CN105754016A - 一种新型生物粘附性巯基化壳聚糖的合成方法 - Google Patents

一种新型生物粘附性巯基化壳聚糖的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型生物粘附性巯基化壳聚糖的合成方法。本发明以巯基供体和壳聚糖为起始原料，以1?（3?二甲基氨丙基）?3?乙基碳二亚胺盐酸盐和1?羟基苯并三氮唑为缩合剂，选择合适的有机溶剂作为活化NAC的惰性溶剂，将巯基供体与壳聚糖分子的游离氨基相连，得到巯基化壳聚糖。与壳聚糖相比，巯基壳聚糖具有优良的水溶性，更强的荷正电性，显著改善的生物粘附性和生物相容性，可广泛应用于生物医药、食品、化工等领域。本发明在活化巯基供体的过程中将反应溶剂从去离子水变为惰性有机溶剂，有效避免了活化巯基供体的水解，提高了产物的游离巯基含量，确保了其生物效能的发挥。本发明制备条件温和，反应可控，制备过程简单，适于大规模连续生产。

Description

一种新型生物粘附性巯基化壳聚糖的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新型生物粘附性巯基化壳聚糖的合成方法，属于生物医药材料技术领域。
背景技术：
壳聚糖(Chitosan,CS)是自然界中存在的唯一碱性多糖，表面带正电荷，具有良好的水溶性、生物相容性、生物可降解性和生物粘附性，是一种优良的功能性生物材料。但是由于CS分子内存在强大的氢键作用，使得其不能直接溶解于水和一般有机溶剂，只能溶解于酸性溶液，这极大地限制了CS的应用。
巯基化壳聚糖(Thiolated chitosan，TCS)是将壳聚糖上的氨基与含巯基化合物反应而制得的具有游离巯基并且水溶性更好的聚合物。巯基基团的引入赋予CS更为优良的生物特性：①粘膜粘附性显著提高：TCS的游离巯基能与粘液层糖蛋白上的半胱氨酸形成二硫键，这种共价键相互作用强度远远高于非共价键。据报道，与未修饰的CS相比，巯基乙酸壳聚糖的粘附性提高了5-10倍，而巯基丁脒壳聚糖的粘附性则可提高140倍。②促渗透作用：TCS能够抑制酪氨酸磷酸酶活性，引起紧密连接相关蛋白的结构重组，调节单层上皮细胞间的流量，进而增加药物的细胞旁路吸收率。不仅如此，由于此过程主要依赖于易被氧化的谷胱甘肽，而TCS具有还原性，可以有效保护谷胱甘肽，进而增强药物的渗透性。③P-gp抑制作用：TCS能够与位于P-gp两个ATP结合结构域的Walker A共有序列上的半胱氨酸残基形成共价键，虽然半胱氨酸残基本身结构的改变并不影响P-gp作用的发挥，但是与TCS共价结合后产生的空间位阻会降低P-gp的催化活性，从而抑制其作用的发挥。④CYP450抑制作用：TCS对CYP3A代谢酶家族中的CYP3A4和CYP2A6均存在不同程度的抑制作用。⑤生物相容性进一步提高：与CS相比，TCS对红细胞的破坏作用明显减弱，几乎没有细胞毒性，在人体内可以完全降解。
巯基壳聚糖的合成方法通常是在壳聚糖的游离氨基上连接含巯基的基团实现的。研究表明，TCS上的游离巯基是保证其特性发挥的关键因素，巯基含量越高，TCS的生物效能越优良。因此，本发明的目的在于开发一种改良的TCS合成方法，以获得具有高含量游离巯基的TCS共聚物，确保其生物效能的发挥，满足应用需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是开发一种新型改良的TCS合成方法，使得产物具有较高的巯基取代度，以确保其生物效能的发挥。
本发明是通过如下技术方案实现的：
以巯基供体和CS为起始原料，以1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和1-羟基苯并三氮唑(HOBT)为缩合剂，包括如下合成步骤：
(1)将巯基供体、EDC·HCl和HOBT溶解于惰性有机溶剂中，室温下连续搅拌3-6小时得到活化巯基供体。
(2)将CS溶解于5～20％盐酸溶液中，制得浓度为0.8～1.25％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将步骤(1)所述的活化巯基供体加入到步骤(2)所述的CS溶液中，用NaOH调节pH值后，室温下避光反应3-6小时。
(4)纯化产物，除去未反应的巯基供体，将反应液用含1～5mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含0.5～1.5％NaCl的盐酸(1～5mmol/L)透析两次,再用含1～5mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12-14小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
步骤(1)所述的巯基供体可以为N-乙酰-L-半胱氨酸、半胱氨酸、巯基乙酸、4-巯基丁基脒中的一种。
步骤(1)所述的巯基供体、EDC·HCl和HOBT的摩尔量之比为10～1:9～0.5:8～0.5，优选范围为8～3:6～1:6～1。
步骤(1)所述的惰性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、无水乙醇、丙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷中的一种。
步骤(2)所述的壳聚糖，脱乙酰度范围为60～100％，分子量范围在1万～100万。
步骤(3)所述的活化巯基供体与CS的摩尔量之比为20～0.2：1，优选范围为10～1：1。
步骤(3)所述的pH值调节范围为3～7。
上述所得TCS总巯基含量可达到约800μmol/g，游离巯基含量可达到600μmol/g，即成功合成到壳聚糖上的巯基，有75％未被氧化，得到了较高的游离巯基产量，为效能的发挥提供了保障。
本发明的优点还在于制备条件温和，反应可控，制备过程简单。
采用上述方案后，与现有技术相比，本发明在活化巯基供体的过程中将反应溶剂从去离子水变为惰性有机溶剂，有效避免了反应过程中活化巯基供体的水解，提高了产物的游离巯基含量，确保了其效能的发挥。制备的巯基化壳聚糖与壳聚糖相比，具有更强的荷正电性，生物粘附性和生物相容性。
附图说明：
图1为按照实施例1合成壳聚糖-N-乙酰-L-半胱氨酸(CS-NAC)的反应示意图。
图2为按照实施例1合成CS-NAC的1H NMR图
图3为按照实施例1合成CS-NAC的X射线衍射图
图4为按照实施例1合成CS-NAC的差示扫描量热图。
具体实施方式：
下面结合实例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不受这些实例的任何限制。
实施例1
(1)将总质量为2g的N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)、EDC·HCl、HOBT(摩尔比为4:1:1)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下连续搅拌3-6小时以活化NAC。
(2)将CS溶解于20％盐酸溶液中，制得浓度为1.25％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将活化的NAC加入到CS溶液中(NAC与CS的摩尔比为4:1)，用NaOH调节pH为5后，室温下避光反应3-6小时。
(4)为纯化产物，除去未反应的NAC，将反应液用含5mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含1％NaCl的盐酸(5mmol/L)透析两次,再用含5mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
在412nm下对此聚合物冻干品进行测定，总巯基含量为600.2±28.8μmol/g，游离含量为：496.7±17.1μmol/g，二硫键含量为：103.5±19.4μmol/g；与文献报道(Schmitz,T,et al.Synthesis and characterization of a chitosan-N-acetylcysteine conjugate.International Journal of Pharmaceutics347.s 1–2(2008):79-85.)的数据(总巯基含量为325±41.8μmol/g，游离含量为：100.8±13.0μmol/g)相比，具有显著的优越性。
