CN112755197B - 一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112755197B
CN112755197B CN202011070681.0A CN202011070681A CN112755197B CN 112755197 B CN112755197 B CN 112755197B CN 202011070681 A CN202011070681 A CN 202011070681A CN 112755197 B CN112755197 B CN 112755197B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclodextrin
insulin
amino acid
product
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011070681.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112755197A (zh
Inventor
孙少平
李思怡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heilongjiang University
Original Assignee
Heilongjiang University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heilongjiang University filed Critical Heilongjiang University
Priority to CN202011070681.0A priority Critical patent/CN112755197B/zh
Publication of CN112755197A publication Critical patent/CN112755197A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112755197B publication Critical patent/CN112755197B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

本发明涉及一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用。具体地说，本发明涉及一种用于包合药物的环糊精接枝共聚物，所述环糊精接枝共聚物包括：作为母体骨架的环糊精以及接枝在所述母体骨架上的含巯基氨基酸和含胍基氨基酸。本发明还涉及所述环糊精接枝共聚物的制备方法以及在包合药物尤其是胰岛素等药物中的应用。本发明的环糊精接枝共聚物能有效保护药物例如胰岛素的酶促降解、提高胰岛素的粘膜粘附性和膜透过性。

Description

一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及高分子材料及药物制剂技术领域，具体涉及一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种慢性疾病，可归因于胰岛素分泌不足。胰岛素是由胰岛β细胞分泌，具有调节血液中葡萄糖水平的能力。目前，皮下注射胰岛素仍是治疗糖尿病的常用方法。但是，频繁的皮下注射给病人带来许多生理痛苦，并可能导致过敏反应、低血糖和胰岛素抵抗等。在过去的几十年中，研究者们开发出各种替代的药物递送系统，例如口服、经鼻、肺、直肠和经皮递送胰岛素。其中，口服给药因其具有良好的患者依从性和较小的侵入性被认为是最理想的给药方式。此外，口服胰岛素可以遵循正常的生理途径，并提供更好的葡萄糖稳态。然而，胰岛素的口服递送面临许多困难，例如胃肠道中的酶降解和肠上皮细胞的低透过性，这导致胰岛素的生物利用度很低。现在，迫切需要一种非侵入性、方便、安全和有效的胰岛素口服给药系统。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种不仅能够防止胰岛素在消化道内被破坏，还能延长胰岛素的停留时间，从而能够提高胰岛素吸收效率的环糊精药物包合物及其制备方法。
具体地说，本发明在第一方面提供了一种用于包合胰岛素的环糊精接枝共聚物，其中，所述环糊精接枝共聚物包括：作为母体骨架的环糊精以及接枝在所述母体骨架上的含巯基氨基酸和含胍基氨基酸。
本发明在第二方面提供了一种制备本发明第一方面所述的环糊精接枝共聚物的方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)将含巯基氨基酸溶于第一反应溶剂中，加入第一催化剂并混合均匀，将温度控制在20-60℃的范围并在该温度下搅拌，搅拌时间为0.5-24h；
(2)加入环糊精并在20-60℃下反应5-48h，得到第一反应产物，将所述第一反应产物进行冷冻干燥，得到冻干产物；
(3)向所述冻干产物中加入丙酮并进行0.5-2h的超声处理，再过滤除掉所述第一催化剂和未反应的含巯基氨基酸，得到产物A；
(4)将含胍基氨基酸溶于第二反应溶剂中，加入第二催化剂并混合均匀，将温度控制在20-60℃的范围并搅拌，搅拌时间0.5-24h；
(5)加入所述产物A并在20-60℃下反应5-48h，得到作为环糊精接枝共聚物的第二反应产物；
(6)除去所述第二反应产物中的第二反应溶剂、第二催化剂和未反应的含胍基氨基酸，得到作为所述环糊精接枝共聚物的产物B。
本发明在第三方面提供了一种制备环糊精药物包合物的方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)将胰岛素溶于PBS溶液中，得到含有胰岛素的PBS溶液；
(2)再将本发明第二方面所述方法制得的所述产物B加入含有胰岛素的PBS溶液中并搅拌，得到环糊精药物包合物。
本发明在第四方面提供了根据本发明第一方面所述的环糊精接枝共聚物或者本发明第二方面所述的方法制得的环糊精接枝共聚物在制备药物尤其是含有胰岛素的药物中的应用，其中所述环糊精接枝共聚物作为主体分子用于包载生物活性成分尤其是胰岛素。优选的是，所述药物为口服药物，尤其是口服胰岛素药物。
相对于现有技术，本发明具有如下有益的技术效果：
(1)本发明通过含巯基氨基酸、含胍基氨基酸和环糊精类物质构成的主体分子对胰岛素的包合，以改善药物通过胃肠道表面黏膜的能力。通过实验证明，环糊精药物包合物能大大降低胰蛋白酶和α-糜蛋白酶对胰岛素的酶促降解，从而解决了胰岛素不能充分被空肠、回肠所吸收的问题，提高其生物利用度；十分适合糖尿病患者服用，生物相容性好，避免了长期注射所产生的不良反应。
(2)本发明利用含巯基氨基酸可以与粘液层中糖蛋白富含半胱氨酸的亚结构域之间形成二硫键，从而具有粘膜粘附的特性，延长了胰岛素在空肠和回肠的停留时间，从而促进药物的吸收。
(3)本发明利用含胍基氨基酸具有膜透过性的能力，增加了胰岛素跨Caco-2细胞单层的转运能力，提高了药物的渗透效率，从而增强胰岛素在肠道的吸收。
(4)本发明能够防止胰岛素在消化道内被破坏，同时又能延长胰岛素在肠部的停留时间，还能提高胰岛素跨Caco-2细胞单层的转运能力。在短时间内迅速控制血糖浓度之后，还能达到持续较长时间的降血糖作用，提高胰岛素的生物利用度，是口服胰岛素的有应用潜力的载体。
附图说明
图1为实施例1制得的作为主体分子的产物B的红外谱图。
图2为实施例1制得的包合物与游离胰岛素的圆二色谱图。
图3为作为主体分子的产物B与胰岛素的不同摩尔分数比在荧光光谱中的连续变化图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
为了解决上述问题，本发明提供一种不仅能够防止胰岛素在消化道内被破坏，还能延长胰岛素的停留时间，从而能够提高胰岛素吸收效率的环糊精药物包合物及其制备方法。
具体地说，本发明在第一方面提供了一种用于包合胰岛素的环糊精接枝共聚物，其中，所述环糊精接枝共聚物包括：作为母体骨架的环糊精以及接枝在所述母体骨架上的含巯基氨基酸和含胍基氨基酸。所述环糊精接枝共聚物可以作为主体分子，与作为客体分子的胰岛素形成主客体包合物。
在一些优选的实施方式中，所述环糊精包括但不限于α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精。在一些实施方式中，所述环糊精选自由α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精组成的组。进一步优选的是，所述环糊精的分子量为973-1580Da，例如1135、1297或1399Da。
在另一些优选的实施方式中，所述含巯基氨基酸包括但不限于半胱氨酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸。在一些实施方式中，所述含巯基氨基酸选自由半胱氨酸和N-乙酰基-L-半胱氨酸组成的组。
在另一些优选的实施方式中，所述含胍基氨基酸包括但不限于不带有保护基团的含胍基氨基酸，pbf(2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基)保护的含胍基氨基酸，Fmoc(芴甲氧羰酰基)和pbf保护的含胍基氨基酸。在一些实施方式中，所述含胍基氨基酸选自由不带有保护基团的含胍基氨基酸，pbf保护的含胍基氨基酸，Fmoc和pbf保护的含胍基氨基酸组成的组。
本发明在第二方面提供了一种制备本发明第一方面所述的环糊精接枝共聚物的方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)将含巯基氨基酸溶于第一反应溶剂中，加入第一催化剂并混合均匀，将温度控制在20-60℃的范围并在该温度下搅拌，搅拌时间为0.5-24h，例如为1、2、5、8、10、12、15、18或21h；
(2)加入环糊精并在20-60℃(例如30、40或50℃)下反应5-48h(例如为9、12、15、18、21、24、36或48h)，得到第一反应产物，将所述第一反应产物进行冷冻干燥，得到冻干产物；
(3)向所述冻干产物中加入丙酮并进行0.5-2h(例如1或1.5h)的超声处理，再过滤除掉所述第一催化剂和未反应的含巯基氨基酸，得到产物A；
(4)将含胍基氨基酸溶于第二反应溶剂中，加入第二催化剂并混合均匀，将温度控制在20-60℃(例如30、40或50℃)的范围并搅拌，搅拌时间0.5-24h，例如为1、2、5、8、10、12、15、18或21h；
(5)加入所述产物A并在20-60℃(例如30、40或50℃)下反应5-48h(例如为9、12、15、18、21、24、36或48h)，得到第二反应产物；
(6)除去所述第二反应产物中的第二反应溶剂、第二催化剂和未反应的含胍基氨基酸，得到作为所述环糊精接枝共聚物的产物B。
本发明人研究发现，先接含巯基氨基酸再接含胍基氨基到环糊精比先接含胍基氨基再接含巯基氨基酸到环糊精具有巨大的优势，推测可能是因为含巯基氨基酸与环糊精溶解性类似，得到的产物A较易处理。而且含胍基氨基酸接到环糊精上，产物比较黏，不易进行下一步的定量。此外，含胍基氨基酸比含巯基氨基酸的空间位阻大，先接空间位阻小的化合物可能更方便再接空间位阻大的化合物。
在一些优选的实施方式中，通过对所述第二反应产物进行减压抽滤，弃掉滤液从而除去所述第二反应产物中的所述第二反应溶剂。
在另一些优选的实施方式中，通过依次加入二氯甲烷和丙酮进行洗涤并过滤，从而除去所述第二反应产物中的第二催化剂和未反应的含胍基氨基酸。
在另一些优选的实施方式中，所述第一反应溶剂和所述第二反应溶剂独立地选自由水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO(二甲基亚砜)、四氢呋喃和哌啶组成的组。
在另一些优选的实施方式中，所述第一催化剂和所述第二催化剂独立地选自由EDC和NHS组成的组。
在另一些优选的实施方式中，所述第一催化剂为EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的组合。优选的是，所述EDC和NHS在所述第一催化剂中的用量摩尔比为(1:10)-(10:1)，例如为1:2、1:5、1:10、8:1、5:1、2:1或1:1。更优选的是，所述EDC和NHS的合计用量与所述含巯基氨基酸的用量的摩尔比为(1:5)-(5:1)，例如为1:2、1:5、5:1、2:1或1:1。进一步优选的是，所述含巯基氨基酸的用量与所述环糊精的用量摩尔比为(1:8)-(24:1)，例如为1:2、1:5、1:8、1:1、2:1、5:1、8:1、12:1、18:1或24:1。
在另一些优选的实施方式中，所述第二催化剂为EDC和NHS的组合。优选的是，所述EDC和NHS在所述第二催化剂中的用量摩尔比为(1:10)-(10:1)，例如为1:2、1:5、1:10、8:1、5:1、2:1或1:1。更优选的是，所述EDC和NHS的合计用量与含胍基氨基酸的用量的摩尔比为(1:5)-(5:1)，例如为1:2、1:5、5:1、2:1或1:1。进一步优选的是，所述含胍基氨基酸的用量与所述产物A的用量摩尔比为(1:8)-(24:1)，例如为1:2、1:5、1:8、1:1、2:1、5:1、8:1、12:1、18:1或24:1。
本发明在第三方面提供了一种制备环糊精药物包合物的方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)将胰岛素溶于PBS溶液中，得到含有胰岛素的PBS溶液；
(2)再将本发明第二方面所述方法制得的所述产物B加入含有胰岛素的PBS溶液中并搅拌，得到环糊精药物包合物。
在另一些优选的实施方式中，在步骤(1)中，在所述含有胰岛素的PBS溶液中，胰岛素的浓度为0.01mg/mL-10mg/mL(例如为0.1、0.5、1.0、5.0mg/mL)。
在另一些优选的实施方式中，在步骤(1)中，所述PBS缓冲溶液的pH值为4.0-8.0(例如为5.9或7.0)。
在另一些优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述搅拌在室温下进行，搅拌时间为3至5h，例如4h。
在另一些优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述产物B与胰岛素的摩尔比为1:10-10:1，例如为1:8、1:5、1:2、1:1、2:1、5:1、8:1或10:1。
在另一些优选的实施方式中，作为客体分子的药物为胰岛素、盐酸小檗碱或苦瓜提取物。当然，所述客体分子也可以是营养物质等活性物质。
本发明在第四方面提供了根据本发明第一方面所述的环糊精接枝共聚物或者本发明第二方面所述的方法制得的环糊精接枝共聚物在制备药物尤其是含有例如胰岛素、盐酸小檗碱或苦瓜提取物的药物中的应用，其中所述环糊精接枝共聚物作为主体分子用于包载生物活性成分尤其是胰岛素、盐酸小檗碱和苦瓜提取物。优选的是，所述药物为口服药物，尤其是口服胰岛素药物、口服盐酸小檗碱药物和口服苦瓜提取物药物。
实施例
下文将通过实施例对本发明进行进一步的说明，但是本发明请求保护的范围不限制于这些实施例。
实施例1
产物A的合成
分别称取880mg EDC、530mg NHS、150mg含巯基氨基酸。在圆底烧瓶中，将含巯基氨基酸溶于第一反应溶剂中，然后加入EDC和NHS并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入257mg的环糊精，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，将混合物冷冻干燥，再加入丙酮超声0.5h，过滤除去丙酮，得到产物A。
在合成产物A时，所采用的含巯基氨基酸为N-乙酰基-L-半胱氨酸，第一反应溶剂为蒸馏水；环糊精是分子量为1399的羟丙基-β-环糊精；含巯基氨基酸与第一催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含巯基氨基酸与环糊精的用量摩尔比为5:1。
产物B的合成
量取100mg含胍基氨基酸、150mg EDC和90mg NHS。在圆底烧瓶中，将含胍基氨基酸溶于第二反应溶剂中，加入第二催化剂并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入60mg的产物A，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，除去第二反应溶剂，再依次加入二氯甲烷和丙酮分别超声0.5h，得到产物B(其红外谱图参见图1)。
在合成产物B时，所采用的含胍基氨基酸为Fmoc-Arg(pbf)-OH；第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；含胍基氨基酸与第二催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含胍基氨基酸与产物A的用量摩尔比为5:1。
包合物的制备
取10mg胰岛素溶于50mL的PBS溶液，得到胰岛素溶液。将所制得的作为主体分子的产物B加入胰岛素溶液中，于室温下搅拌4h，得到环糊精胰岛素包合物。在制备包合物时，PBS缓冲溶液的pH值为7.0；作为主体分子的产物B与胰岛素的摩尔比为1.5:1。
为了研究包合物的制备过程中胰岛素的二级结构是否发生变化，使用MOS-450光谱仪对游离胰岛素和N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物进行圆二色谱(CD)分析(参见图2)。N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物与游离胰岛素之间无明显差异，可以推断，包合在N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH包合物中的胰岛素仍保持其完整的二级结构。
实施例2
产物A的合成
分别称取880mg EDC、530mg NHS、150mg含巯基氨基酸。在圆底烧瓶中，将含巯基氨基酸溶于第一反应溶剂中，然后加入EDC和NHS并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入290mg的环糊精，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，将混合物冷冻干燥，再加入丙酮超声0.5h，过滤除去丙酮，得到产物A。
在合成产物A时，所采用的含巯基氨基酸为N-乙酰-L-半胱氨酸，第一反应溶剂为蒸馏水；环糊精是分子量为1580的羟丙基-γ-环糊精；含巯基氨基酸与第一催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含巯基氨基酸与环糊精的用量摩尔比为5:1。
产物B的合成
量取100mg含胍基氨基酸、550mg EDC和330mg NHS。在圆底烧瓶中，将含胍基氨基酸溶于第二反应溶剂中，加入第二催化剂并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入250mg的产物A，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，除去第二反应溶剂，再依次加入二氯甲烷和丙酮分别超声0.5h，得到产物B。
在合成产物B时，所采用的含胍基氨基酸为精氨酸；第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；含胍基氨基酸与第二催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含胍基氨基酸与产物A的用量摩尔比为5:1。
包合物的制备
取10mg胰岛素溶于20mL的PBS溶液，得到胰岛素溶液。将所制得的作为主体分子的产物B加入胰岛素溶液中，于室温下搅拌4h，得到环糊精胰岛素包合物。在制备包合物时，PBS缓冲溶液的pH值为7.0；作为主体分子的产物B与胰岛素的摩尔比为2:1。
实施例3
产物A的合成
分别称取790mg EDC、470mg NHS、100mg含巯基氨基酸。在圆底烧瓶中，将含巯基氨基酸溶于第一反应溶剂中，然后加入EDC和NHS并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入260mg的环糊精，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，将混合物冷冻干燥，再加入丙酮超声0.5h，过滤除去丙酮，得到产物A。
在合成产物A时，所采用的含巯基氨基酸为半胱氨酸，第一反应溶剂为蒸馏水；环糊精为分子量为1580的羟丙基-γ-环糊精；含巯基氨基酸与第一催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含巯基氨基酸与环糊精的用量摩尔比为5:1。
产物B的合成
量取100mg含胍基氨基酸、550mg EDC和330mg NHS。在圆底烧瓶中，将含胍基氨基酸溶于第二反应溶剂中，加入第二催化剂并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入230mg的产物A，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，除去第二反应溶剂，再依次加入二氯甲烷和丙酮分别超声0.5h，得到产物B。
在合成产物B时，所采用的含胍基氨基酸为精氨酸；第二反应溶剂为甲酰胺；含胍基氨基酸与第二催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含胍基氨基酸与产物A的用量摩尔比为5:1。
包合物的制备
取10mg胰岛素溶于10mL的PBS溶液，得到胰岛素溶液。将所制得的作为主体分子的产物B加入胰岛素溶液中，于室温下搅拌4h，得到环糊精胰岛素包合物。在制备包合物时，PBS缓冲溶液的pH值为6.8；作为主体分子的产物B与胰岛素的摩尔比为3:1。
实施例4
产物A的合成
分别称取30mg EDC、20mg NHS、100mg含巯基氨基酸。在圆底烧瓶中，将含巯基氨基酸溶于第一反应溶剂中，然后加入EDC和NHS并混合均匀，在60℃搅拌活化2h。反应完成之后，加入1156mg的环糊精，于60℃继续搅拌8h。反应结束后，将混合物冷冻干燥，再加入丙酮超声0.5h，过滤除去丙酮，得到产物A。
在合成产物A时，所采用的含巯基氨基酸为半胱氨酸，第一反应溶剂为蒸馏水；环糊精是分子量为1399的羟丙基-β-环糊精；含巯基氨基酸与第一催化剂的用量摩尔比为5:1；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含巯基氨基酸与环糊精的用量摩尔比为1:1。
产物B的合成
量取100mg含胍基氨基酸、150mg EDC和90mg NHS。在圆底烧瓶中，将含胍基氨基酸溶于第二反应溶剂中，加入第二催化剂并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入46mg的产物A，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，除去第二反应溶剂，再依次加入二氯甲烷和丙酮分别超声0.5h，得到产物B。
在合成产物B时，所采用的含胍基氨基酸为Fmoc-Arg(pbf)-OH；第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；含胍基氨基酸与第二催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含胍基氨基酸与产物A的用量摩尔比为5:1。
包合物的制备
取10mg胰岛素溶于50mL的PBS溶液，得到胰岛素溶液。将所制得的作为主体分子的产物B加入胰岛素溶液中，于室温下搅拌4h，得到环糊精胰岛素包合物。在制备包合物时，PBS缓冲溶液的pH值为7.0；作为主体分子的产物B与胰岛素的摩尔比为1:1。
实施例5
产物A的合成
分别称取790mg EDC、470mg NHS、100mg含巯基氨基酸。在圆底烧瓶中，将含巯基氨基酸溶于第一反应溶剂中，然后加入EDC和NHS并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入160mg的环糊精，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，将混合物冷冻干燥，再加入丙酮超声0.5h，过滤除去丙酮，得到产物A。
在合成产物A时，所采用的含巯基氨基酸为半胱氨酸，第一反应溶剂为蒸馏水；环糊精是分子量为973的α-环糊精；含巯基氨基酸与第一催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含巯基氨基酸与环糊精的用量摩尔比为5:1。
产物B的合成
量取100mg含胍基氨基酸、150mg EDC和90mgNHS。在圆底烧瓶中，将含胍基氨基酸溶于第二反应溶剂中，加入第二催化剂并混合均匀，在室温下搅拌活化3h。反应完成之后，加入42mg的产物A，于室温下继续搅拌24h。反应结束后，除去第二反应溶剂，再依次加入二氯甲烷和丙酮分别超声0.5h，得到产物B。
在合成产物B时，所采用的含胍基氨基酸为Fmoc-Arg(pbf)-OH；第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；含胍基氨基酸与第二催化剂的用量摩尔比为1:5；EDC和NHS的用量摩尔比为1:1；含胍基氨基酸与产物A的用量摩尔比为5:1。
包合物的制备
取10mg胰岛素溶于50mL的PBS溶液，得到胰岛素溶液。将所制得的作为主体分子的产物B加入胰岛素溶液中，于室温下搅拌4h，得到环糊精胰岛素包合物。在制备包合物时，PBS缓冲溶液的pH值为7.0；作为主体分子的产物B与胰岛素的摩尔比为1:1。
实施例6至13
除了下表1所示的内容之外，采用与实施例1基本相同的方式进行。
然后，利用等摩尔连续变化法测定主体分子的产物B与胰岛素之间的最佳摩尔比。保持主体分子的产物B与胰岛素的总摩尔浓度不变([主体分子的产物B]t+[insulin]t＝M,M＝1×10-4mol/L)，胰岛素的摩尔分数(α)从0.1-0.9变化，并测定游离胰岛素与包合物中的胰岛素之间的荧光强度之差(ΔF)。然后将ΔF×[insulin]t相对于α作图，利用纵坐标最高点处对应的α值计算最佳包合比(结果参见图3)。从图3可以看出，在产物B与胰岛素的摩尔比为9:1至1:9的范围内，主体分子对客体分子均有包合作用。产物B与胰岛素的摩尔比优选在4:1至3:7的范围内，更优选在7:3至1:1的范围内，最优选是1.5:1。
表1.不同实施例中作为主体分子的产物B与胰岛素的摩尔分数比和ΔF×[insulin]t
实施例 产物B与胰岛素的摩尔分数比 ΔF×[insulin]<sub>t</sub>
实施例6 0.9:0.1 0.01259
实施例7 0.8:0.2 0.02326
实施例8 0.7:0.3 0.02772
实施例1 0.6:0.4 0.03369
实施例9 0.5:0.5 0.03024
实施例10 0.4:0.6 0.02723
实施例11 0.3:0.7 0.02489
实施例12 0.2:0.8 0.01917
实施例13 0.1:0.9 0.01090
试验例1：酶降解试验
为了评估包合物对活性分子例如胰岛素的保护作用，使用α-胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶在体外进行了酶促降解研究。首先，将胰岛素和实施例1制得的N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物分别分散在PBS溶液(pH＝6.8)中，然后在37℃下孵育4h。用Tris-HCl缓冲液(pH6.8)分别制备胰蛋白酶(1.2mg/mL)和α-胰凝乳蛋白酶(1.6mg/mL)溶液。接着，分别将不同的酶溶液加入两组样品，使胰岛素的终浓度为100μg/mL。将混合物在37℃下孵育，分别于15、30、45和60分钟，取出0.2mL的混合物等分试样，并加入150μL冰冷的0.1％三氟乙酸以终止反应。最后，使用HPLC方法测定所有样品的胰岛素浓度。
结果显示，对于游离胰岛素，在与α-胰凝乳蛋白酶孵育60分钟后，有96％的胰岛素被降解。然而，对于N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物来说，只有50％的胰岛素被降解。在胰蛋白酶存在的情况下，只有约12％的游离胰岛素未被降解，而N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物中胰岛素只降解了37％。酶降解试验表明，N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物能够很好地保护胰岛素免受胃肠道的酶促降解。
试验例2至5
采用与试验例1基本相同的方式进行，不同之处在于，分别采用实施例2至5所制得的包含物代替实施例1制得的包合物。结果参见下表2。
表2.不同实施例制得的包合物的酶促降解研究结果(60分钟)
Figure BDA0002714749170000111
试验例6：体外粘蛋白实验
将0.5mg/mL的粘蛋白溶于PBS缓冲溶液(pH 6.8)中。将羟丙基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH和N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH分别以0.3mg/mL的浓度分散在上述粘蛋白缓冲液中。在37℃下孵育2小时后，将混合物以22,000rpm离心10分钟，并使用高碘酸比色法测量上清液中未结合的粘蛋白。
结果显示，虽然羟丙基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH表现出一定程度的粘膜粘附，但N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH与粘蛋白的结合能力最强，分别是羟丙基-β-环糊精结合粘蛋白能力的3.1倍，羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH结合粘蛋白能力的2.3倍。N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH粘膜粘附性的显著增加可能是由于分子中巯基与粘液糖蛋白富含半胱氨酸的亚结构域之间形成了二硫键。
试验7：Caco-2细胞透过性实验
为了研究本发明制得的环糊精胰岛素包合物跨小肠上皮细胞能力，使用Caco-2细胞评估了游离胰岛素、羟丙基-β-环糊精胰岛素包合物、N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精胰岛素包合物、羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物和实施例1制得的N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物的透过性。将Caco-2细胞在12孔板上培养(孔径为0.4μm，直径为12mm，生长面积为1.12cm2)21天。然后，将细胞用HBSS溶液洗涤3次。实验前在孔板上部添加0.5mL的测试溶液并在孔板下部添加1.5mL的HBSS溶液。分别在30、60、90和120分钟后从孔板下部采集50μL的样品。通过HPLC技术测定胰岛素的浓度，并计算Caco-2细胞的表观渗透系数。
结果显示，游离胰岛素的表观渗透系数为0.52×10-5cm/s；羟丙基-β-环糊精胰岛素包合物的表观渗透系数为1.29×10-5cm/s；N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精胰岛素包合物的表观渗透系数为1.62×10-5cm/s；羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物的表观渗透系数为2.43×10-5cm/s；N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物的表观渗透系数为4.89×10-5cm/s。可以看出，N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物是游离胰岛素表观渗透系数的10倍左右。
试验例8：大鼠体内降糖作用实验
将大鼠禁食24h，并在鼠腹膜内注射链脲佐菌素使其诱发糖尿病。7天后，选择空腹血糖水平高于16.7mM的大鼠用于后续的降糖实验。实验前，所有的糖尿病大鼠禁食过夜，但可以自由饮水。将大鼠称重并随机分为6组，每组6只。前五组进行口服给药，第一组为蒸馏水，第二组是游离胰岛素溶液(胰岛素剂量为20单位/kg)；第三组是羟丙基-β-环糊精胰岛素包合物溶液(胰岛素剂量为20单位/kg)；第四组是N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精胰岛素包合物溶液(胰岛素剂量为20单位/kg)；第五组是实施例1制得的N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物溶液(胰岛素剂量为20单位/kg)。第六组为皮下注射胰岛素溶液(胰岛素剂量为1单位/kg)，生物利用度视为100％。在预定的时间点，从眼眶后静脉丛收集血液，接着4,000rpm离心5分钟以得到血浆。利用葡萄糖测定试剂盒(葡萄糖氧化酶法)检测血糖水平。计算相对生物利用度。
结果显示，蒸馏水和游离胰岛素溶液的相对生物利用度接近0％；羟丙基-β-环糊精胰岛素包合物溶液的相对生物利用度为2.03％；N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精胰岛素包合物溶液的相对生物利用度为4.58％；实施例1制得的N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物溶液的相对生物利用度为9.06％。可以看出，实施例1制得的N-乙酰基-L-半胱氨酸-羟丙基-β-环糊精-Fmoc-Arg(pbf)-OH胰岛素包合物能够显著提高胰岛素的体内降糖作用。
在此需要指出的是，以上实施例和试验例仅用于对本发明的技术方案做进一步的阐述，不能理解为是对本发明的技术方案做进一步的限定，本领域技术人员作出的非突出实质性特征和显著进步的发明创造，仍然属于本发明的保护范畴。

Claims (21)

1.一种用于包合药物的环糊精接枝共聚物，其特征在于，所述环糊精接枝共聚物包括：作为母体骨架的环糊精以及接枝在所述母体骨架上的含巯基氨基酸和含胍基氨基酸；所述含巯基氨基酸选自由半胱氨酸和N-乙酰基-L-半胱氨酸组成的组；所述含胍基氨基酸选自由不带有保护基团的精氨酸，pbf保护的精氨酸，Fmoc和pbf保护的精氨酸组成的组。
2.根据权利要求1所述的环糊精接枝共聚物，其特征在于，所述环糊精选自由α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精组成的组。
3.根据权利要求1所述的环糊精接枝共聚物，其特征在于，所述环糊精的分子量为973-1580Da。
4.一种制备权利要求1至3中任一项所述的环糊精接枝共聚物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将含巯基氨基酸溶于第一反应溶剂中，加入第一催化剂并混合均匀，将温度控制在20-60℃的范围并在该温度下搅拌，搅拌时间为0.5-24h；
（2）加入环糊精并在20-60℃下反应5-48h，得到第一反应产物，将所述第一反应产物进行冷冻干燥，得到冻干产物；
（3）向所述冻干产物中加入丙酮并进行0.5-2h的超声处理，再过滤除掉所述第一催化剂和未反应的含巯基氨基酸，得到产物A；
（4）将含胍基氨基酸溶于第二反应溶剂中，加入第二催化剂并混合均匀，将温度控制在20-60℃的范围并搅拌，搅拌时间0.5-24h；
（5）加入所述产物A并在20-60℃下反应5-48h，得到作为所述环糊精接枝共聚物的产物B。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
在步骤（5）中，加入所述产物A并在20-60℃下反应5-48h，得到第二反应产物，通过对所述第二反应产物进行减压抽滤，弃掉滤液从而除去所述第二反应产物中的所述第二反应溶剂；和/或
通过依次加入二氯甲烷和丙酮进行洗涤并过滤，从而除去所述第二反应产物中的第二催化剂和未反应的含胍基氨基酸。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
所述第一反应溶剂和所述第二反应溶剂独立地选自由水、甲酰胺、N ,N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、DMSO、四氢呋喃和哌啶组成的组；
所述第一催化剂和所述第二催化剂独立地选自由EDC和NHS组成的组。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
所述第一反应溶剂和所述第二反应溶剂独立地选自由水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO、四氢呋喃和哌啶组成的组；
所述第一催化剂和所述第二催化剂独立地选自由EDC和NHS组成的组。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其特征在于：
所述第一催化剂为EDC和NHS的组合；和/或
所述第二催化剂为EDC和NHS的组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第一催化剂中的EDC和NHS在所述第一催化剂中的用量摩尔比为（1:10）-（10:1）。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第一催化剂中的EDC和NHS的合计用量与所述含巯基氨基酸的用量的摩尔比为（1:5）-（5:1）。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述含巯基氨基酸的用量与所述环糊精的用量摩尔比为（1:8）-（24:1）。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第二催化剂中的EDC和NHS在所述第二催化剂中的用量摩尔比为（1:10）-（10:1）。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第二催化剂中的EDC和NHS的合计用量与含胍基氨基酸的用量的摩尔比为（1:5）-（5:1）。
14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述含胍基氨基酸的用量与所述产物A的用量摩尔比为（1:8）-（24:1）。
15.一种制备环糊精药物包合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将药物溶于PBS溶液中，得到含有药物的PBS溶液；
（2）再将权利要求4至14所述方法制得的所述产物B加入含有药物的PBS溶液中并搅拌，得到环糊精药物包合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于：
在步骤（1）中，在所述含有药物的PBS溶液中，药物的浓度为0.01mg/mL-10mg/mL；
在步骤（1）中，所述PBS缓冲溶液的pH值为4.0-8.0；
在步骤（1）中，所述药物为胰岛素、盐酸小檗碱或苦瓜提取物；
在步骤（2）中，所述搅拌在室温下进行，搅拌时间为3-5h；和/或
在步骤（2）中，所述产物B与药物的摩尔比为1:10-10:1。
17.根据权利要求1至3中任一项所述的环糊精接枝共聚物或者权利要求4至14中任一项所述的方法制得的环糊精接枝共聚物在制备药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述药物是含有胰岛素、盐酸小檗碱或苦瓜提取物作为生物活性成分的药物，其中所述环糊精接枝共聚物作为主体分子用于包载所述生物活性成分。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述生物活性成分是胰岛素。
20.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述药物为口服药物。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述口服药物是口服胰岛素药物。
CN202011070681.0A 2020-10-09 2020-10-09 一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用 Active CN112755197B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011070681.0A CN112755197B (zh) 2020-10-09 2020-10-09 一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011070681.0A CN112755197B (zh) 2020-10-09 2020-10-09 一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112755197A CN112755197A (zh) 2021-05-07
CN112755197B true CN112755197B (zh) 2023-01-13

Family

ID=75693046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011070681.0A Active CN112755197B (zh) 2020-10-09 2020-10-09 一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112755197B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116239708A (zh) * 2023-03-20 2023-06-09 山东滨州智源生物科技有限公司 一种封端聚轮烷及其制备方法和应用

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05331071A (ja) * 1992-01-17 1993-12-14 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
CN101148590A (zh) * 2007-11-09 2008-03-26 南开大学 环糊精修饰的CdTe量子点的水相制备方法
CN101461949A (zh) * 2009-01-09 2009-06-24 天津中医药大学 一种小檗碱环糊精包合物、其制剂和制备方法
CN102911380A (zh) * 2012-10-29 2013-02-06 北京爱美客生物科技有限公司 透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法
CN103143028A (zh) * 2013-03-26 2013-06-12 中国药科大学 巯基化两亲性壳聚糖聚合物载体及其药学组合物的制备及应用
CN103897700A (zh) * 2014-03-28 2014-07-02 东华大学 一种L-半胱氨酸/巯基丙酸修饰的CdTe量子点的制备方法
CN104383554A (zh) * 2002-09-06 2015-03-04 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CN105037739A (zh) * 2015-07-28 2015-11-11 四川大学 具有精氨酸穿膜作用的还原敏感型聚合物及其制备方法与应用
CN105754016A (zh) * 2016-03-09 2016-07-13 沈阳药科大学 一种新型生物粘附性巯基化壳聚糖的合成方法
CN109666087A (zh) * 2019-01-14 2019-04-23 哈尔滨师范大学 一种环糊精类衍生物及其制备方法与应用
CN110944718A (zh) * 2017-05-18 2020-03-31 里珍纳龙药品有限公司 环糊精蛋白质药物偶联物
CN111423591A (zh) * 2020-04-10 2020-07-17 黑龙江大学 一种基于透明质酸的双亲性接枝共聚物及其制备方法和应用

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05331071A (ja) * 1992-01-17 1993-12-14 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
CN104383554A (zh) * 2002-09-06 2015-03-04 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CN101148590A (zh) * 2007-11-09 2008-03-26 南开大学 环糊精修饰的CdTe量子点的水相制备方法
CN101461949A (zh) * 2009-01-09 2009-06-24 天津中医药大学 一种小檗碱环糊精包合物、其制剂和制备方法
CN102911380A (zh) * 2012-10-29 2013-02-06 北京爱美客生物科技有限公司 透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法
CN103143028A (zh) * 2013-03-26 2013-06-12 中国药科大学 巯基化两亲性壳聚糖聚合物载体及其药学组合物的制备及应用
CN103897700A (zh) * 2014-03-28 2014-07-02 东华大学 一种L-半胱氨酸/巯基丙酸修饰的CdTe量子点的制备方法
CN105037739A (zh) * 2015-07-28 2015-11-11 四川大学 具有精氨酸穿膜作用的还原敏感型聚合物及其制备方法与应用
CN105754016A (zh) * 2016-03-09 2016-07-13 沈阳药科大学 一种新型生物粘附性巯基化壳聚糖的合成方法
CN110944718A (zh) * 2017-05-18 2020-03-31 里珍纳龙药品有限公司 环糊精蛋白质药物偶联物
CN109666087A (zh) * 2019-01-14 2019-04-23 哈尔滨师范大学 一种环糊精类衍生物及其制备方法与应用
CN111423591A (zh) * 2020-04-10 2020-07-17 黑龙江大学 一种基于透明质酸的双亲性接枝共聚物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Evaluation of the Effectiveness of N-Acetylcysteine (NAC) and N-acetylcysteine-cyclodextrins Multi-Composite in Pseudomonas aeruginosa Biofilm Formation;Marta Guerini，等;《Journal of Drug Delivery Science and Technology》;20200229;第55卷;第1-17页 *
Inclusion complex based on N-acetyl-L-cysteine and arginine modified hydroxypropyl-β-cyclodextrin for oral insulin delivery;Siyi Li，等;《Carbohydrate Polymers》;20210131;第252卷(第15期);全文 *
L-cysteine and poly-L-arginine grafted carboxymethyl cellulose/Ag-In-S quantum dot fluorescent nanohybrids for in vitro bioimaging of brain cancer cells;Isadora C.Carvalho，等;《International Journal of Biological Macromolecules》;20190731;第133卷(第15期);第739-753页 *
新型生物粘附性材料――巯基聚合物粘附性和促吸收性研究进展;吴爽;《高分子通报》;20090131(第01期);第23-30页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112755197A (zh) 2021-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8404662B2 (en) Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
CN112755197B (zh) 一种环糊精药物包合物及其制备方法和应用
CA2818071C (en) Modified cyclodextrin ring compounds having exactly two hydroxyl moieties substituted with an amino acid for therapeutics delivery
AU2012247051B2 (en) Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant