异构酶抑制剂被可释放地附接至一个聚乙二醇部分以便由此实现在该前药的一个单次剂量中该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天。
2.如权利要求1所述的方法，该方法在该前药的一个单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在至少高于检测水平约二倍持续至少给药后七天。
3.如权利要求1所述的方法，该方法在该前药的一个单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在至少高于检测水平约三倍持续至少给药后七天。
4.如权利要求1所述的方法，该方法在该前药的一个单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后14天。
5.如权利要求4所述的方法，该方法在该前药的一个单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后21天。
6.如权利要求1至5的任一项所述的方法，由此实现在该前药的一个单次剂量中该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天，如通过以一个每日剂量的该拓扑异构酶抑制剂的每日节律性给药来实现，该每日剂量至少低于在该给药步骤中以前药形式给予的拓扑异构酶抑制剂的剂量的二倍。
7.如权利要求1至6的任一项所述的方法，其中该给药是选自腹腔注射、静脉注射、皮下注射、以及肌肉注射。
8.如权利要求1至6的任一项所述的方法，其中该前药是以一种拓扑异构酶抑制剂的前药，该拓扑异构酶抑制剂选自伊立替康、托泊替康、喜树碱、以及层状素D。
9.如权利要求8所述的方法，其中该前药是一种伊立替康前药。
10.如权利要求8所述的方法，其中该前药是多臂的。
11.如权利要求10所述的方法，其中该多臂的前药具有从3到10个聚乙二醇臂，各臂具有一个可释放地附接其上的拓扑异构酶抑制剂分子。
12.如权利要求11所述的方法，其中该前药具有以下结构：
Figure FDA0000051537190000021
13.如权利要求9或12所述的方法，该方法经由该给药步骤有效实现了伊立替康或一种它的代谢产物保持在高于约0.2ng/mL的血浆水平持续至少给药后七天。
14.一种经由对哺乳动物受试者给予伊立替康实现持续暴露于SN-38的方法，该方法包括经由一个非连续给药方案对一个患有一种或多种癌性实体瘤的哺乳动物受试者给予一个治疗有效量的包括一种前药的药物组合物，该前药对应于结构(I)：
其中该非连续给药方案包括以不超过每七天一次的频率给予该药物组合物，以便由此维持在给药之间的SN-38在血浆中的持续的治疗水平。
15.如权利要求14所述的方法，其中该SN-38的治疗水平保持在或高于一个约0.2ng/mL的血浆浓度。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中该给药方案包括以每21天一次给予该药物组合物并且在给药之间SN-38的治疗水平保持在或高于一个约0.4ng/mL的血浆浓度。
17.一种实现伊立替康的延长的治疗效果的方法，该方法包括
对一个患有一种或多种癌性实体瘤的哺乳动物受试者给予一个治疗有效量的包括一种前药的药物组合物，该前药对应于结构(I)：
Figure FDA0000051537190000041
其中该给药包括以一个在每7天一次至每30天一次之间的频率给予该组合物，以便由此实现一个SN-38在血浆中超过750小时的消除半衰期。
18.如权利要求17所述的方法，其中该前药的总体标称平均分子量的范围是从约10,000道尔顿至约60,000道尔顿。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中该给药以选自以下的频率发生：每7天一次、每14天一次、每21天一次以及每28天一次。
20.如权利要求14至19的任一项所述的方法，其中该实体瘤类型是选自卵巢的肿瘤、乳腺的肿瘤、宫颈的肿瘤、上颌窦的肿瘤、膀胱的肿瘤、结肠直肠的肿瘤、小细胞肺的肿瘤、以及非小细胞肺的肿瘤的类型。
21.如权利要求20所述的方法，其中该给药包括对该受试者给予一个剂量范围从约70mg/m2至约300mg/m2的伊立替康。
22.如权利要求20的方法，其中该给药对预防如从治疗开始所测量的肿瘤生长是有效的。
23.如权利要求20所述的方法，其中该给药对导致肿瘤尺寸消退是有效的。
24.一种拓扑异构酶抑制剂前药在它的一个单次给药上实现体内节律性给药特征曲线的方法中的用途，该方法通过对一个哺乳动物受试者给予具有可释放地附接至一个聚乙二醇部分的拓扑异构酶抑制剂分子的前药，以便由此实现在该前药的一个单次剂量中该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天。
25.一种包括对应于如描述在权利要求14中的结构(I)的前药的药物组合物在经由一个非连续给药方案通过对一个患有一种或多种癌性实体瘤的哺乳动物受试者给予一个治疗有效量的结构(I)的化合物实现持续暴露于SN-38的方法中的用途，其中该非连续给药方案包括以不超过每七天一次的频率给予该药物组合物，以便由此维持在给药之间的SN-38在血浆中的持续的治疗水平。
26.一种包括对应于如描述在权利要求14中的结构(I)的前药的药物组合物用于通过对一个患有一种或多种癌性实体瘤的哺乳动物受试者给予一个治疗有效量的对应于结构(I)的前药实现伊立替康的延长的治疗效果的用途，其中该给药包括以一个在每7天一次至每30天一次之间的频率给予该组合物，以便由此实现一个SN-38在血浆中超过750小时的消除半衰期。
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