实施例2
(1)将总质量为2g的半胱氨酸、EDC·HCl、HOBT(摩尔比为10:9:1)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下连续搅拌3-6小时以活化半胱氨酸。
(2)将CS溶解于10％盐酸溶液中，制得浓度为0.8％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将活化的半胱氨酸加入到CS溶液中(半胱氨酸与CS的摩尔比为20:1)，用NaOH调节pH为4后，室温下避光反应3-6小时。
(4)为纯化产物，除去未反应的NAC，将反应液用含1mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含0.5％NaCl的盐酸(1mmol/L)透析两次,再用含1mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
在412nm下对此聚合物冻干品进行测定，总巯基含量为220.2±16.6μmol/g，游离含量为：125.7±27.1μmol/g，二硫键含量为：94.5±12.5μmol/g。
实施例3
(1)将总质量为2g的巯基乙酸(TGA),EDC·HCl,HOBT(摩尔比为10:0.5:8)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下连续搅拌3-6小时以活化TGA。
(2)将CS溶解于20％盐酸溶液中，制得浓度为1％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将活化的TGA加入到CS溶液中(TGA与CS的摩尔比为10:1)，用NaOH调节pH为5后，室温下避光反应3-6小时。
(4)为纯化产物，除去未反应的TGA，将反应液用含3mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含1％NaCl的盐酸(3mmol/L)透析两次,再用含3mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
在412nm下对此聚合物冻干品进行测定，总巯基含量为186.7±21.6μmol/g，游离含量为：118.7±17.5μmol/g，二硫键含量为：68.0±13.2μmol/g。
实施例4
(1)将总质量为1.3g的4-巯基丁脒,EDC·HCl,HOBT(摩尔比为1:9:8)溶解于无水乙醇中，室温下连续搅拌3-6小时以活化4-巯基丁脒。
(2)将CS溶解于20％盐酸溶液中，制得浓度为1.25％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将活化的4-巯基丁脒加入到CS溶液中(4-巯基丁脒与CS的摩尔比为0.2:1)，用NaOH调节pH为7后，室温下避光反应3-6小时。
(4)为纯化产物，除去未反应的4-巯基丁脒，将反应液用含5mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含1.5％NaCl的盐酸(5mmol/L)透析两次,再用含5mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
在412nm下对此聚合物冻干品进行测定，总巯基含量为76.7±9.3μmol/g，游离含量为：48.4±5.6μmol/g，二硫键含量为：28.3±7.2μmol/g。
实施例5
(1)将总质量为1.3g的NAC,EDC·HCl,HOBT(摩尔比为8:3:2)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下连续搅拌3-6小时以活化NAC。
(2)将CS溶解于20％盐酸溶液中，制得浓度为1.25％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将活化的NAC加入到CS溶液中(NAC与CS的摩尔比为6:1)，用NaOH调节pH为5后，室温下避光反应3-6小时。
(4)为纯化产物，除去未反应的NAC，将反应液用含5mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含1％NaCl的盐酸(5mmol/L)透析两次,再用含5mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
在412nm下对此聚合物冻干品进行测定，总巯基含量为778.7±39.3μmol/g，游离含量为：575.1±30.3μmol/g，二硫键含量为：203.6±17.9μmol/g。
实施例6
(1)将总质量为2g的TGA,EDC·HCl,HOBT(摩尔比为5:2:3)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下连续搅拌3-6小时以活化TGA。
(2)将CS溶解于15％盐酸溶液中，制得浓度为1.25％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将活化的TGA加入到CS溶液中(TGA与CS的摩尔比为1:1)，用NaOH调节pH为3后，室温下避光反应3-6小时。
(4)为纯化产物，除去未反应的TGA，将反应液用含5mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含1％TGA的盐酸(5mmol/L)透析两次,再用含5mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
在412nm下对此聚合物冻干品进行测定，总巯基含量为219.1±19.8μmol/g，游离含量为：132.6±22.3μmol/g，二硫键含量为：86.5±10.9μmol/g。
实施例7
(1)将总质量为2g的TGA,EDC·HCl,HOBT(摩尔比为3:5:4)溶解于四氢呋喃中，室温下连续搅拌3-6小时以活化TGA。
(2)将CS溶解于20％盐酸溶液中，制得浓度为1.25％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将活化的TGA加入到CS溶液中(TGA与CS的摩尔比为0.5:1)，用NaOH调节pH为6后，室温下避光反应3-6小时。
(4)为纯化产物，除去未反应的TGA，将反应液用含5mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含1％TGAl的盐酸(5mmol/L)透析两次,再用含5mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
在412nm下对此聚合物冻干品进行测定，总巯基含量为98.9±12.3μmol/g，游离含量为：72.5±8.4μmol/g，二硫键含量为：26.4±5.6μmol/g。
实施例8
(1)将总质量为2g的NAC,EDC·HCl,HOBT(摩尔比为3:1:1)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下连续搅拌3-6小时以活化NAC。
(2)将CS溶解于15％盐酸溶液中，制得浓度为1.25％(w/v)的聚合物溶液。
(3)将活化的NAC加入到CS溶液中(NAC与CS的摩尔比为5:1)，用NaOH调节pH为4后，室温下避光反应3-6小时。
(4)为纯化产物，除去未反应的NAC，将反应液用含5mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含1％NaCl的盐酸(5mmol/L)透析两次,再用含5mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12小时,全部透析过程均在4℃避光下进行。将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后即得。
在412nm下对此聚合物冻干品进行测定，总巯基含量为526.6±33.3μmol/g，游离含量为：442.3±28.7μmol/g，二硫键含量为：84.3±15.1μmol/g。

Claims (9)

1.一种新型生物粘附性巯基化壳聚糖的合成方法，其特征在于，工艺步骤如下：
（1）将巯基供体、1-（3-二甲基氨丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑溶解于惰性有机溶剂中，室温下连续搅拌3～6小时得活化巯基供体；
（2）将壳聚糖溶解于5～20%盐酸溶液中，制得浓度为0.8～1.25%（w/v）的聚合物溶液；
（3）将步骤（1）所述的活化巯基供体加入到步骤（2）所述的壳聚糖溶液中，用NaOH调节pH值后，室温下避光反应3～6小时。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将步骤（3）的反应液用含1～5mmol/L的盐酸溶液透析1次,用含0.5～1.5% NaCl的盐酸(1～5 mmol/L)透析两次,再用含1～5 mmol/L的盐酸溶液透析2次,每次透析时间分别为12-14小时,全部透析过程均在4℃避光下进行，将透析后溶液取出，过0.8μm滤膜除去杂质,经过冷冻干燥后得纯化的巯基化壳聚糖。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中巯基供体为N-乙酰-L-半胱氨酸、半胱氨酸、巯基乙酸、4-巯基丁基脒中的一种。
4.如权利要求1-3任何一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中巯基供体、1-（3-二甲基氨丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为10～1:9～0.5:8～0.5，优选范围为8～3:6～1:6～1。
5.如权利要求1-4任何一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的惰性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、无水乙醇、丙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷中的一种。
6.如权利要求1-5任何一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中活化巯基供体与壳聚糖的摩尔比为20～0.2：1，优选为10～1：1。
7.如权利要求1-6任何一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤步骤（3）中pH值调节范围为3～7。
8.如权利要求1-7任何一项所述的合成方法，其特征在于，所述的壳聚糖的脱乙酰度为60～100%，分子量为1万～100万。
9.如权利要求1-7任何一项所述的合成方法，其特征在于，所述的巯基化壳聚糖的总巯基含量可达到约800μmol/g，游离巯基含量可达到约600μmol/g。
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