JP2011080089A - 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 - Google Patents
治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011080089A JP2011080089A JP2011001566A JP2011001566A JP2011080089A JP 2011080089 A JP2011080089 A JP 2011080089A JP 2011001566 A JP2011001566 A JP 2011001566A JP 2011001566 A JP2011001566 A JP 2011001566A JP 2011080089 A JP2011080089 A JP 2011080089A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer
- cyclodextrin
- independently
- therapeutic agent
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 457
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 241
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 238
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 155
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title abstract description 191
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 63
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 54
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 191
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 62
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 12
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 12
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 182
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 142
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 98
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 58
- -1 anti-arthritic drugs Substances 0.000 description 54
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 52
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 48
- 239000000463 material Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 39
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 31
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 31
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 24
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 24
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 22
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 18
- 230000034994 death Effects 0.000 description 18
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 18
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 17
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 16
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 15
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 0 *C(CC=O)C(CC=O)N Chemical compound *C(CC=O)C(CC=O)N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 12
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 9
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 8
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 8
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical group OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTFAWEIFBPUXOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorosulfonylphenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OTFAWEIFBPUXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 4
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHONIQQBOSTHSL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O GHONIQQBOSTHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001417495 Serranidae Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OWMAHJUZSNNASJ-UHFFFAOYSA-N bis[2-(1-adamantyl)ethyl] hydrogen phosphate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CCOP(=O)(O)OCCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 OWMAHJUZSNNASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 229940037530 cough and cold preparations Drugs 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- 230000008558 metabolic pathway by substance Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003670 sublingual gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMISKNUHHOXFT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YXMISKNUHHOXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKDAHOFRVIONA-UWVGGRQHSA-N (2R)-2-amino-3-[[(2R)-2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(O)=O)CSSC[C@H](N)C(O)=O UWKDAHOFRVIONA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CDGYGKRFXVGEHN-YDALLXLXSA-N (2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 CDGYGKRFXVGEHN-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IJCKUSBFFMLBQG-IBGZPJMESA-N (2s)-6-amino-2-[bis(phenylmethoxycarbonyl)amino]hexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N([C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IJCKUSBFFMLBQG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- MJGPTHPXMVMHPS-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietan-4-one Chemical compound O=C1OSO1 MJGPTHPXMVMHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CN)C3 XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCO)C3 ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLIXZIAIMAECK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]morpholine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN1CC(=O)OC(=O)C1 POLIXZIAIMAECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUJOAGFAYWHJL-UHFFFAOYSA-N C=NC(CC(CC=O)N)C=O Chemical compound C=NC(CC(CC=O)N)C=O WRUJOAGFAYWHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRRLRQBWJQIIB-UHFFFAOYSA-N CC=C(C(CC1)=C)C1=C Chemical compound CC=C(C(CC1)=C)C1=C BHRRLRQBWJQIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- RQSAIMXZWTWOPQ-UHFFFAOYSA-N CNC1=CC=CC=C1.C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 Chemical compound CNC1=CC=CC=C1.C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 RQSAIMXZWTWOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000857682 Homo sapiens Runt-related transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000004977 Hueckel calculation Methods 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100170542 Mus musculus Disp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTUVCTXXMOZFHS-UHFFFAOYSA-N N-(8-aminooctyl)-2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetamide Chemical compound NCCCCCCCCNC(=O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O QTUVCTXXMOZFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCXVXWFDOGRSZ-UHFFFAOYSA-N NC(CCC(C=O)N)C=O Chemical compound NC(CCC(C=O)N)C=O ZOCXVXWFDOGRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1)CC1=O Chemical compound O=C(CC1)CC1=O LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102100025368 Runt-related transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940124347 antiarthritic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- ZSNFGVQUPMRCIP-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) butanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZSNFGVQUPMRCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical compound COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N diamantane Chemical compound C1C2C3CC(C4)CC2C2C4C3CC1C2 ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NDIDJCLVDWFMDV-UHFFFAOYSA-M dichlorophosphinate;1-methylpyridin-1-ium Chemical compound [O-]P(Cl)(Cl)=O.C[N+]1=CC=CC=C1 NDIDJCLVDWFMDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxymethane Chemical compound COP(Cl)(Cl)=O SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HPIGZPBEMZQMFZ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;n-ethylethanamine Chemical compound OCCO.CCNCC HPIGZPBEMZQMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical group C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000010559 graft polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005151 nonafluorobutanesulfonyl group Chemical group FC(C(C(S(=O)(=O)*)(F)F)(F)F)(C(F)(F)F)F 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008191 permeabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000010242 retro-orbital bleeding Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229940125724 sleeping drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000010967 transthoracic echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 125000002469 tricosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013024 troubleshooting Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- PISGDJRBMJWASY-UHFFFAOYSA-N xxxx-4 Chemical compound O=C1C(C)=C(OC)OC(C2OC3(CC2)C(C2(C)C=C(C)C=C(C)C23)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C PISGDJRBMJWASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B30/00—Preparation of starch, degraded or non-chemically modified starch, amylose, or amylopectin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/44—Polyester-amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
- C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references
- G16H70/40—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references relating to drugs, e.g. their side effects or intended usage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/10—Esters
- C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
- C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
- C08F220/282—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing two or more oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Abstract
【解決手段】 本発明は、小分子治療剤の配送用のキャリアとして設計された治療用シクロデキストリン含有重合体化合物の新規な組成物及びその製薬組成物に関する。これらのシクロデキストリン含有重合体は、インビボで使用したときに小分子治療剤の薬剤安定性及び溶解度を改善し、そしてその毒性を低下させる。更に、様々なリンカー基及びターゲット配位子から選択することによって、かかる重合体は、治療剤の制御された配送の方法を可能にする。また、本発明は、患者をここに記載した治療用組成物で処置する方法にも関する。更に本発明は、ここに記載した重合体化合物を含有する又はそれに関するキットを製造し、ライセンス供与し、又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法に関する。
【選択図】なし
Description
特性の面のために問題になっている、これらの治療剤はしばしば低い水溶性を有し、そ
れらの生物活性型が不活性型と平衡して存在し、又はかかる剤の高い全身濃度は有毒な副
作用をもたらす。それらの配送問題を回避するための解決策は、かかる剤をメタクリル酸
ヒドロキシプロピル(HPMA)、ポリエチレングリコール及びポリ−L−グルタミン酸
の如き水溶性重合体に直接結合させることであった。いくつかの場合において、これらの
結合体は、治療剤の生物活性型を可溶化若しくは安定化するのに、又はかかる剤の高い全
身濃度に付随する複雑化を回避する持効型処方物を得るのに成功的であった。
間にホスト/ゲスト抱接錯体を形成することであった。シクロデキストリン(α、β、γ
)及びそれらの酸化型は、良好な水溶性、低い毒性及び低い免疫反応の如き独特な物理化
学的特性を有する。今日まで、シクロデキストリンを使用した薬剤配送研究の大部分はそ
れらが超分子錯体を形成できることに焦点を合わせており、この場合には、シクロデキス
トリンは治療剤分子とホスト/ゲスト抱接錯体を形成し、かくしてこれらのゲスト分子の
物理的、化学的及び/又は生物学的特性を変更している。
らの誘導体をシクロデキストリン誘導体と反応させるか、又はシクロデキストリン誘導体
を酢酸ビニル若しくはメタクリル酸メチルと共重合させることによってシクロデキストリ
ン含有重合体を合成する方法が記載されている。
れている。この特許は、複数の薬剤変性α,β,γ−シクロデキストリンと該シクロデキ
ストリンの構造キャビティを縫うようにして通る線状重合体鎖とを含む超分子構造の生物
分解性重合体集合物を開示している。
薬理学的特性面(プロファイル)を有する小さい治療剤の配送に対する新しい解決策が要
求されている。
本発明は、治療剤配送のためのキャリヤとして、治療剤/生物活性剤に共有結合された
重合体物質と規定される新規な重合体抱合又は結合体(polymer conjugate)の組成物に
関する。1つの面では、本発明は、水溶性の生物学的適合性重合体を生物活性部分に、該
生物活性部分を離脱するために生物学的条件下に開裂される結合部を介して共有結合させ
てなる水溶性生物学的適合性重合体抱合又は結合体を提供するものである。ある具体例で
は、重合体は、環状構造を例えば線状又は分枝状重合体好ましくは線状重合体に連結する
リンカー部分と交互する環状部分を含む。この重合体は、ポリカチオン、ポリアニオン又
は非イオン性重合体であってよい。治療剤、診断薬又は補助薬であってよい生物活性剤は
、抱合又は結合体の重量比で少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%
又は35%さえを構成するのが好ましい。ある具体例では、薬剤の放出速度は、主として
加水分解速度に依存する。ある具体例では、薬剤の放出速度は主として酵素開裂に左右さ
れる。
化合物を提供する。また、本発明は、制御した薬剤配送に使用するための化合物であって
、目標とした予測でき且つ制御した速度で治療剤を離脱することができる化合物を提供す
る。
本発明の好ましい1つの実施形態によれば、以下が提供される。
(項1)
式I:
[式中、
Pは線状又は分枝状重合体鎖を表わし、
CDはシクロデキストリン部分を表わし、
L 1 、L 2 及びL 3 は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000の範囲にある整数を表わし
、そして
bは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、しかも、
Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって表わさ
れる化合物。
(項2)
重合体鎖がUのn’単位を含み、ここでn’は1〜約30,000の範囲にある整数を
表わし、そしてUは、一般式:
[式中、
CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体を表わし、
L 4 、L 5 、L 6 及びL 7 は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はそ
の前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わす]によって
表わされる上記項1記載の化合物。
(項3)
式II:
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L 6 、L 7 、L 8 、L 9 及びL 10 は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリ
ンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
oは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しか
も、
CD及びDはそれぞれ本化合物中に少なくとも一度存在する]によって表わされる化合
物。
(項4)
式III:
[式中、
CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体を表わし、
L 4 、L 5 、L 6 及びL 7 は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種又は異種のターゲット配位子又はその前
駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
hは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1個の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物
。
(項5)
リンカー基がヒドロカルビレン基(ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY
基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとする)を表
わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−、又はC(=X)(ここで、XはNR 1
、O又はSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR 1 −、−NR 1 CO−、−
C(O)NR 1 −、−S(O) n −(ここで、nは0、1又は2である)、−O(C)NR
1 、−NR 1 −C(O)NR 1 、−NR 1 −C(NR 1 )NR 1 −、及び−B(OR 1 )−から
選択され、そしてR 1 は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす上記項
1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項6)
リンカー基がアミノ酸若しくはペプチド又はその誘導体を表わす上記項1〜4のいずれ
か一項記載の化合物。
(項7)
治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療活性を有する重合体である上記項1〜4
のいずれか一項記載の化合物。
(項8)
治療剤が疎水性(IogP>0.4、0.6、0.8、1)である上記項1〜4のいず
れか一項記載の化合物。
(項9)
治療剤が低い水溶性を有する上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項10)
治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合され
ている上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項11)
生物加水分解性結合がエステル、アミド、カーボネート又はカルバメートから選択され
る上記項10記載の化合物。
(項12)
治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される
上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項13)
治療剤がレセプターアゴニストである上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項14)
治療剤がレセプターアンタゴニストである上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項15)
化合物が生物分解性又は生物侵食性である上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項16)
1,000〜500,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4のい
ずれか一項記載の化合物。
(項17)
5,000〜200,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4のい
ずれか一項記載の化合物。
(項18)
10,000〜100,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4の
いずれか一項記載の化合物。
(項19)
製薬賦形剤及び上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物又は製薬上許容できるエステ
ル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。
(項20)
上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有効量で
含む製薬投与形態。
(項21)
上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有効量で
投与することを含む動物の処置法。
(項22)
上記項1、2、3又は4記載の化合物を製造する方法。
(項23)
正確に2個のヒドロキシル部分がアミノ酸の窒素又は硫黄原子によって置換されている
変性シクロデキストリン環。
(項24)
アミノ酸がα−アミノ酸である上記項23記載の変性シクロデキストリン環。
(項25)
アミノ酸が、システイン、トリプトファン、グルタミン酸,アスパラギン酸、リシン、
アルギニン、ヒスチジン又はアルギニンである上記項24記載の変性シクロデキストリン
環。
(項26)
アミノ酸が、2〜50個のアミノ酸残基を含むオリゴペプチド中に含められている上記
項23記載の変性シクロデキストリン環。
(項27)
オリゴペプチドが2〜30個のアミノ酸残基を含む上記項26記載の変性シクロデキス
トリン環。
(項28)
オリゴペプチドが2〜15個のアミノ酸残基を含む上記項26記載の変性シクロデキス
トリン環。
(項29)
線状で水溶性のシクロデキストリン含有重合体であって、複数の生物活性部分が該重合
体に、生物学的条件下に開裂されて生物活性部分を離脱する結合部を介して共有結合され
てなるシクロデキストリン環。
(項30)
治療剤が、抗無食欲症薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れん薬、抗うつ薬、抗ヒスタミ
ン薬、抗炎症薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管
作用薬、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳及び風邪調合薬、充
血除去薬、診断薬、ホルモン、骨発達刺激薬、骨吸収抑制薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、精
神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、神
経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗痙れん薬、ニューロンブロッキング薬、抗コリン作
用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、
抗不整脈薬及び抗高血圧症薬から選択される上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
[式中、
Pは線状又は分枝状重合体鎖を表わし、
CDはシクロデキストリン部分の如き環状部分を表わし、
L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又
は1〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
bは1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,00
0、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<2
5、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000(好ましくは<25,00
0、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、
<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表
わし、しかも、
重合体鎖はシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって
表わされる重合体化合物である。
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリ
ンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体の如き環状
部分を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1〜3で
さえ)の範囲にある整数を表わし、
oは1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,00
0、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<2
5、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10(好ましくは0〜8、0〜5、0
〜3、又は0〜約2でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
CD及びDは、本化合物中にそれぞれ少なくとも1つの位置(好ましくは少なくとも5
、10、25、50又は>100個の位置にさえ)に存在する]によって表わされる化合
物である。
[式中、
CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はそ
の前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1
〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10(好ましくは0〜8、0〜5、0〜3
、又は0〜約2でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
hは1〜30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000
、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25
、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1つ(好ましくは少なくとも5、10、又は20、50又は100でさ
え)の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物である。
る。
とを含む患者の処置法である。
ットを製造し、ライセンス供与し又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法である。
薬剤安定性及び/又は溶解度を改善する。更に、様々なリンカー基から選択することによ
って、重合体結合体は、治療剤及び/又は生物活性剤の徐放のための方法を提供し、又は
治療剤/生物活性剤のインビボ安全性及び/又は治療効能を改善する。ある具体例では、
重合体結合体は生物侵食性又は生物分解性である。
I.概観
本発明は、治療剤の薬剤配送のために設計された治療用シクロデキストリン含有重合体
化合物の新規な組成物に関する。ある具体例では、これらのシクロデキストリン含有重合
体は、インビボで使用したときに小分子治療剤の薬剤安定性及び/又は溶解度を向上させ
、及び/又は毒性を低下させ、及び/又はその効能を向上させる。ある具体例では、カン
プトセシン、タキソール、ドキソルビシン及びアンホテリシンの如き治療剤の配送のため
に使用することができる。更に、様々なリンカー基及び/又はターゲット配位子から選択
することによって、重合体からの薬剤離脱速度を制御配送のために低下させることができ
る。また、本発明は、患者をここに記載した治療用組成物で処置する方法にも関する。更
に、本発明は、ここに記載する重合体化合物を含有し又はそれに関するキットを製造し、
ライセンス供与し、又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法に関する。
活性部分を離脱するために生物学的条件下に開裂される結合を介して共有結合させてなる
水溶性生物適合性重合体抱合又は結合体を提供する。あるかかる具体例では、重合体は、
環状構造を例えば線状又は分枝状重合体好ましくは線状重合体に連結するリンカー部分と
交互する環状部分を含む。この環状部分は、シクロデキストリ、クラウンエーテル(例え
ば、18−クラウン−6,15−クラウン−5,12−クラウン−4など)、環状オリゴ
ペプチド(例えば、5〜10個のアミノ残基を含む)、クリプタンド又はクリプテート(
例えば、クリプタンド[2.2.2]、クリプタンド−2,1,1及びそれらの錯体)、
カリキサレン、カビタンド又はそれらの任意の組み合わせの如き任意の適当な環状構造体
であってよい。好ましくは、環状構造体は水溶性である(又は水溶性になるように変性さ
れる)。ある具体例では、例えば、線状重合体が望まれる場合には、環状構造体は、重合
条件下に各環状構造体の正確に2個の部分がリンカー部分と反応性になりそして得られる
重合体が少なくとも4個の各タイプの部分の如き交互する一連の環状部分及びリンカー部
分を含む(又は、それより本質上なる)ように選択される。好適な二官能化環状部分とし
ては、公表されたプロトコルを使用する製造法に対して工業的に利用可能及び/又は従順
な多くのものが挙げられる。ある具体例では、結合体は、少なくとも0.1g/mL好ま
しくは少なくとも0.25/mLの濃度まで水溶性である。
オン性又はポリアニオン性重合体は、それぞれ、正又は負の電荷を有する少なくとも1個
の部位を有する。あるかかる具体例では、リンカー部分及び環状部分のうちの少なくとも
片方はかかる帯電部分を含み、従ってその部分が存在する毎に帯電部位が含まれる。
いがしかし他の治療剤の活性を強化する化合物の如き)であってよい生物活性剤は、結合
体の重量比で少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%又は35%さえ
を構成するのが好ましい。好ましい具体例では、重合体を患者に投与すると、生物活性剤
が少なくとも6時間好ましくは少なくとも12時間又は18時間の間にわたって放出され
る。例えば、生物活性剤は、6時間から1ヶ月、6時間から2週間、6時間から3日間な
どの期間にわたって放出させることができる。ある具体例では、薬剤放出速度は、主とし
て加水分解速度(酵素開裂とは反対に)、例えば、加水分解酵素の存在下に5分の1好ま
しくは2分の1程、放出変化速度に依存する。他の具体例では、薬剤放出速度は、主とし
て酵素開裂速度に左右されうる。
薬剤−薬剤の相互作用を減少させ、血漿たん白質を含めた血液要素との相互作用を低下さ
せ、免疫原性を低下又は除去し、薬剤を代謝から保護し、薬剤放出反応速度を調節し、循
環時間を改善し、薬剤の半減期(例えば、血清中において又は腫瘍の如き選択した組織に
おいて)を改善し、毒性を低下させ、効能を改善し、異なる人種、民族性及び/又は人生
行路の患者間の薬剤代謝を標準化し、及び/又は特定の細胞若しくは組織への目標とする
配送を可能にするのに有用になりうる。低い溶解性及び/又は毒性の化合物は、本発明の
重合体化合物への組み込みから特に利益を受けることができる。
(a)一般的用語
本明細書において用語「補助薬」を用いるときには、それは、それ自身で治療価値をほ
とんど又は全く有しないがしかし治療剤の有効性を向上させる化合物である。補助薬の例
としては、放射線増感剤、トランスフェクション向上剤(クロロキン又はそのアナローグ
の如き)、走化剤及び化学誘引物質,細胞接着及び/又は細胞移動度を調節するペプチド
、細胞透過化剤、多薬剤抵抗性の抑制剤及び/又は流出ポンプなどが挙げられる。
生物活性をまねたり若しくは調整向上(例えば、強化又は補充)する化学剤、又は複数の
ポリペプチド間若しくはポリペプチドと他の分子(例えば、ステロイド、ホルモン、核酸
、小分子など)との間の相互作用を容易にし又は促進(例えば、強化又は補充)する化学
剤を指す。アゴニスト(agonist)は、野生型たん白質又は野生型たん白質の少なくとも
1つの生物活性を有するその誘導体であってよい。また、アゴニストは、遺伝子の表限度
を調整向上し又はたん白質の少なくとも1つの生物活性を増大する小分子であってよい。
また、アゴニストは、興味あるポリペプチドと他の分子例えばターゲットペプチド又は核
酸と相互作用を増大するたん白質又は小分子であってよい。
質の生物活性を調整低下(例えば、抑制又は抑止)する化学剤、又は複数のポリペプチド
若しくは他の分子(例えば、ステロイド、ホルモン、核酸など)間の相互作用を抑止/抑
制又は減少(例えば、解安定又は低下)する化合物を指す。また、アンタゴニスト(anta
gonist)は、興味ある遺伝子の表限度を調整低下する又は存在する野生型たん白質の量を
減少させる化合物であってよい。また、アンタゴニストは、興味あるポリペプチドと他の
分子例えばターゲットペプチド又は核酸との相互作用を減少又は抑止するたん白質又は小
分子であってもよい。
において認められいる。例えば、生物適合性重合体は、ホスト(例えば、動物又は人間)
に対してそれ自体毒性でないか、又は単量体若しくはオリゴマーサブ単位又は他の副生物
をホスト中に有毒濃度で生成する速度で分解しない(もしも重合体が分解するならば)重
合体を包含する。本発明のある具体例では、生物分解は、一般には、重合体が生物中にお
いて例えばその単量体サブ単位に分解することを包含する(これは、効果的には無毒性で
あることが知られているかもしれない)。しかしながら、かかる分解から生じる中間オリ
ゴマー生成物は異なる毒物学的特性を有する可能性があり、又は生物分解は重合体の単量
体サブ単位以外の分子を生成する酸化若しくは他の生化学反応を包含することができる。
従って、ある具体例では、患者への移植又は注射の如きインビボ使用に向けられた生物分
解性重合体の毒性学は、1回又はそれ以上の毒性分析後に決定されることができる。すべ
ての課題組成物が生物適合性と認められるべき100%の純度を有することは必要でない
。それ故に、課題組成物は、例えばここに記載した重合体及び他の物質及び賦形剤を含め
て99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%、75%又はそれ
以下さえの生物適合性重合体を含むことができ、そしてなお生物適合性になりうる。
が必要になるかもしれない。かかる検定は斯界において周知である。かかる検定の1つの
例は、GT3TKB腫瘍細胞の如き活癌種を用いて次の態様で行うことができる。即ち、
試料を1MのNaOH中において37℃で完全分解が認められるまで分解させる。次いで
、この溶液を1MのHClで中和する。約200μLの種々濃度の分解試料生成物を96
ウエル組織培養皿に置き、そして人間の胃癌細胞(GT3TKB)を104/ウエル密度
で播種する。分解試料生成物をGT3TKB細胞と共に48時間培養する。検定の結果は
、組織−培養ウエルにおける分解試料の相対成長%対濃度としてプロットすることができ
る。加えて、本発明の重合体及び処方物は、それらが皮下移植部位において有意レベルの
刺激又は炎症を引き起こさないことを確認するためにラットにおいて皮下移植の如き周知
のインビボ試験によって評価することもできる。
るここに記載の如き重合体、組成物及び処方物を包含する。生物分解性重合体は、典型的
には、非生物分解性重合体とは前者が使用中に分解されうるという点で異なる。ある具体
例では、かかる使用はインビボ治療の如きインビボでの使用を包含し、そして他のある具
体例ではかかる使用はインビトロでの使用を包含する。一般には、生物分解性に起因する
分解は、生物分解性重合体が分解してその成分サブ単位になること、又はその重合体が例
えば生化学プロセスによって消化してより小さい非重合体サブ単位になることを包含する
。ある具体例では、一般には2種の異なるタイプの生物分解を確認することができる。例
えば、1つのタイプの生物分解は重合体主鎖中にある結合(共有でも又は他のものでも)
の開裂を包含することができる。かかる生物分解では、典型的には単量体及びオリゴマー
が生じ、そしてより典型的にはかかる分解が重合体のサブ単位のうちの1個以上を連結す
る結合の開裂によって引き起こされる。これとは対称的に、他のタイプの生物分解は、側
鎖の内部にある又は側鎖を重合体主鎖に連結する結合(共有でも又は他のものでも)の開
裂を包含することができる。例えば、重合体主鎖に側鎖として結合された治療剤又は他の
化学部分は生物分解によって離脱されることができる。ある具体例では、重合体の使用中
に一方若しくは他方又は両方の一般的なタイプの生物分解が起こりうる。
の生物分解を包含する。生物分解性重合体の分解速度は、しばしば、すべての分解に対し
て応答性の結合の化学的同一性、かかる重合体の分子量、結晶度、生物安定性及び架橋度
、移植片の物理的特性(例えば、形状及び寸法)、並びに 投与の方式及び位置を含めて
、様々の因子に一部分左右される。例えば、分子量が大きくなる程、結晶度が高くなり、
及び(又は)生物安定性が大きくなる程、すべての生物分解性重合体の生物分解が一般に
より遅くなる。用語「生物分解」は、「生物侵食性」とも称される物質及びプロセスを包
含する。
では、かかる重合体の生物分解速度は、かかる物質の離脱速度によって特徴づけられるこ
とができる。このような事情下において、生物分解速度は、重合体の化学的同一性及び物
理的特性のみならず、そこに組み込んだ物質の種類にも左右される場合がある。課題組成
物の分解は、例えば酸化及び/又は加水分解による分子内結合の開裂のみならず、異物包
接ホストとの競争的錯体形成によるホスト/ゲスト錯体の解離の如き分子間結合の破断も
包含する。
解する。インビボ治療の如きある具体例では、かかる分解は、6〜8のpH及び25〜3
7℃の温度を有する生理学的溶液への暴露時に、通常、約5年、1年、6ヶ月、3ヶ月、
1ヶ月、15日、5日、3日又は1日未満さえの期間で生じる。他の具体例では、重合体
は、所望の用途に依存して約1時間〜数週間の期間で分解する。
治療剤をターゲット組織に対して所望の長い期間にわたって配送する重合体を表わす。か
くして、1つの面では、ホスト組織及び類似物の生物学的環境中にある本発明に従った重
合体は、ホストの炎症反応下に且つそれに比例して加水分解酵素及び酸化性種を受ける。
これは、共有結合の破断によって治療剤の離脱をもたらす。かくして、ある具体例では、
本発明の物質では、先に記載したように、分解されるときに哺乳動物自身の損傷治療修復
プロセスが利用される。
合体(PLGA)は、ナノ粒子処方物のために広範囲にわたって研究されている。これら
の重合体は、体に移植したときに簡単な加水分解を受けるポリエステルである。かかる加
水分解生成物は生物学的に適合性で且つ物質代謝できる部分(例えば、乳酸及びグリコー
ル酸)であり、そしてこれらは最後にはクエン酸サイクルによって体から除去される。重
合体の生物分解生成物は極めて遅い速度で形成され、それ故に通常の細胞機能に影響を及
ぼさない。これらの重合体によるいくつかの移植研究では、マトリックス、ミクロ球体、
骨移植材料、外科縫合糸などの形態で使用される薬剤配送用途において、そして長期間有
効のための避妊用途においても安全であることが証明された。また、これらの重合体は、
人口器官用のグラフト材料として、そして最近では組織工学研究において基部の膜として
も使用される。Nature Med.824-826(1996)。かくして、これらの重合体は様々な用途にお
いて時間試験され、そして人間の使用に対して安全であることが判明した。最も重要なこ
ととして、これらの重合体は人間の使用に対してFDA証明された。
性であること、及び重合体が体液によって侵食されるにつれてそれらが分解して無毒性分
解生成物になることが必須である。しかしながら、多くの合成生物分解性重合体は、周囲
の組織と悪く相互作用する作用するインビボでの侵食時にオリゴマー及び単量体を生成す
る(D.F.Williams,J.Mater.Sci.1233(1982))。元のままの重合体キャリヤ及びその分解
生成物の毒性を最小限にするために、重合体が天然産代謝物質を基にして設計された。多
分、かかる重合体の最も広く研究された例は、乳酸又はグリコール酸から誘導されるポリ
エステル及びアミノ酸から誘導されるポリアミドである。
用されている。かかる重合体は、例えば、次の米国特許、4291013、434723
4、4525495、4570629、4572832、4587268、463804
5、4675381、4745160及び5219980に記載されている。
ミド)とは、生理学的条件下に開裂される重合体(例えば、エステルは開裂されてヒドロ
キシル及びカルボン酸を生成する)を意味する。生理学的条件は、消化器官(例えば、胃
、腸など)の酸性及び塩基性環境、腫瘍、酵素開裂、物質代謝及び他の生物学的プロセス
の酸性環境を包含し、そして好ましくは哺乳動物の如き脊椎動物における生理学的条件を
指す。
リンカー部分」を用いるときには、それらは、シクロデキストリン単量体前駆物質又は他
の適当な環状部分との反応時に2個のかかる部分を一緒に結合する任意の直鎖又は分枝鎖
の対称又は非対称化合物を指す。ある具体例では、共単量体A物質は、シクロデキストリ
ン単量体の反応、かくしてその結合を達成することができる2個の官能基を含有する化合
物である。各共単量体A前駆物質の官能基(これは、同種又は異種、末端及び内部であっ
てよい)の例としては、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、アシルハライ
ド、−C=C−、又は−C≡C−基及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。好ましい具体例では、その2個の官能基は同種であり、そして共単量
体の末端に位置づけされる。ある具体例では、共単量体A前駆物質は、治療剤及びターゲ
ット配位子の反応、かくしてその架橋を達成することができ又は枝分かれ重合を達成する
ことができる少なくとも1種の官能基と共に1個又はそれ以上のペンダント基を含有する
。各共単量体A前駆物質ペンダント基の官能基(これは、同種又は異種、末端又は内部で
あってよい)の例としては、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、アシ
ルハライド、エチレン及びエチン基、並びにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。ある具体例では、ペンダント基は、(非)置換、分枝鎖、環状又
は直鎖C1〜C10(好ましくはC1〜C6)アルキル、又は鎖若しくは環内に1個又はそれ
以上のヘテロ原子例えばN、O、Sを随意に含有するアリールアルキルである。
ロデキストリン単量体の第一ヒドロキシル側を他方のシクロデキストリン単量体の第一ヒ
ドロキシル側と連結させることによって、一方のシクロデキストリン単量体の第二ヒドロ
キシル側を他方のシクロデキストリン単量体の第二ヒドロキシル側と連結させることによ
って、又は一方のシクロデキストリン単量体の第一ヒドロキシル側を他方のシクロデキス
トリン単量体の第二ヒドロキシル側と連結させることによって、2種のシクロデキストリ
ン単量体を一緒に結合させることができる。従って、最終共重合体にはかかる結合の組み
合わせが存在しうる。最終共重合体の共単量体A前駆物質及び共単量体Aは両者とも、中
性、陽イオン性(一例として、例えば、第四アンモニウム基の如きプロトン化基を含有す
ることによって)、又は陰イオン性(一例として、例えば、硫酸、燐酸、硼酸又はカルボ
ン酸の如き脱プロトン基を含有することによって)であってよい。共重合体の共単量体A
の電荷は、pH条件を調整することによって調節することができる。好適な共単量体A前
駆物質の例としては、スクシンイミド(例えば、ジチオビス(プロピオン酸スクシンイミ
ジル)DSP、及びスベリン酸ジスクシンイミジル(DSS))、グルタメート及びアス
パルテート)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
。本明細書において用語「線状シクロデキストリン含有重合体」を用いるときには、それ
は、重合体鎖内に挿入された(α、β又はγ)シクロデキストリン分子又はその誘導体を
含む重合体を指す。本明細書において用語「グラフトシクロデキストリン含有重合体」を
用いるときには、それは、重合体鎖からペンダントする(α、β、γ)シクロデキストリ
ン又はその誘導体を含む重合体を指す。本明細書において用語「グラフト重合体」を使用
するときには、それは、重合体主鎖に沿ってペンダント基として結合された追加的な部分
を有する重合体分子を指す。用語「グラフト重合」は、1種又は数種の他の単量体よりな
る側鎖が重合体鎖にグラフトされるような重合を表わす。得られたグラフト共重合体の特
性、例えば、溶解性、融点、吸水性、湿潤性、機械的特性、吸着挙動などは、グタフト単
量体のタイプ及び量の関数として、初期重合体のものから多かれ少なかれ明確にそれる。
本明細書において用語「グラフト比」を用いるときは、それは、重合体の重量を基にして
単量体のグラフト量の重量百分率を意味する。本明細書において用語「分枝状シクロデキ
ストリン含有重合体」を用いるときには、それは、複数の分枝点を有する重合体主鎖であ
って、各分枝点がその重合体主鎖の他の連鎖の出発点でありそして重合体主鎖の各セクシ
ョンがその鎖に挿入又はグラフトされた複数の(α、β、γ)シクロデキストリン分子又
はその誘導体を有することができるような重合体を指す。
γ)シクロデキストリン分子又はその誘導体を指す。シクロデキストリン部分は、随意の
リンカー(linker)を含むことができる。更に、これらの部分には随意のリンカーを介し
て随意の治療剤及び/又はターゲット配位子を結合させることができる。結合は共有結合
(随意として、生物加水分解性結合、例えば、エステル、アミド、カルバメート及びカー
ボネートを介して)であってよく、又はシクロデキストリン誘導体と治療剤及び/又はタ
ーゲット配位子又は各々の随意のリンカーとの間のホスト−ゲスト錯体であってもよい。
更に、シクロデキストリン部分は、1個又はそれ以上の炭水化物部分、好ましくは、環状
コアに直接に(即ち、炭水化物結合を介して)又はリンカー基を介して結合されたガラク
トースの如き単純炭水化物部分を含むことができる。
式の一部分として適用したときに、特定の病気の治療又は予防のための臨床上許容できる
基準に従って利益を提供する調合剤中の治療剤の量を意味する。
供する個人又は組織体を意味する。“ヘルスケアプロバイダー”の例としては、医師、病
院、長期ケア老人コミュニティ、熟練看護施設、準緊急ケア施設、クリニック、多専門ク
リニック、自立歩行センター、ホームヘルス代理業、及びHMOが挙げられる。
る文書を意味する。これらの資料としては、背景情報、成分のリスト又はそれらの入手情
報(購買情報など)、キットの使用、トラブル解決、参照、技術サポートなどのための簡
単又は詳細なプロトコルの任意の組み合わせ、及び任意の他の関連する文書を挙げること
ができる。説明書は、キットと共に、又は、紙の形態か若しくはコンピューターの読取メ
モリー装置上で供給でき若しくはインターネットウエブサイトからダウンロードすること
ができる電子の形態にある別個の部分コンポーネントとして、又は記録された表示として
供給されることができる。説明書は、1つ又は複数の文書を含むことができ、そして更な
るアップデートを含むことが意味される。
集合体を意味する。一緒になって、これらの成分は所定目的のための機能性単位を構成す
る。個々の構成成分は、一緒に又は別個に物理的に包装することができる。例えば、使用
説明書を含むキットは、他の個々の構成成分と共に説明書を含むことができ又は物理的に
含む必要がない。その代わり、説明書は、紙の形態か若しくは若しくはコンピューターの
読取メモリー装置上で供給でき若しくはインターネットウエブサイトからダウンロードす
ることができる電子の形態にある別個の部分コンポーネントとして、又は記録された表示
として供給されることができる。
被検体のいずれかを意味することができる。
反応(ナイロンの形成と同様、例えば、互いに反応する2個若しくはそれ以上の異なる反
応性部分を有する分子同士を反応させること(しかし、好ましくは、立体、配座又は他の
制限によって分子内反応することが嫌われる)、又は異なる化合物の反応性部分とのみ反
応する2個若しくはそれ以上の反応性部分を有する2種若しくはそれ以上の異なる化合物
同志を反応させること(即ち、分子間)、並びに、オレフィン複分解の如き金属接触重合
及び当業者に周知の他の重合反応を包含する。
のうちの1種又はそれ以上をホストに投与することを包含する。もしもそれが望まれない
状態(例えば、ホスト動物の病気又は他の望まれない状態)の臨床的発現前に投与される
ならば、その処置は予防であり、即ち、それは望まれない状態の発現に対してホストを保
護し、これに対して、もしもそれが望まれない状態の発現後に投与されるならば、その処
置は治療である(即ち、それは、既存の望まれない状態又はその副作用を減少、改善又は
安定化することを意図する)。
状態、癌の如き病気、心不全の如き症候群コンプレックス又は任意の他の医学的状態に関
して使用したときには斯界において十分に理解されており、そして本発明の組成物を受け
ていない患者に対して医学的状態の徴候の頻度を減少し又はその発症を遅らせる組成物を
投与することを包含する。かくして、癌の予防は、例えば、統計学的及び/又は臨床学的
有意量によって、未処置対照母集団と比較して予防処置を受けた患者の母集団における検
出しうる癌成長の数を減少させ、及び/又は処置母集団対未処置対照母集団における検出
しうる癌成長の発現を遅らせることを包含する。伝染病の予防は、例えば、処置母集団対
未処置母集団における伝染症候の数を減少させ、及び/又は処置母集団対未処置対照母集
団における伝染症候の発生を遅らせることを包含する。痛みの防止は、例えば、処置母集
団対未処置対照母集団において患者が経験する痛みの感じの頻度を減少させ又はその感じ
を遅らせることを包含する。
たときに局部的及び/又は全身的作用によって所望の薬理学的、免疫原性的及び/又は生
理的効果を誘発する任意の合成若しくは天然産の生物学的活性化合物又は組成物を包含す
る。それ故に、この用語は、たん白質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構成物などの
如き分子を含めて、薬剤、ワクチン及び生物薬剤と慣例的に認められるような化合物又は
化学薬品を包含する。より具体的に言えば、用語「治療剤」は、主な治療領域のすべてに
使用するための化合物又は組成物を包含し、例えば、限定するものではないが、次のもの
、補助薬、抗生物質や抗ウイルス薬の如き抗感染薬、鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、抗
無食欲薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、局部及び全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬
、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、アンタゴニスト、ニューロンブロッキング薬、抗
コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン
作用薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、ホルモン、栄養薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れ
ん剤、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管作用薬
(カルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、ベータアゴニスト及び抗不整脈
薬を含めて)、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳及び風邪調合
薬、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨成長刺激薬及び骨吸収抑制薬、免疫抑制薬、筋弛
緩薬、精神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬、たん白質、ペプチド及びそれらの断片(天然産
、化学的合成又は再結合生成のどれでも)、核酸分子(二本鎖−及び単鎖分子、遺伝子構
成物、発現ベクター、アンチセンス分子などを含めて、リボヌクレチド(RNA)又はデ
オキシリボヌクレオチド(DNA)のどちらかの2個又はそれ以上のヌクレオチドの重合
体形態のもの)、小分子(例えば、ドキソルビシン)、並びに、例えば、たん白質及び酵
素の如き他の生物学的活性マクロ分子が挙げられる。この剤は、家畜病治療用途を含めた
医薬において、植物で使用する如き農業及び他の分野において使用される生物学的活性剤
であってよい。また、用語「治療剤」は、限定するものではないが、医薬、ビタミン、鉱
物性補助剤、病気又は病弊の処置、予防、診断、治療又は緩和のために使用される物質、
又は体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質、又はあらかじめ定めた物理学的環境中に
置かれた後に生物学的活性に若しくはより活性になるプロドラッグ(prodrug)も包含す
る。
度、即ち、生理学的pH(6.5〜7.4)において<5mg/mLの溶解度を有する水
不溶性化合物を意味する。好ましくは、この水溶性は<1mg/mL、より好ましくは<
0.1mg/mLである。薬剤は水中に分散液として安定であることが望ましい。他の点
では、凍結真空乾燥した又は噴霧乾燥した固体形態が望ましい場合がある。
含めたシクロスポリン類の如き免疫抑制薬、免疫活性薬、抗ビールス薬、抗菌薬、抗新生
物薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生物質、抗てんかん薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病
薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗痙れん剤、アンタゴニスト、ニューロンブロ
ッキング薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン作用薬、ムスカリン様作用
薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、ホルモン及び栄養薬が挙げられる。これら及び
他の好適な薬剤の詳細な記載については、Remington'sPharmaceutical Science(18th ed
ition,1990,Mack PublishingCo.Phildelphia,Pa)に見い出すことができる。
、好ましくは人間に対して)の一部分として投与したときに、処置すべき病気若しくは状
態又は化粧目的のために臨床学上許容できる基準に従って、例えば、任意の医学的処置に
適用することができる適切な利益/リスク比において、徴候を緩和し、状態を改善し又は
病弊状態の発現を遅くするような調剤中の化合物の量を意味する。
与計画(哺乳毒物、好ましくは人間に対して)の一部分として投与したときに、処置すべ
き病気若しくは状態又は化粧目的のために臨床学上許容できる基準に従って、例えば、任
意の医学的処置に適用することができる適切な利益/リスク比において、徴候を緩和し、
状態を改善し又は病弊状態の発現を遅くするような調剤中の化合物の量を意味する。
脂肪族鎖は、以下に規定するアルキル、アルケニル及びアルキニルの群を含む。直鎖脂
肪族鎖は、非分枝炭素鎖基に限定される。本明細書において用語「脂肪族基」を使用する
ときには、それは直鎖、分枝鎖又は環状脂肪族炭化水素鎖を意味し、そしてその例として
は、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の如き飽和及び不飽和相棒族基が挙げら
れる。
する完全飽和分枝又は非分枝炭素鎖アルキル基を指す。例えば、1〜8個の炭素原子のア
ルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオク
チルの如き基、並びにこれらの基の位置異性体であるような基を指す。10〜30個の炭
素原子のアルキルは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン
タデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘン
エイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルを包含する。好ましい具体例では、
直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖中に30個又はそれ以下の炭素原子(例えば、直鎖
ではC1〜C30、分枝鎖ではC3〜C30)そしてより好ましくは20個又はそれ以下を有す
る。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に3〜10個の炭素原子を有
し、そしてより好ましくは環構造中に5、6又は7個の炭素を有する。
ルキル」)」を使用するときには、それは、非置換アルキル及び置換アルキルの両方を包
含し、そしてその後者は、炭化水素主鎖の1個又はそれ以上の炭素上の水素を置換する置
換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基の例としては、例えば、ハロゲン、ヒド
ロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシルの如
き)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート又はチオホレメートの如き)、ア
ルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミ
ド、アミジン、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホ
ネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、
又は芳香族若しくは複素芳香族部分を挙げることができる。当業者には、炭化水素鎖に置
換された部分は、必要ならば、それ自体置換されうることが理解されよう。例えば、置換
アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホネー
ト及びホスフィネートを含めて)、スルホニル(サルフェート、スルホンアミド、スルフ
ァモイル及びホスフィネートを含めて)及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、
カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含めて)、−CF3
、−CNなどを挙げることができる。置換アルキルの例は以下に記載される。シクロアル
キルは、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボ
ニル−置換アルキル、−CF3、−CNなどで更に置換されることができる。
、先に記載した如きアルキル基であるがしかしその主鎖構造中に1〜10個の炭素原子そ
してより好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第二ブチル及びt−ブチルを意
味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。本
明細書を通して、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい具体例では、ここ
にアルキルとして指定した置換基は低級アルキルである。
に硫黄基が結合したものを指す。好ましい具体例では、“アルキルチオ”部分は、−(S
)−アルキル、−(S)−アルケニル、−(S)−アルキニル及び−(S)−(CH2)m
−R1(ここで、m及びR1は以下に規定される)のうちの1つによって表わされる。代表
的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
ば26個までの炭素原子を有しそして鎖中に1個又はそれ以上の二重結合を有する任意の
分枝又は非分枝不飽和炭化水素鎖を指す。6〜26個の炭素原子のアルケニルの例は、ヘ
キセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、ト
リデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オク
タデセニル、ナノデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドコセニル、トリコセニ
ル及びテトラコセニル、並びにそれらの種々の異性体形態(ここで、不飽和結合は基の任
意のところに位置づけされることができそして二重結合の周辺に(Z)又は(E)のいず
れかの配置を有することができる)である。
以上の三重結合を有するものを指す。
ル基に酸素基が結合したものを指す。代表的なアルコキシル基の例としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、t−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって
共有結合された2個の炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするそのアルキル
の置換基は、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(CH2)m
−R1(ここで、m及びR1は以下に記載される)のうちの1つによって表わすことができ
るように、アルコキシルであり又はそれに類似する。
アミンの両方、例えば、一般式:
[式中、R3、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(C
H2)m−R1を表わし、又はR3及びR5はそれらが結合されるN原子と一緒になって環構
造中に4〜8個の原子を有するヘテロ環を形成し、R1はアルケニル、アリール、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリリル又はポリシクリリルを表わし、そしてm
はゼロ又は1〜8の範囲にある整数である]によって表わすことができる部分を指す。好
ましい具体例では、R3又はR5のうちの片方だけがカルボニルであってよく、例えばR3
、R5及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。より好ましい具体例では、R3及びR
5(及び随意に窒素)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2
)m−R1を表わす。かくして、本明細書で用語「アルキルアミン」を用いるときには、そ
れは、置換又は非置換アルキルが結合した上記の如きアミン基を意味する。即ち、R3及
びR5の少なくとも片方はアルキル基である。ある具体例では、アミノ基又はアルキルア
ミンは塩基性であり、このことはそれがpKa>7.00を有することを意味する。これ
らの官能基のプロトン化形態のものは、水に対して7.00よりも上のpKaを有する。
[Xは結合であり又は酸素若しくは硫黄を表わし、R7は水素、アルキル、アルケニル、
−(CH2)m−R1又は製薬上許容できる塩を表わし、そしてR8は水素、アルキル、アル
ケニル又は−(CH2)m−R1(ここで、m及びR1は先に規定した如くである)を表わす
]によって表わすことができるような部分が挙げられる。Xが酸素でありそしてR7又は
R8が水素でない場合には、その式はエステル基を表わす。Xが酸素でありそしてR7が先
に規定した如くである場合には、その部分は本明細書ではカルボキシル基と称され、そし
て特にR7が水素であるときは、その式はカルボン酸を表わす。Xが酸素でありそしてR8
が水素である場合には、その式はホルメートを表わす。一般には、上記式の酸素原子が硫
黄によって置き換えられる場合には、その式はチオカルボニル基を表わす。Xが硫黄であ
りそしてR7又はR8が水素でない場合には、その式はチオエステルを表わす。Xが硫黄で
ありそしてR7が水素である場合には、その式はチオカルボン酸基を表わす。Xが硫黄で
ありそしてR8が水素である場合には、その式はチオホルメート基を表わす。他方、Xが
結合でありそしてR7が水素でない場合には、その式はケトン基を表わす。Xが結合であ
りそしてR7が水素である場合には、上記の式はアルデヒド基を表わす。
の形成の如く人工的であってよく、又は代謝物質の形成の如く自然的であってよい。当業
者には、分子を変性することができる様々な方法、例えば、酸化、還元、求電子性/求核
性置換、アルキル化、エステル/アミド形成などが容易に認識されるだろう。例えば、本
発明のシクロデキストリンは、それらを重合体マトリックスに共有結合させる前に、アミ
ン化、トシル化又はヨード化によって化学変性させることができる。同様に、治療剤は、
プロドラッグ(例えば、グリシン−カンプトセイン)を調製することによって化学変性さ
れることができる。
を持つ3〜10員環構造、より好ましくは3〜7員環構造を指す。また、ヘテロ環は多環
であってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、チオフェン、チアントレン、
フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンセン、フェノキサシイン、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン
、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール
、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサ
リン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリ
ジン、アクリジン、ピリミジン、フェナンスロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェ
ノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロジリン、オキソラン、チオラン、オキサゾ
ール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノン
及びピロリジノン、サルタム、サルトンなどが挙げられる。ヘテロ環状環は、例えば、ハ
ロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ
ル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、
ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、
エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル
、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−CF3、−CNなどのような上記の如き置換基で1つ
又はそれ以上の位置において置換されることができる。
しうる置換基を包含することを企図する。広い面では、許容しうる置換基として、有機化
合物の脂環式及び環状、分枝及び非分枝、カルボ環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香
族置換基が挙げられる。置換基の例としては、例えば、先に記載したものが挙げられる。
許容しうる置換基は、所定の有機化合物に対して1個又はそれ以上そして同種又は異種で
あってよい。本発明の目的に対して、窒素の如きヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満
足するここに記載の有機化合物の水素置換基及び/又は任意の許容しうる置換基を有する
ことができる。本発明は、いかなる態様でも有機化合物の許容しうる置換基によって限定
するつもりはない。
鎖又は環からなる一価炭化水素基を表わす。この用語は、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル及びアリール基、飽和及び不飽和結合の混成結合を有する基、カル
ボ環式環を包含し、そしてかかる基の組み合わせも包含する。それは、直鎖、分枝鎖、環
状構造又はそれらの組み合わせを表わすことができる。
ルキレン、フェニレン又はシクロヘキシレンが挙げられる。好ましくは、ヒドロカルビレ
ン鎖は、完全飽和型であり及び/又は1〜10個の炭素原子の鎖を有する。
l、−Br又は−Iを表わし、用語「スルフヒドリル」は−SHを意味し、用語「ヒドロ
キシル」は−OHを意味し、そして用語「スルホニル」は−SO2−意味する。
従っていること、及びその置換が例えば再配置、環化、脱離などの如き転化を自発的に受
けないような安定な化合物をもたらすことの絶対的な条件を包含することが理解されよう
。
アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノア
ルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニル
を形成することができる。
任意の構造において一度よりも多く存在するときには、同じ構造中の他の場所におけるそ
の規定とは独立していることが意図されている。
そしてそれぞれ、トリフルオルメタンスルホニル、p−トルエンスルホニル、メタンスル
ホニル及びノナフルオルブタンスルホニル基を表わす。用語「トリフレート、トシレート
、メシレート及びノナフレート」は斯界において認められており、そしてそれぞれ、トリ
フルオルメタンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン
酸エステル及びノナフルオルブタンスルホン酸エステル官能基、並びに該基を含有する分
子を表わす。
スルホニルを表わす。普通の有機化学者によって用いられる略語のより包括的なリストは
、“Journal of Organic Chemistry”の各巻の第一版に見られる。このリストは、典型的
には、略語の標準リストと題する表に提示されている。該リストに含まれる略語及び普通
の有機化学者によって利用されるすべての略語をここに参照の対象として記載する。
本発明は、本発明の範囲内に入るようなシス−及びトランス異性体、(R)及び(S)−
エナンチオマー、ジアステロマー、(d)−異性体、(I)−異性体、そのラセミ混合物
及びそれらの他の混合物を含めて、すべてのかかる化合物の包含を意図している。アルキ
ル基の如き置換基には追加的な非対称炭素原子が存在してもよい。本発明では、すべての
かかる異性体、並びにその混合物が包含される。
合成によって又はキラル補助剤での誘導体化によって調製することができ、この場合では
得られるジアステロマー混合物が分離されそして補助基が開裂されて所望の純エナンチオ
マーを提供する。別法として、その分子がアミノ基の如き塩基性官能基又はカルボキシル
基の如き酸性官能基を含有する場合には、ジアステロマー塩を適当な任意の活性酸又は塩
基で形成し、次いでかくして形成されたジアステロマーを斯界に周知の分別結晶又はクロ
マトグラフ手段によって分別し、その後に純エナンチオマーを回収することができる。
する化合物であって、化合物の効能に悪影響を及ぼさない1つ又はそれ以上の簡単な置換
基の変動がなされている化合物が挙げられる。一般的には、本発明の化合物は、例えば以
下に記載する如き一般的な反応計画に示される方法によって、又は入手容易な出発物質、
反応剤及び慣用の合成操作を使用するその変形法によって製造することができる。これら
の反応では、それ自体知られているがしかしここには記載しない変形法を利用することも
可能である。
Handbook of Chemistry and Physics,67thEd.,1986-87,inside cover”に従って確認さ
れる。また、本発明の目的に対して、用語「炭化水素」は、少なくとも1個の水素原子及
び1個の炭素原子を有するすべての許容できる化合物を包含する。広い面では、許容でき
る炭化水素は、脂環式及び環状、分枝及び非分枝、カルボ環式及びヘテロ環式、芳香族及
び非芳香族有機化合物(これらは置換型又は非置換型であってよい)を包含する。
(a)例示的な組成物
本発明は、1種又はそれ以上の治療剤/生物活性剤が共有結合されているシクロデキス
トリン含有重合体の如き重合体抱合又は結合体を包含する。ある具体例では、治療剤は、
小分子、マクロ分子、抗体、ペプチド、たん白質、酵素、核酸、又は治療機能を有する重
合体である。この重合体は、線状又は分枝状デキストリン含有重合体、及びデキストリン
をグラフトした重合体を包含する。ここに記載した如くして変性することができるシクロ
デキストリン含有重合体の例は、米国特許6509323、公開米国特許出願20020
151523、並びに米国特許出願60/417373及び10/372723に教示さ
れている。これらの重合体は、小分子治療剤配送のためのキャリヤとして有効であり、そ
してインビボで使用したときに薬剤の安定性及び溶解度を改善することができる。
[式中、
Pは線状又は分枝状重合体鎖の如き環状部分を表わし、
CDはシクロデキストリン部分を表わし、
L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又
は1〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000(好ましくは<25,00
0、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、
<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表
わし、しかも、
bは1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,00
0、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<2
5、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって表わさ
れる重合体化合物である。
ストリン部分とは反対に重合体鎖内に複数のシクロデキストリン部分を含有する。かくし
て、ある具体例では、式Iの重合体鎖はUのn’単位を含み、ここでn’は1〜約30,
000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000
、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<
5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そしてUは、一般式:
[式中、
CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はそ
の前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わす]によって表
わされる。
する他の非たん白質生物適合性重合体、並びにそれらの組み合わせ、例えば、ポリビニル
ピロリドン、ポリ(オキシエチレン)グリコール(PEG)、ポリコハク酸無水物、ポリ
セバシン酸、PEG−ホスフェート、ポリグルタメート、ポリエチレンイミン、マレイン
酸無水物ジビニルエーテル(DIVIMA)、セルロース、プルラン、イヌリン、ポリビ
ニルアルコール(PVA)、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPM
A)、デキストラン及びヒドロキシエチルでん粉(HES)から選択することができ、そ
して治療剤、ターゲット配位子及び/又はシクロデキストリン部分をグラフトするための
随意のペンダント基を有する。ある具体例では、重合体は、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコ
ール酸)、ポリ(2−シアノアクリル酸アルキル)、ポリ無水物及びポリオルトエステル
の如き生物分解性であってよく、又はポリラクチド−グリコシド共重合体及びそれらの誘
