KR20110063457A - 대상에서의 지속적 치료 약물 농도 달성을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

대상에서의 지속적 치료 약물 농도 달성을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20110063457A
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Abstract

본 발명은 생체 내 투여하였을 때 저분자 항암제의 지속적인 치료 효과를 얻기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

대상에서의 지속적 치료 약물 농도 달성을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR ACHIEVING SUSTAINED THERAPEUTIC DRUG CONCENTRATIONS IN A SUBJECT}
관련 출원들의 상호 참조
본 출원은 다음과 같은 미국 가출원들: 2008년 9월 23일에 출원된 미국 가출원 제 61/099,516호; 2008년 10월 20일에 출원된 미국 가출원 제 61/106,931호; 및 2009년 4월 28일에 출원된 미국 가출원 제 61/173,433호의 우선권을 주장하며, 이들 모두의 내용이 그 전체로 본원에 참조로써 통합되었다.
본 발명은 생체 내 투여하였을 때 저분자 항암제의 지속적인 치료 효과를 얻기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
지난 수년 동안 생리활성제, 특히 저분자 항암 화합물 전달을 개선하기 위한 수많은 방법이 제안되어 왔다. 항암 화학치료제의 제형화 및 전달과 관련되어 해결해야 하는 도전 과제로 몇 가지 예를 들자면 약학제의 수용액에 대한 낮은 용해도, 독성, 낮은 생체이용률, 불안정성 및 생체내 급격한 분해가 포함될 수 있다. 항암 화합물의 전달을 개선하기 위해 여러 접근방법이 시도되었지만, 중요한 결점이 없는 방법은 단 하나도 없었다. 예를 들어, 이들 문제 중 하나 이상을 해결하거나 적어도 개선하기 위해 일반적으로 사용되는 약물 전달 방법으로는 리포좀, 고분자 매트릭스 또는 단분자 마이셀과 같은 약물 캡슐화, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 고분자와의 공유결합, 유전자 표적제의 사용, 나노 입자 등이 있다.
많은 저분자 치료법, 특히 종양바이러스요법(oncolytics)의 임상적 효과는 몇 가지 요인에 의해 제약을 받는다. 예를 들어, 이리노테칸 및 기타 캄토테신 유도체는 알칼리 조건하에서 바람직하지 않은 E-고리 락톤의 가수분해가 진행된다. 또한 이리노테칸의 투여시 백혈구 감소증, 호중구 감소증 및 설사를 포함하는 많은 부작용을 초래한다. 심각한 설사 부작용 때문에 종래의 불변성 형태로 투여될 수 있는 이리노테칸 투약량이 극히 제한받으므로, 본 약물 및 해당 유형의 약물효능이 저하된다. 이들 관련 부작용이 심각한 경우, 이러한 약물을 주력 치료제로 추가 개발하는 것을 멈추기에 충분할 수 있다. 저분자 약물이 해결해야 할 추가적인 도전 과제로는 제거율을 높이고, 종양 침윤과 체류 시간을 최소화하는 것이다. 사실, 많은 화학요법이 최종적으로 실패하는 경우가 다반사다. 따라서, 항암 화합물을 위한 생체적합형 전달 시스템뿐만 아니라 관련 치료 방법들을 설계하고 개발하는 일은 여전히 중요한 도전 과제를 준다. 이러한 도전과제는 본원에 제공된 화합물 및 방법으로 충족된다.
제1 양상에서, 본 개시의 적어도 일부는, 인간의 신체 내에서의 유효반감기가 50 시간이 넘는 활성 부분(active moiety)을 생체 내에 방출하는 데 효과적인 저분자 항암 전구약물에 대한 본 출원인의 놀라운 발견에 근거한다.
전술된 내용의 일 구현예에서, 전구약물은 단독 투여에 있어서 생체 내 규칙적 투약을 효과적으로 달성한다. 단독 투여의 예로는 비경구적 투여(복강내, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사를 포함함), 경구-, 직장-, 국소적-, 비강내- 및 안구적-투여는 물론 펌프를 예컨대 30분 내지 120분의 기간에 걸쳐 사용하는 주입법(infusion)이 포함된다.
따라서, 본원에서는 국소이성화효소 억제제(topoisomerase inhibitor) 전구약물의 단독 투여에 있어서 생체 내 규칙적 투약 형태를 달성하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 포유동물 피실험체(예컨대, 인간)에 국소이성화효소 억제제의 전구약물을 투여하는 단계를 포함하며, 국소이성화효소 억제제가 폴리에틸렌 글리콜 부분에 방출가능하게 부착됨으로써 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도가 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위를 상회한 상태로 유지된다.
일 구현예에 의하면, 검출 범위를 상회한 상태로 유지되는 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도는 약 0.5 ng/mL이다.
또 다른 구현예에 의하면, 검출 범위를 상회한 상태로 유지되는 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도는 약 1.0 ng/mL이다.
또 다른 구현예에 의하면, 검출 범위를 상회한 상태로 유지되는 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도는 약 2.0 ng/mL이다.
관련 구현예에 의하면, 상기 전구약물의 방법 및 용도는 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위의 약 2배 이상 상태로 유지시키거나, 또는 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위의 약 3배 이상 상태로 유지시키는 데 효과적이다.
특정 구현예들에 의하면, 상기 전구약물의 방법 및 용도는 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 적어도 21일 동안 검출 범위를 상회한 상태로 유지시키는 데 효과적이다.
또 다른 하나 이상의 추가 구현예들에 의하면, 상기 방법은 예를 들어 투여 단계에서 전구약물의 형태로 투여되는 국소이성화효소 억제제의 용량보다 2배 이상 적은 일일 용량으로 국소이성화효소 억제제를 매일 규칙적으로 투약함으로써, 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위를 상회한 상태로 유지시키는 데 효과적이다.
전술된 내용에 관련된 하나 이상의 구현예들에 의하면, 투여 방식은 복강내-, 정맥내-, 피하- 및 근육내-주사법 중에서 선택된다.
바람직한 일 구현예에 의하면, 전구약물은 비제한적으로 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신 또는 라멜라린 D와 같은 국소이성화효소 억제제의 전구약물이다.
또 다른 바람직한 구현예에 의하면, 전구약물은 비제한적으로 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈플루닌 및 도세탁셀(docetaxel)과 같은 미세관 억제제의 전구약물이다.
또 다른 추가 구현예에 의하면, 전구약물은 이리노테칸 전구약물이다.
또 다른 구현예에 의하면, 전구약물은 다분지형이다.
더 구체적인 구현예에 의하면, 상기 다분지형 전구약물은 3 내지 10개의 폴리에틸렌 글리콜 가지를 보유하며, 각 가지에는 국소이성화효소 억제제 분자가 방출가능하게 부착되어 있다.
전술된 내용 중 임의의 하나 이상의 훨씬 더 구체적인 구현예에 의하면, 전구약물은 하기의 구조식을 가진다:
Figure pct00001
구조식(I)
본원에 기술된 바와 같이 이리노테칸의 전구약물 투여에 관한 또 다른 추가 구현예에 의하면, 상기 방법은 이러한 투여 단계를 통해 이리노테칸 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 7일 이상 동안 약 0.2 ng/mL을 상회한 상태로 유지시키는 데 효과적이다.
또 다른 구현예에 의하면, 전구약물은 생체 내 투여된 경우에 원하는 농도-시간 프로파일을 제공하여 원하는 약력학 효과를 얻게 하며, 여기서 상기 원하는 약력학 효과는 활성 부분의 공지된(이해된 또는 인정된) 약력학 효과와는 상이하다.
전술된 방법의 관련 구현예에 의하면, 전구약물은 이리노테칸이고, 상기 원하는 약력학 효과는 신생혈관 생성을 억제하는 것이며, 상기 공지된 약력학 효과는 국소이성화효소를 억제하는 것이다. 또 다른 관련 구현예에 의하면, 상기 전구약물은 도세탁셀 전구약물이고, 상기 원하는 약력학 효과는 신생혈관 생성을 억제하는 것이며, 상기 공지된 약력학 효과는 미세관 활동을 억제하는 것이다.
또 다른 구현예에 의하면, 신체 내 활동 부분의 유효반감기는 7일 초과, 10일 초과, 14일 초과, 20일 초과, 21일 초과, 25일 초과, 28일 초과, 30일 초과, 35일 초과, 40일 초과, 45일 초과, 49일 초과, 50일 초과, 60일 초과, 70일 초과, 80일 초과, 90일 초과 및 100일 초과의 반감기로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 구체적인 구현예에 의하면, 전구약물은 플래틴, 옥시모르폰 유사물질, 스테로이드, 퀴놀론(quinolones) 및 뉴클레오사이드로 이루어진 군에서 선택되는 저분자의 전구약물이다.
더 구체적인 추가 구현예에 의하면, 전구약물은 저분자인 이리노테칸:
Figure pct00002
전구약물이다.
제2 양상에서, 본원은 이리노테칸을 포유동물 피실험체에 투여함으로써 SN-38에 대한 지속적인 노출을 실현하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하나 이상의 고형 암 종양을 가진 포유동물 피실험체에게 구조식(I):
Figure pct00003
구조식(I)
에 해당하는 전구약물을 포함한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 비연속 투약 방법을 통해 투여하는 단계를 포함한다.
상기 비연속적 투약 방법은 투약 사이에 혈장 내에 지속적인 SN-38의 치료 수준을 유지하도록 약제학적 조성물을 일주일에 한 번 이하의 횟수로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 의하면, SN-38의 치료 수준은 약 0.2 ng/mL의 혈장 농도 이상 상태로 유지된다.
하나 이상의 추가 구현예들에 의하면, SN-38의 치료 수준은 약 0.3 ng/mL, 약 0.4 ng/mL 및 약 0.5 ng/mL로 이루어진 군에서 선택되는 혈장 농도 이상 상태로 유지된다.
또 다른 추가 구현예에 의하면, 투약 방법은 약제학적 조성물을 21일에 한 번씩 투여하는 단계를 포함하며, SN-38의 치료 수준은 투약 사이에 약 0.4 ng/mL의 혈장 농도 이상 상태로 유지된다.
제3 양상에서, 본원은 투여 시 이리노테칸의 치료 효능을 연장하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하나 이상의 고형 암 종양을 가진 포유동물 피실험체에게 구조식(I):
Figure pct00004
구조식 (I)
에 해당하는 전구약물을 포함한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여 단계는 조성물을 일주일에 한 번씩 내지 30일에 한 번씩의 횟수로 투여함으로써, SN-38의 혈장 제거 반감기가 750 시간을 초과하도록 하는 것으로 이루어진다.
적어도 제3 양상에 관련된 일 구현예에 의하면, SN-38의 혈장 제거 반감기는 900 시간을 초과한다.
다른 추가 구현예에 의하면, SN-38의 혈장 제거 반감기는 1000 시간을 초과한다.
또 다른 구현예에 의하면, SN-38의 혈장 제거 반감기는 1100 시간을 초과한다.
이하 구현예들은 전술된 바와 같은 제2 및 제3 양상들에 관련된 것이다.
일 구현예에 의하면, 전구약물의 전체 명목 평균 분자량은 약 10,000 내지 약 60,000 달톤의 범위에 속한다. 예를 들어, 전구약물의 전체 명목 평균 분자량은 약 10,000 달톤, 20,000 달톤, 30,000 달톤, 40,000 달톤, 50,000 달톤 및 60,000 달톤 중에서 선택된다.
또 다른 구현예에 의하면, 일주일에 한 번씩, 14일에 한 번씩, 21일에 한 번씩, 그리고 28일에 한 번씩 중에서 선택되는 횟수로 투약한다.
추가 구현예들에 의하면, 고형 종양 유형은 난소 종양, 유선 종양, 자궁경부 종양, 상악동 종양, 방광 종양, 결장직장 종양, 소세포성 폐종양 및 비소세포성 폐종양 중에서 선택된다.
또 다른 추가 구현예에 의하면, 상기 투여 단계는 이리노테칸을 약 70 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 범위의 용량으로 피실험체에게 투여하는 것으로 이루어진다.
또 다른 구현예에 의하면, 상기 투여 단계는 정맥내 투여이다.
또 다른 구현예에 의하면, 상기 투여 단계는, 종양 성장이 치료 초기에 측정된 경우 종양의 성장을 예방하는 데 효과적이다.
또 다른 추가 구현예에 의하면, 상기 투여 단계는 종양 크기를 축소시키는 데 효과적이다.
관련 구현예에 의하면, 상기 투여 단계는 종양 크기를 20% 이상 축소시키는 데 효과적이다.
또 다른 양상에서, 본원은 1종 이상의 항암제를 이용하여 치료하기에는 난치성인 암에 걸린 인간 피실험체에게 본원에 기술된 바와 같이 치료 유효량의 국소이성화효소 억제제 전구약물을 투여함으로써 치료하는 방법을 제공한다.
관련 구현예에 의하면, 상기 인간 피실험체는 앞서 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상 또는 5종 이상의 항암제를 이용한 치료에 내성을 보인 암에 걸린 자이다. 다시 말해, 초기 치료들에서는 암의 진행이 관찰된 반면에, 본 발명의 바람직한 전구약물(예컨대, 일 구현예의 경우, 화합물 I)을 치료 유효량으로 투여한 경우에는 일부 종양이 축소되거나 종양 성장이 억제된 것을 통해, 또는 하나 이상의 바이오마커에 의해 제공된 증거를 통해 항종양 활성이 있음을 관찰하였다.
추가 방법들은, 본원에 기술된 바와 같이 치료 유효량의 국소이성화효소 억제제 분자 전구약물을 투여함으로써, (i) 안트라사이클린계 및/또는 탁산(taxane)계 치료에 내성이 있는 전이성 유방암, (ii) 백금에 내성을 갖는 난소암, (iii) 전이성 자궁경부암, 및 (iv) K-Ras 유전자가 변이된 환자들에서의 결장직장암을 치료하는 것을 포함한다.
일 구현예에 의하면, 상기 전구약물은 폴리에틸렌 글리콜 부분에 방출가능하게 부착되는 국소이성화효소 억제제의 전구약물이다.
또 다른 양상에서, 본원은 국소적으로 진행된 전이성 유방암을 앓고 있으며 안트라사이클린계 및/또는 탁산계 화학요법을 이용한 초기 치료(성공적이지 못했음)를 두 차례 이하 받은 환자에게, 본원에 기술된 바와 같은 국소이성화효소 억제제 전구약물의 치료 유효량을 투여함으로써 전이성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본원은 백금에 내성을 갖는 난소암의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에서는, 국소 진행성 또는 전이성 난소암을 앓고 있으며 백금계 화학요법시 종양이 진행된 환자에게, 본원에 기술된 바와 같은 국소이성화효소 억제제 전구약물의 치료 유효량을 투여한다. 특정의 일 구현예에 의하면, 환자는 6개월 미만의 무진행 시간을 가졌다.
본원에 기술된 방법들 중 임의의 하나 이상에 사용되는 바람직한 화합물은 구조식 I에 해당된다.
또 다른 양상에서는, 국소 진행성 결장직장암을 앓고 있으며 그 직장결장 종양(들)이 K-Ras 종양유전자 변이(K-Ras 변이 유형)를 지님으로 인해서 종양이 세투시맙(cetuximab)과 같은 EGFR-억제제에 반응하지 않는 피실험체에게, 본원에 제공된 바와 같은(예컨대, 실시예 1에서와 같은) 국소이성화효소 억제제 전구약물을 투여한다. 이 때 피실험체는 5-FU 포함 초기 치료에 실패한 적이 있고, 이리노테칸 투약을 받지 않은 자들이다.
또한, 전술된 방법들 중 임의의 하나 이상에서의 본 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 구현예들, 관련 조성물들 및 방법들은 하기의 설명, 도면들 및 실시예들에 의해 분명해질 것이다. 전술된 설명 및 하기 설명으로부터 이해할 수 있듯이, 본원에 기술된 각각의 특징 및 이들 각각과 이러한 특징들 중 둘 이상으로 된 조합을 본 개시의 범주에 포함하되, 단 이러한 조합에 속하는 특징들은 상호일관된다. 또한 임의의 특징이나 또는 특징들의 조합은 본 개시의 임의의 구현예들로부터 특정적으로 제외될 수도 있다.
이들 및 기타 목적들과 특징들은 이하 상세 설명과 함께 읽었을 때 더 완전하게 분명해질 것이다.
도 1은 실시예 2에 상세히 기술된 바와 같이 이리노테칸(Camptosar®)에 비해 이리노테칸("화합물 I")의 전구약물이 21일 투약 일정(실선)으로 투여된 인간 피실험체 내, 이리노테칸의 활성 대사물질인 SN-38에 대한 지속적인 노출을 나타내는 그래프이다. 구체적으로, 이 그래프는 실시예 2에 기술된 약동학 연구를 기초로 하여 시간 경과(주간)에 따라 시뮬레이트한 SN-38 농도(ng/mL)를 나타낸다.
도 2는 실시예 3에 상세히 기술된 바와 같이 백금에 내성을 갖는 2780 난소암 모델의 초기 치료 후 날짜수에 따른 종양 용적의 중간값(mm3) 을 나타내는 그래프이다. 도면 설명: 닫힌 원, 검정색(●): 무치료(상부 데이터 그래프) -치료 후 20일 이전에 종점에 도달함; 열린 원(○): 시스플라틴을 이용한 치료,"무치료" 데이터 옆의 상부 그래프, 치료 후 20일 이전에 종점에 도달함; 열린 삼각형(△): 카보플라틴을 이용한 치료, 시스플라틴 테이터와 거의 동일한 그래프, 치료 후 20일 이전에 종점에 도달함; 그래프의 중앙에서의 이웃하는 세 그래프 - 그래프의 중앙 부분에는 다양한 용량으로 투여된 이리노테칸 데이터: (닫힌 삼각형, 회색(▼), 50 mg/kg 이리노테칸; 닫힌 원, 회색(●), 100 mg/kg 이리노테칸; 및 (상측으로 닫힌 삼각형, 회색(▲), 150 mg/kg 이리노테칸 - 모두 초기 치료 후 약 30일째 종점에 도달함; 다양한 용량으로 투여된 화합물 I의 최종 세 그래프, 닫힌 삼각형, 회색(▼), 50 mg/kg 화합물 I; 닫힌 원, 회색(●), 100 mg/kg 화합물 I; 및 상측으로 닫힌 삼각형, 회색 (▲), 150 mg/kg 화합물 I, 종점에 도달하는데 모두가 최대 날짜수(예컨대, 약 50일)로 연장됨.
도 3은 이전 설명에서와 실시예 3에 기술된 바와 같이 백금에 내성을 갖는 난소 2780 난소암 모델과 관련하여, 투여된 작용제, 치료 방법, 투여 경로, 투약 일정, 종양 성장 지연 반응 및 기타 데이터를 정리한 표이다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 본 발명은 여러 다양한 형태로 구체화될 수 있으나 여기에 명시되어 있는 실시예들에 제한되는 것으로만 해석되어서는 안될 것이다. 오히려, 이와 같은 실시예들을 제공함으로써 본 발명이 철저하고 완전하게 개시될 것이며, 본 발명의 범주가 당해 기술범위의 기술자에게 충분히 전달될 것이다.
본원에서 (이전에 또는 차후에) 인용되는 모든 공개물, 특허, 특허 출원들이 그 전체가 참조로써 통합된다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "한(a)," "하나의(an)" 및 "그(the)"는 문맥에서 달리 명확히 명시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것을 명심해야 한다. 따라서, 예를 들어, "고분자"는 1개의 고분자뿐 아니라, 2개 이상의 동일하거나 상이한 고분자를 포함하며, "컨쥬게이트"는 1개의 컨쥬게이트뿐 아니라, 2개 이상의 동일하거나 상이한 컨쥬게이트를 가리키며, "부형제(excipient)"는 1개의 부형제뿐 아니라 2개 이상의 동일하거나 상이하고, 이와 유사한 부형제를 포함한다.
하기의 용어는 이하 기술된 정의에 따라 사용될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "PEG" 또는 "폴리(에틸렌 글리콜)"은 임의의 수용성 폴리(에텔린 옥시드)를 포함하고자 한다. 일반적으로, 본 발명에서 사용하기 위한 PEG는 "-(CH2CH2O)n-" 또는 "-(CH2CH2O)n-1CH2CH2-" 두 구조식 중 하나를 포함할 것이며, 이는 예를 들어 합성 변환 중 말단 산소(들)의 치환여부에 달려있다. 변수(n)은 3 내지 3000이며, 전체 PEG의 말단기 및 구성(architecture)이 다양해질 수 있다. PEG 또는 PEG 세그먼트를 포함하는 컨쥬게이트가 상기 구조식 I에서와 같이 공간자(X) 또는 연결자(linker)(Q)를 포함하는 경우(이하 더 구체적으로 설명됨), 공간자 또는 연결자를 더 포함하는 원자는, PEG 세그먼트에 공유결합하는 경우, (i) 산소-산소 결합(-O-O-, 퍼옥시드 결합고리), 또는 (ii) 질소-산소 결합(N-O, O-N)이 형성되지 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 PEG는 이하 더 구체적으로 설명할 다양한 분자량, 구조 또는 기하학성을 가지고 있는 PEG를 포함한다.
본 발명의 고분자와 관련하여 "수용성" 또는 "수용성 고분자 세그먼트"는 실온에서 수용성인 임의의 세그먼트 또는 고분자를 의미한다. 일반적으로, 수용성 고분자 또는 세그먼트는 여과 후 동일한 용액에 의해 통과된 빛의 약 75% 이상을, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상을 통과시킨다. 중량을 기준으로 할 때, 수용성 고분자 또는 그의 세그먼트의 바람직하게는 약 35%(중량) 이상이 물에 용해되고, 더욱 바람직하게는 약 50%(중량) 이상이 물에 용해되며, 더욱 더 바람직하게는 약 70%(중량)가, 더욱 더 바람직하게는 약 85%(중량) 가 물에 용해된다. 그러나, 수용성 고분자 또는 세그먼트가 물에 약 95%(중량) 용해되거나, 또는 물에 완전히 용해되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 수용성 고분자(예컨대, PEG)와 관련되어 "분자량"은 고분자의 명목 평균 분자량을 가리키며, 이는 일반적으로 크기배제 크로마토그래피, 광산란 기법, 또는 수중 또는 유기 용매 내에서의 고유점도 측정에 의해 결정된다. 수용성 고분자(예컨대, PEG)와 관련하여 분자량은 수평균 분자량 또는 중량평군분자량으로 표현될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 분자량을 가리키는 모든 지칭어는 수평균 분자량을 가리킨다. 수평균 분자량 및 중량평균 분자량 모두의 측정은 겔 투과 크로마토그래피 기법을 이용하여 가능하다. 분자량 값을 측정하기 위해 다른 방법들도 이용할 수 있으며, 이를테면 수평균 분자량을 결정하기 위해 말단기 분석 또는 총괄성(예컨대, 빙점 강하, 비점 상승 또는 삼투압) 측정법을 이용하거나, 또는 중량평균 분자량을 결정하기 위해 광산란 기법, 초원심분리법 또는 점도법을 이용한다. 본 발명의 고분자는 일반적으로 다분산적이고(즉, 고분자의 수평균 분자량 및 중량평균 분자량이 일치하지 않음), 약 1.2 미만, 약 1.15 미만, 약 1.10 미만, 약 1.05 미만 그리고 약 1.03 미만과 같은 낮은 다분산도 값을 가진다. 본원에 사용된 바와 같이, 중량평균 분자량 또는 수평균 분자량을 갖는 단일 수용성 고분자를 가끔 가리킬 때가 있는데, 이들 지칭어는 단일 수용성 고분자가 명시된 분자량을 갖는 수용성 고분자의 조성물로부터 수득되었음을 의미하는 것으로 이해하면 된다.
고분자의 기하학적 또는 전체 구조를 가리킬 때 "다분지형"은, 3개 이상의 고분자-함유 "가지"가 "코어(core)" 분자 또는 구조에 연결되어 있는 고분자를 가리킨다. 따라서, 다분지형 고분자는, 그 배열 및 코어 구조에 따라, 3개의 고분자 가지, 4개의 고분자 가지, 5개의 고분자 가지, 6개의 고분자 가지, 7개의 고분자 가지, 8개의 고분자 가지 또는 그 이상을 가질 수 있다. 고도로 분지된 고분자의 한 특정 유형은 수지상 고분자 또는 덴드리머(dendrimer) 이며, 이는 본 발명의 목적상, 다분지형 고분자와 뚜렷하게 다른 구조를 가진 것으로 간주된다. 다시 말해, 본원에서 지칭되는 바와 같은 다분지형 고분자는 덴드리머를 명확하게 배제한다.
"덴드리머"는 구형의, 상당한 크기를 지닌 단(순)분산 고분자이며, 규칙적인 가지치기 패턴과 각각 분지점(branch point)을 생성하는 반복 단위로 인해 모든 결합이 중심 초점 또는 코어로부터 방사상으로 나타난다. 덴드리머는 일반적으로 나노 스케일의 다단계 제조 방법을 이용하여 형성된다. 각 단계에서는 이전 생성보다 두 배 이상 복잡한 새로운 "생성"이 일어난다. 덴드리머는 코어 캡슐화와 같은 특정 수지상 상태의 특성을 나타내므로, 다른 유형의 고분자와 차별된다.
"분지점"은 하나 이상의 원자를 포함하는 분기점(bifurcation point)을 가리키며, 이 점에서 고분자가 선형 구조로부터 하나 이상의 추가 고분자 가지로 분리되거나 또는 분지된다. 분지들이 덴드리머를 형성하는 규칙적 반복단위가 아닌 한, 다분지형 고분자는 한 개의 분지점을 가지거나 또는 다수의 분지점을 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "활성제"는 생체내 또는 생체외에서 확인될 수 있는 어느 정도의 약물 효과(종종은 이로운 효과)를 제공하는, 임의의 작용제, 약물, 화합물 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 이들 용어는 환자에게 국부 또는 전신 효과를 생성하는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성물질을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고 환자에게 실질적인 독물학적 부작용을 일으키지 않는 부형제를 가리킨다.
본원에서 "약리학적 유효량," "생리학적 유효량" 및 "치료학적 유효량"은, 적정 수준의 활성제 및/또는 컨쥬게이트를 혈류, 표적 조직 또는 신체 내 지점에 공급하기 위해 필요한 약제학적 제제에 존재하는 활성제의 양을 의미하고자 구분없이 사용되었다. 그 정확한 양은 여러 가지 요인, 이를테면 특정 활성제, 약제학적 제제의 성분 및 물리적 특성, 의도된 환자집단, 환자에 대한 고려사항 등에 달려 있으며, 당해 기술분야의 기술자는 여기에 제공된 정보 및 관련 문헌에 제공된 정보에 따라 그 양을 쉽게 정할 수 있다.
용어들 "피실험체","개인" 또는 "환자"는 본원에서 구분없이 사용되며, 척추동물, 바람직하게는 포유동물을 가리킨다. 포유동물로는 생쥐, 설치류, 유인원, 인간, 농장 동물, 스포츠 동물 및 애완 동물이 포함되되, 이에 한정되지는 않는다. 일반적으로, 본 발명의 고분자가 투여되는 이러한 피실험체는, 반드시는 아니지만 대개는 본원에 기술한 바와 같이 고분자-활성제 컨쥬케이트 형태로 상기 고분자를 투여시켜 예방 또는 치료가능한 상태로부터 고통을 받고 있거나 또는 그러한 상태로 되기 쉬운 대상이다.
"규칙적(metronomic)" 투약은 비교적 낮은 용량의 약물(일반적으로, 화학요법제)을 장기간 중단 없이 자주 또는 지속적인 일정으로 투여하는 것을 가리킨다. 보통, 규칙적 용량은 통상적 치료법을 이용하여 투여되는 용량보다 적으며, 예컨대, 일일 용량으로 계산하였을 때, 통상적 용량의 약 10% 내지 약 75%, 더 일반적으로는 통상적 치료법을 이용하여 투여되는 권장 용량의 약 10% 내지 약 50%이다. 규칙적 투약은 일반적으로 일일 구강 및 지속적 주입 일정을 따른다.KL
특히 주어진 양을 지칭할 때의 용어인 "약"은 ±5%의 편차를 포함하고자 의도된다.
특정 상태의 "치료" 또는 "치료하기"는:
(1) 이러한 상태를 예방하는 것, 즉, 상기 상태가 발전되지 않도록 하게 하거나, 또는 이러한 상태에 노출되거나 걸리기 쉬운 피실험체에 더 낮은 세기 또는 더 낮은 정도로 발생되도록 하되 피실험체가 그 상태를 아직은 경험하거나 나타내지 않도록 하는 것; 그리고
(2) 상기 상태를 저지하는 것, 즉 그 상태의 발전을 억제시키거나 또는 반전시키는 것을 포함한다.
"선택적" 또는 "임의적으로"는 다음에 설명하는 상황이 발생할 수도, 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미함으로써, 이 설명은 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"저분자"란 일반적으로 약 1000 미만의 분자량을 갖는 유기, 무기 또는 유기금속 화합물로 폭넓게 정의될 수 있다. 본 발명의 저분자는 분자량이 약 1000 미만인 올리고펩티드 및 기타 생체분자를 포함한다.
저분자 항암 전구약물
대략 전술된 바와 같이, 본 개시는 저분자 항암 전구약물에 관한 것이다. 전구약물은 보통(반드시는 아님) 비활성이고, 활성 모약물(parent drug)로부터 변형된 형태로 있는 화합물을 가리키며, 투여되었을 때 전구약물은 활성 대사물질로 체내 대사된다. 바람직하게, 본원에 제공된 전구약물은 저분자 항암제의 수용성 고분자 컨쥬케이트이다.
특정의 일 구현예에서, 전구약물은 저분자 항암제의 다분지형 고분자 전구약물이다.
일반적으로, 본 발명의 고분자 컨쥬게이트의 전체 다분지형 고분자 부분의 총 수평균 분자량은 약 1,000 달톤(Da) 내지 약 100,000Da이며, 더 바람직하게는 약 10,000Da 내지 약 60,000Da, 가장 바람직하게는 약 15,000Da 내지 약 60,000Da이다. 다분지형 고분자의 수평균 분자량이 약 5,000Da, 약 8,000Da, 약 10,000Da, 약 12,000Da, 약 15,000Da, 약 20,000Da, 약 25,000Da, 약 30,000Da, 약 35,000Da, 약 40,000Da, 약 45,000Da, 약 50,000Da, 그리고 약 60,000Da인 경우가 특히 바람직하다. 다분지형 고분자의 분자량이 20,000Da 이상, 즉 약 20,000Da, 또는 25,000Da, 또는 30,000Da, 또는 40,000Da, 또는 50,000Da, 또는 60,000Da인 경우가 종양-표적 용도에 특히 바람직하다. 다분지형 고분자의 실제 분자량은, 물론, 전체 다분지형 고분자에 있는 각 고분자 분지의 분자량과 고분자 가지 개수에 좌우될 것이다.
이들이 전구약물이므로, 수용성 고분자 컨쥬케이트와 같은 컨쥬케이트의 경우, 고분자 부분과 저분자 항암제간의 결합고리는 시간에 걸쳐 모약물 분자를 생체 내에서 방출할 때 가수분해성이 있는 것이 바람직하다. 대표적인 가수분해성 결합기로는 카복실레이트 에스테르, 카보네이트 에스테르, 인산염 에스테르, 무수물, 아세탈, 케탈, 아실옥시알킬 에테르, 이민, 오르토에스테르 및 올리고뉴클레오타이드가 포함된다. 카복실레이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르와 같은 에스테르류가 특히 바람직한 결합기이다. 사용되는 특정 결합기 및 결합기의 화학성은 특정 저분자 항암제, 활성제 내에 존재하는 추가 관능기 및 이와 흡사한 것에 따라 좌우되며, 이는 당해 기술분야의 기술자라면 본원에 포함된 내용을 기반으로 쉽게 결정할 수 있는 것이다.
본원에 제공된 전구약물과 관련하여, 전구약물 자체는 생물학적 활성을 나타낼 필요가 없는데 그 이유는 모약물이 가수분해를 통해 방출되기 때문이다. 그러나, 특정 구현예에서 전구약물은 적어도 측정 가능한 수준의 활성을 유지한다. 이를테면, 일부 경우에 있어서, 전구약물은 불변성 모화합물의 특정 활성을 약 1%에서 약 100% 이상 갖는다. 바람직한 구현예에 의하면, 본원에 제공된 바와 같은 전구약물은 불변성 모약물을 능가하는 하나 이상의 치료적 장점을 가진다. 다시 말해, 본원에 제공된 전구약물은, 배합(conjugation) 전에, 불변성 모항암제에 대해 약 1%에서 약 100%의 생물활성을 갖게 된다. 이러한 활성은 적당한 생체내 또는 생체외 모델을 사용하여 측정할 수 있으며, 특정 모화합물의 공지된 활성에 따라 결정된다. 일반적으로 항암약물에 대한 생체내 항암 활성은, 정평이 있는 동물 모델을 사용한 비흉선 마우스의 약물치료군 및 대조군의 종양 이식체 성장률의 비교를 통해서 평가하거나, 또는 본원에 첨부된 실시예들에 기술된 바와 같이 인간을 기초로 한 실험들에서 평가한다. 예를 들어, 특정 동물 모델의 경우, 항암 활성은 대조군에 비해 약물치료군의 더 느린 종양 성장률을 통해 표시된다(J.W. Singer, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 922: 136-150, 2000). 첨부된 실시예들에서 알 수 있듯이, 다수의 표시들 중: 예컨대, 특히, 잘 입증된 항암제 또는 임상 실험중인 항암제가 성공적이지 못하였음이 증명된 경우(즉, 난치성 암의 경우)에, 종양 성장의 정지 또는 종양 크기의 축소, 개선된 혈장 반감기, 상당히 연장/지속된 노출 형태, 혈장 형태 변경 및 이와 유사한 것 중 임의의 하나를 이용하여 항암 활성을 증명할 수 있다.
또한, 본 발명의 전구약물 투여와 연관된 부작용의 경중은 모화합물 투여와 연관된 부작용에 비해 바람직하게는 비슷하거나, 더욱 바람직하게는 더 적다. 특히, 이리노테칸과 같은 항암제의 바람직한 항암 전구약물을 환자에게 투여한 경우, 불변성 모약물 분자에 비해 백혈구 감소증/호중성 백혈구 감소증과 설사 현상이 줄었다. 캄토테신 및 캄토테신-유사 화합물 같은 항암제의 부작용의 정도를 쉽게 평가해 볼 수 있다(예를 들어, Kado, et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Aug. 6, 2003 참조). 본원에 제공된 것과 같은 전구약물을 투여하면, 모약물과 비교하여 전술한 바와 같이, 효능이 향상될 뿐만 아니라 부작용(예컨대, 독성)이 감소된다.
A. 전구약물의 구조적 특징
그 내용이 전체로써 본원에 통합된 본 출원인의 미국 특허출원 제20050112088호에 자세하게 기재되어 있는 바와 같이, 다분지형 고분자, 즉 3개 이상의 가지를 갖는 고분자를 포함하며 하기의 일반 구조:
R(-Q- POLY 1 -X-D) q
를 갖는 전구약물이 바람직하다.
특히 바람직한 한 컨쥬케이트가 실시예 1 및 실시예 2에 기술되어 있다.
위 구조식에서, R은 약 3개 내지 약 150개의 탄소 원자를, 바람직하게는 약 3개 내지 약 50개의 탄소 원자를, 훨씬 더 바람직하게는 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하고, 선택적으로는 1개 이상의 헤테로원자(예컨대, O, S 또는 N)을 함유한 유기 라디칼이다. 일 구현예에서, R은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군에서 선택된 다수의 탄소 원자를 가질 수 있다. R은 선형이거나 원형일 수 있으며, 일반적으로 그로부터 나오는 것은 3개 이상의 독립적인 고분자 가지로서 이들 각각은 그 가지에 공유결합된 하나 이상의 활성제 부분을 가진다. 상기 구조식을 보면 "q" 는 "R" 로부터 나온 고분자 가지 수에 해당한다.
Q는 연결자이고, 바람직하게는 가수분해적으로 안정적인 연결자이다. 일반적으로, Q는, R과 함께 할 경우, 원자가 Q의 R에 근접하여 O 또는 S 또는 NH와 같은 헤테로원자 1개 이상을 함유하며, 일반적으로 코어 유기 라디칼 R의 잔여기를 나타낸다. 실례들을 아래에 제공하였다. 보통, Q는 1 내지 약 10개의 원자 또는 1 내지 약 5개의 원자를 함유한다. 더 구체적으로, Q는 일반적으로 다음 원자 개수 중 하나를 포함한다: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10. 특정 구현예에 의하면, Q는 O, S 또는 -NH-C(O)-이다.
POLY1은 이하 자세히 기술되는 바와 같이 수용성의 비펩티드성 고분자를 나타낸다.
X는 가수분해성 결합고리를 포함하는 공간자이며, 가수분해성 결합고리는 활성제 D에 직접 부착되어 있다. 일반적으로 가수분해성 결합고리의 하나 이상의 원자는 불변성 형태로 활성제 D에 함유됨에 따라, X 내에 포함된 가수분해성 결합고리가 가수분해되면 활성제 D는 방출된다. 일반적으로 말해서, 공간자 X는 약 4 원자에서 약 50 원자 길이의 원자를 가지거나, 또는 더 바람직하게 약 5 원자에서 약 25 원자를 가지거나, 또는 훨씬 더 바람직하게 약 5 원자에서 약 20 원자를 가진다. 대표적인 공간자는 약 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 약 20 원자의 길이를 가진다.
또 다른 특정 구현예에 의하면, X는 Y-Z 구조를 가지고 있으며, 여기서 Y는 가수분해성 결합고리인 Z에 공유결합된 공간자 조각(fragment)이다. 특정 구현예들에 의하면, Z 자체가 가수분해성 결합고리를 구성하지 않을 수 있지만, Y 또는 Y의 일부분 이상과 함께 하면 가수분해성 결합고리를 형성한다. 바람직하게, Y는 (CH2)a-C(O)NH-(CH2)0,1-(CH2CH2O)0-10를 포함한다.
바람직하게, Rx 및 Ry는 각 경우에 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다. 일 구현예에 의하면, Rx 및 Ry는 각 경우에 H이다. 또 다른 구현예에 의하면, a는 0 내지 5의 범위에 속하며, b 역시 0 내지 5의 범위에 속한다. 또 다른 구현예에 의하면, c는 0 내지 10의 범위에 속한다. 또 다른 구현예에 의하면, K는 -C(O)-NH이다. 본원에 설명된 임의의 구현예는 일반 구조식 I 뿐만 아니라, 구현예들의 특정 조합으로 확대하여 적용시키기 위한 것이다.
또 다른 구현예에서는, Rx와 Ry가 각 경우에 H이고 a는 1이며, K는 -C(O)-NH이고, b는 0 또는 1이다.
X의 대표적인 예로는 -CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)O-(여기서, Y는 -CH2-C(O)-NH-CH2-에 해당되고, Z는 -C(O)-O-에 해당됨) 및 -CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-C(O)-O-(여기서, Y는 -CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2에 해당되고, Z는 -C(O)-O-에 해당됨)가 포함된다.
이제 위의 구조식으로 돌아가서, D는 저분자 같은 활성제 부분이고, q(독립적인 고분자 가지의 수)는 약 3 내지 약 50의 범위에 속한다. 바람직하게, q는 약 3 내지 약 25의 범위에 속한다. 더 바람직하게, q는 3 내지 약 10이며, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 값을 가진다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 이러한 컨쥬게이트는, 약 3 내지 약 25개의 저분자가 공유결합된 고분자를 포함한다. 더 구체적으로, 컨쥬게이트는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 활성제 분자가 공유결합된 수용성 고분자를 포함한다. 추가 구현예에 의하면, 본 발명의 컨쥬게이트는 수용성 고분자에 공유결합된 약 3 내지 약 8개의 활성제 분자를 가진다. 일반적으로, 반드시 해당되는 것은 아니지만, 고분자 가지의 수는 수용성 고분자에 공유결합된 활성제 수와 일치한다.
전구약물이 고분자 컨쥬케이트를 포함하는 여러 예들에서, 고분자 부분은 바람직하게 수용성의 비펩티드성 고분자를 나타낸다. 비펩티드성이며 수용성인 다양한 고분자들 중 어느 것이든 본원의 교시에 따른 컨쥬게이트를 형성하는 데 사용될 수 있다. 적합한 고분자의 예로는, 폴리(알킬렌 글리콜), 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리(올레핀성 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(히드록시알킬메타크릴아미드), 폴리(히드록시알킬메타크릴레이트), 폴리(사카라이드), 폴리(α-히드록시산), 폴리(아크릴산), 폴리(비닐 알코올), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리(N-아크릴로일모르폴린) 또는 이들 중 임의의 하나 이상으로 된 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물이 포함되되, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게, 고분자는 폴리에틸렌 글리콜, 즉 PEG이며, 선형쇄, 분지형, 포크형 또는 바람직하게 다분지형을 비롯하여 여러 기하학적 형상 또는 형태 중 하나로 있을 수 있다. PEG는 일반적으로 -(CH2CH2O)n-(여기서, n은 약 5 내지 약 400, 바람직하게는 약 10 내지 약 350 또는 약 20 내지 약 300의 범위에 속함)로 이루어진다. 본원에 기술된 다분지형의 구현예들에 의하면, 각 고분자 가지의 분자량은 일반적으로 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 7500, 8000, 9000, 10000, 12,000, 15000, 17,500, 18,000, 19,000, 20,000 달톤 또는 그 이상 중 임의의 하나에 해당된다. 본원에 기술된 다분지형 고분자 구성의 전체 분자량(즉, 전반적으로서 다분지형 고분자의 분자량)은 보통 800, 1000, 1200, 1600, 2000, 2400, 2800, 3200, 3600, 4000, 6000, 8000, 12,000, 16,000, 20,000, 24,000, 28,000, 30,000, 32,000, 36,000, 40,000, 48,000, 60,000 달톤 또는 그 이상 중 임의의 하나에 해당된다. 일반적으로, 본 발명의 다분지형 고분자의 전체 분자량은 약 800 내지 약 60,000 달톤, 바람직하게 약 10,000 내지 약 60,000 달톤, 더 바람직하게는 약 20,000 내지 약 40,000 달톤의 범위에 속한다.
B. 활성제
일반적으로, 활성제 부분은 분자량이 약 1000 미만인 저분자 항암제이다. 다른 추가 구현예에서, 저분자 약물의 분자량은 약 800 미만이거나, 심지어 약 750 미만이다. 또 다른 구현예에 의하면, 저분자 약물의 분자량은 약 500 미만이거나, 일부 경우에는 심지어 약 300 미만이다. 바람직한 활성제 부분은 항암제를 포함한다. 특히 바람직한 것은 하나 이상의 히드록실기를 가지는 종양바이러스 요법이다.
활성제의 바람직한 부류 하나는 캄토테신이다. 일 구현예에 의하면, 본원에서 제공되는 전구약물 또는 방법에 사용되는 캄토테신은 다음 구조에 해당한다:
Figure pct00005
(식 중, R1-R5는 각각 독립적으로 수소; 할로; 아실, 알킬(예: C1-C6의 알킬); 치환된 알킬; 알콕시(예: C1-C6의 알콕시); 치환된 알콕시; 알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 히드록실; 시아노; 니트로; 아지도; 아미도; 히드라진; 아미노; 치환된 아미노(예: 모노알킬아미노 및 디알킬아미노); 히드록시카르보닐; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐옥시; 알킬카르보닐아미노; 카르바모일옥시; 아릴술포닐옥시; 알킬술포닐옥시; -C(R7)=N-(O)i-R8(여기서 R7은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아릴이고, i는 0 또는 1이며, R8은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클임); 및 R9C(O)O-(여기서 R9는 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클임) 또는 R10-O-(CH2)m-(여기서 m은 1-10의 정수이고 R10은 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클임)로 이루어진 군에서 선택되거나; R2는 R3과 함께, 또는 R3은 R4와 함께 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 에틸렌옥시를 형성하고; R6은 H 또는 OR'로서 R'은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬이고; L은 전구약물 구조를 제공하기 위한 개질 부분에 부착되는 예시적 위치임).
특정의 일 구현예에서, D는 이리노테칸이며, 이때 20-위치 히드록실의 H는 최종 다분지형 전구약물 컨쥬게이트에서 제외된다.
Figure pct00006
더 구체적으로, 항암제는 저분자, 올리고펩타이드, 모방, 조각, 또는 유사체, 스테로이드, 뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드 등과 같은 여러 구조적인 부류 중 하나에 속할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 본원에 사용되는 활성제는 바람직한 전구약물을 제공하기 위한 개질에 적합한, 유리 히드록실, 카복실, 티오, 아미노기 또는 유사 그룹(즉, "핸들")을 포함한다. 바람직하게, 항암제는 전구약물 형성을 위한 가수분해성 결합고리 형성용으로 관능기를 하나 이상 포함한다.
대안으로, 약물은 적합한 “핸들”을 도입시킴으로써 개질되며, 바람직하게는 기존 관능기 중 하나를 가수분해성 공유 결합고리 형성에 적합한 작용기로 전환시킴으로써 개질된다. 이상적으로, 이러한 개질은 활성제의 치료 효과 또는 활성에 눈에 띌 정도로 악영향을 끼치지 않아야 한다. 다시 말해서, 본 발명의 전구약물로의 전환을 조장하기 위한 활성제의 임의의 개질은 개질되기 전의 공지된 모활성제에 비해 자신의 생물활성이 약 30% 넘게 감소하면 안된다.
바람직한 항암제로는, 비제한적으로 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신 및 라멜라린(lamellarin) D와 같은 국소이성화효소 억제제; 및 비제한적으로 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈플루닌(vinflunine) 및 도세탁셀과 같은 미세관 억제제가 포함된다. 추가적인 항암제로는, 알트레타민, 블레오마이신, 카페시타빈(capecitabine), 카보플라틴, 카무스틴, 클라드리빈, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신, 독소루비신(doxorubicin), 이마티니브, 에토포시드, 플루다라빈, 플루오로유러실(fluorouacil), 젬시타빈, 하이드록시우레아, 아이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론(mitoxantrone) 및 파클리탁셀(paclitaxel)이 포함된다.
상기 대표적인 약물로는, 적용가능하다면, 유사체, 효능제(agonist), 길항제, 억제제, 이성질체, 동질이상체(polymorph) 및 약제학적으로 허용가능한 염형태를 포함하고자 한다.
앞서 기술하였듯이, 활성제의 한 바람직한 부류는 캄토테신이다. 본원에 사용된 바와 같은 "캄토테신 화합물"이란 용어는 식물의 알칼로이드 20(S)-캄토테신 이외에도 약제학적으로 활성인 유도체, 유사체 및 대사물질을 포함한다. 캄토테신 유도체의 예로는 9-니트로-20(S)-캄토테신, 9-아미노-20(S)-캄토테신, 9-메틸-캄토테신, 9-클로로-캄토테신, 9-플루오로-캄토테신, 7-에틸 캄토테신, 10-메틸-캄토테신, 10-클로로-캄토테신, 10-브로모-캄토테신, 10-플루오로-캄토테신, 9-메톡시-캄토테신, 11-플루오로-캄토테신, 7-에틸-10-히드록시 캄토테신(SN38), 10,11-메틸렌디옥시 캄토테신 및 10,11-에틸렌디옥시 캄토테신 및 7-(4-메틸피페라지노메틸렌)-10,11-메틸렌디옥시 캄토테신, 7-에틸-10-(4-(1-피페르디노)-1-피페르디노)-카르보닐옥시-캄토테신, 9-히드록시-캄토테신 및 11-히드록시-캄토테신을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 캄토테신 화합물로는 캄토테신, 이리노테칸 및 토포테칸이 포함된다.
바람직한 캄토테신 화합물은 하기 구조식으로 표현된다:
Figure pct00007
(식 중, R1-R5는 각각 수소; 할로; 아실; 알킬(예: C1-C6의 알킬); 치환된 알킬, 알콕시(예: C1-C6의 알콕시); 치환된 알콕시; 알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 히드록실; 시아노; 니트로; 아지도; 아미도; 히드라진; 아미노; 치환된 아미노(예: 모노알킬아미노 및 디알킬아미노); 히드록시카르보닐; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐옥시; 알킬카르보닐아미노; 카르바모일옥시; 아릴술포닐옥시; 알킬술포닐옥시; -C(R7)=N-(O)i-R8(여기서 R7은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아릴이고, i는 0 또는 1이고, R8은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클임) 및 R9C(O)O-(여기서 R9는 할로겐, 아미노, 치환된 아미노, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클임) 또는 R10-O-(CH2)m-(여기서 m은 1 내지 10의 정수이고 R10은 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클임)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; R2는 R3과 함께, 또는 R3은 R4와 함께 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 에틸렌옥시를 형성하고; R6은 H 또는 OR'로서 R'은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬임).
대표적인 치환기로는, 히드록실, 아미노, 치환된 아미노, 할로, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴(예: 페닐), 헤테로사이클 및 글리코실기가 포함된다.
기타 바람직한 활성제로는, 플라틴, 옥시모르폰 유사체, 스테로이드, 퀴놀론, 이소퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드가 포함된다.
C. 약제학적 조성물
본 발명은 약제학적 제형 또는 조성물을 제공하고, 둘 다 수의약 및 인간의 의학 용도이며, 이는 본 발명의 하나 이상의 전구약물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을, 일반적으로 이에는 약제학적으로 허용가능한 담체 1종 이상, 및 선택적으로는 기타 임의의 치료 성분, 안정제 및 유사체를 포함한다. 담체는 약제학적으로 허용가능한 것이어야 하며, 이는 제형의 다른 재료와 융화성이 있어야 한다는 것을 의미하고 또한 투여 대상에게 과도한 해가 가해지면 안된다. 이러한 조성물에는 또한 고분자성 부형제/첨가제 또는 담체가 포함될 수 있고, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 유도된 셀룰로스, 피콜(고분자성 당), 히드록시에틸전분(HES), 덱스트레이트(예컨대, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜 및 펙틴이 있다. 조성물에는 추가적으로 희석제, 완충제, 결합제, 붕괴제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화방지제 포함), 풍미제, 맛차폐제, 무기염(예컨대, 염화나트륨), 항균제(예컨대, 염화벤잘코늄), 감미료, 대전 방지제, 계면 활성제 (예컨대, BASF사로부터 입수가능한 "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80" 과 같은 폴리소르베이트, 그리고 F68 및 F88과 같은 플루로닉스(pluronics)), 소르비탄 에스테르, 지질 (예컨대, 레시틴 및 기타 포스파티딜콜린과 같은 인지질, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드 (예, 콜레스테롤) 및 킬레이트제(예컨대, EDTA, 아연 및 기타 그러한 적합한 양이온) 가 포함된다. 본 발명에 의한 조성물에 사용하기에 적합한 기타 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995), 및 "Physican's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), 그리고 "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Third Ed., Ed. A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000에 열거되어 있다.
본 발명의 전구약물은 경구, 직장, 국소, 코, 눈동맥, 비경구(복강내, 정맥, 피하 또는 근육내 주사를 포함) 투여에 적합한 조성물로 제형화될 수 있다. 정맥내 투여에 적합한 제형이 바람직하다. 이러한 조성물은 통상적으로 단위 투여량 형태로 만들 수 있으며, 제약업계에서 잘 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성제 또는 화합물(즉, 전구약물)을 하나 이상의 보조 성분으로 구성되는 담체와 회합(association)시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물을 액체 담체와 회합시켜 용액 또는 현탁액을 만들어서 제조하며, 또는 대안으로는 고체 또는 선택적으로 미립자 생성물을 형성하는데에 적합한 제형 성분을 배합하는 것에 활성 화합물을 회합할 수 있고, 그런 후 만약 필요하다면 생성물을 원하는 전달 형태의 모양으로 만들 수 있다. 본 발명의 고체 제형에 있어서 미립자의 경우, 일반적으로 약 1 나노미터 내지 약 500 미크론 범위에 속하는 크기의 미립자를 포함한다. 보통, 정맥 주사 투여로 의도된 고체 제형의 경우, 입자의 직경은 일반적으로 약 1nm 내지 약 10 마이크론의 범위에 속한다. 특히 바람직한 것은, 주사 전의 수용성 운반체(vehicle)에서 재구성된 살균, 냉동 건조된 조성물이다.
바람직한 제형은 활성제가 이리노테칸인 다분지형 고분자 전구약물을 포함하는 고체 제형이다. 고체 제형은 소르비톨 및 락트산을 포함하며, 정맥 주입 이전에 5% 덱스트로스 주사나 0.9% 염화나트륨 주사로 일반적으로 희석한다.
제형 내 전구약물의 양은 사용되는 특이적 항암제에 좌우될 것이며, 그의 활성, 전구약물의 분자량, 그리고 투약량 형태, 표적 환자 집단과 같은 기타 요인, 이외 기타 고려사항들은 당해 기술분야의 기술자라면 쉽게 판정할 수 있는 것이다. 제형에 포함될 전구약물의 양은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 항암 화합물을 투여하기 위해 필요한 양이며, 이로써 예를 들어 암을 치료하는 것처럼 상기 화합물과 회합된 하나 이상의 치료효과를 얻을 수 있다. 실제 상황에서 이는 특정 컨쥬게이트, 활성, 치료해야할 상태의 심각성, 환자 집단, 제형의 안정도 및 이와 흡사한 사항에 따라 매우 다양할 것이다. 조성물은 보통 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 전구약물, 일반적으로 약 2 중량% 내지 약 95 중량%의 전구약물, 그리고 더 일반적으로는 약 5 중량% 내지 약 85 중량%의 전구약물을 포함하고 있고, 이는 부형제/첨가제가 조성물에 포함된 상대적인 양에 따라 좌우된다. 더 구체적으로, 상기 조성물은 일반적으로 전구약물을 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 중량부, 또는 그 이상 중 하나의 양으로 포함하게 된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 별개 단위, 예를 들어, 캡슐, 사켓, 정제, 마름모꼴 정제와 유사체로 제시될 수 있으며, 각각은 여기에 선결량의 활성제를 분말 또는 과립; 또는 수용액 또는 비수용액의 현탁액(예: 시럽, 엘릭시르, 유화액, 드라우트 및 이와 유사한 것)을 포함한다.
비경구 투여로 적합한 제형은 통상적으로 전구약물의 살균수용액 제제를 포함하며, 이러한 제제는 투여 대상자의 혈액과 등장(isotonic)이 되도록 제형화될 수 있다.
방법
본 전구약물은 임의의 동물, 특별히 인간과 같은 포유동물에 대해 불변성 활성제에 반응을 보이는 임의의 상태를 치료 또는 방지하는 데에 사용될 수 있다. 본 전구약물은 (예컨대, 암 치료에 있어서의) 화학요법에 특히 유용하다.
본 발명의 전구약물은 특히 항암제로 유용하며, 즉, 인간 내 유효반감기가 50 시간이 넘는 활성부분(활성 대사물질일 수 있음)을 생체 내에 방출하는데 효과적임을 보여 주었다. 바람직하게, 유효반감기는 이하 날짜 수들을 초과한다: 7일, 10일, 14일, 20일, 21일, 25일, 28일, 30일, 35일, 40일, 45일, 49일, 50일, 60일, 70일, 80일, 90일 또는 100일.
본 발명의 전구약물, 특히 저분자 약물이 본원에 기술된 캄토테신 화합물과 같은 항암제 또는 기타 종양세포 붕괴제인 전구약물은, 유방암, 난소암, 결장직장암, 위암, 악성 흑생종, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 뇌암, 자궁경부암, 상악동암, 방광암, 식도암, 호지킨병, 부신피질암 등과 같은 고형 종양을 치료하는 데 유용하다. 본원에 제공된 전구약물 및 방법으로 치료가능한 추가적 암으로는 림프종, 백혈병, 횡문근육종, 신경모세포종 등이 있다. 앞서 명시한 바와 같이, 이러한 전구약물은 고형 종양의 표적 및 축적에 특히 효과적이다. 전구약물은 HIV 및 기타 바이러스를 치료하는데 또한 유용하다.
또한 본 전구약물은 1종 이상의 항암제(예컨대, 실시예 2의 표 III 및 IV 참조)를 이용하여 치료하기에는 난치성인 암에 걸린 환자를 치료하는 데 사용될 때 특히 유리하다. 실시예 2에 보여진 바와 같이, 본원에 제공된 예시적인 전구약물은 앞서 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상 또는 5종 이상의 항암제를 이용한 치료에 내성을 보인 암에 걸린 피실험체에서의 항종양 활성을 나타낸다. 다시 말해, 초기 치료들에서는 암의 진행이 관찰된 반면에, 본 발명의 바람직한 전구약물(화합물 I)을 치료 유효량으로 투여한 경우에는 일부 종양이 축소되거나 종양 성장이 억제된 것을 통해, 또는 하나 이상의 바이오마커에 의해 제공된 증거를 통해 항종양 활성이 있음을 관찰하였다.
치료 방법은, 본원에 기술된 바와 같이 전구약물을 함유한 조성물 또는 제형의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물(예컨대, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
추가 방법들은, (i) 안트라사이클린계 및/또는 탁산계 치료에 내성이 있는 전이성 유방암, (ii) 백금에 내성을 갖는 난소암, (iii) 전이성 자궁경부암, 및 (iv) K-Ras 유전자가 변이된 환자들에서의 결장직장암을 치료하는 것을 포함한다.
전이성 유방암을 치료하는 데 있어서, 본원에 제공된 전구약물의 치료유효량을, 국소적으로 진행된 전이성 유방암을 앓고 있으며 안트라사이클린계 및/또는 탁산계 화학요법을 이용한 초기 치료(성공적이지 못했음)를 두 차례 이하 받은 환자에게 투여한다.
백금에 내성을 갖는 난소암의 치료를 위해, 상기 방법에서는, 국소 진행성 또는 전이성 난소암을 앓고 있으며 백금계 화학요법시 종양이 진행된 환자에게, 본원에 기술된 바와 같은 전구약물의 치료 유효량을 투여한다. 특정의 일 구현예에 의하면, 환자는 6개월 미만의 무진행 시간을 가졌다. 예를 들어, 백금에 내성을 갖는 전이성 난소암의 동물 모델 뿐만 아니라 임상시험 단계 1 연구에 있어서, 바람직한 화합물 4-분지 PEG-GLY-이리노-20K의 우수한 항종양 활성에 대해 기술하고 있는 실시예 3을 참조한다. 바람직한 전구약물의 효능은, 동물 모델 및 임상시험 단계 1 결과들 모두에서 모화합물보다 명백하게 월등하였다. 또한, 초기 항암요법을 거친 환자를 치료하는 데 있어서의 4-분지 PEG-GLY-이리노-20K의 효능성은 시스-플라틴과 같은 통상의 항종양제보다 본원에 기술된 전구약물의 놀라운 장점을 알려 준다.
또 다른 방법에 의하면, 국소 진행성 결장직장암을 앓고 있으며, 그 종양(들)이 K-Ras 종양유전자 변이(K-Ras 변이 유형)를 지님으로 인해 세투시맙과 같은 EGFR-억제제에 반응하지 않는 피실험체에게, (실시예 1에 제공된 바와 같은) 전구약물을 투여한다. 이 때 피실험체는 5-FU를 비롯하여 한 번의 초기 치료에 실패한 적이 있고, 이리노테칸 투약을 받지 않은 자들이다.
또 다른 양상에 의하면, 전구약물은 단독 투여에 있어서 생체 내 규칙적 투약 형태를 효과적으로 달성한다. 예를 들어, 바람직한 전구약물인 화합물 I의 투여시, 이리노테칸의 활성 대사물질인 SN-38에 대한 환자들의 노출을 예시하는 도 1을 참조한다. 여기서 알 수 있듯이, 일주일에 한 번씩 또는 21일에 한 번씩 수행되는 공인된 이리노테칸 투약 방법을 따른 결과 후속 용량의 투여에 앞서 장기간 동안 SN-38의 혈장 농도가 낮아지거나 또는 존재하지 않게(즉, 측정불가 상태) 된 반면에, 일회성(instant) 전구약물의 투여는 SN-38에 대한 지속적인 노출을 달성하는 데 효과적이며, 이는 이리노테칸의 지속적 IV 주입에 대해 예상된 노출 형태와 비슷하되, 3주일에 단지 한 번 투약함으로서 달성된 것이다.
전이성 결장직장암 환자에 있어서 이리노테칸의 규칙적 투약과 관련된 예시적인 약동학 및 약력학(pharmacodynamics)이 예를 들어 Allegrini, G., et al., British Journal of Cancer (2008), 98, 1312-1319에 기재되어 있다. 검진된 이리노테칸의 규칙적 용량의 예로는, 매일 1.4 mg/m2, 2.8 mg/m2 및 4.6 mg/m2을 지속적 iv 주입을 통해 투여하였다. 이리노테칸 SN-38의 혈장 농도를 관찰한 결과, 다양한 용량에서 SN-38 글루쿠로나이드는 측정 수준을 초과한 상태로 유지되었다. 예를 들어, SN-38의 혈장 농도는 최저 용량에서 최대 63일 동안 약 1 ng/mL에 머무른 한편; 더 많은 용량에서는, 63일의 투약 기간에 걸쳐 SN-38의 혈장 농도가 약 2 ng/mL 내지 4 ng/mL의 범위에 속하였다. 유사하게, 이리노테칸의 경우, 투약 일정에 걸쳐 플라즈마의 농도가 최저 용량에 대해서는 약 100 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위에 속하고, 많은 용량에 대해서는 63일의 시간 코스에 걸쳐 약 10 ng/ml 내지 약 500 ng/ml의 범위에 속하였다. 각 경우에서, 규칙적 투약 일정 동안 관찰된 플라즈마의 농도는 시간이 경과됨에 따라 상당히 지속적이고 꾸준하였으며, 시간 코스에 걸쳐 치료 수준 아래로 떨어지지 않았는데, 이는 투약하자마자 항암 약물 또는 그의 활성 대사물질의 혈장 농도가 시간이 경과됨에 따라 꾸준히 감소되어 결국에는 측정 수준 아래로 떨어지는 통상의 투약법과는 대조적이다.
일부 경우에서, 전구약물은 생체 내 투여된 경우에 원하는 농도-시간 프로파일을 제공하여 원하는 약력학 효과를 얻게 하며, 여기서 상기 원하는 약력학 효과는 활성 부분의 공지된(이해된 또는 인정된) 약력학 효과와는 상이하다. 예를 들어, 상기 전구약물은 이리노테칸의 전구약물이고, 상기 원하는 약력학 효과는 신생혈관 생성을 억제하는 것이며, 상기 공지된 약력학 효과는 국소이성화효소를 억제하는 것이다. 대안으로는, 상기 전구약물이 도세탁셀의 전구약물 형태이고, 상기 원하는 약력학 효과는 신생혈관 생성을 억제하는 것이며, 상기 공지된 약력학 효과는 미세관 활동을 억제하는 것이다.
임의의 특정 전구약물의 치료 유효 용량은 컨쥬게이트마다, 환자마다 다르며, 여러 요인들, 예를 들어 환자의 상태, 이용된 특정 활성제의 활성도, 암의 유형 및 전달 경로에 따라 좌우될 것이다.
캄토테신 활성제의 경우, 용량은 체중 1kg 당 캄토테신이 약 0.5 내지 약 100 mg이고, 바람직하게는 약 10.0 내지 약 60 mg/kg이다. 다른 약제학적 활성제와 함께 투여되는 경우에는, 더 적은 양의 전구약물 조차도 치료학적으로 효과적일 수 있다. 이리노테칸의 전구약물을 투여하는 경우, 이리노테칸의 용량은 일반적으로 약 50 mg/m2 내지 약 350 mg/m2의 범위에 속하게 된다.
치료 방법은 단일 전구약물을 사용한 단독치료는 물론 본원에 기술된 바와 같은 전구약물과 제2 항암제를 함께 치료유효량으로 투여하는 것 모두를 포함하고자 한다. 예를 들어, US 특허 제 6,403,569에 기재된 바와 같이, 캄토테신 전구약물을 5-플루오로유러실 및 폴린산(folinic acid)과 조합으로 투여한다.
본 발명의 전구약물은 하루에 한 번 또는 여러 번씩 투여할 수 있으며, 바람직하게는 하루에 한 번 또는 이보다 덜 자주 투여하거나, 또는 일주일에 한 번 또는 덜 자주 투여할 수 있다. 예시적 투약 방법으로는 치료유효량의 전구약물을 7일에 한번 씩, 또는 14일에 한 번씩, 또는 21일에 한 번씩, 또는 28일에 한 번씩 투약하는 것을 포함한다. 치료 기간은 한 달 내지 몇 년 동안 지속될 수 있다. 예를 들면, 치료 코스가 한 달, 두 달, 세 달, 네 달, 다섯 달 또는 여섯 달을 넘겨 연장될 수도 있거나, 또는 심지어 이보다 더 길 수 있다. 각 용량은 개별적 복용 단위 형태의 1회 복용을 통해 투여하거나, 또는 몇몇의 더 적은 용량 단위들로 투여하거나, 또는 용량을 세분화시켜 특정 간격을 두고 복수 투여할 수 있다.
실시예
본 발명을 특정의 바람직한 구현예들과 관련하여 설명하였지만, 전술된 설명뿐 아니라 이에 따른 실시예들도 상술하기 위한 것으로써, 본 발명의 범위를 한정하고자 함이 아니라는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 범위 내에 속하는 다른 양상, 장점 및 변형들이 본 발명과 관련된 당해 기술분야의 기술자에게는 명백할 것이다.
실시예 1
펜타에리트리톨일-4-분지-(PEG-1-메틸렌-2 옥소-비닐아미노 아세테이트 연결된-이리노테칸)-20K("4-분지 PEG-GLY-이리노-20K" 또는 화합물 I)의 합성
Figure pct00008
4-분지 PEG-GLY-이리노-20K(화합물 I)의 합성에 대해서는 앞서 기술하였다. 예를 들어, 본 출원인의 미국 특허출원 제 2005-0112088, 실시예 1을 참조한다.
실시예 2
암이 진행된 환자들에서의 임상 1상 연구
1상 용량증가 시험에서는, 진행된 고형 종양을 지녔으며, 초기 치료에 실패하였거나 이들을 위한 표준 치료법이 없는 44명의 환자들을 대상으로, 화합물 I 단독치료의 안전성, 약동학 및 항종양 활성을 평가하였다. 환자들에게 화합물 I을 다음과 같이 90분 주입하였다: 3주 동안 매주 주입하되, 네 번째 주에는 주입하지 않음(n=32); q 14일 또는 2주 간격(n=6); 및 q 21일 또는 3주 간격(n=6). 종양의 치료반응을 RECIST(고형암 반응 평가 기준) 기준에 따라 평가하였다.
용량은 주간 투약 일정으로(weekly x 3 Q4 weeks) 58 mg/m2 내지 230 mg/m2 범위 내로 하였다. 2주 간격 투약 일정(Q14일) 및 3주 간격 투약 일정(Q21일)에서는 용량을 145 mg/m2 내지 170 mg/m2 범위 내로 하였다. 유방암, 난소암, 결장직장암, 방광암, 비소세포성 페암, 소세포성 폐암, 부신피질암, 식도암, 상악동암 및 호지킨병을 비롯한 광범위한 암 유형들에서, 종양 억제, 항종양 활성 또는 질병 안정화 연장을 관찰하였다. 제1 및 제2 투약 일정에서 관찰된 임상적으로 의미 있는 부작용으로 설사 및 호중구 감소증이 있었으며, 여기서 설사는 화합물 I과 관련된 용량 제한 독성이다. 3주 간격(Q21일) 투약 일정에서는 주목할 만한 설사 및 호중구 감소증이 관찰되지 않았다.
Figure pct00009
- 용량 증가는 230 mg/m2의 MTD(최대내성용량)에 이를때까지 프로토콜마다 용량 증가를 지속하였다. 이 투약을 받은 3명의 환자 모두가 용량 제한 G3 설사 증상을 보였다.
- 따라서 173 mg/m2의 저용량군(lower dose cohort)을 확대하고, 다음 저용량군의 확장에 필요한 G3 설사(7/14 환자) 증상의 관찰을 연기하였다.
- 145 mg/m2의 다음 저용량군에서는, 코스 1 중에 G3 설사 증상 및 G3 호중구 감소증이 2/6 환자에 공존하였다. 따라서, 다음 저용량군을 더 평가하였다.
- 115 mg/m2의 다음 저용량군에서는, 한 환자 경우의 지사제 약물 비순응과 동시에 발생한 G3 설사 증상은 용량 제한적으로 간주되지 않았다. 이 환자를 제외하고는, 115 mg/m2에 대한 환자들의 내성은 좋았으며, 그 후 weekly x3 q4 weeks 일정에 대해 RP2D로 발표되었다.
Weekly x3q4 weeks에서는, MTD/RP2D가 115 mg/m2이었고 독성은 다룰 수 있는 수준이었다. 32명의 환자들 중 13명에게서 확인된 시각 장애(floaters)는 일시적이었으며 자가제한적이었다.
Figure pct00010
- 2명의 환자가 G2 탈모증상을 가졌다.
- 1명의 환자가 투약과 관련되어, 일시적이며 자가제한적인 시각장애(floaters)를 가졌다.
Figure pct00011
- 1명의 환자가 투약과 관련되어, 일시적이며 자가제한적인 시각장애(floaters)를 가졌다.
지속적 SN -38 노출 및 반감기: 화합물 I의 시리얼 혈장 농도, 이리노테칸, 활성 대사물질 SN38 및 SN38-글루쿠로나이드를 다수의 시점에서 LC-MS/MS로 측량하였다. Monolix v2.3을 이용하여 구현된 2-구획 exponential-error 모집단 PK 모델로 예측된 바와 같은 농도-시간 프로파일을 지닌 각 환자에 대해 화합물 I을 투여한 이후의 SN38 AUC를 추정하였다. 이리노테칸을 환자 특이적 용량/일정/투약 횟수로 투여한 이후의 SN38 AUC를, 이리노테칸 투여에 대한 모집단 PK 모델을 이용하여 예측하였다(Xie, R., et al ., JCO . 2002:20(15), 3293-33-1.
화합물 I은 1상 시험에서 광범위한 약동학적 특성을 나타냈다. 구체적으로는, 화합물 I의 투여 결과로 누적 SN38 노출이 증가되었으며, 이는 이리노테칸과 관련되어 이전에 보고된 노출보다 몇 배(4.4 배) 높았다. 국소이성화효소 I 억제제인 SN38은 이리노테칸의 활성 대사물질이다. 화합물 I 투여의 결과로 얻는 SN-38의 50일의 긴 반감기로 인해, 혈장 SN38 농도가 이리노테칸을 사용하여 가능한 것 보다 투약 간에 상당히 더 지속된다.
Figure pct00012
혈장 SN38 Cmax값과 AUC값은 선형적으로 증가하였다. SN38 CL 및 V1 변수에서의 환자간 변동량은 약 40% 내지 약 60% 범위 내였으며, 이는 이리노테칸 투여 이후 SN38에 대해 보고된 것과 유사하다(Xie, R., et al., JCO . 2002:20(15); 3293-3301)
SN-38 CLTOT는 화합물 I의 투여에 따른 이리노테칸에 비해 4배 적었다. 3주에 한 번씩 투약한 경우조차도, SN-38 CP-T 프로파일은 지속적 주입에 의해 달성된 것과 유사한 것으로 나타났다.
화합물 I을 투여하였을 때와 이리노테칸(Camptosar®)을 투여하였을 때, 활성 대사물질인 SN-38에 대한 지속적 노출을 보여주는 도 1을 참조한다. Camptosar®은 화합물 I에 비해 급속하게 제거되었으며, 혈장 농도는 투약 후 약 7일(일주일)만에 측정 수준 미만으로 떨어졌다. 대조적으로, 화합물 I을 투여한 경우에는 각 투약 코스 내내 SN-38의 치료학적으로 유효한 수준에 노출이 연장되었으며, SN-38의 혈장 농도는 투약 후 21일(3주)째에 측정하였을 때도 측정수준 미만으로 결코 떨어지지 않는 것으로 관찰되었다. 이러한 지속적인 SN-38 혈장 농도는 심지어 weekly x3q4 weeks 일정의 네 째주(투약하지 않은 주)에서도 화합물 I의 투여시 달성되었다. 간추려서 말하자면, 화합물 I을 투약하면, 투약 후 심지어 21일째에도 SN-38의 혈장 농도가 약 0.5 ng/mL 초과 상태로 유지되는 것으로 보인다. 누적 SN38 노출은 대등한 용량 및 일정으로 투약된 이리노테칸에 대해 예측된 것보다 약 2배 높았다(평균: 1.6, SD: 0.8, 최소값: 0.6, 최대값: 4.4). 화합물 I의 투여시, SN-38의 유효 반감기는 약 50일인 것으로 산출된 한편, 반대로 Camptosar®을 투여함으로써 달성된 SN-38의 반감기는 47 시간인 것으로 보고되었다.
도 1은 Camptosar®의 활성 대사물질이 투여 후 상대적으로 급속하게 제거된 반면에(기본적으로, 투약 이후 7일 이내에 측정 한계 미만으로 떨어짐), 화합물 I의 활성 대사물질의 혈장 농도는 치료 기간(투약 후 적어도 21일)에 걸쳐서 측정가능하며 심지어는 치료학적인 수준에 머물렀다는 것을 뚜렷하게 보여 준다. 도면에서 알 수 있듯이, 화합물 I의 활성 대사물질이 약 50일의 반감기를 갖는 반면에, Camptosar®의 활성 대사물질의 반감기는 약 47 시간인 것으로 측정되었다.
Figure pct00013
반감기 및 지속적 혈장 농도에서의 차이는 두 화합물 간에 뚜렷하였으며, 이는 항암제로서 화합물 I의 놀랍고도 예상치 못한 월등함을 증명하였다.
항종양 활성
비록 본 연구가 안정성을 평가하기 위해 도모되었지만 상당한 수의 환자들이 놀랍게도 치료법에 유리하게 반응하였으며, 이는 항암제를 이용한 초기 치료들이 실패한 경우에서 종양 성장의 정지 또는 종양 크기의 퇴행(축소)으로 나타났다. 아래의 표 6을 참조한다.
Figure pct00014
상기 표에서, 주목할만한 항종양 활성은 부분적 반응 및 1상 연구에서의 추가적인 높은 바이오마커 활성을 포함한다(PR = 부분 축소)
시험 중 전체 44명의 환자 중 7명(16%)에서 부분 반응이 관찰된 본 연구의 모든 투약 일정에서 주목할만한 항종양 활성이 관찰되었다. 모든 투약 일정에서 전체 44명의 환자 중 13명의 환자가 항종양 활성을 보였다. 7명의 환자, 즉 16%가 부분 반응하였으며(RECIST 당 30%를 초과하는 종양 축소), 6명의 환자, 즉 12%에는 항종양 활성의 기타 증거가 있었다(종양이 RECIST 당 15% 초과, 30% 미만 축소되거나, 또는 주목할만한 바이오마커의 증거가 있음). 항종양 활성의 반복적인 증거가 유선 및 난소를 비롯한 다수의 종양 셋팅에서 관찰되었다.
Figure pct00015
실시예 3
백금에 내성을 갖는 난소암에서의 비임상적 및 임상 1상 항종양 활성
본 연구는 백금에 내성을 갖는 전이성 난소암에서의 4-분지 PEG-GLY-이리노-20K(화합물 I)의 비임상적 및 임상적 항종양 활성을 조사하고자 수행되었다.
비임상 프로토콜: 시스플라틴에 최소한적으로 반응을 하는 A2780 난소 종양을 지닌 마우스에 3주마다 50, 100 또는 150 mg/kg의 화합물 I 또는 이리노테칸을 투여하였다. 마우스의 종양 성장 지연(TGD) 및 마우스와 인간의 반응률을 기반으로 항종양 효능을 평가하였다.
구체적으로는, A2780 종양 세포들을 생체 외에서 성장시킨 후, 체중이 18-26g 나가는 9 내지 10주 암컷 누드 마우스(nu / nu, Harlan)에 s.c.를 세포 부유액으로 이식하였다. 종양 용적이 평균 146 mm3에 이르렀을 때, 마우스(n=10/치료)를 치료군에 무작위로 배정하고, 이리노테칸 또는 화합물 I을 3주 마다 정맥을 통해 주사하거나, 또는 시스플라틴 또는 카보플라틴을 3주 마다 복강내로 투여하였다.
일주일에 두 번씩 동물들의 체중을 재고 감시하였으며, 종양 용적이 끝점에 이를때 까지(2000 mm3 또는 60일 간) 종양 용적을 측정하였다. 종양 성장 지연 및 반응율 또는 부분- 또는 완전- 축소(PR 또는 CR)를 기반으로 항종양 효능을 평가하였다. PR 경우의 종양 용적은, 세 번 연속으로 측정하였을 때 첫 째 날 종양 용적의 50% 이하였으며 이들 세 측정치 중 하나 이상은 14 mm3 이상이었다. CR 경우의 종양 용적은, 세 번 연속으로 측정하였을 때 14 mm3 미만이었다. 종결 시에 CR 반응을 보인 동물은 무종양 생존자(TFS)로서 추가 분류하였다. Student's T-test를 수행하여 통계적 유의도(p < 0.05)를 측정하였다.
임상 프로토콜: 화합물 I의 1상 연구에서는, 난소암을 지닌 5명의 환자들을 weekly x 3 q4w, q14d 및 q21d 투여방법에 등록하였다. 측정 가능한 질병을 지닌 환자들의 종양 반응을 한 주기씩 걸러서 RECIST 1.0로 분석하였다.
구체적으로는, 공개(open-label), 용량 증가, 다기관(multicenter) 1상 연구에서, 초기 치료에 실패하여 진행된 고형 종양을 지닌 환자들을 등록하였다. 본 연구에서는 총 72명의 환자들이 등록되었으며, 이들 중 5명은 난소암을 가졌다. 4주 간격으로 주 당 3회씩(qwx3 q3w), 14일에 한 번씩(q14d) 또는 21일에 한 번씩(q21d) 투여하는 일정에 따라 NKTR-102를 환자들에게 90분씩 주입하였다. (RECIST 1.0 가이드라인을 따라) 안정성, 약동학 및 항종양 활성의 증거에 대해 환자들을 평가하였다.
결과
마우스: 반응 요약을 도 3으로 주어진 표에 제공하였다. 대조군 종양은 14일 중간에서 급속하게 그리고 일정하게 2000 mm3 끝점까지 성장하였다. 이리노테칸을 50 mg/kg, 100 mg/kg 및 150 mg/kg 투여한 경우에는 TGD가 각각 12일, 15일 및 16일이었으며, 최고 용량에서 한 부분 반응(PR)이 있었다. 화합물 I을 이리노테칸에 동등한 용량으로 투여한 경우에는 TGD가 각각 33일, 32일 및 34일이었으며, 각 군에서의 축소 반응률(PRs + CRs)은 100%였다. 화합물 I의 용량이 증가되면, 이와 관련되어 CR 반응의 수가 증가되었다(각각 5, 8 및 9 CRs). 화합물 I은 시험된 모든 용량에서 그에 대응되는 이리노테칸보다 우세하였으며, 화합물 I의 최저 용량은 이리노테칸의 최고 용량보다 우세하였다.
정리하자면, 화합물 I은 A2780 난소 종양 모델에서 이리노테칸보다 우세한 활성을 보였으며, 모든 용량에서 100% 반응률 및 CRs 대 PRs에서 용량-연관성 증가를 유도하였다. 이에 대해 도 2를 참조한다. 대조군 종양은 14일 간의 중간에서 2000 mm3 끝점까지 성장하여, 60일 연구 기간 동안 최대 46일 동안(329%) 종양 성장이 지연될 수 있게 하였다. 시스플라틴 및 카보플라틴은 비활성이었다. 또한, 환자들이 화합물 I에 대해서는 좋은 내성을 보인 반면에, 이리노테칸에 대해서는 투약 직후에 급성 영향(떨림, 과소행동, 운동실조, 모근기립(pilo-erection), 대변 생성 증가)을 경험하였다.
인간: 임상 1상 연구에서는, 5명의 환자 중 2명의 환자에서 종양 반응을 분석할 수 있었다. 이들 2명의 환자 중, 한 환자는 145 mg/m2를 q14(6번 째 라인)로 투여받았으며, 확인되지 않은 부분 반응(표적 병변에서 37% 감소)을 나타냈지만 이를 확인하기 전에 연구에서 종결되었고; 다른 한 환자는 172.5 mg/m2를 매주 투여받았으며, 표적 병변에서의 21% 감소를 비롯한 복합 반응을 나타냈다.
전술된 결과들은 이리노테칸 뿐만 아니라 다른 형태의 암 치료제(즉, 시스플라틴 및 카보플라틴)와 비교하였을 때, 본 발명의 예시적 전구약물인 4-분지 PEG-GLY-이리노-20K(화합물 I)의 우세한 특성을 보여 준다. 비임상 데이터는 그 결과에서 주목할 만하여, 본원에 제공된 화합물 및 방법의 놀라운 효능과 약내성(tolerability)을 증명한다.
본 발명, 즉 앞에서 설명한 부분에서 제시한 교시의 혜택이 속한 이 발명의 많은 변형과 기타 실시예는 본 발명이 속한 당해 기술 분야의 기술자라면 쉽게 구상할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 공개된 특정 실시예와 그 변형, 그리고 추가된 청구의 목적에 포함시킬 기타 실시예에 제한되지 않는다. 특정 용어를 여기서 사용하였지만 이들은 일반적인 의미와 기술적인 의미로만 사용하였으며 제한 목적으로 사용하지 않았다.

Claims (26)

  1. 국소이성화효소 억제제 전구약물의 단독 투여에 있어서 생체 내 규칙적 투약 형태를 달성하는 방법으로, 상기 방법은:
    포유동물 피실험체에 국소이성화효소 억제제의 전구약물을 투여하는 단계를 포함하며, 국소이성화효소 억제제가 폴리에틸렌 글리콜 부분에 방출가능하게 부착됨으로써 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도가 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위를 상회한 상태로 유지되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 전구약물의 일회 용량 내에, 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위의 약 2배 이상 상태로 유지시키는 데 효과적인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 전구약물의 일회 용량 내에, 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위의 약 3배 이상 상태로 유지시키는 데 효과적인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 적어도 14일 동안 검출 범위를 상회한 상태로 유지시키는 데 효과적인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 적어도 21일 동안 검출 범위를 상회한 상태로 유지시키는 데 효과적인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 예를 들어 투여 단계에서 전구약물의 형태로 투여되는 국소이성화효소 억제제의 용량보다 2배 이상 적은 일일 용량으로 국소이성화효소 억제제를 매일 규칙적으로 투약함으로써, 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위를 상회한 상태로 유지시키는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 복강내-, 정맥내-, 피하- 및 근육내-주사법 중에서 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전구약물이 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신 또는 라멜라린 D 중에서 선택되는 국소이성화효소 억제제의 전구약물인 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 전구약물이 이리노테칸 전구약물인 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 전구약물이 다분지형인 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 다분지형 전구약물은 3 내지 10개의 폴리에틸렌 글리콜 가지를 보유하며, 각 가지에는 국소이성화효소 억제제 분자가 방출가능하게 부착되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 전구약물은 하기의 구조식:
    Figure pct00016

    구조식(I)
    을 가지는 것인 방법.
  13. 제9항 또는 제12항에 있어서, 상기 투여 단계를 통해 이리노테칸 또는 그 대사물질의 혈장 농도를 투여 후 7일 이상 동안 약 0.2 ng/mL을 상회한 상태로 유지시키는 데 효과적인 방법.
  14. 이리노테칸을 포유동물 피실험체에 투여함으로써 SN-38에 대한 지속적인 노출을 실현하는 방법으로, 상기 방법은 하나 이상의 고형 암 종양을 가진 포유동물 피실험체에게 구조식(I):
    Figure pct00017

    구조식(I)
    에 해당하는 전구약물을 포함한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 비연속 투약 방법을 통해 투여하는 단계를 포함하며, 상기 비연속적 투약 방법은 투약 사이에 혈장 내에 지속적인 SN-38의 치료 수준을 유지하도록 약제학적 조성물을 일주일에 한 번 이하의 횟수로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, SN-38의 치료 수준을 약 0.2 ng/mL의 혈장 농도 이상 상태로 유지하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 투약 방법은 약제학적 조성물을 21일에 한 번씩 투여하는 단계를 포함하며, SN-38의 치료 수준을 투약 사이에 약 0.4 ng/mL의 혈장 농도 이상 상태로 유지하는 방법.
  17. 이리노테칸의 치료 효능을 연장하는 방법으로, 상기 방법은 하나 이상의 고형 암 종양을 가진 포유동물 피실험체에게 구조식(I):
    Figure pct00018

    구조식 (I)
    에 해당하는 전구약물을 포함한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여 단계는 조성물을 일주일에 한 번씩 내지 30일에 한 번씩의 횟수로 투여함으로써, SN-38의 혈장 제거 반감기가 750 시간을 초과하도록 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 전구약물의 전체 명목 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 60,000 달톤 범위 내에 속하는 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 투약 단계가 일주일에 한 번씩, 14일에 한 번씩, 21일에 한 번씩, 그리고 28일에 한 번씩 중에서 선택되는 횟수로 수행되는 것인 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양 유형이 난소 종양, 유선 종양, 자궁경부 종양, 상악동 종양, 방광 종양, 결장직장 종양, 소세포성 폐종양 및 비소세포성 폐종양 중에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 투여 단계는 이리노테칸을 약 70 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 범위의 용량으로 피실험체에게 투여하는 것으로 이루어지는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 투여 단계는, 종양 성장이 치료 초기에 측정된 경우 종양의 성장을 예방하는 데 효과적인 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 투여 단계는, 종양 크기를 축소시키는 데 효과적인 것인 방법.
  24. 폴리에틸렌 글리콜 부분에 방출가능하게 부착된 국소이성화효소 억제제 분자를 갖는 전구약물을 포유동물 피실험체에 투여함으로써 전구약물의 일회 용량 내에 국소이성화효소 억제제 또는 그 대사물질의 혈장 농도가 투여 후 적어도 7일 동안 검출 범위를 상회한 상태로 유지시켜, 국소이성화효소 억제제 전구약물의 단독 투여에 있어서 생체 내 규칙적 투약 형태를 달성하는 방법에서의 국소이성화효소 억제제 전구약물의 용도.
  25. 하나 이상의 고형 암 종양을 가진 포유동물 피실험체에게 제14항에 기재된 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 치료유효량으로 비연속 투약 방법을 통해 투여함으로써 SN-38에 대한 지속적인 노출을 실현하는 방법에서의 구조식(I)에 해당하는 전구약물을 포함한 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 비연속적 투약 방법은 투약 사이에 혈장 내에 지속적인 SN-38의 치료 수준을 유지하도록 약제학적 조성물을 일주일에 한 번 이하의 횟수로 투여하는 단계를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  26. 하나 이상의 고형 암 종양을 가진 포유동물 피실험체에게 제14항에 기재된 바와 같은 구조식(I)에 해당하는 전구약물을 치료유효량으로 투여함으로써 이리노테칸의 치료 효능을 연장하는 방법에서의 구조식(I)에 해당하는 전구약물을 포함한 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 투여 단계는 조성물을 일주일에 한 번씩 내지 30일에 한 번씩의 횟수로 투여하여 SN-38의 혈장 제거 반감기가 750 시간을 초과하도록 하는 것인 약제학적 조성물.
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