導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノカーボネート、ポリα−アミノ酸、ポリアル
キルシアノアクリレート、ポリホスファゼン又はアシルオキシメチルポリアルパテート及
びポリグルタメート共重合体、並びにそれらの混合物の如き生物侵食性であってよい。
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリ
ンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1〜3で
さえ)の範囲にある整数を表わし、
oは1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,00
0、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<2
5、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10(好ましくは0〜8、0〜5、0
〜3、又は0〜約2でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
CD及びDは、本化合物においてそれぞれ少なくとも1つの位置(好ましくは少なくと
も5、10、25、50又は>100個の位置でさえ)に存在する]によって表わされる
重合体化合物である。
[式中、
CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はそ
の前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1
〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10(好ましくは0〜8、0〜5、0〜3
、又は0〜約2でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
hは1〜30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000
、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25
、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1個(好ましくは少なくとも5、10又は少なくとも20、50若しく
は100個さえ)の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物であ
る。
ば、重合体主鎖はシクロデキストリン部分を包含する。例えば、重合体は、正確に2個の
位置の各々に1個の反応性部位を有するように変性された少なくとも1種のシクロデキス
トリン誘導体を準備し、そしてそのシクロデキストリン誘導体に反応性部位と共有結合を
形成することができる正確に2個の反応性部位を有するリンカーを、反応性部位と反応性
部分との反応を促進してリンカーとシクロデキストリン誘導体との間で共有結合を形成す
るような重合条件下に反応させこれによってシクロデキストリン誘導体とリンカーとの交
互単位を含む線状重合体を生成させることによって、製造される水溶性線状シクロデキス
トリン重合体であってよい。別法として、重合体は、線状重合体主鎖を有する水溶性線状
シクロデキストリン重合体であってよく、そしてこの重合体は、線状重合体主鎖中に複数
の置換又は非置換シクロデキストリン部分及びリンカー部分を含み、ここで重合体鎖の末
端におけるシクロデキストリン部分以外のシクロデキストリン部分の各々は該リンカー部
分の2つに結合され、しかも各リンカー部分は2個のシクロデキストリン部分を共有結合
している。更に他の具体例では、重合体は、複数のシクロデキストリン部分が複数のリン
カー部分によって一緒に共有結合されてなる水溶性線状シクロデキストリン重合体であり
、しかも重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部
分が2個のリンカー部分にされて線状シクロデキストリン重合体を形成している。
水物、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ(エチレンイミン)、少糖類、アミノ酸鎖、又は任
意の他の適当な結合であってよい。ある具体例では、リンカー基それ自体はアルキレン鎖
の如く生理学的条件下に安定であってよく、又はそれは、酵素(例えば、結合は、ペプチ
ダーゼに対する基質であるペプチド序列を有する)若しくは加水分解(例えば、結合はエ
ステル又はチオエステルの如き加水分解性基を含有する)によるが如くして生理学的条件
下に開裂可能であってよい。リンカー基はPEG、ポリグリコール酸若しくはポリ乳酸の
ように生物学的不活性であってよく、又は、その部分から開裂したときにレセプターを結
合し、酵素を不活性化するなどのオリゴ−若しくはポリペプチドのように生物学的活性で
あってよい。生物学的適合性及び/又は生物侵食性である種々のオリゴマーリンカー基は
斯界において知られており、そして結合の選択は、それが移植されたときに耐久性である
かどうか、それが移植後に徐々に変形若しくは収縮するかどうか、又はそれが徐々に分解
して体によって吸収されるかどうかの如く材料の最終特性に影響を及ぼす可能性がある。
リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カーボネート、
カルバメート、スルホンアミドなどを含めて任意の適当な結合又は官能性基によって各部
分に結合されることができる。
、Yのどれも互いに隣接していないものとする)によって随意に置換されているヒドロカ
ルビレン基を表わし、この場合に各Yは、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,−O−、C(=X)(
ここで、XはNR1、O又はSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR1−、
−NR1CO−、−C(O)NR1−、−S(O)n−(ここで、nは0、1又は2である
)、−OC(O)−NR1−、−NR1−C(O)−NR1−、−NR1−C(NR1)−N
R1−、及び−B(OR1)−であり、そしてR1はそれぞれ互いに独立してH又は低級ア
ルキルを表わす。
例では、1個又はそれ以上の末端カルボキシル基を有するリンカー基を重合体に結合させ
ることができる。ある具体例では、これらの末端カルボキシル基のうちの1個又はそれ以
上を、治療剤、ターゲット部分又はシクロデキストリン部分に(チオ)エステル又はアミ
ド結合を介して共有結合させることによってキャップすることができる。更に他の具体例
では、1個又はそれ以上の末端ヒドロキシル、チオール又はアミノ基を有するリンカー基
を重合体に組み込むことができる。好ましい具体例では、これらのヒドロキシル基のうち
の1個又はそれ以上を、治療剤、ターゲット部分又はシクロデキストリン部分に(チオ)
エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、チオカーボネート又はチオカルバメー
ト結合を介して共有結合させることによってキャップすることができる。ある具体例では
、これらの(チオ)エステル、アミド、(チオ)カーボネート又は(チオ)カルバメート
結合は生物加水分解性であってよく、即ち、生物学的条件下に加水分解されうる。
有する。
体である。ある具体例では、治療剤は、抗癌薬(カンプトセシン又は関連誘導体の如き)
、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬、又は抗ウイルス薬である。ある具体例では、治療
剤はレセプターアゴニストである。ある具体例では、かかる剤はレセプターアンタゴニス
トである。ある具体例では、治療剤はプロテアーゼ抑制薬である。更に、本発明の重合体
は1種の治療剤を含有することができ、又は1種よりも多くの治療剤を含有することもで
きる。例えば、随意のリンカーを介して2種又はそれ以上の異なる癌薬剤又は1種の癌薬
剤及び免疫抑制薬、又は抗生物質及び抗炎症薬を重合体にグラフトすることができる。異
なる薬剤に対して、異なる種類のリンカーを選択することによって、各薬剤の離脱を弱め
て最大投与量及び効能を得ることができる。
てある種の疎水性小分子治療剤の改善された配送を提供する。かかる結合は、治療剤の水
溶性、それ故に治療剤の生物学的利用能を改善する。従って、本発明の1つの具体例では
、治療剤は、logP>0.4、>0.6、>0.8、>1、>2、>3、>4又は>5
さえの疎水性化合物である。他の具体例では、カンプトセシンの如き疎水性治療剤をアミ
ノ酸の如き他の化合物に結合させてから、その結合体を重合体に共有結合させることがで
きる。アミノ酸誘導体化カンプトセシンの例を計画Vに例示する。
〜200,000又は70,000〜150,000amuさえの範囲にある分子量を有
する。
で少なくとも約2%、5%又は10%から20%、30%、50%又は80%さえまでを
構成する。ある具体例では、治療剤又はターゲット配位子は、シクロデキストリン変性重
合体の重量比で少なくとも約1%、5%、10%又は15%、20%、25%、30%又
は35%さえを構成する。また、数平均分子量(Mn)も広範囲に変動することができる
が、しかし一般には約1,000〜約500,000ダルトン、好ましくは約5,000
〜約200,000ダルトン、より好ましくは約10,000〜約100,000の範囲
内に入る。最も好ましくは、Mnは約12,000〜65,000ダルトンの間を変動す
る。ある他の具体例では、Mnは約3,000〜150,000ダルトンの間を変動する
。本発明の重合体の所定の試料では、広範囲の分子量が存在してよい。例えば、その試料
の分子量は、2、5、10、20、50、100倍、若しくはそれ以上異なる、又は平均
分子量と2、5、10、20、50、100倍、若しくはそれ以上異なる分子量を有する
ことができる。シクロデキストリン部分の例としては、7〜9個の糖部分より本質上なる
環状構造のもの、例えば、シクロデキストリン及び酸化シクロデキストリンが挙げられる
。シクロデキストリン部分は、環状構造と重合体主鎖との間に共有結合を形成しそして好
ましくはアルキル鎖の如き鎖中に1〜20個の原子を有するリンカー部分、例えば、ジカ
ルボン酸誘導体(グルタル酸、コハク酸誘導体など)、及びヘテロアルキル鎖、例えば、
グリコール鎖を随意に含む。
ース単位を含有する環状多糖類である。最も一般的なシクロデキストリンは、アルファ(
α)−シクロデキストリン、ベータ(β)−シクロデキストリン及びガンマ(γ)−シク
ロデキストリン(それぞれ、6、7又は8個のグルコピラノース単位を含有する)である
。構造的には、シクロデキストリンの環状性は、内部非極性又は疎水性キャビティを有す
る円環体(トラス)又はドーナツ様の形状を形成し、そしてその第二ヒドロキシル基はシ
クロデキストリン円環体の一方の側に位置し、そして第一ヒドロキシル基は他方の側に位
置する。かくして、一例として(β)−シクロデキストリンを用いると、シクロデキスト
リンはしばしば次の如く図解的に表わされる。
を有する。本発明は、シクロデキストリン部分の第一及び/又は第二ヒドロキシル基に対
して共有結合することを企図する。シクロデキストリン内部キャビティの疎水性は、様々
の化合物、例えば、アダマンタンのホスト−ゲスト含接錯体を可能にする(Comprehensiv
e Supramolecular Chemistry,Volume3,J.L.Atwood et.al.,Pergamon Press(1996);T.Cse
rhati,AnalyticalBiochemistry,225:328-332(1995);Husain et al.,Applied Spectrosco
py,46:652-658(1992);FR2665169)。重合体を変性するための追加的な方法は、“Suh,J.a
nd Noh,Y.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1327-1330”に開示されている。
数の生物活性部分が該重合体に、生物学的条件下に開裂されて生物活性部分を離脱する結
合を介して共有結合されてなる線状の水溶性シクロデキストリン含有重合体を使用するこ
とを企図し、この場合には、患者への重合体の投与は少なくとも2、3、5、6、8、1
0、15、20、24、36、48又は72時間さえの期間にわたって生物活性剤の離脱
をもたらす。
の結合基を導入することによって治療剤の離脱速度を弱めることを企図する。かくして、
ある具体例では、本発明の重合体治療剤は治療剤の制御された配送のための組成物である
。また、当業者には、治療剤及び/又はターゲット配位子を放射性核種で標識付けするこ
とによって、又はNMR活性核の錯体、例えば、テクネチウム、ガドリニウム又はジスプ
ロシウムの錯体を形成することによって、本発明の重合体は二重の診断的/治療的利用を
達成することができることが認識されよう。
治療剤の生物活性形態のものを安定化する。例えば、治療剤を本発明の重合体に結合させ
ると、かかる剤の2つの互変異性形態間の平衡を生物活性互変異性体に移動(シフト)す
ることができる。他の具体例では、重合体化合物は、治療剤のラクトン酸形態間の平衡を
減じることができる。
ば、混成床カラム、CH2Cl2溶剤、光散乱検出器及びオフラインdu/dcによるもの
である。他の方法は斯界において知られている。
合体それ自体が流動性であるときには、本発明の重合体組成物は、粘性であるときでさえ
も、流動性であるべき生物適合性溶剤を含む必要がないが、しかし微量又は残留量の生物
適合性溶剤はなお存在してもよい。
細分散体をより効率的に生成するのに非毒性である少量の溶剤中に生物分解性重合体又は
生物学的活性剤を溶解できることが可能であるけれども、好ましい具体例では、流動性組
成物を形成するのに溶剤が全く必要とされないことが本発明の1つの利益である。その上
、溶剤の使用は回避されるのが好ましい。何故ならば、溶剤を含有する重合体組成物を一
旦体内に全部又は一部入れると、溶剤は重合体から逸散又は拡散しそして体によって処理
されて除去しなければならず、このことは、病気(及び/又は病気に対する他の処置)が
既に悪影響を及ぼしている時点で体の除去能に余分な負荷をかけるからである。
に溶剤を使用するときには、それは、無毒性、さもなければ生物適合性でなければならず
、そして比較的少量で使用されるべきである。毒性のある溶剤は、生体内に部分的にさえ
置こうとする任意の物質中には使用されるべきでない。また、かかる溶剤は、投与部位に
おいて実質的な組織刺激又は壊死を引き起こすべきでない。
−ピロリドン、エタノール、ピロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル
、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン、カプロラクタム、オレイン酸、又は1−ドデシルアザシクロヘプタノンが挙げられ
る。好ましい溶剤としては、N−メチルピロリドン、2−ピロリドン、ジメチルスルホキ
シド及びアセトンがそれらの溶媒和能及びそれらの生物適合性の故に挙げられる。
れ以上の普通の有機溶剤中に可溶性である。普通の有機溶剤の例としては、クロロホルム
、ジクロルメタン、ジクロルエタン、2−ブタノン、酢酸ブチル、酪酸エチル、アセトン
、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及
びジメチルスルホキシドが挙げられる。
枝状ジクロデキストリン含有重合体に結合させて薬剤のより良好な配送を得ることを企図
する。1950年後半にカンプチセカ・アクミナタ(Camptithecaaccuminata)から分離
されたアルカロイドである(S)−20−カンプトセシン(CPT)は、細孔サイクルの
S−相中にトポイソメラーゼIの作用を抑制することによって抗癌活性を示すことが判明
していた。しかしながら、人間の癌処置におけるその適用は、いくつかの因子、特に人間
の血漿アルブミンとのその望ましくない相互作用、生物活性ラクトン形態の不安定性及び
低い水溶性のために制限される。この問題を回避するために、ラクトン安定性及び水溶性
を向上させるべく多くのCPTアナログが開発されている。トポテカン及びイリノテカン
は、人間の癌処置のためにFDAによって既に認可されているCPTのアナログである。
本発明は、(S)−20−カンプトセシンが共有結合された線状、分枝状又はグラフト状
シクロデキストリン含有重合体の種々のタイプのものを開示する。ある具体例では、薬剤
は、エステル、アミド、カルバメート又はカーボネートから選択される生物加水分解性結
合を介して共有結合される。
ゲット配位子を負荷させるための線状、分枝状又はグラフト状シクロデキストリン含有重
合体(CD重合体)を合成する一般的な戦略を計画IIに示す。
部分、治療剤及び/又はターゲット配位子は計画IIa〜IIbに示されるように集合される
ことができる。計画IIa−IIbでは、所定の反応において1種よりも多くの共単量体A前
駆物質、シクロデキストリン部分、治療剤又は同種若しくは異種であるターゲット配位子
が存在しうることに注目される。更に、重合に先立って、1種又はそれ以上の共単量体A
前駆物質シクロデキストリン部分、治療剤又はターゲット配位子を1つ又はそれ以上の別
個の工程において互いに共有結合させることができる。
共単量体A前駆物質シクロデキストリン部分、治療剤及びターゲット配位子は先に規定
した如くである。更に、当業者は、重合を達成するために様々な反応性基、たとえば、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、ハライド、アミド、活性化エテン、エチン又は芳香族基から
選択することができる。反応性基の更なる例は、“Advanced OrganicChemistry:Reactio
ns,Mechanisms,and Structure,5thEdition,2000”に開示されている。
当業者には、多数の反応性基を有する共単量体A前駆物質を選択することによって、重
合体の枝分かれを達成することができることが認識されるであろう。
IX〜XIIに示す。各サブ単位は任意の回数を反復することができ、そして一方のサブ単位
が他方のサブ単位と実質上同じ頻度、それよりもしばしば多い又はしばしば少ない頻度で
生じ、しかして両方のサブ単位がほぼ同じ量で、又は僅かに異なる若しくは本質的に同等
でない異なる量で存在することができ、例えば一方のサブ単位が他方のサブ単位をほぼ排
除して存在するような態様で生じうる。
ランダムに分布されているようなランダム共重合体である。かくして、式Xm−Yn−Zo
(ここで、X、Y及びZは重合体サブ単位である)が現れる場合には、これらサブ単位は
重合体主鎖全体にランダムに配置させることができる。一部分、用語「ランダム」は、1
種よりも多くのタイプの単量体単位を有する重合体における単量体単位の特定の分布又は
組み込みが合成プロトコルによって直接に指図され又は制御されるのではなく、サブ単位
の反応性、量の如き重合体系に固有の特徴、及び合成反応又は製造、加工若しくは処置の
他の方法の他の特徴から生じるような場合を意味する。
Cの如きCD−ビスシステイン単量体及びジ−NHSエステルを使用して合成されるCD
−重合体を使用することを企図する。
の戦略を開示する。
先に記載したように、本発明の1つの面は、治療剤をここに記載した重合体結合体に結
合させることを企図する。
体例では、レセプター、細胞及び/又は組織ターゲット配位子又はその前駆物質が重合体
結合体に結合される。本明細書において用語「ターゲット配位子」は、本発明の組成物を
用いてインビボ又はインビトロでレセプター、細胞及び/又は組織をターゲットとするこ
とを促進することができる任意の材料又は物質を意味する。ターゲット配位子は、合成、
半合成又は天然産であってよい。ターゲット配位子として役立つことができる材料又は物
質としては、例えば、抗体、抗体断片、ホルモン、ホルモンアナログ、グリコプロテイン
及びレクチンを含めたたん白質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、砂糖、単糖類及び
多糖類を含めた糖類、炭水化物、小分子、ビタミン、ステロイド、ステロイドアナログ、
ホルモン、共同因子、生物活性剤、並びにヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオチド酸
構成物及びポリヌクレオチドを含めた遺伝物質が挙げられる。本明細書においてターゲッ
ト配位子に対する用語「前駆物質」は、ターゲット配位子に転化しうる任意の材料又は物
質を指す。かかる転化としては、例えば、前駆物質をターゲット配位子に固定することを
挙げることができる。ターゲット前駆物質部分の例としては、マレインイミド基、オルト
ピリジルジスルフィドの如きジスルフィド基、ビニルスルホン基、アジド基及びα−ヨー
ドアセチル基が挙げられる。重合体へのターゲット配位子又はその前駆物質の結合は、キ
レート化、共有結合又はホスト−ゲスト錯体の形成を含めた様々な方法で達成することが
できるが、これらに限定されるものではない。ある具体例では、ターゲット配位子又はそ
の前駆物質と重合体との間に随意のリンカー基を存在させることができ、この場合にはリ
ンカー基はキレート化、共有結合によって重合体に結合され、又はホスト/ゲスト錯体を
形成する。例えば、リンカー基の一方の末端をターゲット配位子に結合させることができ
、これに対して他方はアダマンタン基に、又はシクロデキストリン部分とホストゲスト錯
体を形成する他のかかる疎水性部分に結合させることができる。かくして、ターゲット配
位子は、グラフトされたシクロデキストリン部分に、重合体鎖内のシクロデキストリン部
分に、又は重合体鎖それ自体に結合させることができる。重合体鎖当たりのターゲット配
位子の数は、限定するものではないが、治療剤の種類、病気の症状、重合体鎖のタイプな
どを含めた様々な因子に従って変動することができる。可能なリンカー基の構造は、本明
細書の他の場所で規定されるリンカー基と同じである。
一部分、本発明の生物適合性重合体組成物は、随意に上に記載した又は斯界に知られた
任意の他の生物適合性で随意に生物分解性の重合体を含めて、上記式のうちの1つに示さ
れる反復単量体単位を有するものの如き生物適合性で随意に生物分解性の重合体を含む。
ある具体例では、かかる組成物は非発熱性であり、例えば、臨床学上許容できる量よりも
多くても患者の体温上昇の引き金にならない。
生理学的又は薬理学的活性の物質である“薬剤”、“治療剤”、“医薬”又は“生物活性
物質”を含有することができる。例えば、課題の組成物は先に記載した他の化合物のどれ
でも含むことができる。
質の様々な形態のものを用いることができる。これらは、疎水性分子、中性分子、極性分
子、又は水素結合しうる分子錯体であってよい。それらは、人間又は動物の体に注入した
ときに例えばエステル又はアミドの開裂によって生物学的に活性化されるプロドラッグを
含めて、エーテル、エステル、アミドなどの形態にあってよい。本発明の組成物中の治療
剤は、その組成物の目的に応じて広範囲に変動することができる。
。ある具体例では、可塑剤及び安定剤の如き添加剤はそれらの生物適合性に関して選択さ
れる。ある具体例では、添加剤は、1,2−ジパルミトイルホスファチジルコリン(DP
PC)及びL−α−ホスファチジルコリン(PC)の如きラグ(lung)界面活性剤である
。
有することができる。他の具体例では、補助剤として役立つ物質を重合体マトリックスと
組み合わせることができる。かかる追加的な物質は、生じる重合体マトリックスの特性に
影響を及ぼすことができる。
充填剤を重合体マトリックスと結合させることができる。ある具体例では、充填剤の量は
、重合体マトリックスの重量比で約0.1〜約50%又はそれ以上の範囲内、又は約2.
5、5、10、25若しくは40%であってよい。かかる充填剤の組み込みは、重合体物
質の生物分解性及び/又は任意の被包物質の徐放速度に影響を及ぼすことができる。本発
明のある具体例では、炭水化物、砂糖、でん粉、糖類、セルロース及び多糖類(マンニト
ース及びスクロースを含めて)の如き当業者に知られた他の充填剤を用いることができる
。
スの製造を容易にする。ゼイン、微結晶質セルロース、又はナトリウムカルボキシメチル
セルロースと共処理加工された微結晶質セルロースのような物質は、課題の組成物に可塑
性、並びに移植強度及び一体性を付与することができる。特定の具体例では、球体化中に
おいて硬質であるがしかし可塑性でない押出物は、ダンベル形の移植片及び/又は高割合
の微粉物の形成をもたらし、そして可塑性であるがしかし硬質でない押出物は、アグロメ
レート化して過度に大きい移植片を形成する傾向がある。このような具体例では、硬質と
可塑性とのバランスが望ましい。処方物中における球状化向上剤の百分率は典型的には1
0〜90%(w/w)の範囲である。
た溶剤(例えば、重合体及び/又は治療剤を溶解する溶剤)、及び生成するミクロ粒子の
特性を基にして選択することができる。
、40%、50%又はそれ以上の百分率を占めることができる。
た、重合体マトリックスから離脱される化学剤の拡散距離を増大するための物質を含める
こともできる。
植片において最もしばしば使用されるが、ここで崩壊剤の機能は、本処方物中に使用され
る任意の結合物質の影響を相殺又は中和することである。一般的には、崩壊の機構は、不
溶性物質による水分吸収及び湿潤を包含する。
、ある具体例では、それは重合体マトリックス中に全マトリックス重量の約1〜20%の
範囲で組み込むことができる。他の場合には、糖類(マンニトール及びラクトース)の如
き可溶性充填剤を加えて移植片の崩壊を促進させることもできる。
他の物質を用いることができる。例えば、もしも徐放が特定の用途に対して遅すぎる場合
には、造孔剤を加えてマトリックス中に追加的な細孔を形成することができる。任意の生
物適合性水溶性物質を造孔剤として用いることができる。それらは、形成された重合体系
から溶解し、拡散し又は分散することができ、その時に系に細孔及び微孔質チャンネルが
形成される。組成物中の造孔剤の量(及び、必要ならばかかる造孔剤の分散粒子の寸法)
は、重合体系中の細孔の寸法及び数に影響を及ぼす。
たマトリックスから水性媒体若しくは体液中に又は水溶性物質に容易に分解する水不混和
性物質中に逸散するような任意の製薬上許容できる有機又は無機物質が挙げられる。
ム及び炭酸ナトリウムの如き塩、並びにヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール及びPVPの如き重合体が挙げられる。細孔の寸
法及び程度は、重合体系中に組み込まれる造孔剤の分子量及び百分率を変えることによっ
て広範囲にわたって変動されることができる。
トリックスの表面に結合させることによって変性することができる。例えば、界面活性剤
を用いて低可溶性又は疎水性組成物の湿潤性を向上させることができる。好適な界面活性
剤の例としては、デキストラン、ポリソルベート及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ
る。一般には、界面活性剤は、低濃度で一般的には約5%以下の濃度で用いられる。
れうる接着剤物質である。結合剤は、乾燥粉末として又は溶液として加えることができる
。糖類、並びに天然及び合成重合体が結合剤として働くことができる。
〜15%w/wの範囲で含められる。また、球体化向上剤としても使用される微結晶質セ
ルロースの如きある種の物質も追加的な結合特性を有する。
侵食特性を有する他のタイプの被膜を用いて課題のマトリックスの挙動を更に変性するこ
とができるが、かかる被覆は当業者には十分に知られている。
ることができる。光沢被覆は、一般には、最終マトリックスの取り扱いを改善する。ヒド
ロキシプロピルセルロースの如き水溶性材料を用いて移植片をシール被覆及び光沢被覆す
ることができる。シール被覆及び光沢被覆は、一般には、シール被覆では約0.5%〜約
5%時には約1%、そして光沢被覆では約3%の重量増加が得られるまでマトリックスに
吹き付けされる。
(4.0以上)において可溶性の重合体よりなる。商品名「EUDRAGIT」(ローム
・テック・インコーポレーテッド、米国マサチューセッツ州マルデン)及び「AQUAT
ERIC」(エフエムシー・コーポレーション、米国ペンシルバニア州フィラデルフィア
)の如き重合体を用いることができ、そしてそれらは移植片上に水溶液若しくは懸濁液か
ら薄膜として又は噴霧乾燥法によって層形成される。腸溶性被覆は、一般には、約1%〜
約30%好ましくは約10%〜約15%の重量増加まで吹き付けられ、そして可塑剤、界
面活性剤、被覆中に移植片の接着性を減少する分離剤、及び被覆透過性調節剤の如き被覆
補助剤を含有することができる。
又はそれ以上の随意添加剤を追加的に含有することができる。実施に当たって、これらの
随意添加剤の各々は、得られる重合体及びその意図する用途と適合性でなければならない
。好適な繊維質補補強剤の例としては、PGAミクロフィブリル、コラーゲンミクロフィ
ブリル、セルロースミクロフィブリル及びオレフィン性ミクロフィブリルが挙げられる。
本組成物中に用いるこれらの随意添加剤の各々の量は、所望の効果を達成するのに必要な
量である。
、並びに患者の年齢、状態及び体重に依存して様々な製薬処方物で投与されることができ
る。例えば、化合物を経口投与しようとする場合には、それらは錠剤、カプセル、顆粒、
粉末若しくはシロップとして処方することができ、又は非経口投与では、それらは注射液
(静脈、筋肉内又は皮下)、適量輸液調剤又は坐薬として処方することができる。目の粘
膜経路による適用では、それらは点眼液又は目軟膏薬として処方することができる。これ
らの処方物は慣用手段によって調製することができ、そして所望ならば、その活性成分は
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤又は被覆剤の如き
任意の慣用添加剤と混合されることができる。投与量は患者の徴候、年齢及び体重、処置
又は予防すべき病気の性状及び苛酷性、並びに薬剤の投与経路及び形態に依存して変動す
るけれども、一般には、成人の患者に対しては治療剤0.01〜2,000mgの1日の
投与量が勧められ、そしてこれは単一用量又は分割用量で投与されることができる。
な投与時間及び/又は量は、特定の化合物の活性、薬物動態学及び生物学的利用能、患者
の生理学的条件(年齢、性別、病気の種類及び段階、一般的な物理的条件、薬物治療の所
定投与量及び方式に対する反応性を含めて)、投与の経路などに左右される。しかしなが
ら、上記のガイドラインは、処置を微調整するための基準として、例えば、投与の最適時
間及び/又は量(これは、患者を監視してそして投与量及び/又は時限を調整することよ
りなる定常実験よりも多くを必要としない)を決定するための基準として使用することが
できる。
判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は適切な利益/リスク比に相応
した他の問題若しくは併発症を伴わずに人間や動物の組織と接触して使用するのに好適で
あるような治療用重合体結合体、材料、組成物及び/又は投与形態のものを表わす。
の化学剤を体の一方の器官又は一部分から体の他方の器官又は一部分に運ぶ又は輸送する
際に関連する液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤又は被包材料の如き製薬上
許容できる物質、組成物又はビヒクルを意味する。各キャリアは、処方物の他の成分と相
容性であるが患者に対して有害でないという点で“許容でき”なければならない。製薬上
許容できるキャリアとして働くことができる物質のいくつかの例としては、(1)ラクト
ース、グルコース及びスクロースの如き糖類、(2)トウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱
粉の如き澱粉、(3)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢
酸セルロースの如きセルロース及びその誘導体、(4)粉末状トラガカントゴム、(5)
モルト、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)ココアバター及び坐薬ワックスの如き賦
形剤、(9)ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ
油及び大豆油の如き油、(10)プロピレングリコールの如きグリコール、(11)グリ
セリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールの如きポリオール、(
12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルの如きエステル、(13)寒天、(14)
水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムの如き緩衝剤、(15)アルギン酸、(16
)ピロゲン不含水、(17)等張性塩水、(18)リンガーの溶液、(19)エチルアル
コール、(20)燐酸塩緩衝溶液、及び(21)製薬調合物中に使用する他の非毒性の相
容性物質が挙げられる。
体結合体の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、治療用重合
体結合体の最終分離及び精製中に現場で、又は精製重合体をその遊離塩基形態で適当な有
機又は無機酸と別個に反応させそしてかくして形成した塩を単離することによって調製す
ることができる。代表的な塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、
燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、パリミチン酸塩、ステアリン
酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタリン酸塩、メシレート、グルコヘプト
ン酸塩、ラクトバイオネート、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる(例えば、Berge
et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19を参照されたい)。
酸性官能基を含有することができ、かくして、製薬上許容できる塩基と製薬上許容できる
塩を形成することができる。これらの場合における用語「製薬上許容できる塩」は、重合
体の比較的無毒性の無機及び有機塩基付加塩を意味する。同様に、これらの塩は、重合体
の最終分離及び精製中に現場で、又は精製した重合体をその遊離酸形態で製薬上許容でき
る金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩の如き適当な塩基と、アンモニアと
、若しくは製薬上許容できる有機第一、第二若しくは第三アミンと別個に反応させること
によって製造することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの塩などが
挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジ
エチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン
などが挙げられる(例えば、Berge他の上記文献を参照されたい)。
ネシウム、並びに着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味剤、風味剤、香料、防腐剤及び酸化防止
剤を組成物中に存在させることもできる。
クロリド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの如き水
溶性酸化防止剤、(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(B
HA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−ト
コフェロールなどの如き油溶性酸化防止剤、及び(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢
酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、燐酸などの如き金属キレート剤が挙げられる。
を含めて)、直腸、膣、エーロゾル及び/又は非経口投与に好適なものが挙げられる。処
方物は単位投与の形態で都合よく提供することができ、そして製薬業界において周知の任
意の方法によって調製することができる。単一投与形態のものを生成するためにキャリア
材料と組み合すことができる活性成分の量は、処置すべきホスト、特定の投与方式などに
依存して変動する。単一投与形態のものを生成するためにキャリア材料と組み合わすこと
ができる活性成分の量は、一般には、治療効果を生じる化合物のその量である。一般的に
は、この量は、100%から、活性成分約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%
、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲である。
成分としての1種又はそれ以上の補助成分を組み合わせる工程を含む。一般には、この処
方物は、治療用重合体結合体に液体キャリア又は微細に分割した固体キャリア又は両者を
均一且つ均質に混合し、次いで必要ならばその生成物を付形することによって調製される
。
、普通にはスクロース及びアカシア又はトラガカントゴムを使用する)、粉末、顆粒の形
態に、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は油/水型若しく
は水/油型液体エマルジョンとして、又はエルクシル若しくはシロップとして、又は香錠
(ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアの如き不活性基材を使用して)と
して、及び/又はうがい液としてなどの形態にあってよく、そしてこれらの各々は予定量
の治療用重合体結合体を活性成分として含有する。また、ある種の化合物を大型丸薬、な
め薬又はペーストとして投与することもできる。
よって形成することができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース)、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、でん粉グリ
コール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤又は
分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適当な機械において不活性液体希
釈剤で給湿した粉末状ペプチド又は擬態ペプチドの混合物を成形することによって調製す
ることができる。
調剤業界において周知の腸溶性被覆及び他の被覆の如き被覆及びシエルを用いて随意に評
価し又は調製ことができる。また、それは、例えば、所望の離脱特性を提供するために様
々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、リポソーム
及び/又はミクロ球体を用いて活性成分の徐放を提供するように処方されることができる
。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターによるろ過によって、又は使用直前に殺
菌水若しくはいくらかの他の殺菌した注射可能な媒体中に溶解させることができる殺菌固
体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことによって殺菌されることができる。また、これら
の組成物は随意に透明化剤を含有することができ、そしてそれらが活性成分だけを又は優
先的に胃腸管のある部分において随意に遅れた態様で離脱するような組成物であってもよ
い。使用することができる埋封用組成物の例としては、重合体物質及びワックスが挙げら
れる。また、活性成分は、必要ならば上記賦形剤のうちの1種又はそれ以上と共にマイク
ロカプセル化した形態にあってもよい。
ロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエルキシルが挙げられる。液体投与形態の
ものは、活性成分の他に、斯界において慣用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶
剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,
3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚種油、
オリーブ油、ひまし油及び胡麻油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、プ
ロピレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられ
る。
剤、香料及び防腐剤の如き補助剤を含むこともできる。
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステルの如き懸濁
剤、微結晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガ
カントゴム及びこれらの混合物を含有することができる。
コアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリシレートを含む1種又はそ
れ以上の適当な非刺激性賦形剤又はキャリアを混合することによって製造することができ
、そして室温において固体であるがしかし体温において液体であり、それ故に直腸又は膣
腔で溶解しそして活性剤を離脱するような坐薬として提供されることができる。
ャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプ
レー処方物を挙げられる。
軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤及び吸入剤が挙げられる。
活性成分は、殺菌条件下に製薬上許容できるキャリアと、そして要求されうる任意の防腐
剤、緩衝剤又は噴射剤と混合されることができる。
ス、パラフィン、でん粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛又はそれらの混合物の如き賦
形剤を含有することができる。
化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物の如き賦
形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオル炭化水素の如き慣用噴射剤、
並びにブタン及びプロパンの如き揮発性非置換炭化水素を追加的に含有することができる
。
れは、かかる化合物を含有する水性エーロゾル、リポソーム調合剤又は固体粒子を調製す
ることによって達成される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴射剤)懸濁液を使用す
ることができる。音波噴露器が好ましい。何故ならば、それらは、かかる剤をせん断にさ
らすこと(これは、化合物の分解をもたらすことができる)を最小限にするからである。
ア及び安定剤と一緒に処方することによって調製される。キャリア及び安定剤は特定化合
物の要求要件に応じて変動するが、しかし典型的には非イオン性界面活性剤(Tweens、Pl
uronics、又はポリエチレングリコール)、血清アルブミンのような無害たん白質、ソル
ビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖類
又は糖アルコールを含有する。エーロゾルは、一般には、等張性溶液から調製される。
かかる投与形態のものは、化学剤を適当な媒体中に溶解又は分散することによって調製す
ることができる。また、吸収向上剤を使用して皮膚を横切る配位子の流量を増大すること
もできる。かかる流量は、速度制御膜を準備するか又は擬態ペプチドを重合体マトリック
ス若しくはゲル中に分散させることによって調節することができる。
れる。
等張性水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、又は使用直前に無菌性
注射液若しくは分散液に再構成することができる無菌粉末と組み合わせて1種又はそれ以
上の治療用重合体結合体を含み、そして酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、調合剤を意図する
受容者の血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増調剤を含有することができる。
ては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコールなどの如き)及びそれらの適当な混合物、オリーブ油の如き植物油、及びオ
レイン酸エチルの如き注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、
レシチンの如き被覆材料の使用によって、分散液の場合における所要粒度の維持によって
、及び界面活性剤の使用によって維持されることができる。
こともできる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌薬及び抗真菌薬例えばパラベン、クロ
ルブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。
また、糖類、塩化ナトリウムなどの如き等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合も
ある。加えて、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンの如き吸収を遅らせる化学剤
を含めることによって注射可能な製薬形態のものの長時間吸収を生じさせることができる
。
遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質又は非晶質材料の液体懸濁
液の使用によって達成することができる。このとき、薬剤の吸収速度はその溶解度に依存
し、結局、結晶寸法及び結晶形態に依存する場合がある。別法として、非経口投与された
薬剤形態のものの長時間吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって
達成される。
アクチド−ポリグリコリドの如き生物分解性重合体中で形成することによって調製される
。薬物対重合体の比率及び用いる特定の重合体の性状に依存して、薬剤放出速度を制御す
ることができる。他の生物分解性重合体の例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ
(無水物)が挙げられる。また、注射可能なデポー製剤は、薬剤を体組織と適合性である
リポソーム又はミクロエマルジョン中に捕捉させることによっても調製される。
それ自体で、又は製薬上許容できるキャリアと組み合わせて例えば0.1〜99.5%(
より好ましくは0.5〜90%)の活性成分を含有する製薬組成物として与えられること
ができる。
らは各投与経路に対して好適な形態によって与えられる。例えば、これらは、錠剤又はカ
プセル形態で、注射、吸入、眼ローション剤、軟膏、坐薬、輸液剤によって、ローション
剤又は軟膏による局所的に、そして坐薬による直腸経由で投与される。経口投与が好まし
い。
それらは、腸内及び局所投与(通常、注射による)以外の投与方式を意味し、そして限定
するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、膜内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹
膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び注
入を包含する。
に投与される」を用いるときには、それらは、中枢神経系に直接投与する以外の治療用重
合体結合体、薬剤又は他の物質を、それが患者の全身に入り、かくして物質代謝及び他の
同様のプロセスを受けるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。
口、槽内、並びに口腔及び舌下腺を含めて粉末、軟膏又は滴剤によるが如く局所などの任
意の適当な投与経路によって人間や動物に治療のために投与されることができる。
合体及び/又は本発明の製薬組成物は、当業者に知られた慣用法によって製薬上許容でき
る投与形態のものに処方される。
与方式に対する所望の治療反応を患者に対して毒性にならずに達成するのに有効な活性成
分の量を得るように変動させることができる。
課題重合体は、様々な形状で形成することができる。例えば、ある具体例では、課題重
合体マトリックスはミクロ粒子又はナノ粒子の形態で提供することができる。ミクロ球体
は、典型的には、薬剤を組み込んだ生物分解性重合体マトリックスを含む。ミクロ球体は
、当業者に知られた広範囲の技術によって形成することができる。ミクロ球体形成技術の
例としては、限定するものではないが、(a)乳化とそれに続く有機溶剤蒸発による相分
離(油/水型エマルジョン、水/油型エマルジョン及び水/油/水型エマルジョンの如き
複雑な乳化法を含めて)、(b)コアセルベーション相分離、(c)溶融分散、(d)界
面付着、(e)現場重合、(f)噴露乾燥及び噴露固化、(g)空気懸濁被覆、及び(h
)パン及びスプレー被覆が挙げられる。これらの方法、並びにミクロ球体の特性及び特徴
については、例えば、米国特許4652441、同5100669、同4526938、
WO93/24150、EPA0258780A2、米国特許4438253及び同53
30768に開示されているので、これらの開示をここで参照の対象として記載する。
の方法を用いることができる。好適な方法としては、限定するものではないが、噴露乾燥
、凍結乾燥、空中乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、ミリング、共沈殿及び臨界流体抽出が挙
げられる。噴露乾燥、凍結乾燥、空中乾燥、真空乾燥、流動床乾燥及び臨海流体抽出の場
合では、成分(安定化用ポリオール、生物活性物質、緩衝剤など)が先ず水性条件で溶解
又は懸濁される。ミリングの場合には、成分は乾燥形態で混合されそして斯界に知られた
任意の方法によってミリングされる。共沈殿の場合には、成分は有機条件において混合さ
れ、そして以下に記載の如く処理される。安定化用ポリオールに生物活性物質を負荷させ
るのに噴露乾燥を用いることができる。成分は水性条件下に混合され、そして乾燥室にお
いて極めて均一な液滴を生成するために精密ノズルを使用して乾燥される。好適な噴露乾
燥機としては、限定するものではないが、Buchi、NIRO、APV及びLab−プ
ラントスプレードライヤー(製造者の教示に従って使用される)が挙げられる。
る具体例では、血流の循環のために球体状のナノ粒子が使用される。所望ならば、粒子は
、公知の技術を使用して特定の用途に対してより有用な他の形状に作ることができる。
ドサイトーシス(細胞内取込み)を受け、これによって細胞への接近を得ることも可能で
ある。かかるエンドサイトーシス(endocytosis)の頻度は粒子の寸法に左右されるよう
である。
のに有用な固体粒子を使用することができる。例えば、移植のためのメッシュ又は他の織
物上に重合体を形成することができる。また、重合体は、体組織内に開放領域を保持する
ために又は液体を一方の体腔若しくは体内膣から他方の体膣若しくは体内膣へ排出させる
ために適合されるステント又はシャントとして作ることもできる。更に、重合体は、後操
作部位から液体を除去するのに好適であり、そしてある具体例では斯界に知られているよ
うにジャックソン−プラットドレインなどの如き密閉画室排出系と共に使用するのに適合
できるドレン又は管として作ることができる。
重要になりうる。例えば、ガラス転移温度は広範囲に変動することができるが、しかし圧
縮成形、押出又は射出成形の如き慣用の成形技術に対応するために分離温度よりも十分に
低くなければならない。
ある具体例では、本発明の重合体及びブレンドは、体液との接触時に徐々の分解を受け
る。インビボでの生物分解性重合体の寿命は、他のこともあるが、その分子量、結晶度、
生物安定性及び架橋度に左右される。一般には、分子量が大きくなる程、結晶度が高くな
り、そして生物安定性が大きくなる程、生物分解が遅くなる。
較してかかる剤又は他の物質の抑制された又は延長された期間の放出が一般に生じる。か
かる放出特性は、重合体と結合されたかかる剤又は任意の他の物質の有効量(例えば、約
0.0001mg/kg/hr〜約10mg/kg/hr)の延長された配送(1〜約2
,000時間、それともまた約2〜約800時間)をもたらすことができる。
スの所望の軟質性及び可撓性、並びに生物活性物質の離脱速度及び程度が影響を受ける可
能性がある。かかる因子のうちのいくつかとして、各サブ単位の選択/種類、単量体サブ
単位のエナンチオマー又はジアステロマー純度、重合体中に見られるサブ単位の均一性、
及び重合体の長さが挙げられる。例えば、本発明は、例えばマトリックスの生物分解速度
を制御するために、種々の結合を持つヘテロ重合体の使用及び/又は重合体への他の単量
体要素の導入を企図している。
れる使用に対して十分な生物分解性をなお維持することによって広範囲の分解速度を得る
ことができる。かかる結果は、重合体の各官能基を変えることによって達成することがで
きる。例えば、疎水性主鎖と親水性結合との組み合わせは不均一な分解をもたらす。何故
ならば、開裂が促進されるのに対して水の浸入が押さえられるからである。
するのに使用することができる斯界で一般に受け入れられる1つのプロトコルは、斯界に
おいて知られた分析法であって、任意のかかるマトリックスを0.1MPBS溶液(pH
7.4)中において37℃で分解させる方法を包含する。本発明の目的に対して、用語「
PBSプロトコル」を用いるときには、それはかかるプロトコルを指す。
すことによって比較されうる。ある場合には、異なる系の直接の且つ比較的正確な比較を
することができるように重合体系を同じ態様で処理するのが必要になることもある。例え
ば、本発明は、本発明の重合体マトリックスを処方するいくつかの異なる手段を教示する
。かかる比較は、任意の1つの重合体系が組み込まれた物質を他の重合体系よりも約2倍
又はそれ以下から約1000倍又はそれ以上速い速度で放出することを示すことができる
。
750倍の速度差を示すことができる。それよりも高い速度差さえも、本発明及び放出速
度プロトコルによって企図される。
として示すことができる。
提供される)の放出は、ある場合には、初期の増大した放出速度(これは、任意の組み込
まれた物質の約5〜約50%若しくはそれ以上、又は他の具体例では約10、15、20
、25、30若しくは40%を放出することができる)、次いでより低い大きさの放出速
度によって特徴づけることができる。
スmgの量によって特徴づけることもできる。例えば、ある具体例では、放出速度は、約
1mg又はそれ以下の離脱された物質/日/重合体系mgから約500又はそれ以上のn
g/日/mgまで変動することができる。別の具体例では、放出速度は、約0.05、0
.5、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、250
、300、350、400、450又は500ng/日/mgになりうる。更に他の具体
例では、任意の組み込まれた物質の放出速度は10,000ng/日/mg又はそれ以上
になりうる。ある場合には、組み込まれそしてかかる放出速度プロトコルによって特徴づ
けられる物質は治療剤、充填剤及び他の物質を含むことができる。
リックス中におけるかかる物質の半減期として表わすことができる。
ロトコル(これによって、ある場合には、重合体系の放出速度をインビボで測定すること
ができる)も本発明によって企図されている。本発明の重合体からの任意の物質の離脱を
測定するのに有用な他の分析法は斯界において知られている。
最も簡単な形態では、治療剤のための生物分解性配送系は、かかる治療剤を重合体マト
リックス中に分散させた分散液よりなる。他の具体例では、本発明の組成物からなる製品
は、移植、注射、又はさもなければ体内に全部又は一部分置かれる他の態様で用いられる
。かかる製品は、導管組織中に移植又は注射したときに最小限の組織刺激をもたらすこと
が特に重要である。
。課題の重合体は従来の押出若しくは射出成形技術を使用して溶融加工することができ、
又はこれらの生成物は、適当な溶剤への溶解、それに続く素子の形成、その後の蒸発又は
抽出による溶剤の除去によって製造することができる。
髄液などの如き生物学的液体と少なくとも部分接触状態にとどまって任意の被包治療剤の
徐放を可能にするべきである。
一般には、本発明の化合物は、2つの方法のうちの1つで製造することができる。即ち
、治療剤、ターゲット配位子及び/又はシクロデキストリン部分を有する単量体を重合さ
せることができ、又は重合体主鎖を治療剤、ターゲット配位子及び/又はシクロデキスト
リン部分で誘導体化することができる。
随意にM−L−T)を反応させることによって本発明の化合物を合成することを企図する
が、ここで、
CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Lは,それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、同様若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表
わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物
質を表わし、そして
Mは、単量体の重合を起こさせる条件下に反応混合物中の単量体の1個又はそれ以上の
他のMと重合反応をすることができる1個又はそれ以上の反応性部分を有する単量体サブ
単位を表わす。
めにCD、T又はD部分を有しない単量体を更に含むことができる。
エポキシドなどの如き複数の反応性基を有する重合体)をグラフト剤X−L−CD及びY
−L−D(および、随意にZ−L−T)と反応させることによって本発明の化合物を合成
することを企図するが、ここで
CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Lは、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して 同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表
わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物
質を表わし、
Xは、それぞれ互いに独立して、重合体の反応性基と共有結合することができるがカル
ボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き反応性基を表わし、そし
て
Y及びZは、それぞれ互いに独立して、グラフト剤に必要に応じて重合体又は重合体に
グラフトした部分と共有結合及び/又は包接錯体を形成させる条件下に、重合体の反応性
基と共有結合、又は重合体にグラフトしたCD部分と包接錯体を形成することができるカ
ルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き包接ホスト又は反応性
基を表わす。
ラフト剤は、それらと反応する反応性基、例えばイソシアネート、イソチオシアネート、
酸クロリド、酸無水物、エポキシド、ケテン、スルホニルクロリド、活性化カルボン酸(
例えば、PyBrOP、カルボニルジイミダゾール、又はカルボン酸と反応して求核性攻
撃を受けやすい部分を形成する他の反応剤の如き活性化剤で処理されたカルボン酸)、又
は当業者に知られた他の求電子性部位を含むことができる。ある具体例では、当業者によ
って理解されるように、反応を起こさせるために触媒が必要とされる場合がある(例えば
、ルイス酸、遷移金属触媒、アミン塩基など)。
例えば、ワンポット反応において)、又は重合体と逐次的に反応される(随意に反応と反
応との間に精製及び/又は洗浄工程を行って)。
含有重合体を製造するための方法である。以下の説明は線状シクロデキストリン分子の製
造に焦点を合わせているけれども、当業者は、ここに記載の方法を適当な共単量体A前駆
物質の選択によって分枝状重合体を製造するのに適応させることができることを容易に認
識するであろう。
発明に従えば、本発明の線状シクロデキストリン共重合体は、適当な離脱基で二置換され
たシクロデキストリン単量体前駆物質をその離脱基と置換することができる共単量体A前
駆物質と共重合させることによって製造することができる。離脱基(これは同種又は異種
であってよい)は、共単量体A前駆物質との共重合時に置換されることができる斯界に知
られた任意の離脱基であってよい。好ましい具体例では、シクロデキストリン単量体前駆
物質を沃素化して二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質を形成しそしてその二沃素
化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体A前駆物質と共重合させて上記の如き式
II又はIIIの反復単位又はそれらの組み合わせを有する線状シクロデキストリン共重合体
を形成することによって線状シクロデキストリン共重合体を製造することができる。以下
に提供する実施例は沃素化シクロデキストリン部分について説明しているけれども、当業
者には、本発明はヨード基の代わりにアルキル及びアリールスルホネートの如き他の離脱
基が存在しうるようなシクロデキストリン部分を企図し包含することが容易に認識されよ
う。好ましい具体例では、本発明は、上記の如きシクロデキストリン単量体前駆物質を沃
素化して式IVa、IVb、IVcの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの
混合物を形成することによって本発明の線状シクロデキストリン共重合体を製造する方法
である。
きる(Tabushi et al.J.Am.Chem.106,5267-5270(1984);Tabushiet al.J.Am.Chem.106,45
80-4584(1984))。例えば、β−シクロデキストリンを無水ピリジンの存在下にビフェニ
ル−4,4’−ジスルホニルクロリドと反応させてビフェニル−4、4’−ジスルホニル
クロリドキャップβ−シクロデキストリンを形成し、次いでこれを沃化カリウムと反応さ
せてジヨード−β−シクロデキストリンを生成することができる。シクロデキストリン単
量体前駆物質は、2つの位置においてのみ沃素化される。上記の如くして二沃素化シクロ
デキストリン単量体前駆物質を共単量体A前駆物質と共重合させることによって、上記の
如き式Ia、Ib又はこれらの組み合わせの反復単位を有する線状シクロデキストリン重
合体を製造することができる。必要ならば、沃素又はヨード基を他の公知の離脱基で置換
することができる。
前駆物質との反応を許容する基で置換することができる。例えば、式IVa、IVb、IVcの
二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物をアミノ化して式Va、
Vb、Vcの二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成す
ることができる。
製造することができる(Tabushi et al.TetrahedronLett.18:11527-1530(1977);Mungall
et al.,J.Org.Chem.16591662(1975))。例えば、ジヨード−β−シクロデキストリンを
アジ化ナトリウムと反応させ、次いで還元してジアミノ−β−シクロデキストリンを形成
することができる。シクロデキストリン単量体前駆物質は、2つの位置においてのみアミ
ノ化される。次いで、二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を上記の如くして共
単量体A前駆物質と共重合させて上記の如き式II〜IIIの反復単位又はその組み合わせを
有する線状シクロデキストリン共重合体を製造することができる。しかしながら、二アミ
ノ化シクロデキストリン単量体前駆物質のアミノ官能基は、シクロデキストリン部分に直
接接合させる必要がない。別法として、アミノ官能基又は他の求核性官能基は、シクロデ
キストリン単量体前駆物質のヨード又は他の適当な離脱基をアミノ基含有部分、例えば、
HSCH2CH2NH2(又は、HW−(CR1R2)n−WH(ここで、Wはそれぞれ互いに
独立してO、S又はNR1を表わし、そしてR1及びR2はそれぞれ互いに独立してH、(
非)置換アルキル、(非)置換アリール、(非)置換へテロアルキル、(非)置換ヘテロ
アリールを表わす)によってより一般的に表わされる二求核性分子)及びハロゲン化金属
、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は第三アミンで置換して式Vd、Ve、Vf
の二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することによ
って導入されることができる。
シクロデキストリン含有共重合体を以下に記載の如くして酸化することによって製造する
こともできる。この方法は、共単量体Aが例えばチオールの如き酸化感性部分又は基を含
有しない限り実施することができる。
シクロデキストリン単量体を共重合体に導入してその酸化シクロデキストリン単量体が重
合体主鎖の一体的部分になるように酸化されることができる。少なくとも1種の酸化シク
ロデキストリン単量体を含有する線状シクロデキストリン共重合体は、線状酸化シクロデ
キストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン含有重合体と規定される。シクロデ
キストリン単量体は、シクロデキストリン部分の第二又は第一ヒドロキシル側のどちらか
で酸化されることができる。本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体に1種よりも
多くのシクロデキストリン単量体が存在する場合には、第一ヒドロキシル側、第二ヒドロ
キシル側又は両者のいずれかで酸化された同種又は異種のシクロデキストリン単量体が存
在しうる。例示の目的のために、酸化第二ヒドロキシル基を持つ線状酸化シクロデキスト
リン共重合体は、例えば、式VIa又はVIbの少なくとも1個の単位を有する。
そしてAは酸化シクロデキストリンCに結合即ち共有結合された共単量体である。また、
式VIa及びVIbでは、第二ヒドロキシル基の酸化は、シクロデキストリン部分の開環及び
アルデヒド基の形成をもたらす。
合体の酸化によって製造することができる。本発明の線状シクロデキストリン共重合体の
酸化は、斯界に知られた酸化技術によって達成することができる(Hisamatsu etal.,Sta
rch 44:188-191(1992))。好ましくは、例えば過沃素酸ナトリウムの如き酸化剤が使用さ
れる。当業者には、標準酸化条件下において共重合体毎に酸化度が変動し又はそれを変動
させうることが理解されよう。かくして、本発明の1つの具体例では、本発明の線状酸化
共重合体は、1種の酸化シクロデキストリン単量体を含有することができる。他の具体例
では、共重合体の実質上全部のシクロデキストリン単量体が酸化される。
二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体を酸化して酸化二沃素化又は二アミノ
化シクロデキストリン単量体前駆物質を形成し、そしてその酸化した二沃素化又は二アミ
ノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体A前駆物質と共重合させることを包含
する。好ましい具体例では、式VIIa、VIIb、VIIc:
の酸化した二沃素化シクロデキストリン単量体又はそれらの混合物は、先に記載した如き
式IVa、IVb、IVcの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物の
酸化によって製造することができる。他の好ましい具体例では、式VIIIa、VIIIb、VIII
c:
の酸化した二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物は、先に記
載の如き式VIIa、VIIb、VIIcの酸化した二沃素化シクロデキストリン単量体又はそれ
らの混合物のアミノ化によって製造することができる。更に他の好ましい具体例では、式
IXa、IXb、IXc:
の酸化した二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物は、ヨード
又は他の適当な離脱基で二置換された酸化シクロデキストリン単量体前駆物質のヨード又
は他の適当な離脱基を、例えばHSCH2CH2NH2(又は、より一般的にはHW−(C
R1R2)n−WH(ここで、Wはそれぞれ互いに独立してO、S又はNR1を表わし、そし
てR1及びR2はそれぞれ互いに独立してH、(非)置換アルキル、(非)置換アリール、
(非)置換ヘテロアルキル、(非)置換へテロアリールを表わす)の如きアミノ又は他の
求核性基含有部分で水素化金属、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類又は第三アミンの如
き適当な塩基と共に置換することによって製造することができる。
体前駆物質は、上記の如くシクロデキストリン単量体前駆物質を酸化させて酸化シクロデ
キストリン単量体前駆物質を形成し次いでその酸化シクロデキストリン単量体を二沃素化
及び/又は二アミノ化することによって製造することができる。先に記載したように、シ
クロデキストリン部分は、ヨード基及び他のアミノ基含有官能基以外の他の離脱基で変性
されることができる。次いで、その酸化した二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン
単量体前駆物質を上記の如く共単量体A前駆物質と共重合させて本発明の線状酸化シクロ
デキストリン共重合体を形成することができる。
結合させることによって更に変性させることができる。
重合体を基質に結合又はそれにグラフトすることができる。基質は、当業者によって認識
される如き任意の基質であってよい。本発明の他の好ましい具体例では、線状シクロデキ
ストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体をある重合体に架橋結合させ
て、それぞれ、架橋結合したシクロデキストリン共重合体又は架橋結合した酸化シクロデ
キストリン共重合体を形成することができる。この重合体は、本発明の線状又は線状酸化
シクロデキストリン共重合体と架橋結合することができる任意の重合体であってよい(例
えば、ポリエチレングリコール(PEG)重合体、ポリエチレン重合体)。また、重合体
は、同種若しくは異種の線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリ
ン共重合体であってよい。かくして、例えば、線状シクロデキストリン共重合体は、任意
の重合体(限定するものではないが、他の線状シクロデキストリン共重合体を含めて)及
び線状酸化シクロデキストリン共重合体に架橋結合させることができる。本発明の架橋結
合線状シクロデキストリン共重合体は、架橋結合剤の存在下に線状シクロデキストリン共
重合剤を重合体と反応させることによって製造することができる。本発明の架橋結合した
線状酸化シクロデキストリン共重合体は、適当な架橋剤の存在下に線状酸化シクロデキス
トリン共重合体を重合体と反応させることによって製造することができる。架橋剤は、斯
界に知られた任意の架橋剤であってよい。架橋剤の例としては、ジヒドラジド及びジスル
フィドが挙げられる。好ましい具体例では、架橋剤は、所望ならば架橋結合共重合体が未
架橋になりうる程の不安定な基である。
、斯界に知られた任意の手段によって特徴づけられることができる。かかる特性表示法又
は技術としては、限定するものではないが、ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)、マ
トリックス補助レーザー脱着イオン化タイムオブフライト質量分析法(MALDI‐TO
F Mass spec)、1H及び13C NMR、光散乱及び滴定が挙げられる。
体及び少なくとも1種の線状酸化シクロデキストリン共重合体を含有するシクロデキスト
リン組成物を提供する。従って、線状シクロデキストリン共重合体及び線状酸化シクロデ
キストリン共重合体のどちらか又は両方を上記の如く他の重合体に架橋し及び/又は配位
子に結合することができる。本発明に従った治療用組成物は、治療剤及び本発明の線状シ
クロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体(架橋結合共重合体
を含めて)を含有する。線状シクロデキストリン共重合体、線状酸化シクロデキストリン
共重合体及びそれらの架橋結合誘導体は先に記載した如くである。治療剤は、斯界に知ら
れたものを含めて任意の合成又は天然産の生物学的活性治療剤であってよい。好適な治療
剤の例としては、限定するものではないが、抗生物質、ステロイド、ポリヌクレオチド(
例えば、ゲノムDNA、cDNA、mRNA、二本鎖RNA及びアンチセンスオリゴヌク
レオチド)、プラスミド、ペプチド、ペプチド断片、小分子(例えば、ドクソルビシン)
及び他の生物学的活性マクロ分子、例えばたん白質及び酵素が挙げられる。
本発明の他の面は、ある種のビジネス実施法を提供する。特に、本発明の方法は、新規
な治療用組成物及びその改善された処方物を使用実施することを可能にする。この技術工
程は、1つ又はそれ以上の追加的工程と組み合わせると、製薬ビジネス又は好ましくは生
命科学ビジネスを実施するための新規な解決策を提供する。例えば、本発明の方法によっ
て調製されたかかる治療薬は、様々な病気モデルにおいて治療薬としての効能について試
験することができ、次いで、その潜在的な治療用組成物を毒性及び他の安全面について試
験してから、処方し、包装しそしてその後に得られた処方物を病気の処置のために販売す
ることができる。別法として、かかる処方物を開発して販売し又はかかる工程を実施する
権利を第三者にライセンス供与して報酬を得ることができる。
a.本発明の化合物(例えば、特許請求の範囲の請求項1〜4の化合物)のいずれかの製薬組成物を含む処方物又はキットを製造し、そして
b.ヘルスケアプロバイダーにかかる処方物又はキットを病気又は疾患の処置に使用す
るという利益を販売する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
a.特許請求の範囲の請求項1〜4の化合物のいずれかの製薬組成物を販売するための分配ネットワークを準備し、そして
b.患者又は医師に対してその製剤を病気又は疾患の処置で使用するために使用説明書
を提供する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を開示する。
a.特許請求の範囲の請求項1〜4の化合物のいずれかの製薬組成物の適当な処方及び
投与量を決定し、
b.工程aで確認された処方の治療学的プロフィリングを動物における効能及び毒性に
ついて実施し、そして
c.工程bで許容できる治療学的プロファイルを有するとして確認された製薬を販売す
るための分配ネットワークを準備する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
スグループを準備することを含む。
a.特許請求の範囲の請求項1〜4の化合物のいずかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、そして
b.その処方物の更なる開発及び販売のための権利を第三者にライセンス供与する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
れそして更なる精製を行わずに使用された。ビフェニル−4,4’−ジスルホニルクロリ
ド(米国ウィスコンシン州ミルウォーキーのオールドリッチ・ケミカル・カンパニー・イ
ンコーポレーテッド)はクロロホルム/へキサンから再結晶された。ヨウ化カリウムは乳
鉢及び乳棒で粉末にされ、そして炉において200℃で乾燥された。ポリエチレングリコ
ールジプロパン酸スクシンイミド(PEG−DiSPA、MW3400)、ポリエチレン
グリコールジブタン酸スクシンイミド(PEG−DiSBA、MW3400)及びポリエ
チレングリコールジベンゾトリアゾールカーボネート(PEG−DiBTC、MW340
0)はネクター(米国アラバマ州ハンツビル)から購入された。ポリエチレングリコール
ジ−p−ニトロフェノールカーボネート(PEG−DiNPC、MW3400)は、シグ
マ(米国ミゾリー州セントルイス)から購入された。CPTは、BoehringenIngelheim(I
ngelheim、ドイツ国)から購入された。人血漿はシグマから購入され、そしてDI水で再
構成された。マウス血漿は、BALB/C雌マウス(Charles River)から集められた新
鮮な血液試料の血液細胞の遠心分離除去によって調製された。6A,6D−ジヨード−6A
,6D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン(CDDI、計画2)は、Hwang氏他による
先の報告された手順(Biocenjugate Chem.12,280-290)に従って合成された。脱イオン水
(18−MΩ−cm)は、家庭脱イオン水をバーンステッドE−純精製系に通すことによ
って得られた。NMRスペクトルは、Bruker AMX500MHz又はVaria
n300MHzスペクトロメーターで記録された。質量スペクトル(MS)分析は、LC
Qイオントラップ(Thermo Finnigan)を備えそしてエレクトロスプレーイオン化源を備
えたエレクトロスプレー質量分析計又はMALDI−TOF質量分析計(VoyagerDE-PRO
、Applied Biosystems)のどちらかを用いて実施された。重合体試料のMWは、Hitachi
L‐6200 Intelligent Pump、Anspec RI検出器(ERC−7512、Erma,Inc.)、Prec
ision Detectors DLS検出器(PD2020)、及び二重ゲル透過カラム(PL-aquage
l-OH-40 8μm 300mm×7.5mm,Polymen Laboratory)(ポリエチレングリコール標準液を使
用して較正されそしてPBS(1×)を周囲温度において20〜50mg/mLの濃度及
び0.7mL/分の液量で使用して溶離された)を備えたGPC装置系で分析された。C
D誘導体は、UV検出器(System Gold 168Detector,Beckman Coulter)及び蒸発型光散
乱(ELS)検出器(Sedex 75,Sedere,フランス国)を備えたHPLC装置系でC−1
8逆相カラムを用いて分析された。CPT、CPT誘導体及び重合体−CPT結合体は、
蛍光検出器(FD‐500,GTI/SpectroVision,Groton,Technology,Inc.)を備えたC−18
逆相カラム(HIRPB−4438,4.6×150mm、RichardScientific)を持つ
HPLC装置系で燐酸カリウム緩衝液(pH4.1)及びアセトニトリルの勾配を用いて
分析された。蛍光検出器の励起及び放射波長は、それぞれ、370nm及び440nmに
設定された。
、1(Tabushi etal.J.Am.Chem.Soc.106,5267-5270(1984))
計画XV
磁気撹拌棒、シュレンクアダプター及び隔壁を備えた500mLの丸底フラスコに、7
.92g(6.98ミリモル)の乾燥β−シクロデキストリン及び250mLの無水ピリ
ジン(オールドリッチ・ケミカル・カンパニー・インコーポレーテッド)を仕込んだ。得
られた溶液を窒素下に50℃で撹拌し、この間に2.204g(6.28ミリモル)のビ
フェニル−4,4’−ジスルホニルクロリドを15分間隔で4つの等部分で加えた。50
度で更に3時間撹拌した後、溶剤を真空で除去し、そして残留物に水中の0〜40%アセ
トリトリルの勾配溶離を使用して逆相カラムクロマトグラフィーを施した。各画分を高性
能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析し、そして適当な画分を一緒にした
。アセトニトリルの大半を回転型蒸発器で除去した後、得られた水性懸濁液を乾固まで凍
結真空乾燥した。これは、3.39g(38%)の1を無色固体として生じた。
shi et al.J.Am.Chem.106,4580-4584(1984))
計画XVI
磁気撹拌棒、シュレンクアダプター及び隔壁を備えた40mLの遠心管に、1.02g
(7.2ミリモル)の1、3.54g(21.3ミリモル)の乾燥粉末ヨウ化カリウム(
オールドリッチ)及び15mLの無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(オール
ドリッチ)を仕込んだ。得られた懸濁液を窒素下に80℃で2時間撹拌した。室温に冷却
後、固形物をろ過によって分離し、そして上澄み液を集めた。固体沈殿物を無水DMFの
第二部分で洗浄し、そして上澄み液を一緒にし、そして真空濃縮した。次いで、残留物を
14mLの水中に溶解し、そして氷浴中で冷却してから、0.75mL(7.3ミリモル
)のテトラクロルエチレン(オールドリッチ)を急速な撹拌下に加えた。沈殿した生成物
をメジウムガラスフリットでろ過しそしてアセトンの小部分で洗浄してから、それを真空
下にP2O5で14時間乾燥させた。これは、0.90g(92%)の2を白色固体として
生じた。
キストリン、3(Tabushi,I:Shimokawa,K.;Fugita,K.TetrahedronLett.1977,1527-1530
)
計画XVII
磁気撹拌棒及び隔壁を備えた25mLのシュレンクフラスコに、0.91mL(7.3
7ミリモル)の2−アミノエチルチオール酸ナトリウムの0.81Mエタノール溶液を仕
込んだ(Fieser,L.F;Fieser,M.Reagents forOrganic Synthesis;Wiley:New York,1967;V
ol.3,pp.265-266)。この溶液を蒸発乾固し、そして固形物を5mLの無水DMF(オー
ルドリッチ)中に再溶解した。6A,6D−ジヨード−6A,6D−ジデオキシ−β−シクロ
デキストリン(2)(100mg、7.38×10-5モル)を加え、そして得られた懸濁
液を窒素下に60℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を真空濃縮にそして残査を水
中に再溶解した。0.1N−HC1で酸性化した後、溶液を“Toyopear1 SP
−650M”イオン交換カラム(NH4 +型)に適用し、そして生成物を0〜0.4M重炭
酸アンモニウム勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥し
た。これは、80mg(79%)の3を白色粉末として生じた。
4.69g(3.17ミリモル)の2を100mLの脱ガスした水中に溶解させた溶液
に、0.489g(6.34ミリモル)の新たに昇華したシステアミンを加えた。この溶
液を還流下に2時間撹拌した。室温に冷却しそして1N−HClで酸性化した後、溶液を
“Toyopearl SP−650M”イオン交換カラム(NH4 +型)に適用し、そし
て生成物を0〜0.2M重炭酸アンモニウム勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そ
して乾固まで凍結真空乾燥した。この操作は、1.87g(39%収率)の白色固形物を
もたらした。この固形物はTLC(シリカゲル、n−PrOH−AcOEt−H2O−N
H3aq5/3/3/1、ニンヒドリンによる検出)によって特徴づけられ、そして3に
相当する主スポットを示した。ペルセプティブ・バイオシステムズ・インコーポレーテッ
ドによって供給される2メートルのELITE測定器にマトリックス補助レーザー脱着/
イオン化(MALDI)タイムオブフライト(TOF)質量スペクトルが記録された。3
についてのMALDI−TOFm/zの理論値:1252、実測値:1253.5(M+
H)+、1275.5(M+Na)+、1291.4(M+K)+、13C NMR(Bru
ker 500MHz,D2O)δppm:32.1(S−CH2)及び38.8(CH2
−NH2)、32.9(Sに隣接するC6)、60.2(OHに隣接するC6)、70.8
、71.4、72.5(C2、C3、C5)、81.8(C4)、101.7(Cl)。
キシ−β−シクロデキストリン、4(CD−BisCys)
計画XVIII
磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた500mLの2口丸底フラスコにおいて、167
mLの0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を45分間ガス抜きした。この溶液に、1.96g
(16.2ミリモル)のL−システイン及び10.0g(73.8ミリモル)のジヨード
−デオキシ−β−シクロデキストリン2を加えた。得られた懸濁液を還流温度においてそ
の溶液が透明(無色)に変わるまで4.5時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、
そして1N−HClを使用してpH3に酸性化した。生成物をアセトンの緩やかな添加(
溶液の3倍重量比)によって沈殿させた。これは、CD−ビスシステイン(90.0%)
、未反応シクロデキストリン、CD−モノシステイン及びシスチンを含有する9.0gの
粗物質を生じた。得られた固形物に、0〜0.4M重炭酸アンモニウムの勾配溶離を使用
して陰イオン交換カラムクロマトグラフィー(SuperQ650M,TosohBioscience
)を施した。すべての画分をHPLCによって分析した。所望の画分を一緒にし、そして
溶剤を真空下に100mLまで減少させた。最終生成物は、アセトンを添加するか又はメ
タノールを添加することによって沈殿された(溶液の3倍重量比)。4が60〜90%収
率で得られた。1H NMR(D2O)δ5.08(m,7H,CD−2−CH),3.7
9−3.94(m,30H,CD−3,4−CH,CD−CH2,Cys−CH),3.
49−3.62(m,14H,CD−5,6−CH),2.92−3.30(m,4H,
Cys−CH2).13C NMR(D2O)δ172.3,101.9,83.9,81.
6,81.5,73.3,72.2,72.0,60.7,54.0,34.0,30.
6.ESI/MS(m/z):1342[M]+,1364[M+Na]+。4の純度は、
HPLCによって確認された。
キストリン、5(CDDM)
計画XIX
磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた100mLの3口丸底フラスコにおいて、50m
Lの0.1M炭酸ナトリウム溶液を2時間ガス抜きした。フラスコにメルカプト酢酸(0
.46mL、6.64ミリモル)を注射し、そして溶液のpHを1N−水酸化ナトリウム
で9.3に調節した。この得られた溶液に3.00g(2.21ミリモル)のジヨード−
β−シクロデキストリン2を加え、そして80℃で1時間加熱した。この溶液温度を、そ
れが100℃に達するまで1時間毎に10℃向上させた。還流温度で3時間後、透明な無
色溶液を室温に冷却し、そして1N−HClを使用してpH3.5に酸性化した。粗生成
物を、アセトンの穏やかな添加によって沈殿(crash out)させた(溶液の3倍重量比)
。得られた固形物に、0〜0.4M重炭酸アンモニウム溶液の勾配溶離を使用して陰イオ
ン交換カラムクロマトグラフィーを施した。これは、1.8%(63.4%)の5を無色
固体として生じた。ESI/MS(m/z):1281[M]-。この化合物の純度をH
PLCで確認した。
計画XX
磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた50mLの丸底フラスコに、5mLの脱ガスした
0.1M炭酸ナトリウム溶液中に入れた0.101g(0.425ミリモル)のH−Gl
u(Obz1)−OH及び0.15g(0.106ミリモル)のジヨード−β−シクロデ
キストリン2を仕込んだ。この溶液混合物を100℃で2時間加熱した。次いで、溶液を
室温に冷却しそしてpH4に酸性化してから、MWCO500膜において24時間透析し
た。6の収率は0.142g(83.6%)であった。
計画XXI
磁気撹拌棒、凝縮及び隔壁を備えた50mLの丸底フラスコに、5mLの脱ガスした0
.1M炭酸ナトリウム溶液中に入れた0.124g(0.443ミリモル)のH−リシン
(Z)−OH及び0.15g(0.111ミリモル)のジヨード−β−シクロデキストリ
ン2を仕込んだ。この溶液混合物を100℃で4時間加熱した。次いで、溶液をろ過し、
そしてろ液のpHを8.5に調整してから、MWCO500膜において24時間透析した
。7の収率は0.124g(68.9%)であった。
,Carbohydrate Research,18,p.29(1971))
計画XXII
磁気撹拌棒、真空アダプター及び隔壁を備えた500mLの丸底フラスコに、乾燥β−
シクロデキストリン(8.530g、7.51ミリモル)と200mLの脱水ピリジンと
の溶液を仕込んだ。この溶液を0℃に冷却してから、1.29g(6.76ミリモル)の
塩化トシルを加えた。得られた溶液を夜通し放置して室温に温めた。ピリジンを真空でで
きるだけ多く除去した。次いで、得られた残査を40mLの熱水から2度再結晶させて7
.54g(88%)の白色結晶質固体8を生成した。
計画XXIII
磁気撹拌棒及びシュレンクアダプターを備えた丸底フラスコに、8、15当量の沃化カ
リウム及びDMFを仕込んだ。得られた混合物を80℃で3時間加熱し、その後に反応を
放置して室温に冷却した。次いで、混合物をろ過して沈殿物を除去し、そしてろ液を蒸発
乾固し、それを水中に0℃で再溶解した。テトラクロルエチレンを加え、そして得られた
スラリーを0℃で激しく撹拌しながら20分間撹拌した。固形物9をメジウムガラスフリ
ットに集め、アセトンと共に砕きそしてP2O5上に貯蔵した。
計画XXIV
100mLの脱ガスした水中に溶解した9の溶液に、1当量の新たに昇華させたシステ
アミンを加えた。この溶液を還流下に2時間撹拌した。室温に冷却しそして1N−HCl
で酸性化した後、溶液を“Toyopeal SP−650M”イオン交換カラム(NH
4 +型)に適用し、そして生成物を重炭酸アンモニウムの勾配で溶離した。適当な画分を一
緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥させて10を生成した。
62)
計画XXV
t−Boc−グリシン(0.9g、4.7ミリモル)を350mLの無水塩化メチレン
中に室温で溶解させ、そしてこの溶液にDIPC(0.75mL、4.7ミリモル)、D
MAP(382mg、3.13ミリモル)及びカンプトセシン(0.55g、1.57ミ
リモル)を0℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして16時間放置し
た。この溶液を0.1N−HClで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下に蒸発させて白色固
体を生成し、これをメタノールから再結晶させてt−Boc−グリシンのカンプトセシン
−20−エステルを生成した:1H NMR(DMSO−d6)7.5−8.8(m),7
.3(s),5.5(s),5.3(s),4(m),2.1(m),1.6(s),1
.3(d),0.9(t)。t−Boc−グリシンのカンプトセシン−20−エステル(
0.595g、1.06ミリモル)を塩化メチレン(7.5mL)とTFA(7.5mL
)との混液中に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。溶剤を除去し、そして残留物を塩
化メチレン及びエーテルから再結晶させて0.45gの11を得た。1H NMR(DM
SO−d6)δ7.7−8.5(m);7.2(s),5.6(s),5.4(s),4
.4(m),2.2(m),1.6(d),1.0(t),13C NMR(DMSO−d
6)δ168.6,166.6,156.5,152.2,147.9,146.2,1
44.3,131.9,130.6,129.7,128.8,128.6,128.0
,127.8,119.0,95.0,77.6,66.6,50.5,47.9,30
.2,15.9,7.9.ESI/MS(m/z)予測値405;実測値406(M+H
)。
計画XXVI
t−Boc−GlyGlyGly(1.359g、4.7ミリモル)を350mLの無
水塩化メチレン中に室温で溶解し、そしてこの溶液にDIPC(0.75mL、4.7ミ
リモル)、DMAP(382mg、3.13ミリモル)及びカンプトセシン(0.55g
、1.57ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして1
6時間そのままにした。この溶液を0.1N−HClで洗浄し、乾燥しそして減圧下に蒸
発させて白色固形物を得、これをメタノールから再結晶させてt−Boc−GlyGly
Glyのカンプトセシン−20−エステルを得た:1H NMR(DMSO−d6)δ8.
40(s),8.25(d),7.91(d),7.78(m),7.65(t),7.
26(s),7.05(br,s),5.65(d),5.40(d),5.25(s)
,5.10(br、s),3.75−4.42(m),2.15−2.35(m),1.
45(s),0.95(t)。t−Boc−GlyGlyGlyのカンプトセシン−20
−エステル(1.5g、1.06ミリモル)を塩化メチレン(10mL)とTFA(10
mL)との混液中に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。溶剤を真空除去し、そして残
留物を塩化メチレン中に再溶解した。この溶液をエーテル中に注ぎ入れて即時の沈殿物(
黄色)を得た。この沈殿物をろ過し、そして冷たいエーテルで洗浄して1.31gの12
を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.79(s),7.75−8.61(m),
7.10(s),5.55(s),3.90−4.37(m),3.86(s),3.5
4(s),2.11−2.23(m),0.95(t).ESI/MS(m/z)予測値
519;実測値520(M+H)。
11及び12をPBS緩衝液(pH7.4)中に室温で溶解させて溶液(約500μg
/mL)を調製した。この溶液を更に8.5%のH3PO4中に10μg/mLまで希釈し
た。C18RP(逆相)カラム及び蛍光検出器を備えたHPLCを使用し、そして50/5
0(v/v)のアセトニトリル/燐酸カリウム緩衝液(pH4.1)を使用して加水分解
速度を分析した。11(又は12)及び放出されたCPT(ラクトン型)のピークを積分
した。水溶液中のエステル結合の安定性はペプチドの長さに依存する。かくして、薬剤の
離脱速度(加水分解速度)は、ペプチドの長さを調整することによって調節することがで
きる。図2を参照されたい。
CPT、11又は12をDMSO中に1mg/mLで溶解し、次いでPBS(1X、p
H7.4)で1μg/mLに希釈した。30μLの溶液をHPLC中に室温において選択
した時間間隔で注ぎ入れた。CPT、11又は12のCPTラクトン型からのピーク面積
を積分した。
究した。11及び12は両方とも開環に対して極めて安定であり、そして研究(7時間)
を通して11及び12のカルボキシレート型が検出された。他方、CPTラクトン型の6
0%よりも多くが、同じ時間でそのカルボキシレート型に変換された(図3を参照)。
計画XXVII
N,N−ビスCBZ−リシン(311mg、0.75ミリモル)を56mLの無水塩化
メチレン中に室温で溶解した。この溶液にDIPC(0.12mL、0.75ミリモル)
、DMAP(0.61mg、0.5ミリモル)及びカンプトセシン(0.087g、0.
25ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして16時間
そのままにした。溶液を0.1N−HClで洗浄し、脱水し、そして減圧下に蒸発させて
淡黄色の固形物を得、これをメタノールから再結晶させてN,N−ビスCBZ−Lys1
3のカンプトセシン−20−エステルを生成した。13の精製は、TLC及びHPLC分
析を基にして満足であった。
PLCを使用して検出することができない。CPT−ペプチドリンカーのエステル結合の
加水分解速度は、例12に示されるようにペプチドの長さを調節することによってのみな
らず、CPTの20−OHと直接結合した異なるアミノ酸を使用することによっても調整
されることができる。
衝液において試験した。化合物13のカルボキシレート型へのラクトン型の転化は遊離C
PTのそれよりもずっと遅いことが分かったが、このことは、CPTのその20位置にお
ける−OHでエステルを形成することによってラクトン型(薬剤活性型)を安定化するこ
とができることを示す(図4参照)。
11をクロロホルム中に溶解した。N,N−DiBoc−Lys−NHS(1.0当量
)を加え、次いでトリエチルアミン(1.0当量)を加えた。この混合物を還流速度で1
6時間撹拌し、水で2回抽出し、次いでMgSO4で脱水した。溶剤を高真空下に除去し
てN,N−DiBoc−Lys−Gly−CPTを生成した。この化合物に等容量のCH
2Cl2とTFAとの混合物を加え、そして還流温度で1時間撹拌した。次いで、溶剤を真
空下に除去した。残留物をCHCl3中に再溶解した。この溶液にエーテルを加えて生成
物14を検出(crash out)させた。沈殿物をエーテルで数回洗浄し、次いで真空乾燥し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して14を純TFA塩の
形態で生成した。
触媒的量のDMAP及びDIEA(1当量)の存在下に、無水コハク酸の溶液に脱水C
HCl3に入れた11(1当量)を混合した。この混合物を還流温度で24時間撹拌して
15を得た。15を晶出によって精製した。
慣用のDCC/NHS法を使用して15をそのNHSエステルに転化させた。次いで、
トリエチルアミンの存在下に、15のNHSエステルをDMSOに入れたグルタミン酸(
1.0当量)と反応させた。この溶液をエーテルに加えて16を沈殿させた。16を晶出
によって精製した。
11及びBoc−Glu(NHS)−NHS(0.4当量)をアルゴン下にCHCl3
中で混合してから、その混合物にトリエチルアミン(1当量)を加えた。この溶液を還流
温度で16時間撹拌し、次いで酸性水で洗浄した。有機層を脱水し、次いで溶剤を真空下
に除去した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーの使用によって精製
した。次いで、精製した化合物をTFAとCH2CH2との等容量混液中に溶解した。混合
物を還流温度で1時間撹拌し、次いでエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物17をエーテルで
洗浄し、そして真空乾燥した。
計画XXVIII
CPT(197mg、0.566ミリモル)を30分間真空処理した。無水クロロホル
ム(100mL)をアルゴン下に加えた。ホスゲン(1.34mL、20%トルエン溶液
)を0℃で加えた。氷浴を除き、そして溶液を室温まで温めた。2時間後、溶剤を高真空
下に除去した。残留物に脱水DMSO(50mL)を加え、次いで200mgのCD−N
H2(シクロデキストリン・テクノロジー・インコーポレーテッド)及びトリエチルアミ
ン(4mL、過剰)を加えた。16時間後、溶液を200mLのエーテルに注ぎ入れた。
沈殿物をエーテルで十分に洗浄し、次いで乾燥させた。167mgの黄色粉末(18)が
得られた(62%収率)。18のTLC分析(シリカゲル):Rf=0(CHCl3/Me
OH v/v=5/1で展開)。CPTのTLC分析:Rf=0.65(CHCl3/Me
OH v/v=5/1で展開)。溶解度:水中で>10mg/mL。これは、CPTをシ
クロデキストリン分子に共有結合させると、CPTの水溶解度を実質的に向上させること
ができることを示す(遊離CPTの水溶解度<0.004mg/mL)。
計画XXIX
A:エチレンジアミン四酢酸二無水物(25.6mg、0.1ミリモル)及びCDDC
(3、125.3mg、0.1ミリモル)を2mLの脱水DMSO中に溶解した。この溶
液を50℃で72時間加熱した。この混合物に水を加え、次いで1N−NaOHを添加し
てpHを約12にした。重合体を10,000MWCO膜で24時間透析した。透析膜に
おいて沈殿が観察された。固形物を除き、そして残りの溶液を再び10,000MWCO
膜で24時間透析した。凍結真空乾燥後に、白金粉末19(75mg)が得られた。
EA(1.0当量)の存在下に加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテル中に注ぎ
入れた。沈殿物をCH2Cl2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に
洗浄した。高真空下の乾燥後、化合物20が得られた。
DDC、3(30mg/0.024ミリモル)を1−メチル−2−ピリジノン(2mL)
中に溶解した。この混合物を64℃で4日間撹拌し、次いで10,000MWCO膜で2
日間透析した。凍結真空乾燥後、白色粉末21(3mg)が得られた。
IEA(1.0当量)の存在下に加えた。この溶液を16時間撹拌し、次いでエーテル中
で沈殿させた。沈殿物をCH2CH2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで
十分に洗浄した。高真空下の乾燥後、化合物22が得られた。
計画XXX
CCD1(141.3mg、0.1ミリモル)及びシスチン(24mg、0.1ミリモ
ル)を脱水DMSO(0.3mL)及びピリジン(0.1mL)中に溶解した。この混合
物をアルゴン下に72℃で夜通し撹拌した。水(10mL)を加えた。沈殿物をろ過し、
そしてろ液を10,000MWCO膜(Spectra/Por 7)で48時間透析した。白色粉末
23(8mg)が得られた。
当量)及びDIEA(1.0当量)を加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテルで
沈殿させた。沈殿物をCH2Cl2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十
分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物24が得られた。
計画XXXI
CD−ビス(グルタミン酸−γ−ベンジルエステル)6及びエチレングリコールビスエ
チルアミンを脱水DMSO中に溶解した。この混合物にEDC(3当量)及びスルホ−N
HS(2当量)を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において2日間撹拌した。次
いで、溶液を10,000MWCO透析膜に移し、そして48時間透析した。冷凍真空乾
燥後、白色粉末が得られた。次いで、この固形物をDMSO及びメタノール溶剤混液中に
溶解させ、そして10%Pd/C触媒の存在下にH2で24時間処理した。この溶液をエ
ーテル中に注ぎ入れて生成物を検出させた。高真空下での乾燥後、25が得られた。
(1当量)及びDIEA(1.0当量)を加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテ
ルで沈殿させた。この沈殿物をCH2CH2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくな
るまで十分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物26が得られた。
計画XXXII
CDDM、5及びLys−Gly−CPT、14を脱水DMSO中に溶解した。この混
合物にEDC(3当量)及びスルホ−NHS(2当量)を加えた。この溶液をアルゴン下
に還流温度において2日間撹拌した。次いで、溶液をエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物2
7を真空下に乾燥させた。
そのCPT結合体30の合成
計画XXXIII
CDDC(3)及びN,N−DiBoc−シスチンを脱水DMSO中に溶解した。この
混合物にEDC(3当量)及びスルホ−NHS(2当量)を加えた。この溶液をアルゴン
下に還流温度において2日間撹拌した。次いで、溶液を10,000MWCD透過膜に移
し、そして48時間透析した。凍結真空乾燥後、白色粉末であるDDC−Cys(Boc
)重合体28が得られた。この白色粉末28にHCl及びDMSO溶液の混合物を加えた
。この溶液を還流温度において1時間撹拌し、次いで10,000MWCO膜を使用して
水に対して24時間透析した。29が白色固形物として得られた。
EDC(2当量)、NHS(1当量)及びDIEA(1.0当量)を加えた。溶液をアル
ゴン下に16時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。沈殿物をエーテルで、遊離薬剤
が洗浄液中に全く観察されなくなるまで洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物30が得
られた。
成
計画XXXIV
生物分解性ポリホスホエステルの合成法は、Wang.J氏他の文献(JACS,20
01,123,9480−9481)に見い出すことができる。
の溶液にEDC(2当量)、NHS(1当量)及びDIEA(1.0当量)を加えた。溶
液を16時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。得られたCD−ポリホスホエステル
31をDMSO中に溶解した。この溶液に11(0.5当量の反復単位)、EDC(2当
量)、NHS(1当量)及びDIEA(1.0当量)を加えた。溶液を16時間撹拌し、
次いでエーテルで沈殿させた。この沈殿物をエーテルで、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察
されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物32が得られた。
3の合成
計画XXXV
N−アクリルオキシスクシンイミド(ポリサイエンセズ・インコーポレーテッド)から
CPT、トリエチレングリコールモノメチルエーテル及びCD−モノシスタミンのアクリ
レート単量体を合成することができる。これらの単量体を脱水DMSO中において1:1
:1比で混合した。この混合物にアルゴン下にAIBNを加えた。この溶液を、溶液が粘
性になるまで還流温度において24〜48時間撹拌した。重合体−CPT結合体33をエ
ーテルで沈殿させ、そして真空下に乾燥させた。
lyCPT34の合成
計画XXXVI
ポリ(エチレン−alt−無水マレイン酸)(オールドリッチ)をDMSO中に溶解し
た。10(0.4当量の反復単位)及び12(0.4当量の反復単位)を加えた。この溶
液を70℃で16時間加熱し、次いでエーテルで沈殿させた。得られたCD−グラフト−
ポリ(エチレン−alt−無水マレイン酸)−GlyGlyGlyCPT34を高真空下
に乾燥させた。
計画XXXVII
DMSO中においてポリグルタメート(シグマ−オールドリッチから)に10(0.5
当量の反復単位)及び11(0.5当量の反復単位)を混合した。この溶液にEDC(3
当量)、NHS(2当量)及びDIEA(1.0当量)を加えた。溶液を16時間撹拌し
、次いでエーテルで沈殿させた。高真空下での乾燥後、ポリグルタメート−CD−CPT
結合体35が得られた。
7の合成及び特性表示
A.CD−BisCls−Peg3400共重合体36の合成及び特性表示
ポリ(CDDCys−PA−PEG)、36aの合成
4(アセトンでの沈殿後、63mg、0.047ミリモル)及びPEG−DiSPA(
MW3400、160mg、0.047ミリモル)を真空下に8時間乾燥させた。この混
合物に無水DMSO(1.26mL)をアルゴン下に加えた。10分間の撹拌後、無水ジ
イソプロピルエチルアミン(DIEA、19μL、2.3当量)をアルゴン下に加えた。
この反応混合物をアルゴン下に120時間撹拌した。10,000MWCO膜(Spec
tra/Por7)を使用して重合体含有溶液を水に対して48時間透析し、そして凍結
真空乾燥させて196mgの36aを生成した(90%、表1)。Mw=57.4kDa
,Mn=41.7kDa,Mw/Mn=1.38。1H NMR(D2O)δ5.08(m
,CD−2−H),4.27(m,Cys−CH),2.72−3.76(m,CD−3
,4,5,6−CH,CD−CH2,PEG−CH2),2.44(m,Cys−CH2)
。
PEG)(36g)の合成
36aと同様の重合条件下にポリ(CDDCys−CB−PEG)(36h−i)を得
た。重合条件、単量体選択、重合体分子量、多分散度及び収率に関する詳細を表1に記載
する。36g:1H NMR(D2O)δ5.10(m,CD−2−H),4.25−4.
37(m,Cys−CH),2.72−3.86(m,CD−3,4,5,6−CH,C
D−CH2,PEG−CH2),2.21(m,Cys−CH2)。36h−i:1H NM
R(D2O)δ5.05(m,CD−2−H),4.56(m,Cys−CH),2.7
0−3.93(m,CD−3,4,5,6−CH,CD−CH2,PEG−CH2),2.
38(m,−OCH2CH2CH2C(O)−NH−),2.34(m,Cys−CH2),
1.90(m,−OCH2CH2CH2C(O)−NH−)。
、もしも塩基を全く加えなかったならば48時間後にも重合溶液の粘度変化が全く認めら
れなかったからである。2.3当量のDIEAを加えると、重合溶液の粘度は、4〜6時
間の反応後に著しく向上した。DIEAは、4のアミノ基を脱プロトンしてそれらをPE
G−DiSPAとの結合に対してより求核性にする。TEA又はDMAPの如き他の塩基
を用いた場合には、重合において本質上全く相違がなかった(36b−c、表1)。2つ
の異なる沈殿法(アセトン及びメタノール)によって回収された4を使用する重合は、異
なるMWを有する重合体を生成した。メタノール沈殿法によって精製された4(遊離シス
チンを全く含有しない)は、アセトン沈殿法から得られた純度の低い4(36a)と比較
してより高いMW重合体(36d−e)をもたらした。PEG−DiSPAによる4の重
合は、典型的には、90%よりも高い重合体収率をもたらした。
化単量体と重合させた。4とPEG−DiSBAとの反応は、36a−fと同様の結合(
アミド結合、しかしリンカーにおいて36a−fよりも1個多い−CH2基)を有し且つ
10kDaを超えたMwを有する重合体36gをもたらし、これに対して、4とPEG−
DiBTC及びPEG−DiNPCとの反応は、それぞれ、連結カルバメート部分及び5
0kDaを超えたMwを有する重合体36h及び36iを生成した(表1)。
BS)溶液中に少なくとも200mg/mLの濃度で容易に溶解させることができる。こ
れらの重合体を200mg/mLよりも高い濃度で水溶液に溶解させることはその高い粘
性のために試みられなかった。また、これらの重合体は、DMF、DMSO及びメタノー
ル中に可溶性であり、CH3CN及びCHCl3中には僅かに可溶性であるが、しかしTH
F及びエチルエーテル中に不溶性である。
4(メタノールによる沈殿後)(56.2mg、0.0419ミリモル)及びPEG−
DiSPA(147mg、0.0419ミリモル)を真空下に4〜8時間乾燥させた。こ
の混合物に脱水DMSO(1.1mL)をアルゴン下に加えた。10分間の撹拌後、DI
EA(16μL、2.2当量)をアルゴン下に加えた。重合溶液の一部分(150μL)
を取り出し、そしてエーテルで選択した時間(2時間、18時間、43時間、70時間、
168時間及び288時間)において沈殿させた。沈殿した重合体のMWを先に記載の如
くして測定した。
御することができる。
HG6、HGGG10)の合成
計画XXXIX
ポリ(CDDCys−PA−PEG)−GlyGlyGly−CPT(HGGG6)の合
成
36e(1.37g、0.30ミリモルの反復単位)を脱水DMSO(136mL)中
に溶解した。この混合物を10分間撹拌した。この重合体溶液に12(419mg、0.
712ミリモル、2.36当量)、DIEA(0.092mL、0.712ミリモル、2
.36当量)、EDC(172mg、0.903ミリモル、3当量)及びNHS(76m
g、0.662ミリモル、2.2当量)を加え、そして約15分間撹拌した。重合体をエ
チルエーテル(1L)で沈殿させた。エーテルを注ぎ出し、そして沈殿物をCH3CN(
3×100mL)で洗浄した。沈殿物を600mLの水中に溶解させた。いくらかの不溶
性固形物を0.2μmフィルターによってろ過した。25,000MWCO膜(Spec
tra/Por 7)を使用して溶液をDI水中において10〜15℃で10時間透析し
た。透析水を60分毎に変えた。重合体−薬剤結合体溶液を0.2μMフィルターに通す
ことによって殺菌した。この溶液を凍結真空乾燥させて黄色固形物HGGG6(1.42
g、85収率)を生成した。
合成
HGGG6を生成するのに使用したと同様の態様で36fへの12の結合を実施したが
、但し、この結合体を25,000MWCO膜の変わりに10,000MWCO膜(Sp
ectra/Pro 7)で透析した。LGGG10の収率は83%であった。
HGGG6を生成するのに使用したと同様の態様で、36eへの11の結合を実施した
。HG6の収率は83%であった。
合成
36e(1.5g、0.33ミリモルの反復単位)を脱水DMSO(150mL)中に
溶解した。この混合物を10分間撹拌した。この重合体溶液に12(941mg、1.4
2ミリモル、4.5当量)、DIEA(0.258mL、1.49ミリモル、4.5当量
)、EDC(283mg、1.49ミリモル、4.5当量)及びNHS(113mg、0
.99ミリモル、3当量)を加え、そして約24時間撹拌した。結合体溶液にEDC(1
42mg、0.75ミリモル、2.3当量)及びNHS(56mg、0.5ミリモル、1
.5当量)の他の部分を加えた。重合体を更に22時間撹拌した。操作手順は、HGGG
6の合成に対するものと同じであった。HGGG10の収率は77%であった。
HGGG6、LGGG10、HG6及びHGGG10の原溶液をDMSO中において1
0mg/mLの濃度で調製した。1N−NaOHを使用して、相当する原溶液のアリコー
トを100μg/mLに希釈した。この塩基性溶液中でCPTを完全に加水分解し、そし
て室温において2時間内にそのカルボキシレート型に転化した。この溶液のアリコートを
8.5%のH3PO4を使用して10μg/mLに希釈し、そしてCPTカルボキシレート
型をそのラクトン型に転化した。この溶液の30μLをHPLC中に注ぎ入れた。CPT
ラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
)。水溶液における11及び12のエステルリンカーの不安定性のために、結合をアルゴ
ン下に無水DMSO中で行った。11及び12のTFA塩を脱プロトンして結合を容易に
するために有機塩基が必要とされた。12との重合体結合では、薬剤負荷量の重量百分率
(wt%)は約6〜10%であった。理論的な最大薬剤負荷量は、3400DaのMWを
持つPEGを使用して約13%である。最大値は、PEGセグメントのMWを小さくする
ことによって増大しうる。水又はPBS中におけるすべての結合体の溶解度は200mg
/mLよりも高かった(6〜10wt%薬剤負荷量ではそれぞれ12〜20mgCPT/
mLに相当する)。HGGG6、LGGG10、HG6及びHGGG10に関するデータ
を表2に要約する。
PBS中におけるCPTの離脱
HGGG6及びHG6をPBS(1×、pH7.4)中において1mg/mLで調製し
た。この溶液の100μLアリコートを1.5mLのエッペンドルフ管に移し、そして3
7℃で培養した。培養した試料を選択した時間間隔で急冷し、そして分析まで−80℃で
貯蔵した。各溶液をメスフラスコにおいて8.5%H3PO4で5mLの全容量に希釈した
。かかる溶液の30μLをHPLC中に注ぎ入れた。CPTラクトン型からのピーク面積
を積分し、そして標準曲線と比較した。
KH2PO4緩衝液(pH6.1、0.1M)、及びカテプシンB(システインプロティナ
ーゼ、200μM、2mMのDTT及び1mMのEDTAを含有するこの緩衝液中におい
て氷で30分間予め活性化)を含有するKH2PO4緩衝液(pH6.1、0.1M)中に
おけるHGGG6及びHG6からのCPTの離脱についての分析をPBS単独について先
に記載した態様と同様の態様で実施した。
HGGG6及びHG6原溶液のアリコートを希釈してPBS(1×、pH7.4)中に
おける0.5mg/mLの最終濃度を得た。この溶液を人血漿の凍結真空乾燥粉末に加え
て100%の人血漿を推挙される量によって再構成した。この溶液を1.5mLのエッペ
ンドルフ管に等容量(250μL)で分割して入れ、37℃で培養し、そして選択した時
点で停止させた。試料を分析まで−80℃で貯蔵した。試料を固相抽出カラムによって血
漿から分離した。固相抽出カートリッジ(ウオーターズからのOasis HLB 1c
cカートリッジ)を1mLのアセトニトリルで次いで1mLの85%H3PO4で予備状態
調節してから負荷を行った。負荷に先立って試料を等容量の85%H3PO4で酸性化した
。酸性化した溶液をカートリッジに装填した後、床を3×1mLの水で洗浄した。離脱し
たCPT及び重合体結合体を3×1mLのアセトニトリル及び燐酸カリウム緩衝液の混合
溶液(pH4.1)(60/40v/v)で希釈した。溶離した溶液を5mLのメスフラ
スコにおいて5mLの全容量に希釈した。30μLのかかる溶液をHPLCに注入した。
CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
マウス血漿、及び再構成人アルブミン(PBS溶液)中のHGGG6及びHG6からのC
PTの離脱を純人血漿について先に記載したと同様の態様で実施した。
半減期(t1/2)はそれぞれ59時間及び32時間であった。この半減期は、4%人血漿
の存在下にそれぞれ25時間及び22時間に、100%人血漿(“HP”)ではそれぞれ
1.7時間及び1.6時間に、そして100%マウス血漿(“MP”)ではそれぞれ2.
6時間及び2.2時間に低下した。アルブミン(“Alb”)又はアセチルコリンステア
ラーゼ(“AcCho”)の存在下におけるHG6及びHGGG6の両方のCPT離脱速
度は、PBSにおけると同じ程度の大きさであった。PBS(pH6.1)よりも低いp
Hで酵素カテプシンB(pH6.1で活性)を含む又は含まない緩衝溶液では、HG6及
びHGGG6の両方から144時間までの時間の間に全結合CPTの50%未満しか離脱
されなかった(表3)。
酸性(pH=1.2)から塩基性(pH13.1)の範囲にわたるpHを有する緩衝溶
液においてHGGG6及びHG6を1mg/mLで調製し、そして37℃で24時間培養
した。各溶液のアリコートを85%H3PO4で約100μg/mLに希釈した。30μL
のかかる溶液をHPLC中に注入した。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そ
して標準曲線と比較した。
及ぼす。1.1〜13.1の範囲のpHを有する緩衝溶液において24時間後にHG6及
びHGGG6から37℃で離脱するCPTの量が図6に例示されている。HG6及びHG
GG6の両方のグリシニル−CPTエステル結合は、24時間でCPTの7%未満しか離
脱されないように酸性pH(1.1〜6.4)で極めて安定であった。
“European Collection of Cell Cultures”(英国ウイルトシャ州サリルバリー)から
人間の卵巣癌腫A2780細胞株を入手した。“American Type CultureCollection”(
米国メリーランド州ロックビル)から人間の結腸直腸腺癌種HT29、人間の前立腺癌種
PC−3及び人間の結腸腺癌種LS174T細胞株を入手した。細胞を96−ウエルプレ
ートに5000細胞/ウエルで播種し、そして10%の胎児牛血清を含有する培地中にお
いて吸湿5%CO2雰囲気下に37℃で24時間成長させた。この培地を、CPT、36
e、HGGG6又はHG6を1nM〜10μMのCPT及び36eの範囲にわたる濃度(
HGGG6及びHG6に対するCPT当量)で含有する新鮮な培地で置き換えた。各濃度
において、プレート当たり3個のウエルが処理された。細胞成長に及ぼす化合物の影響を
72時間後のMTT分析によって測定した。培地を取り出し、細胞をPBSで濯ぎ、MT
T溶液を0.5mg/mLの濃度で加え、そしてプレートを37℃で4時間培養した。培
地を取り出し、そしてホルマザン結晶をDMSO中に可溶化した。“SPECTRA F
luorPlus”プレートレコーダー(テカン、米国ノースカロライナ州ダーハム)を
使用して560nmにおいて吸光度を測定した。細胞生存の百分率を未処理細胞と比較し
て計算し、そして投与量対細胞生存率のプロットからIC50を決定した。CPT、36e
、HGGG6又はHG6のIC50データを表4に記載する。
36e(54mg、0.012ミリモルの反復単位)を脱水DMSO(226mL)中
に溶解し、そして10分間撹拌した。この重合体溶液に、11と同様にして調製したTF
A−Ala−CPT(15mg,0.028ミリモル、2.36当量)、DIEA(4.
88mL、0.028ミリモル、2.36当量)、DCC(24.52mg、0.12ミ
リモル、10当量)及びNHS(13.6mg、0.12ミリモル、10当量)を加えた
。混合物を約16時間撹拌した。重合体をエーテル(40mL)で沈殿させ、エーテル(
2×30mL)でそしてCH3CN(2×10mL)で洗浄した。次いで、これをpH4
の水溶液(10mL)中に再溶解し、そして25,000MWCO膜を使用して室温で4
8時間透析した。次いで、溶液を殺菌済みの0.2μmフィルターに通し、次いで凍結真
空乾燥させて37(46mg、85%)を得た。塩基を使用して37からCPTを離脱し
た後、蛍光検出器を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると5.5
%であった。37における遊離CPTは<1%である。
36e(54mg、0.012ミリモルの反復単位)を脱水DMSO(226mL)中
に溶解し、そして10分間撹拌した。この重合体溶液に、11と同様にして調製したTF
A−Leu−CPT(16mg、0.028ミリモル、2.36当量)、DIEA(4.
88mL、0.028ミリモル、2.36当量)、DCC(24.52mg、0.12ミ
リモル、10当量)及びNHS(13.6mg、0.12ミリモル、10当量)を加えた
。この混合物を約16時間撹拌した。重合体をエーテル(40mL)で沈殿させ、エーテ
ル(2×30mL)でそしてCH3CN(2×10mL)で洗浄した。次いで、これをp
H4の水溶液(10mL)中に再溶解し、そして25,000MWCO膜を使用して室温
で48時間透析した。次いで、この溶液を殺菌済み0.2μmフィルターに通し、次いで
凍結真空乾燥させて38(42mg、78%)を生成した。塩基を使用して38からCP
Tを離脱した後、蛍光検出器を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算す
ると5.0%であった。38における遊離CPTは<1%である。
計画XXXX
4(25mg、0.0186ミリモル)及びFITC−Peg5000−NHS(シエ
アウォーター、186mg、0.0373ミリモル)を脱水DMSO(2mL)中に溶解
した。この混合物にDIEA(0.0094mL、0.056ミリモル、3当量)を加え
た。混合物を暗所に保ち、そして24時間撹拌した。次いで、水(10mL)を加え、そ
して10,000MWCOを使用して溶液を暗所で約48時間透析した。凍結真空乾燥後
、黄色重合体39が得られた。重合体をMS及び1H NMRによって特徴づけた。
0a)及び生物分解性CD−ビスCys−SS−Peg3400(40b)及びそのCP
T結合体41の合成
計画XXXXI
磁気撹拌棒及び隔壁を備えた100mLの丸底フラスコに、10g(2.99ミリモル
)のポリエチレングリコールMw3350、2.0g(20ミリモル)の無水コハク酸及
び50mLの無水ピリジンを仕込んだ。この溶液を50℃で16時間撹拌後、溶剤を回転
型蒸発器によって除去した。残留物を30mLの水中に再溶解し、そして10mLのクロ
ロホルムで3回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、そしてろ過した。次いで、溶剤
を濃縮し、そしてジメチルエーテル中で沈殿させた。これは、90.6%の収率で9.6
gのビススクシンイミジルPeg3400をもたらした。生成物を逆相カラム高性能液体
クロマトグラフィーによって分析した。
ビススクシンイミジルPeg3400及び10mLの無水ジクロルメタンを仕込んだ。こ
の溶液に0.324g(2.82ミリモル)のN−ヒドロキシルスクシンイミドを加えた
。次いで、この溶液混合物を氷浴中で冷却し、そして0.58g(2.82ミリモル)の
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。室温で24時間放置した後、溶液を
ろ過しそして150mLのジエチルエーテル中で沈殿させた。10mLのジクロルメタン
中への溶解及びジエチルエーテル中での沈殿を2回反復した。これは、1.74g(82
.9%)のビス−SS−PEG40aをもたらした。これを逆相カラム高性能液体クロマ
トグラフィーによって分析した。
50mLのパール形フラスコに100mg(0.0746ミリモル)の4及び254m
g(0.0746ミリモル)の40aを仕込んだ。一緒にした固形物を真空下に24時間
乾燥させてから、1mLの無水DMSO及び2.2当量(0.164ミリモル)のDIE
Aを加えた。この溶液混合物を室温で3日間撹拌し、次いでジエチルエーテル中で沈殿さ
せた。これは、160%の40bをもたらした。Anspec RI検出器、Precision
Detectors DLS検出器及びProgel−TSK G 3000 pwxLカラムを備え
た日立HPLC装置系において0.7mL/分の流量で0.1MのPBSを溶剤として使
用して分子量を分析した。Mw=93,000、Mn=61,000及びMw/Mn=1
.5。
40b(201.8mg、0.044ミリモルの反復単位)、TFA−GlyGlyG
ly−CPT12(66mg、0.105ミリモル、2.36当量)、EDC(25.5
mg、0.133ミリモル、3当量)及びNHS(11mg、0.0977ミリモル、2
.2当量)を脱水DMSO(6mL)中に溶解し、そして30分間撹拌した。この重合体
溶液にDIEA(19μL、0.105ミリモル、2.36当量)を加えた。この混合物
を約41時間撹拌した。重合体をジエチルエーテル(250mL)で析出し、そしてアセ
トニトリル(3×25mL)で洗浄した。次いで、これをpH4の水(10mg/mL)
中に再溶解し、そして10,000MWCO膜を使用して室温で24時間透析した。次い
で、溶液を殺菌済み0.2μmフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて41(12
8mg、52%)を生成した。塩基を使用して41からCPTを離脱した後、蛍光検出器
を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると6.95%であった。
コート(100μL)を1.5mLのエッペンドルフ管に入れ、そして37℃の水浴中で
培養した。次いで、試料を100μLの8.5%H3PO4で酸性化し、そして予備状態調
整した固相抽出カートリッジに装填した。これを60:40(v/v)アセトニトリル:
KH2PO4緩衝液で溶離した。HPLC/蛍光検出器においてアセトニトリル/KH2P
O4緩衝液を使用して遊離CPT(ラクトン型)を分析した。半減期を測定すると3時間
であった。
PBS(pH7.4)溶液中で再構成した人の血漿において50mg/mLの40b溶
液を調製した。100μLのアリコートを37℃で培養した。各試料管を特定の時点で取
り出しそして900μLの冷たいメタノール中で析出させた(crash out)。この溶液を
遠心分離し、そして上澄み液をHPLC/ELS検出器で分析した。得られたスペクトル
を図7に示す。
方法I.短Peg結合を有するCD−BisCys−Peg共重合体及びそのGlyCP
T結合体の合成
例33:CD−BisCys−Peg(短PEG、例えば、Peg200−Peg200
0)及びそのCPT結合体42の合成
計画XXXXII
重合体及び薬剤結合体42の合成は、例28における36、37及び38と同じである
。
成
例34:CD−BisCys−Peg及びそのGly−Bis(Gly CPT)結合体
43の合成
計画XXXXIII
36及びGly−Bis(Gly−CPT)17をDMSO中に溶解した。この溶液に
EDC(3当量)、NHS(2.2当量)及びDIEA(2.2当量)を加えた。CH3
CNでCD−BisCys−Peg−Gly−Bis(Gly CPT)43を沈殿させ
、そしてUV又はTLCを使用して遊離薬剤が全く検出されなくなるまで同じ溶剤で洗浄
した。43を高真空下に乾燥させた。
A.分枝状PEI−シクロデキストリン重合体の合成
計画XXXXIV
PEI(29mg、オールドリッチ、Mw25,000)を脱水DMSO(2mL)中
に溶解した。この溶液にシクロデキストリンモノトシレート(448mg、シクロデキス
トリン・テクノロジイズ・デベロップメント・インコーポレーテッド)をN2下に加えた
。曇った溶液は、その混合物を70℃で約1時間撹拌した後、透明になった。溶液は、か
かる温度でN2下に48時間後、僅かに黄色に変わった。
日間透析した。次いで、凍結真空乾燥によって水を除去した。溶液を凍結真空乾燥した後
、白色粉末が得られた(120〜140mg)。1H NMRのプロトン積分を基にして
シクロデキストリン/PEI比を計算した。
計画XXXXV
PEI−CD及びSuc−Gly−CPT15(1.0当量)をDMSO中に溶解した
。この溶液にEDC(3当量)、NHS(2.2当量)及びDIEA(1当量)を加えた
。PEI−CD−Gly−CPT44をエーテルで沈殿させ、この溶剤で十分に洗浄し、
そして高真空下に乾燥させた。
計画XXXXVI
撹拌棒を備えたガラス小びんに、240mgの1−アミノアダマンタン(1.60ミリ
モル、オールドリッチ)及び272mgのPEG3400(SPA)2(0.080ミリモル
、シエアウオーター・ポリマーズ)を加えた。これに5mLのジクロルメタンを加え、そ
してこの溶液を夜通し撹拌した。次の日、溶液をろ過してn−ヒドロキシスクシンイミド
副生物を除去し、そしてジクロルメタンを真空で除去した。残留物を水中に溶解し、そし
て遠心分離して過剰の1−アミノアダマンタンを除去した。次いで、上澄み液をPiec
e’s Slide−A−LyzerにおいてMWCO=3500で夜通し透析した。次
いで、溶液を凍結真空乾燥してAd−PEG3400−Ad45の白色の毛羽状固形物を
248mg得た。
撹拌棒を備えたガラス小びんに、362mgのCD−NH2(0.32ミリモル、シク
ロデキストリン・テクノロジー・インコーポレーテッド)及び436mgのPEG3400(
SPA)2(0.128ミリモル、シエアウオーター・ポリマーズ)を加えた。この小び
んに4.36mLのDMSOを加え、そしてこの溶液を72時間撹拌した。2000MW
CO膜を使用して溶液を水中で4日間透析した。凍結真空乾燥後、46(603mg、8
6%)が白色粉末として得られた。
成
46(54.6mg、0.01ミリモル)及び45(34mg、0.01ミリモル)を
水(0.27mL)中において混合し、そして夜通し撹拌した。この溶液は極めて粘性で
あった。重合体47をエーテルで析出し、そして真空下に乾燥させた。
体48の合成
ジアダマンタンクロスリンカー:ビス−(2(1−アダマンチル)エチル)ホスフェート
の合成(Zhang etal.,J.Am.Chem.Soc.1997,119,1676-1681)
計画XXXXVII
氷浴において無水ピリジン(10mL、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウ
ォーキー)を冷却し、そしてメチルジクロルホスフェート(1.488g、10ミリモル
、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー)を滴下した。この混合物を更
に15分間冷たく保った。この期間に、N−メチルピリジニウムジクロルホスフェートの
沈殿が生成した。1−アダマンタンエタノール(4.75g、26.4ミリモル、オール
ドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー)を加え、そしてシールした混合物を室
温において夜通し撹拌した。次いで、これを10%NaHCO3溶液(50mL)中に注
ぎ入れ、そしてピリジンを真空下に蒸発させた。この僅かに黄色の固形物を1Lの水中に
溶解し、そしてエーテル(3つの150mL部分)で抽出した。水性相を2N−HClで
pH1に酸性化し、次いでCHCl3:n−BuOH(7:3)の3つの150mL部分
で抽出した。一緒にした有機層(エーテル及びCHCl3:n−BuOH)を水洗すると
、その混合溶剤中に僅かに黄色の沈殿が形成し、この時点で溶剤を真空下に蒸発させた。
僅かに黄色の固形物が形成され、そしてこれをアセトン/へキサンから再結晶させた。固
形物を真空下に乾燥させた(収率60%)。
ビス−(2(1−アダマンチル)エチル)ホスフェート及び11をDMSO中で混合し
た。この溶液に、EDC(3当量)、NHS(2.2当量)及びDIEA(1当量)を加
えた。溶液をアルゴン下に16時間撹拌した。ビス−(2(1−アダマンチル)エチル)
ホスフェート−Gly−CPTをエーテルで沈殿させ、この溶剤で十分に洗浄し、そして
高真空下に乾燥させた。この化合物及びDi−CD−PEG46をDMSO中で混合して
包接重合体−CPT結合体48を形成した。
次の操作は、AD−Peg5000−Folateの合成である。この方法は、すべて
のゲスト分子−リンカー−配位子三成分の合成に対して適応させることができる。
磁気撹拌棒を備えたガラス小びんに、266mgのFMOC−PEG5000−NHS(7
8.2μモル、シエアウオーターズ、米国アラバマ州ハンツビル)を加えた。次いで、3
mLのジクロルメタン中に溶解した10当量の1−アダマンタンメチルアミン(1.5ミ
リモル、オールドリッチ)を加え、そしてその溶液を室温において夜通し撹拌した。溶剤
を真空除去し、そして残留溶液に水を加えてPEG生成物を溶解させた。この溶液を20
Krcfで10分間遠心分離すると、アダマンタン−メチルアニリンがより密度の大きい
液体として相分離した。水性部分を集め、そして水を真空除去した。残りの粘性液をFM
OCの脱保護のために20%のピペリジンを含むDMF中に再溶解し、そして室温におい
て30分間撹拌した。溶剤を真空除去し、DMFで数回洗浄し、水中で再溶解し、そして
陰イオン交換カラムに通して未反応PEGを除去した。最初の画分を集め、そして凍結真
空乾燥させて所望生成物の白色の毛羽状粉末を222mg(76%収率)得、これをMA
LDI−TOF分析によって確認した。
計画XXXXIX
リー・アンド・ローの方法(Lee,R.J.;Low,P.S.J.Biol.Chem.1994,269,3198-3204)に
従ってNHS−フォレートを合成した。葉酸(5g、11.3ミリモル:シグマ)をDM
SO(100mL)及びトリエチルアミン(2.5mL)中に溶解し、そしてヒドロキシ
スクシンイミド(2.6g、22.6ミリモル)及びジシクロへキシルカルボジイミド(
4.7g、22.7ミリモル)と室温で夜通し反応させた。この溶液をろ過し、そして減
圧下に濃縮させた。ジエチルエーテルを使用してNHS−フォレートを沈殿させ(黄オレ
ンジの沈殿)、そして無水エーテル中で2〜3回洗浄し、真空乾燥し、そして−20℃で
貯蔵した。
計画L
AD−Peg5000−NH2及びNHS−フォレートをDMSO溶液中において1:
1当量で混合した。DIEA(2当量)を加えた。 この混合物を室温において夜通し撹
拌した。次いで、このDMSO溶液を3500MWCO(Spectra/Por 7)膜に対して4
8時間透析した。凍結真空乾燥後、AD−Peg5000−フォレート49が得られた。
典型的操作
CD−重合体−CPT結合体をD5W緩衝液中に溶解した。この重合体溶液に、0.1
〜1当量(反復単位のモル数)のAD−Pegフォレート溶液を含有するD5W溶液を加
えた。光散乱を使用してAD−Pegフォレートの添加前後に重合体の粒度を測定した。
この溶液をフォレートのターゲット効果の分析のためにインビトロ又はインビボのどちら
かで使用した。
ーゲット配位子(例えば、フォレート)の共有結合
計画LI
PEI−CD−GlyCPT44及びフォレート−NHS(0.1〜0.5当量)をD
MSO中で混合し、そして24時間撹拌した。重合体をエーテルで析出させ、そしてこの
溶剤で、遊離のフォレート分子を全く検出できなくなるまで十分に洗浄した。得られたC
D−重合体−CPT−フォレート結合体50を真空乾燥させた。
典型的操作
AD−Peg−Ad45(0.01〜0.1当量のCD−重合体反復単位)及びCD−
重合体−CPT結合体を最小量のDMSO中で混合した。得られた粘性溶液をエーテルで
沈殿させ、そして真空乾燥させて僅かに架橋した重合体51を生成した。51は、なお、
溶液中で小さい粒度を維持し、良好な水溶性を有し、そしてCD−重合体CPT結合体よ
りも高い分子量を有していた。
0(例28に従って合成)のインビボ試験
A.親重合体36eの投与からのインビボ毒性及び血液化学分析
雌のチャールズ・リバー産ヌードマウス(生後13〜14週間)において36eの毒性
及び血液化学へのその影響について評価した。それぞれ6匹のマウスの4つの処置群を、
それぞれ、1日目、5日目及び9日目にi.v.尾静脈注射によって、36eのD5W溶
液で240mg/kg、160mg/kg、80mg/kg又はD5W単独の用量で処置
した。投与量は20gのマウスに対して200μlの割合を基にして決定され、そしてマ
ウスの実際のBWに応じて適当に定められた。マウスのBWは、最初の5日間に毎日、次
いでその後の1週間に二度追跡された。12日目にイソフロウラン(isoflourane)の下
に眼窩後出血によって各々のマウスから血液試料(150〜200μl)を集めた。各群
における3匹のマウスからの試料を完全血球計算(CBS)分析に対して使用し、これに
対して各群における残りの3匹のマウスからの血液試料を血液化学分析のために処理した
。研究は23日で中止された。すべてのマウスをCO2下に心臓穿刺によって安楽死させ
、そして各マウスからの血液を12日目と同じ態様でCBC及び血液化学分析のために集
めた。
液化学データに有意の相違は全くなく、そしてすべての処置群について23日間にわたっ
て時間依存影響が全く観察されなかった。36eは、処置した最大用量(240mg/k
g)においてマウスによって十分に耐えられた。
MIDは、HG6、LGGG10、HGGG10に対して雌のチャールズ・リバー産ヌ
ードマウス(生後15〜16週目)を使用して決定された。各注射前に、重合体−CPT
結合体の5%(w/v)のデキストロース溶液(D5W)を新たに調製した。処置群に対
する用量は、2.25mgCPT/kg〜54mgCPT/kgの範囲であった。用量は
、1日、5日及び9日目に尾静脈注射によって静注(i.v.)で投与された。また、用量は
20gのマウスに対して200μlの割合を基にして決定され、そしてマウスの実際の体
重(BW)に応じて適当に定められた。各処置群において3〜5匹のマウスを使用した。
マウスのBWは、最初の5日間では毎日、その後は1週間で2度追跡された。MTDは、
20%未満の平均群BWの減少をもたらす最大投与量、又はその群においていかなる動物
の死も生じない最大投与量と規定された。すべての処置群についての最大平均体重減少及
び処置関連死数を表5に記載する。
PT/kg、9mgCPT/kg及び9mgCPT/kgであった。HGGG6とHGG
G10との間の構造上の類似性を基にして、これらの2つの群に対するMTDは同様であ
ることが予測される。それ故に、HGGG6のMTD(試験せず)は9mgCPT/kg
と想定された。
雌のチャールズ・リバー産ヌードマウス(生後15〜16週間)を使用して、抗腫瘍効
能の研究を行った。投与の約14〜18日前に各試験マウスの右脇腹に人間のLS174
T結腸癌組織の断片(1mm3)を皮下(s.c.)移植した。カリパスで腫瘍の2つの寸法
を測定することによって腫瘍の体積を決定し、そして式:腫瘍体積=(長さ×幅2)/2
を使用して計算した。1mm3を重量が1mgの腫瘍重量に等しいと仮定して腫瘍体積を
腫瘍重量に換算した。平均腫瘍寸法が約60〜100mg(1日目)に達したときに処置
を初期化した。動物を12の群に分類した。各群は、62.5〜144.0mgの範囲の
腫瘍寸法及び88.6〜90.7mgの群平均腫瘍寸法を有する7匹のマウスよりなって
いた。各群におけるマウスを表6に記載のプロトコルに従って処置した。すべての結合体
処置は、尾静脈注射によって静注で投与された。腫瘍の大きさは、実験期間に1週間当た
り二度測定された。研究の終わりに、各々安楽死されたマウスから腫瘍を切り取り、そし
て−80℃で冷凍した。
た。各マウスについて時間終末点(TTE)は、等式:TTE=(log(終末点−b)
)/mから計算された。この式において、b及びmは、それぞれ、研究終末点体積を越え
た最初の観察と終末点体積に到達直前の3つの連続的観察とからなるlog−換算腫瘍成
長データセットの線形回復によって得られる線の切片及び傾きである。終末点に達しない
動物は、研究の最後の日(14日目)に相当するTTE値が与えられる。処置関連死(T
R)と分類された動物は、死んだ日に相当するTTE値が与えられる。非処置関連死(N
TR)と分類された動物はTTEの計算から除外される。対照群と比較して処置群におけ
る終末点(TTE)への中央時間の増大と定義される腫瘍成長遅れ(TGD)は、処置効
能を評価するために研究された1つのパラメーターであった。TGDは、処置群の中央T
TEと対照群の中央TTEとの間の差異(TGD=T−C)として計算されて日数単位で
表わされ、そして対照群の中央TTEの百分率:TGD%=(T−C)/C(ここで、T
は処置群についての中央TTEでありそしてCは対照の群1についての中央TTEである
)として計算される。
動物は、1〜5日目では毎日、その後は1週間当たり二回重量を計られる。マウスは、
すべての悪い薬剤関連副作用の明白な徴候を見るためにしばしば検査された。マウスにお
ける癌薬剤の許容できる毒性は、研究中における20%未満の群平均体重減少及び7匹の
処置動物群でせいぜい1匹の毒性死としてNCIによって定められる。
ついての結果を表7に要約する。
照マウスの腫瘍は1500mgの終末点寸法まで成長し、これは34.9日の中央TTE
を生じる(表7)。
の実験において、CPTはこの用量で有毒であると考えなければならない。この群の中央
TTE値は51.4日目であり、これは、未処置対照マウスに対して16.5日T−C及
び47%TGDに相当する(有意でない)。群2の動物はどれも114日まで生存しなか
った。
3の中央TTEは68.7日であり、これは、対照マウス(p<0.01)に対して有意
の33.8日T−C及び97%TGDに相当する。これらの動物は、1.152mgの中
央腫瘍負荷量を持ち、114日まで生存した。退化は全く記録されなかった。
Q4D×3を受けた。群4では16日目に1匹の処置関連死が認められ、そして群5では
1匹のNTR死が記録された。群4の中央TTEは114日であり、この研究における最
大可能値である。このTTE値は、対照マウス(p<0.01)に対して有意の79.1
日T−C及び227%TGDに相当する。群4の5匹のマウスの腫瘍は1500mgの終
末点に達しなかった。これらの5匹のマウスは、114日目に256mgの中央腫瘍負荷
量を有していた。群5の中央TTEは65.6日であり、そして対照マウス(p<0.0
1)に対して有意の30.7日T−C及び88%TGDに相当する。
v.Q4D×3で処置された。この結合体を腫瘍のないマウスに36mgCPT/kgで
使用するMTD研究では死が全く認められなかったけれども(表5)、この用量で腫瘍を
持つマウスに与えられたときに群6では4匹の処置関連死が記録され、16日目には2匹
、そして75日目及び100日目にはそれぞれ1匹の死が記録された。これらの結果は、
36mgCPT/kgが恐らくLGGG10のMTDを超えていることを示す。表5に示
されるように、MTD研究ではマウスが18mgCPT/kgで投与されたときに有意の
体重減少が全く記録されず、このことはこの用量がMTDよりも低いことを示す。それ故
に、LGGG10のMTDは、18〜36mgCPT/kgの間のどこかにある。群7の
中央TTE(18mgCPT/kg)は75.6日であった。このTTE値は、対照マウ
ス(p<0.01)に対して有意の40.7日T−C及び117%TGDに相当する。こ
の群における3匹のマウスは、114日目に221mgの中央腫瘍負荷量を有していた。
群8(9mgCPT/kg)では、103日目に1匹の末期TR死が記録された。群8の
中央TTEは63.2日であった。このTTE値は、未処置対照マウス(p<0.01)
に対して有意の28.3日T−C及び81%TGDに相当する。この群における残りのマ
ウスは、114日目に700mgの腫瘍負荷量を有していた。
4D×3で投薬された。群10では、47日及び84日目に、それぞれ、1匹のTR及び
1匹のNTR死が記録された。群9の中央TTEは最大の114日であった。このTTE
値は、未処置対照マウス(p<0.01)に対して有意の79.1日T−C及227%T
GDに相当する。群9における4匹のマウスは、114日目に394mgの中央腫瘍負荷
量を有していた。群10の中央TTEは74.2日であった。このTTE値は、対照マウ
ス(p<0.01)に対して有意の39.3日T−C及113%TGDに相当する。群1
0における残りの2匹のマウスは、114日目に668mgの中央腫瘍負荷量を有してい
た。
.v.Q4D×3で投薬された。群11では、16日目に1匹の処置関連死が記録された
。群11及び12の中央TTEは、それぞれ、114日及び78日であった。群11のT
TE値は、対照マウス(p<0.01)に対して有意の79.1日T−C及227%TG
Dに相当する。群11における5匹のマウスの腫瘍は終末点に達しなかった。これらの5
匹のマウスは、114日目に500mgの中央腫瘍負荷量を有していた。群12のTTE
値は、対照マウス(p<0.01)に対して有意の43.1日T−C及123%TGDに
相当する。この群における残りの2匹のマウスは、114日目に1,010mgの中央腫
瘍負荷量を有していた。
LGGG10、及びMTDで試験した高MW重合体(HGGG6、HG6、HGGG10
)との他の3種の結合体について時間の関数としてプロットした腫瘍成長曲線を図8に示
す。MTDで投与された3種の高MW結合体は、D5W、CPT及びイリノテカンと比較
してより長い腫瘍生長抑制を示した。図9に示されるHGGG6、HG6及びHGGG1
0についての中央腫瘍生長曲線は、これらの重合体のすべての3種では、それらのMTD
で及びそれらのMTDの半分で投与されたときに明白な投与量反応があることを示す。図
10に示されるように9mgCPT/kgでそれぞれ投与されたLGGG10及びHGG
G10についての培地腫瘍生長曲線は、高MW重合体−薬剤結合体が、低MW結合体と比
較したときに、おそらく蓄積の向上(EPR効果)及び腎クリアランスの低下のためによ
り大きい抗腫瘍効果を有することを実証している。
D5W、CPT、イリノテカン及び3種の高MW重合体含有結合体に関してそれらのM
TDにおいて平均体重(MBW)減少を時間の関数としてプロットした(図11)。群2
(CPT)及びMTDで投与されたトリグリシンクリンカーとの2種の結合体(群4及び
11)で観察される最大MBW減少は、それぞれ、13.1%、18.3%及び12.6
%であった。グリシンリンカーを持つ唯一の結合体であるHG6の最大MBE減少(3.
4%)は、イリノテカンで記録された最大MBW減少と同様であった(5.0%)。すべ
ての他の処置群及びD5W群では、無視しうる(<5%)最大群平均体重減少が記録され
た。すべての処理群で治療の停止後に平均体重がベースラインレベルに戻った。
LS174t異種移植マウス研究の完了時にマウスから取った各腫瘍を融解して2ml
の溶解チューブ(Lysing Matrix D,Qbiogen)に入れた。各チューブに、300μLの溶
解剤(Cellytic-MT Mommalian Tissue Lysis/Extraction反応剤)を加えた。組織を“Fa
st Prep FP12”ホモジナイザー(Qbiogen)において5m/sで40秒間均質化した。連
続均質化の間に10分の間隔を置いて均質化を6回反復した。この均質化溶液を14,0
00gにおいて10℃で15分間遠心分離した。90μLの溶液を注射器で取り、そして
これに10μLのNaOHを加えた。この溶液に400μLのMeOHのアリコートを加
え、その後にその均質化溶液を室温において2時間放置した。溶液を14,000gにお
いて15分間遠心分離した。上澄み液(270μL)に30μLの1N−HClを混合し
、そして分析のためにHPLCに注入した。腫瘍寸法(mg単位)に対するCPT濃度(
ng/mg組織)の相関関係を図12に示す。CPT濃度は腫瘍の寸法と逆相関された。
計画LII
無水DMSO(10mL)中においてポリ(CDDC−PEG)(788mg)及び1
,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、1.45g、50当量)をDMAP(42
9mg、20当量)の存在下に16時間撹拌した。この混合物にエーテル(200mL)
を加えてポリ(CDDC−PEG)−カルボニルイミダゾールを沈殿させた。得られた黄
色固形物を2×200mLのエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。この固形物を無水
DMSO(15mL)中に溶解し、次いでAmB(332mg、2当量)及びDMAP(
43.0mg、2当量)を加えた。この溶液を暗所において48時間撹拌し、そして25
000MWCO膜を使用して水中で3日間透析した。次いで、0.2μmフィルターを使
用してこの溶液をろ過し、そして凍結真空乾燥した。黄色の固形物(920mg)52が
得られた。AmBの重量%は約13%である。
3及びPEG−DiSPA(1:1比率)を室温において真空乾燥した。この固形物に
DMSO(10mgの3/mL DMSO)を加え、次いでこの混合物にDIEA(2当
量)を加えた。5日後に、重合体を過剰のエーテルで析出させ、そして25000MWC
O膜を使用して48時間透析した。ポリ(CDDC−PEG)の収率は80〜95%であ
る。GPCを使用して重合体のMwを測定すると70〜100kDaであった。
溶解した。NaIO4(0.264g、5当量)を加えた。この溶液を暗所において室温
で20分間撹拌し、そして暗所に4℃で24時間貯蔵した。この溶液にBaCl2溶液(
5.05当量)を加えてBa(IO4)2を直ちに沈殿させた。沈殿物をろ過した。飽和N
a2CO3溶液を加えてpHを11に調整した。次いで、この溶液にアンホテリシンB(3
43mg、1.5当量)を加え、そして暗所において還流温度で48時間撹拌した。反応
を通してNaOH(0.1N)を加えることによって溶液のpHを11になるように維持
した。25000MWCOを使用してこの溶液を4℃で48時間透析し、そして凍結真空
乾燥して1.03gの重合体−Amb結合体53を黄色粉末として生成した。UVスペク
トロメーターを405nmで使用してAmBの重量%を測定すると18であった。
本発明の教示に従って変性することができる追加的なシクロデキストリン含有重合体、
並びにかかる重合体の製造法は、米国特許出願09/203556、09/339818
、09/453707、10/021294及び10/021312に開示されているの
で、これらの文献を参照の対照の対象としてここに記載する。
当業者には、日常の試験やここに記載した化合物及び使用法に対して多数の均等物及び
方法を使用することが認識され又はそれらを確かめることができるであろう。このような
均等物及び方法は本発明の範囲内に入ると見なされ、特許請求の範囲によって網羅される。
(項1)
式I:
[式中、
Pは線状重合体を表わし、
CDはシクロデキストリン部分を表わし、
L 1 、L 2 及びL 3 は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000の範囲にある整数を表わし
、そして
bは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、しかも、
Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1であり、
複数の治療剤又はそのプロドラッグが前記重合体に共有結合している]によって表わさ
れる高分子化合物。
(項2)
重合体がUのn’単位を含み、ここでn’は1〜約30,000の範囲にある整数を表
わし、そしてUは、一般式:
[式中、
CDはシクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
L 4 、L 5 、L 6 及びL 7 は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はそ
の前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わす]によって
表わされる上記項1記載の高分子化合物。
(項3)
式II:
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L 6 、L 7 、L 8 、L 9 及びL 10 は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリ
ンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
oは2〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しか
も、
CD及びDはそれぞれ本化合物中に少なくとも一度存在する]によって表わされる線状
高分子化合物である上記項1記載の高分子化合物。
(項4)
式III:
[式中、
CDはシクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
L 4 、L 5 、L 6 及びL 7 は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種又は異種のターゲット配位子又はその前
駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
hは2〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1個の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる線状高
分子化合物である上記項1記載の高分子化合物。
(項5)
リンカー基がヒドロカルビレン基(ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY
基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとする)を表
わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−、又はC(=X)(ここで、XはNR 1
、O又はSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR 1 −、−NR 1 CO−、−
C(O)NR 1 −、−S(O) n −(ここで、nは0、1又は2である)、−O(C)NR
1 、−NR 1 −C(O)NR 1 、−NR 1 −C(NR 1 )NR 1 −、及び−B(OR 1 )−から
選択され、そしてR 1 は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす上記項
1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項6)
リンカー基が、ペプチド序列、誘導体化アミノ酸、又は、非誘導体化アミノ酸を表わす
上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項7)
治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療作用を有する重合体である上記項1〜4
のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項8)
治療剤が疎水性(logP>0.4、0.6、0.8、1)である上記項1〜4のいず
れか一項記載の高分子化合物。
(項9)
治療剤が生理学的pHにおいて<5mg/mLの水溶性を有する上記項1〜4のいずれ
か一項記載の高分子化合物。
(項10)
治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合され
ている上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項11)
生物加水分解性結合がエステル、アミド、カーボネート又はカルバメートから選択され
る上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項12)
治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される
上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項13)
治療剤がレセプターアゴニストである上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物
。
(項14)
治療剤がレセプターアンタゴニストである上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化
合物。
(項15)
化合物が生物分解性又は生物侵食性である上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化
合物。
(項16)
1,000〜500,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4のい
ずれか一項記載の高分子化合物。
(項17)
10,000〜100,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4の
いずれか一項記載の高分子化合物。
(項18)
製薬賦形剤及び上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物又は製薬上許容できる
エステル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。
(項19)
上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有
効量で含む製薬投与剤。
(項20)
上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有
効量で含む動物の処置剤。
(項21)
治療剤が抗癌剤である上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項22)
次式:
[式中、
mはPEGの分子量が3,400となる値であり、
nは高分子化合物の分子量が10,000〜500,000amuとなる値であり、
次式で表される部分がシクロデキストリンであり、
2CPT(カンプトセシン)/CD(シクロデキストリン)の最大薬剤負荷量が13.
4%である]によって表わされる高分子化合物。
(項23)
高分子化合物の分子量が30,000〜200,000amuである上記項22に記載
の高分子化合物。
(項24)
CPTが高分子化合物中の少なくとも5%の重量を占める上記項22に記載の高分子化
合物。
(項25)
CPTが高分子化合物中の少なくとも10%の重量を占める上記項22に記載の高分子
化合物。
(項26)
次式:
[式中、
mはPEGの分子量が3,400となる値であり、
次式で表される部分がシクロデキストリンである
]によって表される高分子化合物のサブ単位。
(項27)
次式:
[式中、
mはPEGの分子量が3400となる値であり、
nは高分子化合物の分子量が10,000〜500,000amuとなる値であり、
次式で表される部分がシクロデキストリンである
]によって表される高分子化合物。
(項28)
高分子化合物の分子量が30,000〜200,000amuである上記項27に記載
の高分子化合物。
(項29)
シクロデキストリン含有単量体とシクロデキストリン部分を含有しない1種又はそれ以
上の共単量体との重縮合を経て形成されるシクロデキストリン部分、及び、該部分に共有
結合している治療剤を含む線状の高分子化合物。
(項30)
前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである上記項29に記載の高分子化
合物。
(項31)
治療剤は、前記重縮合の後に、前記部分に随意のリンカーを介してグラフトされている
上記項29に記載の高分子化合物。
(項32)
共単量体A及びシクロデキストリン単量体を含み、
複数の共単量体Aが、治療剤又はターゲット配位子を結合させる少なくとも1種の官能
基と共に1個又はそれ以上のペンダント基を含有する高分子化合物。
(項33)
共単量体A前駆物質とシクロデキストリン単量体前駆物質との共重合で形成され、
共単量体A前駆物質が、反応によってシクロデキストリン単量体の結合を達成させる少
なくとも2個の官能基を含有する上記項32に記載の高分子化合物。
(項34)
線状である上記項32に記載の高分子化合物。
(項35)
前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである上記項32に記載の高分子化
合物。
(項36)
前記シクロデキストリンが随意のリンカー(linker)を含む上記項32に記載の高分子
化合物。
(項37)
随意のリンカーを介して治療剤が結合されている上記項36に記載の高分子化合物。
(項38)
前記結合が共有結合である上記項32に記載の高分子化合物。
(項39)
D及びD’が、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤を表わす上記項1
〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項40)
D及びD’が、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤のプロドラッグを
表わす上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項41)
複数の治療剤又はそのプロドラッグが、生理学的条件下に開裂する結合によって共有結
合している上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項42)
リンカー基が、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸又はポリ乳酸鎖である上記
項1〜4及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項43)
治療剤が高分子化合物中の少なくとも5%の重量を占める上記項1〜4、29及び32
のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項44)
治療剤が高分子化合物中の少なくとも10%の重量を占める上記項1〜4、29及び3
2のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項45)
治療剤が高分子化合物中の少なくとも15%の重量を占める上記項1〜4、29及び3
2のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項46)
治療剤が、パクリタキシル、ドキソルビシン及びシクロスポリンAから選択される上記
項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項47)
治療剤が、カンプトセシンである上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高
分子化合物。
(項48)
治療剤が、カンプトセシンの誘導体である上記項1〜4、29及び32のいずれか一項
記載の高分子化合物。
(項49)
治療剤が、カンプトセシン類似物である上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記
載の高分子化合物。
(項50)
治療剤が、トポテカンである上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子
化合物。
(項51)
治療剤が、イリノテカンである上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分
子化合物。
(項52)
治療剤が、トポイソメラーゼI抑制剤である上記項1〜4、29及び32のいずれか一
項記載の高分子化合物。
(項53)
CPTが高分子化合物中の少なくとも15%の重量を占める上記項22に記載の高分子
化合物。
(項54)
リンカー基がヒドロカルビレン基(ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY
基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとする)を表
わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−、又はC(=X)(ここで、XはNR 1
、O又はSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR 1 −、−NR 1 CO−、−
C(O)NR 1 −、−S(O) n −(ここで、nは0、1又は2である)、−O(C)NR
1 、−NR 1 −C(O)NR 1 、−NR 1 −C(NR 1 )NR 1 −、及び−B(OR 1 )−から
選択され、そしてR 1 は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす上記項
32に記載の高分子化合物。
(項55)
リンカー基が、ペプチド序列、誘導体化アミノ酸、又は、非誘導体化アミノ酸を表わす
上記項32に記載の高分子化合物。
(項56)
治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療作用を有する重合体である上記項29又
は32記載の高分子化合物。
(項57)
治療剤が疎水性(logP>0.4、0.6、0.8、1)である上記項29又は32
記載の高分子化合物。
(項58)
治療剤が生理学的pHにおいて<5mg/mLの水溶性を有する上記項29又は32記
載の高分子化合物。
(項59)
治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合され
ている上記項32記載の高分子化合物。
(項60)
治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される
上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項61)
治療剤がレセプターアゴニストである上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項62)
治療剤がレセプターアンタゴニストである上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項63)
化合物が生物分解性又は生物侵食性である上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項64)
1,000〜500,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項29又は3
2記載の高分子化合物。
(項65)
10,000〜100,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項29又は
32記載の高分子化合物。
(項66)
製薬賦形剤及び上記項29又は32記載の高分子化合物又は製薬上許容できるエステル
、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。
(項67)
上記項29又は32記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有効量で含
む製薬投与剤。
(項68)
上記項29又は32記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有効量で含
む動物の処置剤。
(項69)
治療剤が抗癌剤である上記項29又は32記載の高分子化合物。
Claims (21)
- 式I:
[式中、
Pは線状重合体を表わし、
CDはシクロデキストリン部分を表わし、
L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000の範囲にある整数を表わし
、そして
bは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、しかも、
Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1であり、
複数の治療剤又はそのプロドラッグが前記重合体に共有結合している]によって表わさ
れる高分子化合物。 - 重合体がUのn’単位を含み、ここでn’は1〜約30,000の範囲にある整数を表
わし、そしてUは、一般式:
[式中、
CDはシクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はそ
の前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わす]によって
表わされる請求項1記載の高分子化合物。 - 式II:
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリ
ンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
oは2〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しか
も、
CD及びDはそれぞれ本化合物中に少なくとも一度存在する]によって表わされる線状
高分子化合物である請求項1記載の高分子化合物。 - 式III:
[式中、
CDはシクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー
基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種又は異種のターゲット配位子又はその前
駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
hは2〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1個の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる線状高
分子化合物である請求項1記載の高分子化合物。 - リンカー基がヒドロカルビレン基(ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY
基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとする)を表
わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−、又はC(=X)(ここで、XはNR1
、O又はSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR1−、−NR1CO−、−
C(O)NR1−、−S(O)n−(ここで、nは0、1又は2である)、−O(C)NR
1、−NR1−C(O)NR1、−NR1−C(NR1)NR1−、及び−B(OR1)−から
選択され、そしてR1は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす請求項
1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。 - リンカー基が、ペプチド序列、誘導体化アミノ酸、又は、非誘導体化アミノ酸を表わす
請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。 - 治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療作用を有する重合体である請求項1〜4
のいずれか一項記載の高分子化合物。 - 治療剤が疎水性(logP>0.4、0.6、0.8、1)である請求項1〜4のいず
れか一項記載の高分子化合物。 - 治療剤が生理学的pHにおいて<5mg/mLの水溶性を有する請求項1〜4のいずれ
か一項記載の高分子化合物。 - 治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合され
ている請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。 - 生物加水分解性結合がエステル、アミド、カーボネート又はカルバメートから選択され
る請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。 - 治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される
請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。 - 治療剤がレセプターアゴニストである請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物
。 - 治療剤がレセプターアンタゴニストである請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化
合物。 - 化合物が生物分解性又は生物侵食性である請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化
合物。 - 1,000〜500,000amuの数平均(Mn)分子量を有する請求項1〜4のい
ずれか一項記載の高分子化合物。 - 10,000〜100,000amuの数平均(Mn)分子量を有する請求項1〜4の
いずれか一項記載の高分子化合物。 - 製薬賦形剤及び請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物又は製薬上許容できる
エステル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有
効量で含む製薬投与剤。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有
効量で含む動物の処置剤。 - 治療剤が抗癌剤である請求項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40885502P | 2002-09-06 | 2002-09-06 | |
US60/408,855 | 2002-09-06 | ||
US42283002P | 2002-10-31 | 2002-10-31 | |
US60/422,830 | 2002-10-31 | ||
US45199803P | 2003-03-04 | 2003-03-04 | |
US60/451,998 | 2003-03-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004569982A Division JP2006502301A (ja) | 2002-09-06 | 2003-09-04 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012004159A Division JP5681646B2 (ja) | 2002-09-06 | 2012-01-12 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
JP2014108845A Division JP5934743B2 (ja) | 2002-09-06 | 2014-05-27 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011080089A true JP2011080089A (ja) | 2011-04-21 |
JP2011080089A5 JP2011080089A5 (ja) | 2012-06-14 |
JP5586487B2 JP5586487B2 (ja) | 2014-09-10 |
Family
ID=31982363
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004569982A Withdrawn JP2006502301A (ja) | 2002-09-06 | 2003-09-04 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
JP2011001566A Expired - Lifetime JP5586487B2 (ja) | 2002-09-06 | 2011-01-06 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
JP2012004159A Expired - Lifetime JP5681646B2 (ja) | 2002-09-06 | 2012-01-12 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
JP2014108845A Expired - Lifetime JP5934743B2 (ja) | 2002-09-06 | 2014-05-27 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004569982A Withdrawn JP2006502301A (ja) | 2002-09-06 | 2003-09-04 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012004159A Expired - Lifetime JP5681646B2 (ja) | 2002-09-06 | 2012-01-12 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
JP2014108845A Expired - Lifetime JP5934743B2 (ja) | 2002-09-06 | 2014-05-27 | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (20) | US7270808B2 (ja) |
EP (4) | EP2277551B1 (ja) |
JP (4) | JP2006502301A (ja) |
KR (6) | KR101857900B1 (ja) |
CN (2) | CN102516417B (ja) |
AT (1) | ATE533513T1 (ja) |
AU (2) | AU2003278764C1 (ja) |
BR (2) | BR122012021252B8 (ja) |
CA (1) | CA2497792C (ja) |
CY (2) | CY1112362T1 (ja) |
ES (3) | ES2417324T3 (ja) |
HK (3) | HK1151467A1 (ja) |
IL (2) | IL234716A0 (ja) |
MX (2) | MX367615B (ja) |
PT (2) | PT1534340E (ja) |
TW (2) | TWI366464B (ja) |
WO (1) | WO2004022099A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019504178A (ja) * | 2016-01-21 | 2019-02-14 | アテン・ポラス・ライフサイエンシズ | シクロデキストリンを主体とするポリマー、その方法、組成物、及び応用 |
Families Citing this family (213)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8106098B2 (en) * | 1999-08-09 | 2012-01-31 | The General Hospital Corporation | Protein conjugates with a water-soluble biocompatible, biodegradable polymer |
US7141540B2 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
DE60323936D1 (de) * | 2002-01-14 | 2008-11-20 | Gen Hospital Corp | Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
EP1534269B1 (en) | 2002-07-19 | 2013-10-30 | The General Hospital Corporation | Oxime conjugates and methods for their formation and use |
EP2277551B1 (en) | 2002-09-06 | 2013-05-08 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto |
BR0315198A (pt) * | 2002-10-09 | 2005-08-30 | Insert Therapeutics Inc | Materiais e composições à base de ciclodextrina e usos relacionados aos mesmos |
SG129240A1 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-26 | Agency Science Tech & Res | Biodegradable copolymer and nucleic acid delivery system |
JP4009721B2 (ja) * | 2003-05-23 | 2007-11-21 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | イオン結合性ポリマー含有基板、該基板を含有する検出用センサー及び病原菌又は病原菌が生産する毒素の検出方法 |
JP5537763B2 (ja) * | 2003-09-05 | 2014-07-02 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 放出システムとしてのポリアセタール薬物抱合体 |
US6960300B2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-11-01 | Sami Labs Limited | Process for preparing water soluble diterpenes and their applications |
PL1675622T3 (pl) * | 2003-09-17 | 2017-11-30 | Nektar Therapeutics | Proleki na bazie wieloramiennego polimeru |
US8394365B2 (en) * | 2003-09-17 | 2013-03-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
SI1696920T1 (sl) | 2003-12-19 | 2015-02-27 | Plexxikon Inc. | Spojine in postopki za razvoj modulatorjev ret |
EP1742962B1 (en) * | 2004-04-23 | 2016-11-23 | Expedeon Limited | Methods and kits for folding proteins in the presence of linear or branched sugar polymers |
US8128954B2 (en) | 2004-06-07 | 2012-03-06 | California Institute Of Technology | Biodegradable drug-polymer delivery system |
US7498342B2 (en) * | 2004-06-17 | 2009-03-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit activity |
WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
JP5107716B2 (ja) | 2004-11-05 | 2012-12-26 | ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア | 分子治療用生分解性リンカー |
TW200640493A (en) * | 2005-02-16 | 2006-12-01 | Insert Therapeutics Inc | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
US7427605B2 (en) | 2005-03-31 | 2008-09-23 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof |
US7846941B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-12-07 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor |
PE20070100A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-03-10 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-b]PIRIDINA COMO MODULADORES DE QUINASAS |
US20070021380A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Leonard Wiebe | Novel drug delivery compositions |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
JP2009509932A (ja) * | 2005-09-07 | 2009-03-12 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
TW200800872A (en) * | 2005-09-07 | 2008-01-01 | Plexxikon Inc | PPAR active compounds |
NZ567162A (en) * | 2005-09-07 | 2011-06-30 | Plexxikon Inc | 1, 3-disubstituted indole derivatives for use as PPAR modulators |
AU2006327551A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Capsutech Ltd. | Cyclodextrin-containing polymers and uses thereof |
US7462627B2 (en) * | 2006-02-09 | 2008-12-09 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers |
US7671067B2 (en) * | 2006-02-09 | 2010-03-02 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin |
WO2007117981A2 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-18 | Novartis Ag | Selective hydroxamate based mmp inhibitors |
US20080027212A1 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-31 | Skinner Keith K | Methods and compositions for improved uptake of biological molecules |
US20090286790A1 (en) | 2006-07-20 | 2009-11-19 | Hidetomo Imase | Organic compounds |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
US8354549B2 (en) * | 2006-11-30 | 2013-01-15 | Nektar Therapeutics | Method for preparing a polymer conjugate |
TW201509433A (zh) * | 2006-12-13 | 2015-03-16 | Cerulean Pharma Inc | 用於醫物傳遞之以環糊精為基之聚合物 |
WO2008079909A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
PE20121126A1 (es) * | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
JP2010514695A (ja) | 2006-12-21 | 2010-05-06 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症 |
JP2010516625A (ja) * | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス, インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
EP2109448B1 (en) * | 2007-02-09 | 2013-09-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of resistant or refractory cancers with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
PE20090159A1 (es) * | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
EP2489372A3 (en) | 2007-03-14 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
CA2690943A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TW200918099A (en) * | 2007-09-14 | 2009-05-01 | Nitto Denko Corp | Drug carriers |
JP5597396B2 (ja) * | 2007-09-28 | 2014-10-01 | ナノデックス株式会社 | 葉酸修飾されたシクロデキストリン化合物、その製造方法、標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤、医薬組成物及び造影剤 |
WO2009052454A2 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | University Of California | Compositions and methods for ameliorating cns inflammation, psychosis, delirium, ptsd or ptss |
AU2008324243B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-08 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
PL2404901T3 (pl) | 2007-12-03 | 2013-10-31 | Novartis Ag | 1,2-Dipodstawione pochodne 4-benzyloamino-pirolidyny jako inhibitory CETP użyteczne do leczenia chorób, takich jak hiperlipidemia lub stwardnienie tętnic |
CA2719457C (en) | 2008-03-24 | 2017-05-02 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
EP2269072B1 (en) | 2008-03-31 | 2017-08-23 | Boston Medical Center Corporation | Predictive marker for topoisomerase i inhibitors |
AU2009232355A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and use of EPAS1 inhibitors |
WO2009143018A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
PE20091846A1 (es) * | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
CN104530052A (zh) * | 2008-06-10 | 2015-04-22 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症 |
US8110576B2 (en) * | 2008-06-10 | 2012-02-07 | Plexxikon Inc. | Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications |
CA2732508C (en) | 2008-08-11 | 2016-03-15 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
US8557292B2 (en) | 2008-08-13 | 2013-10-15 | California Institute Of Technology | Carrier nanoparticles and related compositions, methods and systems |
US20100056555A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating ras associated cancer |
US20100068278A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liablity Corporation Of The State Of Delaware | Ex vivo modifiable medicament release-associations |
US20100068153A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Ex vivo activatable final dosage form |
US20100068275A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Personalizable dosage form |
CN102164617A (zh) | 2008-09-23 | 2011-08-24 | 尼克塔治疗公司 | 在受试者体内实现持续的治疗药物浓度的组合物和方法 |
BRPI0919842A8 (pt) * | 2008-10-21 | 2015-09-22 | Enzon Pharmaceuticals Inc | tratamento de neuroblastioma com conjugados poliméricos de múltiplos braços de 7-etil-10-hidroxicamptotecina |
EP2359852A4 (en) * | 2008-11-17 | 2015-05-20 | Nat Cancer Ct | NEW CANCERED THERAPY WITH A SUBSTANCE COMPLEX SPECIFICALLY BINDING TO A TUMOR STREAM FACTOR AND ANTITUMIR COMPOUND |
WO2010068759A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations of biodegradable biocompatible camptothecin-polymer conjugates |
US8309530B2 (en) * | 2009-02-04 | 2012-11-13 | Washington State University | Compositions and methods for modulating ghrelin-mediated conditions |
EP2401225B1 (en) | 2009-02-26 | 2014-10-22 | The Regents of The University of California | A supramolecular approach for preparation of size controllable nanoparticles |
RU2011141123A (ru) | 2009-03-11 | 2013-04-20 | Плексксикон, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RAF-КИНАЗ |
JP2012520311A (ja) * | 2009-03-11 | 2012-09-06 | プレキシコン インコーポレーテッド | Rafキナーゼの阻害のためのピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体 |
MX2011008303A (es) * | 2009-04-03 | 2011-11-29 | Plexxikon Inc | Composiciones del acido propano-1-sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas. |
TW201041888A (en) * | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US20120077774A1 (en) | 2009-05-28 | 2012-03-29 | Cornell University | Compositions and their use for removing cholesterol |
JP5747432B2 (ja) * | 2009-05-28 | 2015-07-15 | 国立大学法人秋田大学 | 2置換修飾シクロデキストリンおよびこれを用いた核酸検出方法 |
US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
US20110152512A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-06-23 | John Ryan | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
AU2010295646B2 (en) | 2009-09-15 | 2016-02-11 | Ellipses Pharma Limited | Treatment of cancer |
US20120114658A1 (en) * | 2009-09-15 | 2012-05-10 | John Ryan | Treatment of cancer |
US8460745B2 (en) * | 2009-09-20 | 2013-06-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and methods for loading a drug eluting medical device |
AU2010315126B2 (en) | 2009-11-06 | 2015-06-25 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN102740698A (zh) | 2009-11-18 | 2012-10-17 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
US20110237540A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-09-29 | Crawford Thomas C | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
MX2012007429A (es) * | 2009-12-23 | 2012-07-23 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma. |
US20120004195A1 (en) * | 2010-01-19 | 2012-01-05 | Alexandra Glucksmann | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
JP2011190341A (ja) * | 2010-03-15 | 2011-09-29 | Nano Dex Kk | シクロデキストリン化合物 |
US8349308B2 (en) | 2010-03-26 | 2013-01-08 | Mersana Therapeutics, Inc. | Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof |
US20110237686A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc | Formulations and methods of use |
US8207290B2 (en) | 2010-03-26 | 2012-06-26 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for generating nanoparticles |
US20110300150A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-12-08 | Scott Eliasof | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other disease |
US20120064107A1 (en) * | 2010-05-18 | 2012-03-15 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other disease |
US8822663B2 (en) | 2010-08-06 | 2014-09-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
WO2012044832A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Fetzer Oliver S | Methods of treating a subject and related particles, polymers and compositions |
PT3590949T (pt) | 2010-10-01 | 2022-08-02 | Modernatx Inc | Ácidos ribonucleicos contendo n1-metilpseudouracilos e suas utilizações |
US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
US9233163B2 (en) | 2010-12-28 | 2016-01-12 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Hydrolytically releasable prodrugs for sustained release nanoparticle formulations |
WO2012103182A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Cerulean Pharma Inc. | Method for fabricating nanoparticles |
AU2012214762B2 (en) | 2011-02-07 | 2015-08-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
US8710200B2 (en) | 2011-03-31 | 2014-04-29 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression |
US20120302505A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-11-29 | Fetzer Oliver S | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
SG11201401196WA (en) | 2011-10-03 | 2014-05-29 | Moderna Therapeutics Inc | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
AU2012352180A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-07-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
JP2015505559A (ja) * | 2012-01-31 | 2015-02-23 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 治療剤送達のためのシクロデキストリン系ポリマー |
WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
US20150051269A1 (en) * | 2012-03-13 | 2015-02-19 | Postech Academy-Industry Foundation | Drug Delivery Conjugate Capable of Controlled Release, and Use Thereof |
US9358235B2 (en) | 2012-03-19 | 2016-06-07 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation, and indications therefor |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
EP3505176A1 (en) | 2012-04-02 | 2019-07-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of secreted proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US10501512B2 (en) | 2012-04-02 | 2019-12-10 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides |
US9598503B2 (en) * | 2012-04-18 | 2017-03-21 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
WO2013170655A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
WO2014028209A1 (en) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Stabilizing shear-thinning hydrogels |
EP2892534B8 (en) | 2012-09-06 | 2021-09-15 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
WO2014062697A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
US11467158B2 (en) | 2012-10-29 | 2022-10-11 | Boston Medical Center Corporation | BRCA1 mutations as predictive markers for topoisomerase inhibitions |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
WO2014093343A2 (en) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Multistage nanoparticle drug delivery system for the treatment of solid tumors |
CN103044349B (zh) * | 2012-12-13 | 2014-05-21 | 浙江大学 | 一种微波辅助纳米铁酸盐制备乙二胺四乙酸酐的方法 |
CA2895239C (en) | 2012-12-21 | 2020-10-27 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
JP6309980B2 (ja) * | 2013-02-25 | 2018-04-11 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 抗バイオフィルム剤を制御放出するためのナノ粒子及びその使用方法 |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
US9132097B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-09-15 | California Institute Of Technology | Nanoparticles stabilized with nitrophenylboronic acid compositions |
WO2014152211A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
US20140302516A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-09 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Polymer dot compositions and related methods |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
KR102244719B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-04-26 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 |
BR112015028845A2 (pt) | 2013-05-30 | 2017-07-25 | Plexxikon Inc | compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma |
EP3030902B1 (en) | 2013-08-07 | 2019-09-25 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New screening method for the treatment friedreich's ataxia |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2015034928A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
US10023626B2 (en) | 2013-09-30 | 2018-07-17 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
WO2015051214A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
JP2016534816A (ja) | 2013-11-01 | 2016-11-10 | レンスゲン、インコーポレイテッド | 2部分調節性眼内レンズデバイス |
WO2015134536A1 (en) | 2014-03-04 | 2015-09-11 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2015179402A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-26 | North Carolina State University | Methods of folding a graft copolymer with dual anticancer drugs and related applications |
AU2015284236B2 (en) * | 2014-06-30 | 2018-03-08 | Tva (Abc), Llc | Targeted conjugates and particles and formulations thereof |
EP3169693B1 (en) | 2014-07-16 | 2022-03-09 | ModernaTX, Inc. | Chimeric polynucleotides |
EP3171895A1 (en) | 2014-07-23 | 2017-05-31 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of intrabodies |
US10004596B2 (en) | 2014-07-31 | 2018-06-26 | Lensgen, Inc. | Accommodating intraocular lens device |
CA2961356C (en) | 2014-09-15 | 2023-03-07 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and their uses in modulating bromodomain and for treating diseases or conditions relevant thereto |
CN104274837B (zh) * | 2014-09-18 | 2017-01-11 | 福格森(武汉)生物科技股份有限公司 | 一种尼洛替尼口服制剂 |
CN104311820B (zh) * | 2014-09-24 | 2017-06-20 | 北京化工大学 | 一种基于多糖接枝聚天冬氨酸苄酯构建可降解药物载体的方法 |
WO2016164641A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TWI547308B (zh) * | 2015-06-10 | 2016-09-01 | 聚和國際股份有限公司 | 聚電解質膠囊的製備方法及所製得的聚電解質膠囊 |
WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
WO2017006279A1 (en) * | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Aten Porus Lifesciences | Cyclodextrin-polymer complexes and compostions and methods of making and using the same |
PT3324932T (pt) | 2015-07-22 | 2021-04-06 | Nitto Denko Corp | Composições e métodos para formas de liófilos de nanopartículas |
US10829484B2 (en) | 2015-07-28 | 2020-11-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
KR20180033586A (ko) | 2015-08-04 | 2018-04-03 | 듀크 유니버시티 | 전달을 위한 유전적으로 인코딩된 내재적으로 무질서화된 스텔스 중합체 및 이의 이용 방법 |
AU2016328619B2 (en) | 2015-09-21 | 2020-07-16 | Opna Bio SA | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2016343817B2 (en) | 2015-10-28 | 2021-05-27 | Tva (Abc), Llc | SSTR-targeted conjugates and particles and formulations thereof |
JP6900376B2 (ja) | 2015-12-01 | 2021-07-07 | レンスゲン、インコーポレイテッド | 調節式眼内レンズデバイス |
WO2017096361A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Disulfide-stabilized fabs |
WO2017106630A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | The General Hospital Corporation | Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof |
US11752213B2 (en) | 2015-12-21 | 2023-09-12 | Duke University | Surfaces having reduced non-specific binding and antigenicity |
WO2017176807A2 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions for inhibiting formation of and/or disrupting bacterial biofilms and methods of use therefor |
WO2017210476A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Duke University | Nonfouling biosensors |
AU2017283480A1 (en) | 2016-06-13 | 2019-01-24 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
EP3512868A4 (en) | 2016-09-14 | 2020-04-15 | Duke University | NANOPARTICLES BASED ON TRIBLOCK POLYPEPTIDE FOR THE DELIVERY OF HYDROPHILIC DRUGS |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
WO2018057847A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Duke University | Unstructured non-repetitive polypeptides having lcst behavior |
SG10202104259RA (en) | 2016-11-08 | 2021-06-29 | Regeneron Pharma | Steroids and protein-conjugates thereof |
WO2018106738A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof |
AU2017395023B2 (en) | 2016-12-23 | 2022-04-07 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor |
JP7366406B2 (ja) | 2017-01-03 | 2023-10-23 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | 生分解性の抗菌性足場としての一酸化窒素放出性アルギン酸塩およびそれに関する方法 |
US11648200B2 (en) | 2017-01-12 | 2023-05-16 | Duke University | Genetically encoded lipid-polypeptide hybrid biomaterials that exhibit temperature triggered hierarchical self-assembly |
CA3055474A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Nitric oxide-releasing polyaminoglycosides as biodegradable antibacterial scaffolds and methods pertaining thereto |
WO2018213320A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Duke University | Recombinant production of hybrid lipid-biopolymer materials that self-assemble and encapsulate agents |
US11491237B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-11-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin protein drug conjugates |
WO2018226846A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation |
WO2019006374A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Duke University | ORDER AND DISORDER AS A DESIGN PRINCIPLE FOR STIMULI-SENSITIVE BIOPOLYMER NETWORKS |
WO2019006426A2 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Massachusetts Institute Of Technology | RAMIFIED MULTIFUNCTIONAL MACROMONOMERS AND RELATED POLYMERS AND USES THEREOF |
US11319320B2 (en) | 2017-11-06 | 2022-05-03 | Snap Bio, Inc. | PIM kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof |
CA3091458A1 (en) | 2018-03-06 | 2019-09-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Nitric oxide-releasing cyclodextrins as biodegradable antibacterial scaffolds and methods pertaining thereto |
CN112119072A (zh) | 2018-03-20 | 2020-12-22 | 普莱希科公司 | 用于ido和tdo调节的化合物和方法,以及其适应症 |
US20210128734A1 (en) * | 2018-04-30 | 2021-05-06 | Duke University | Stimuli-responsive peg-like polymer-based drug delivery platform |
EP3790899A1 (en) | 2018-05-09 | 2021-03-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof |
US11649275B2 (en) | 2018-08-02 | 2023-05-16 | Duke University | Dual agonist fusion proteins |
WO2020037236A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Degradable polymers of a cyclic silyl ether and uses thereof |
EP3902841A4 (en) | 2018-12-28 | 2022-09-28 | The University of North Carolina at Chapel Hill | NITRIC OXIDE RELEASING ANTIBACTERIAL POLYMERS AND SCAFFOLDS MADE THEREOF AND METHODS RELATED THEREOF |
US20220133692A1 (en) * | 2019-01-31 | 2022-05-05 | Northwestern University | Supramolecular photoprotection of a photosensitizer |
EP3953351A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-02-16 | Plexxikon Inc. | Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor |
CN114555610A (zh) | 2019-05-20 | 2022-05-27 | 麻省理工学院 | 硼酸酯前药及其用途 |
US11512314B2 (en) | 2019-07-12 | 2022-11-29 | Duke University | Amphiphilic polynucleotides |
US20210198239A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-07-01 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor |
KR20210071296A (ko) * | 2019-12-06 | 2021-06-16 | (주) 에이치엔에이파마켐 | 공유결합성 유기 골격체 및 폴리머를 이용한 경피전달용 복합체 |
US20210220391A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Proteolysis targeting chimeric molecules (protacs) with functional handles and uses thereof |
CN111443068B (zh) * | 2020-03-06 | 2023-06-27 | 天津大学 | 具有多重刺激响应特性的纯有机室温磷光材料及筛选方法和应用 |
TW202204354A (zh) | 2020-04-02 | 2022-02-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於csk調節之化合物及方法以及其說明 |
US11807626B2 (en) | 2020-04-23 | 2023-11-07 | Opna Bio SA | Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor |
EP4164658A1 (en) * | 2020-06-15 | 2023-04-19 | Nanosynthons LLC | Excipients providing stabilization and enhanced water solubilization and their uses |
US20230285576A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-09-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2022061251A1 (en) | 2020-09-18 | 2022-03-24 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kras modulation and indications therefor |
CN112755197B (zh) * | 2020-10-09 | 2023-01-13 | 黑龙江大学 | 一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用 |
WO2022159319A2 (en) * | 2021-01-19 | 2022-07-28 | Mountain Valley Md Inc | A porous aluminum nanoparticulate structure |
TW202241508A (zh) | 2021-01-29 | 2022-11-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 細胞介素相關之腫瘤浸潤性淋巴球組合物及方法 |
CN115160454A (zh) * | 2021-04-01 | 2022-10-11 | 四川大学 | 一种基于聚-β-环糊精与金刚烷主客体作用的超分子多醛化合物及其制备方法 |
CN113274541A (zh) * | 2021-05-10 | 2021-08-20 | 四川大学 | 一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法 |
KR20230050084A (ko) * | 2021-10-07 | 2023-04-14 | 주식회사 셀진 | Plga 및 약물을 함유하는 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 약물 전달체 |
WO2023113479A1 (en) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Sillajen, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising modified beta-cyclodextrins |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
CN114470237B (zh) * | 2022-03-21 | 2023-12-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种类病毒结构基因载体、药物递送系统、其制备方法及其应用 |
CN115006549A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-09-06 | 湖南科技大学 | 一种粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统的制备方法 |
CN115340615B (zh) * | 2022-08-12 | 2023-05-02 | 同济大学 | 一种基于环糊精-氨基酸的荧光分子及其合成方法与应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH059205A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-01-19 | Mercian Corp | 新規なアドリアマイシン誘導体 |
JPH11514388A (ja) * | 1996-04-03 | 1999-12-07 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | シクロデキストリン化合物ならびにその製造法および使用 |
Family Cites Families (244)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2131201A (en) | 1928-08-04 | 1938-09-27 | Gen Motors Corp | Composite clutch |
US2129408A (en) | 1936-07-02 | 1938-09-06 | Arthur C Davidson | Truck stabilizer |
US2129401A (en) | 1937-09-09 | 1938-09-06 | Botinger Fred | Flexible utility ladder |
US2131208A (en) | 1938-02-26 | 1938-09-27 | Union Switch & Signal Co | Remote indication apparatus |
US3472835A (en) * | 1964-02-12 | 1969-10-14 | American Mach & Foundry | Schardinger dextrins |
US3454530A (en) * | 1966-03-07 | 1969-07-08 | Leslie C Case | Novel polyols which are reaction products of a monoepoxide and a cyclic monoanhydride |
US3453257A (en) * | 1967-02-13 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin with cationic properties |
US3426011A (en) * | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
US3654261A (en) * | 1968-06-27 | 1972-04-04 | Cpc International Inc | Quaternary ammonium alkoxide alkoxy polyol compounds |
USRE32268E (en) * | 1973-03-01 | 1986-10-21 | Strategic Medical Research Corp. | Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith |
GB1390479A (en) | 1973-09-05 | 1975-04-16 | I Orch Sinteza Akademii Nauk L | Pharmaceutical composition for treatment of parkinsonism |
DE2843963A1 (de) | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
DE2842862A1 (de) * | 1978-10-02 | 1980-04-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur bestimmung von ionen, polaren und/oder lipophilen substanzen in fluessigkeiten |
CA1190855A (en) | 1980-09-03 | 1985-07-23 | Rolf W. Pfirrmann | Treatment of osteitis |
JPS58113198A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Hidetoshi Tsuchida | シクロデキストリンが結合したポルフイリン化合物 |
US4570629A (en) | 1982-03-17 | 1986-02-18 | University Of Illinois Foundation | Hydrophilic biopolymeric copolyelectrolytes, and biodegradable wound dressing comprising same |
JPS58167613A (ja) | 1982-03-26 | 1983-10-03 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | 水溶性シクロデキストリン含有重合体の製造法 |
EP0092918B1 (en) | 1982-04-22 | 1988-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Continuous release formulations |
CA1208558A (en) | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
US4438253A (en) | 1982-11-12 | 1984-03-20 | American Cyanamid Company | Poly(glycolic acid)/poly(alkylene glycol) block copolymers and method of manufacturing the same |
HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
DE3463211D1 (en) | 1983-07-01 | 1987-05-21 | Battelle Memorial Institute | Biodegradable polypeptide and its use in the sustained release of medicaments |
US4525495A (en) | 1983-07-22 | 1985-06-25 | The Dow Chemical Company | Mineral filled composites |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4818542A (en) * | 1983-11-14 | 1989-04-04 | The University Of Kentucky Research Foundation | Porous microspheres for drug delivery and methods for making same |
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
US4625014A (en) * | 1984-07-10 | 1986-11-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cell-delivery agent |
CH663951A5 (fr) | 1984-10-10 | 1988-01-29 | Nestle Sa | Procede d'enrichissement selectif en acides gras polyinsatures d'un melange contenant des acides gras fractions enrichies obtenues et compositions les contenant. |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4638045A (en) | 1985-02-19 | 1987-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers |
JPH0651725B2 (ja) * | 1985-02-28 | 1994-07-06 | メルシャン株式会社 | 部分メチル化シクロデキストリン及びその製造方法 |
GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
US4841081A (en) * | 1985-10-16 | 1989-06-20 | Osaka Soda Co., Ltd. | Method of optically resolving a racemate or a diastereomeric mixture of glycidyl compound |
FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
ES2058081T3 (es) | 1986-09-05 | 1994-11-01 | American Cyanamid Co | Poliesteres que contienen bloques de oxido de alquileno como sistemas de administracion de medicamentos. |
GB2197720A (en) | 1986-11-20 | 1988-05-25 | Nat Res Dev | Immobilisation of polynucleotides |
US5166320A (en) * | 1987-04-22 | 1992-11-24 | University Of Connecticut | Carrier system and method for the introduction of genes into mammalian cells |
JP2993967B2 (ja) * | 1987-06-17 | 1999-12-27 | インスティテュート・フォー・チャイルド・ヘルス・リサーチ | ダニアレルゲンのクローニング |
US4877778A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-31 | The Children's Medical Center Corporation | Method of enhancing lipophile transport using cyclodextrin derivatives |
US4774329A (en) * | 1987-08-04 | 1988-09-27 | American Maize-Products Company | Controlled release agent for cetylpyridinium chloride |
US4941996A (en) | 1987-10-19 | 1990-07-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inclusion complexes providing second harmonic generation |
US5760015A (en) | 1988-01-19 | 1998-06-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof |
JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
US4887778A (en) | 1988-06-01 | 1989-12-19 | Universal Instruments Corporation | Feeder drive assembly and replaceable section for tape supplying and cover peeling |
JPH01319502A (ja) * | 1988-06-21 | 1989-12-25 | Showa Denko Kk | シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
HU200913B (en) | 1988-07-28 | 1990-09-28 | Ciklodextrin Kutato Fejlesztoe | Process for producing infusion stock-solution containing pharmaceutically active components of bad water solubility |
MY106598A (en) | 1988-08-31 | 1995-06-30 | Australian Commercial Res & Development Ltd | Compositions and methods for drug delivery and chromatography. |
US4902788A (en) | 1988-09-29 | 1990-02-20 | Uop | Crosslinked cyclodextrins supported on porous refractory inorganic oxides |
US5098793A (en) * | 1988-09-29 | 1992-03-24 | Uop | Cyclodextrin films on solid substrates |
IT1230566B (it) | 1988-10-17 | 1991-10-28 | Vectorpharma Int | Farmaci poco solubili supportati su sostanze polimeriche in forma atta all'aumento della velocita' di dissoluzione |
US5108921A (en) * | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5688488A (en) * | 1989-04-03 | 1997-11-18 | Purdue Research Foundation | Composition and method for tumor imaging |
US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5424186A (en) * | 1989-06-07 | 1995-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
JPH03221505A (ja) | 1990-01-29 | 1991-09-30 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリンポリマーの合成方法及びシクロデキストリン膜の製造方法 |
EP0518930A4 (en) | 1990-03-02 | 1993-09-15 | Australian Commercial Research & Development Limited | Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications |
IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
DE4009825A1 (de) * | 1990-03-27 | 1991-10-02 | Consortium Elektrochem Ind | Wasserunloesliche cyclodextrin-polymerisate und verfahren zu deren herstellung |
US5139687A (en) | 1990-05-09 | 1992-08-18 | The Proctor & Gamble Company | Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes |
JPH0425505A (ja) | 1990-05-21 | 1992-01-29 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリンポリマー及びシクロデキストリン膜の製造方法 |
US5650489A (en) * | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
FR2665169A1 (fr) | 1990-07-30 | 1992-01-31 | Rhone Poulenc Chimie | Composes d'inclusion de cyclodextrines enfermant des antioxydants phenoliques et leur utilisation dans les polymeres. |
JPH04106101A (ja) | 1990-08-27 | 1992-04-08 | Showa Denko Kk | シクロデキストリンポリマーおよびその製造方法 |
DE69103503T2 (de) * | 1990-09-28 | 1995-01-05 | Mercian Corp | Adriamycinderivate. |
WO1992006127A1 (fr) | 1990-10-01 | 1992-04-16 | Toppan Printing Co., Ltd. | Polymere de cyclodextrine et film de cyclodextrine forme a partir de celui-ci |
CA2066633A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-05-31 | Masanobu Yoshinaga | Processes for producing cyclodextrin derivatives and polymers containing immobilizing cyclodextrin therein |
WO1992010092A1 (en) | 1990-12-06 | 1992-06-25 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
US5148854A (en) * | 1990-12-11 | 1992-09-22 | Toshiba Kikai Kabushiki Kaisha | Counting die cast manufactured goods |
NO180605C (no) * | 1990-12-19 | 2003-08-28 | Geco As | Anordning til vektbelastning av streamerkabel |
US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
US5714512A (en) | 1991-07-08 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
US5698582A (en) | 1991-07-08 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
US5750561A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
KR940702517A (ko) | 1991-09-06 | 1994-08-20 | 죤 그레미 블레어 | 콜레스테롤 농도 저하용 조성물 및 방법 |
NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
US5837747A (en) | 1991-10-29 | 1998-11-17 | Vivorx, Inc. | Crosslinkable polysaccharides, polycations and lipids useful for encapsulation and drug release |
US6849462B1 (en) * | 1991-11-22 | 2005-02-01 | Affymetrix, Inc. | Combinatorial strategies for polymer synthesis |
JP2976154B2 (ja) | 1991-11-27 | 1999-11-10 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料用固形処理剤 |
JP3221505B2 (ja) | 1992-02-06 | 2001-10-22 | 日本信号株式会社 | 移動体の運行管理装置 |
US5219980A (en) | 1992-04-16 | 1993-06-15 | Sri International | Polymers biodegradable or bioerodiable into amino acids |
JPH05331074A (ja) | 1992-05-27 | 1993-12-14 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 薬物運搬体 |
GB9211268D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
IT1256134B (it) | 1992-09-09 | 1995-11-29 | Luigi Boltri | Sali lipofili contenenti isotopi neutron attivabili e composizioni che li contengono |
US5482719A (en) | 1992-10-30 | 1996-01-09 | Guillet; James E. | Drug delivery systems |
ES2102186T3 (es) * | 1992-11-30 | 1997-07-16 | Ciba Geigy Ag | Esteres de hidratos de carbono polimerizables, polimeros de los mismos y su empleo. |
FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
EP0693924B2 (en) | 1993-02-22 | 2008-04-09 | Abraxis BioScience, Inc. | Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor |
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US5298410A (en) * | 1993-02-25 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life |
HU210922B (en) | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5840485A (en) * | 1993-05-27 | 1998-11-24 | Selectide Corporation | Topologically segregated, encoded solid phase libraries |
TW328535B (en) * | 1993-07-02 | 1998-03-21 | Novartis Ag | Functional photoinitiators and their manufacture |
JP3288149B2 (ja) | 1993-08-05 | 2002-06-04 | 日本食品化工株式会社 | シクロデキストリンポリマー及びその製造方法 |
RU2094059C1 (ru) | 1993-08-30 | 1997-10-27 | Московский государственный университет, химический факультет | Способ транспорта нейротропных препаратов в мозг |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
US5880154A (en) * | 1994-02-01 | 1999-03-09 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Polymeric adamantane analogues |
TW307775B (en) | 1994-02-15 | 1997-06-11 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Unsaturated carbohydrate derivatives, polymers thereof and their use |
KR100357839B1 (ko) | 1994-03-07 | 2003-08-02 | 더 다우 케미칼 캄파니 | 생체활성및/또는표적화된덴드리머콘쥬게이트 |
JPH07316205A (ja) | 1994-03-30 | 1995-12-05 | D D S Kenkyusho:Kk | シクロデキストリン誘導体 |
HU218280B (en) | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
US6589736B1 (en) * | 1994-11-22 | 2003-07-08 | The Trustees Of Boston University | Photocleavable agents and conjugates for the detection and isolation of biomolecules |
US5691316A (en) | 1994-06-01 | 1997-11-25 | Hybridon, Inc. | Cyclodextrin cellular delivery system for oligonucleotides |
US5716594A (en) * | 1994-06-06 | 1998-02-10 | The Jmde Trust | Biotin compounds for targetting tumors and sites of infection |
US5549974A (en) * | 1994-06-23 | 1996-08-27 | Affymax Technologies Nv | Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof |
US5679773A (en) * | 1995-01-17 | 1997-10-21 | Affymax Technologies N.V | Reagants and methods for immobilized polymer synthesis and display |
EP0776330B1 (en) * | 1994-06-23 | 2003-08-20 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile compounds and methods for their use |
US5776842A (en) | 1994-06-23 | 1998-07-07 | Cellresin Technologies, Llc | Cellulosic web with a contaminant barrier or trap |
US5494854A (en) | 1994-08-17 | 1996-02-27 | Texas Instruments Incorporated | Enhancement in throughput and planarity during CMP using a dielectric stack containing HDP-SiO2 films |
JP3699141B2 (ja) | 1994-09-24 | 2005-09-28 | 伸彦 由井 | 超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体及びその調製方法 |
US5548932A (en) * | 1994-11-08 | 1996-08-27 | Maxcess Technologies, Inc. | Adjustable cable tray support system |
US6353055B1 (en) * | 1994-11-18 | 2002-03-05 | Supratek Pharma Inc. | Polynucleotide compositions |
US5656611A (en) * | 1994-11-18 | 1997-08-12 | Supratek Pharma Inc. | Polynucleotide compositions |
MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
US5847170A (en) | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5728804A (en) * | 1995-06-02 | 1998-03-17 | Research Corporation Technologies, Inc. | Use of cyclodextrins for protein renaturation |
US6667293B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-12-23 | Hybridon, Inc. | Use of cyclodextrins to modulate gene expression with reduced immunostimulatory response |
EA002400B1 (ru) | 1996-03-12 | 2002-04-25 | Пи Джи-Ти Экс Эл Компани, Л.П. | Водорастворимые пролекарства противоракового действия |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
JP3830198B2 (ja) | 1996-03-29 | 2006-10-04 | 東光薬品工業株式会社 | 超分子構造高分子集合体を用いた皮膚透過性インドメタシン外用剤 |
DE19612768A1 (de) | 1996-03-29 | 1997-10-02 | Basf Ag | Cyclodextringruppen enthaltende Polymere, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE19629494A1 (de) | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Schering Ag | Pseudopolyrotaxane |
US5844030A (en) * | 1996-07-09 | 1998-12-01 | Andros; Nicholas | Charged ion cleaning devices and cleaning system |
US6232434B1 (en) * | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
US5770645A (en) | 1996-08-02 | 1998-06-23 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
DE69720041T2 (de) | 1996-11-14 | 2004-01-08 | Affymetrix, Inc., Santa Clara | Chemische amplifizierung zur synthese von musterordnungen |
JPH10158195A (ja) | 1996-11-28 | 1998-06-16 | Res Inst For Prod Dev | 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法 |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
HUP9700632A3 (en) | 1997-03-24 | 1999-10-28 | Cyclolab Ciklodextrin Kutato F | Pharmaceutical compositions containing propylamine derivative and cyclodextrine and process for producing the same |
AU7124598A (en) | 1997-04-18 | 1998-11-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
EP1003555A1 (en) | 1997-04-23 | 2000-05-31 | The University of Otago | Controlled release of ophthalmic compositions |
WO1998049350A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Regents Of The University Of Minnesota | In vivo use of recombinagenic oligonucleobases to correct genetic lesions in hepatocytes |
US5990237A (en) | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
AU749032B2 (en) * | 1997-06-13 | 2002-06-20 | Johns Hopkins University, The | Therapeutic nanospheres |
DE19726186A1 (de) | 1997-06-20 | 1998-12-24 | Boehringer Ingelheim Int | Komplexe für den Transport von Nukleinsäure in höhere eukaryotische Zellen |
JPH11100401A (ja) * | 1997-07-30 | 1999-04-13 | Kikkoman Corp | 環状オリゴ糖及びそれを含むレトロウイルス性疾患の予防または治療剤 |
US6410342B1 (en) * | 1997-08-19 | 2002-06-25 | Pharmacopeia, Inc. | Method and apparatus for controlled photoelution |
CA2302316A1 (en) * | 1997-09-15 | 1999-03-25 | Genetic Immunity, Llc. | Method of delivering genes to antigen presenting cells of the skin |
EP1037649B1 (en) | 1997-12-17 | 2009-09-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
US6383811B2 (en) | 1997-12-30 | 2002-05-07 | Mirus Corporation | Polyampholytes for delivering polyions to a cell |
GB9801109D0 (en) | 1998-01-20 | 1998-03-18 | Pfizer | Cyclodextrin compositions |
EP2332645A1 (en) * | 1998-02-11 | 2011-06-15 | The University Of Houston | Apparatus for chemical and biochemical reactions using photo-generated reagents |
IT1298732B1 (it) | 1998-03-13 | 2000-02-02 | Recordati Chem Pharm | Composizioni farmaceutiche orali assumibili senza liquidi,contenenti complessi di inclusione |
US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
WO1999061062A1 (en) | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Cyclodextrin complexes |
US6509323B1 (en) * | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
US7091192B1 (en) * | 1998-07-01 | 2006-08-15 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
US6261583B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-07-17 | Atrix Laboratories, Inc. | Moldable solid delivery system |
US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
CA2346866A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Sec Retary Of The Department Of Health And Human Services | Combination therapy with vip antagonist |
US7375096B1 (en) * | 1998-12-04 | 2008-05-20 | California Institute Of Technology | Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network |
ATE356637T1 (de) | 1998-12-04 | 2007-04-15 | California Inst Of Techn | Supramolekulare komplexe enthaltende arzneimittel |
DE69930764D1 (de) | 1998-12-23 | 2006-05-18 | G D Searle Llc St Louis | Verwendung von cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib und capecitabine zur kombinationsbehandlung von neoplasia |
US6740643B2 (en) * | 1999-01-21 | 2004-05-25 | Mirus Corporation | Compositions and methods for drug delivery using amphiphile binding molecules |
FR2789685B1 (fr) * | 1999-02-15 | 2001-05-04 | Univ Lille Sciences Tech | Procede de fabrication de polymeres solubles et insolubles a base de cyclodextrine(s) et/ou de derives de cyclodextrine(s) et polymeres solubles a base de cyclodextrine(s) et/ou de derives de cyclodextrine(s) |
AUPP913999A0 (en) * | 1999-03-12 | 1999-04-01 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
FR2792942B1 (fr) | 1999-04-29 | 2001-06-08 | Commissariat Energie Atomique | Cyclodextrines amphiphiles, leur preparation et leur utilisation pour solubiliser des systemes organises et incorporer des molecules hydrophobes |
DK1102785T3 (da) | 1999-06-07 | 2013-05-13 | Arrowhead Res Corp | Sammensætninger til lægemiddeltilførsel ved anvendelse af pH-følsomme molekyler |
WO2000075162A1 (en) | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Mirus Corporation | A compound containing a labile disulfide bond |
US6309633B1 (en) | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
US6420378B1 (en) | 1999-10-15 | 2002-07-16 | Supergen, Inc. | Inhibition of abnormal cell proliferation with camptothecin and combinations including the same |
EP1233671A4 (en) | 1999-11-29 | 2005-11-02 | Mirus Corp | COMPOSITIONS AND METHODS OF DISPOSING MEDICAMENTS USING AMPHIPHILIC BINDING MOLECULARS |
SK282717B6 (sk) | 2000-03-10 | 2002-11-06 | �Stav Experiment�Lnej Farmakol�Gie Sav | Spôsob prípravy ultravysokomolekulových hyalurónanov |
US20010041706A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-11-15 | Synold Timothy W. | Blockade of taxane metabolism |
WO2001074401A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Supergen, Inc. | Camptothecin complexes |
JP2001288097A (ja) | 2000-04-07 | 2001-10-16 | Pg-Txl Co Lp | 水溶性パクリタキセル誘導体 |
AU2001270070B2 (en) | 2000-06-22 | 2006-03-16 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
US6664228B1 (en) | 2000-08-10 | 2003-12-16 | Ceramoptec Industries, Inc. | Photoselective marking of biological targets |
US6602707B2 (en) * | 2000-08-01 | 2003-08-05 | Oregon Health & Science University | Mammalian cell surface DNA receptor-encoding nucleic acid |
WO2003079972A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
WO2002057424A2 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Zycos Inc. | Nucleic acid delivery formulations |
EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
US6828392B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-12-07 | Carlsberg A/S | Hydroxy and amine functionalized resins |
WO2003020305A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Baylor College Of Medecine | Methionine restriction for cancer therapy |
US20030049203A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Elmaleh David R. | Targeted nucleic acid constructs and uses related thereto |
EP1575976A4 (en) | 2001-11-02 | 2006-08-23 | Insert Therapeutics Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE THERAPEUTIC USE OF RNA INTERFERENCE |
US20040063654A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-04-01 | Davis Mark E. | Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference |
US20030134824A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-07-17 | Ronald Breslow | Beta-cyclodextrin dimers and phthalocyanines and uses thereof |
US7141540B2 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
US6527887B1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-03-04 | Mach I, Inc. | Polymeric cyclodextrin nitrate esters |
AU2003239121A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Insert Therapeutics, Inc. | Carbohydrate-modified polymers, compositions and uses related thereto |
WO2003105828A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
US7776814B2 (en) | 2002-07-09 | 2010-08-17 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysin conjugates |
ES2601143T3 (es) | 2002-07-19 | 2017-02-14 | Omeros Corporation | Copolímeros tribloque biodegradables, métodos de síntesis de los mismos, e hidrogeles y biomateriales preparados a partir de los mismos |
AU2003265576A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | The Mclean Hospital Corporation | Corticosteroid conjugates and uses thereof |
AU2003256038A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event |
EP2277551B1 (en) | 2002-09-06 | 2013-05-08 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto |
US20040047835A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Cell Therapeutics, Inc. | Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates |
CA2818071C (en) | 2002-09-06 | 2015-08-18 | Cerulean Pharma Inc. | Modified cyclodextrin ring compounds having exactly two hydroxyl moieties substituted with an amino acid for therapeutics delivery |
EP1551425A4 (en) | 2002-10-09 | 2006-09-20 | Kosan Biosciences Inc | THERAPEUTIC FORMULATIONS |
BR0315198A (pt) * | 2002-10-09 | 2005-08-30 | Insert Therapeutics Inc | Materiais e composições à base de ciclodextrina e usos relacionados aos mesmos |
JP4745664B2 (ja) | 2002-10-31 | 2011-08-10 | 日本化薬株式会社 | カンプトテシン類の高分子誘導体 |
EP2213738B1 (en) | 2002-11-14 | 2012-10-10 | Dharmacon, Inc. | siRNA molecules targeting Bcl-2 |
WO2004052315A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TWI405573B (zh) | 2003-01-27 | 2013-08-21 | Endocyte Inc | 維生素-受體結合性藥物輸送共軛物中間物及製備方法 |
US7358262B2 (en) | 2003-01-29 | 2008-04-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Identification of genotype-selective anti-tumor agents |
CN1216057C (zh) | 2003-03-28 | 2005-08-24 | 贵州省生物研究所 | 喜树碱类似物的衍生物及其制备方法 |
CN101274098A (zh) | 2003-05-30 | 2008-10-01 | 健泰科生物技术公司 | 利用抗-vegf抗体的治疗 |
EP1525890A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-27 | Complex Biosystems GmbH | Protein-Proteophore complexes |
WO2006004574A2 (en) | 2004-02-19 | 2006-01-12 | Abbott Laboratories | Method for using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion |
JP2008504809A (ja) | 2004-06-04 | 2008-02-21 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Egfr突然変異 |
WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
MX2007007212A (es) | 2004-12-15 | 2007-11-07 | Novartis Ag | Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento del cancer. |
TW200640493A (en) | 2005-02-16 | 2006-12-01 | Insert Therapeutics Inc | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
PL1853250T3 (pl) | 2005-02-18 | 2012-03-30 | Abraxis Bioscience Llc | Kombinacje i sposoby podawania środków terapeutycznych oraz terapia skojarzona |
CA2598441A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof |
US7427605B2 (en) | 2005-03-31 | 2008-09-23 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof |
JP2008546421A (ja) | 2005-06-28 | 2008-12-25 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Egfrおよびkras変異 |
JP4994618B2 (ja) | 2005-08-11 | 2012-08-08 | 学校法人北里研究所 | Ts−1/カンプトテシン類による化学放射線療法 |
US8143236B2 (en) | 2005-12-13 | 2012-03-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods |
EP1996612A4 (en) | 2006-03-03 | 2010-10-20 | Univ Kingston | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
KR100917809B1 (ko) | 2006-05-22 | 2009-09-18 | 에스케이케미칼주식회사 | 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물 |
US20100112077A1 (en) | 2006-11-06 | 2010-05-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer |
TW201509433A (zh) | 2006-12-13 | 2015-03-16 | Cerulean Pharma Inc | 用於醫物傳遞之以環糊精為基之聚合物 |
JP2010516625A (ja) * | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス, インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
US20110177161A1 (en) | 2007-05-24 | 2011-07-21 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin |
FR2918279B1 (fr) | 2007-07-05 | 2010-10-22 | Aventis Pharma Sa | Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan |
WO2009079452A2 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment and prevention of hiv infection |
AU2009232355A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and use of EPAS1 inhibitors |
US20100056555A1 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating ras associated cancer |
EP2344161B1 (en) | 2008-10-16 | 2018-12-19 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
BRPI1014854A2 (pt) | 2009-03-30 | 2016-05-03 | Cerulean Pharma Inc | "conjugados polímero-agente, partículas, composições, e métodos de uso relacionados" |
US20120114658A1 (en) | 2009-09-15 | 2012-05-10 | John Ryan | Treatment of cancer |
US20110245201A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-10-06 | John Ryan | Treatment of cancer |
US20130029909A1 (en) | 2009-09-15 | 2013-01-31 | John Ryan | Treatment of cancer |
AU2010295646B2 (en) | 2009-09-15 | 2016-02-11 | Ellipses Pharma Limited | Treatment of cancer |
US20110237540A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-09-29 | Crawford Thomas C | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
DK2525830T3 (en) | 2010-01-22 | 2016-08-15 | Ascendis Pharma As | DIPEPTID-BASED PRODRUG LINKERS TO ALIFATIC AMINE-CONTAINING MEDICINES |
US8207290B2 (en) | 2010-03-26 | 2012-06-26 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for generating nanoparticles |
US20110300150A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-12-08 | Scott Eliasof | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other disease |
WO2012044832A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Fetzer Oliver S | Methods of treating a subject and related particles, polymers and compositions |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
WO2013037789A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Universiteit Gent | Neuregulin-1-based prognosis and therapeutic stratification of colorectal cancer |
WO2013059651A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Bifunctional compounds |
WO2014055913A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Treatment of cancer |
-
2003
- 2003-09-04 EP EP10184884.4A patent/EP2277551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 EP EP10184901.6A patent/EP2402036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 ES ES10184884T patent/ES2417324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 PT PT03770286T patent/PT1534340E/pt unknown
- 2003-09-04 KR KR1020167024300A patent/KR101857900B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-04 KR KR1020177037716A patent/KR102008768B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-04 EP EP03770286A patent/EP1534340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 ES ES03770286T patent/ES2377318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 CN CN201110329366.XA patent/CN102516417B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 KR KR1020137006800A patent/KR101476067B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-04 MX MX2013004590A patent/MX367615B/es unknown
- 2003-09-04 AT AT03770286T patent/ATE533513T1/de active
- 2003-09-04 AU AU2003278764A patent/AU2003278764C1/en not_active Expired
- 2003-09-04 BR BR122012021252A patent/BR122012021252B8/pt active IP Right Grant
- 2003-09-04 ES ES10184901.6T patent/ES2666694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 BR BRPI0314042A patent/BRPI0314042B8/pt active IP Right Grant
- 2003-09-04 PT PT101848844T patent/PT2277551E/pt unknown
- 2003-09-04 EP EP17209803.0A patent/EP3332811A1/en active Pending
- 2003-09-04 MX MXPA05002444A patent/MXPA05002444A/es active IP Right Grant
- 2003-09-04 CN CN201410658743.8A patent/CN104383554B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 WO PCT/US2003/027588 patent/WO2004022099A2/en active Application Filing
- 2003-09-04 KR KR1020127020305A patent/KR20120104412A/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-09-04 JP JP2004569982A patent/JP2006502301A/ja not_active Withdrawn
- 2003-09-04 CA CA2497792A patent/CA2497792C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-04 KR KR1020147014132A patent/KR20140070676A/ko active Search and Examination
- 2003-09-04 KR KR1020057003918A patent/KR101268258B1/ko active IP Right Review Request
- 2003-09-05 TW TW092124615A patent/TWI366464B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 US US10/656,838 patent/US7270808B2/en active Active
- 2003-09-05 TW TW100146937A patent/TWI422379B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-15 HK HK11105534.9A patent/HK1151467A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-06-15 HK HK05104980.9A patent/HK1072202A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-25 US US11/881,325 patent/US8110179B2/en active Active
-
2009
- 2009-12-24 AU AU2009251190A patent/AU2009251190C1/en not_active Expired
-
2011
- 2011-01-06 JP JP2011001566A patent/JP5586487B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-10-20 US US13/277,780 patent/US8314230B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-12 JP JP2012004159A patent/JP5681646B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-02-16 CY CY20121100157T patent/CY1112362T1/el unknown
- 2012-03-15 US US13/421,839 patent/US8252276B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-07-19 US US13/553,400 patent/US8389499B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-07-19 US US13/553,376 patent/US8399431B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-08-10 US US13/572,294 patent/US8680202B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-08-10 US US13/572,243 patent/US8475781B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-08-10 US US13/572,283 patent/US8404662B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-01-11 US US13/739,896 patent/US8609081B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-01-11 US US13/739,881 patent/US8580242B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-01-11 US US13/739,864 patent/US8518388B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-02-15 US US13/769,019 patent/US8580243B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-02-15 US US13/769,052 patent/US8580244B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-02-15 US US13/769,076 patent/US8603454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-07-31 CY CY20131100656T patent/CY1114941T1/el unknown
- 2013-10-17 US US14/056,554 patent/US20140044669A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-24 US US14/061,868 patent/US9550860B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-27 JP JP2014108845A patent/JP5934743B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-07-21 US US14/336,495 patent/US20150165055A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-18 IL IL234716A patent/IL234716A0/en unknown
- 2014-09-18 IL IL234715A patent/IL234715A0/en unknown
-
2017
- 2017-03-07 US US15/451,861 patent/US20170369651A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-23 HK HK18113565.8A patent/HK1254600A1/zh unknown
-
2021
- 2021-01-08 US US17/144,598 patent/US20210128516A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH059205A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-01-19 | Mercian Corp | 新規なアドリアマイシン誘導体 |
JPH11514388A (ja) * | 1996-04-03 | 1999-12-07 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | シクロデキストリン化合物ならびにその製造法および使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN7011000800; PUN,S.H. et al: 'Development of a Nonviral Gene Delivery Vehicle for Systemic Application' Bioconjugate Chemistry Vol.13, No.3, 2002, p.630-639 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019504178A (ja) * | 2016-01-21 | 2019-02-14 | アテン・ポラス・ライフサイエンシズ | シクロデキストリンを主体とするポリマー、その方法、組成物、及び応用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5586487B2 (ja) | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 | |
CA2818071C (en) | Modified cyclodextrin ring compounds having exactly two hydroxyl moieties substituted with an amino acid for therapeutics delivery | |
AU2012247051B2 (en) | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery | |
AU2013204984A1 (en) | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130424 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130702 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130705 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130820 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130823 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130920 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131024 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140527 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140603 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140626 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140722 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5586487 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |