CN107955079B - 双聚唾液酸仿生材料及其制备方法 - Google Patents

双聚唾液酸仿生材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种双聚唾液酸仿生材料的制备方法：将聚唾液酸(PSA)还原胺化形成PSA‑NH2；将N‑乙酰神经氨酸进行衍生化，包括脱乙酰、还原端胺化和非还原端氧化形成醛基，得到含醛基唾液酸衍生物；通过交联剂N‑羟基琥珀酰亚胺活性酯将含醛基唾液酸衍生物与PSA‑NH2连接形成含双聚唾液酸仿生材料(CHO‑Sia‑(PSA)2)。本发明还提供了一种采用上述制备方法所得到的双聚唾液酸仿生材料。本发明还提供了一种双聚唾液酸修饰的复合物，由上述双聚唾液酸仿生材料与药物蛋白或含伯胺基化合物在氰基硼氢化钠的催化作用下反应后得来。本发明的双聚唾液酸仿生材料可以降低复合物的免疫原性，增强免疫识别和伪装逃避作用，可提高复合物在体内的稳定性、相容性和血液循环时间。

Description

双聚唾液酸仿生材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术和材料领域，尤其涉及一种双聚唾液酸仿生材料及其制备方法。
背景技术
聚唾液酸(PSA)是由某些细菌和哺乳动物细胞产生的线性唾液酸聚合物，在许多生物过程中起着重要的作用。PSA上每个唾液酸残基都带有羧基，使得PSA大分子表面带有强负电荷，也造成PSA长链相互排斥。在哺乳动物中，PSA主要以双链形式存在于神经粘附分子 (NCAM)上，参与细胞与细胞、细胞与机体间的作用，主要在细胞通讯、受精生殖、胚胎发育、肿瘤迁移等过程发挥生物学功能，存在于胚胎、婴儿、精子顶部和部分肿瘤细胞上；另外在人乳/小鼠乳中的CD36蛋白也含有寡聚唾液酸，患阿尔茨海默氏症和帕金森症患者的大脑也发现有PSA，另外神经分裂患者脑部NCAM上PSA聚合度比较小。PSA的主要存在形式是N-乙酰神经氨酸。PSA的聚合度在2-400dp左右，聚合度为2-20dp的称为寡聚唾液酸，聚合度大于21dp的称为聚唾液酸。目前，通过肠杆菌发酵获得PSA分子量最高可达 800dp。
唾液酸通常连接方式为：以α2,3-或α2,6-糖苷键连接到半乳糖/半乳糖胺上，作为糖蛋白或糖脂上糖缀合物末端糖基；或以α2,8连接形成同聚物连接到NCAM或部分糖脂上。从唾液酸的连接方式可以看出，PSA还原端与半乳糖连接，暴露在外侧糖链结构的是非还原端(含 C7-C9醇羟基)。由于PSA在人体具有非免疫原特性，它被广泛用作生物材料。如英国Lipxen 公司将PSA非还原端(即生物识别端)C7-C9位衍生化变成-CHO、-NH2等，然后用于修饰胰岛素、天冬氨酸酶、SOD酶等，可以起到使用聚乙二醇修饰后一样的效果。
从现有技术可看出，对聚唾液酸或寡聚唾液酸衍生化方式主要集中于对非还原端的 C7-C9羟基或羧基的改造，但是这些方法将还原端完全暴露在外端，而具有免疫识别作用的非还原端C7-C9羟基则被破坏或掩蔽，无法完全发挥PSA非免疫原性作用。而将还原端露在外面，PSA衍生物股仅能起到和PEG一样的水溶胀隔绝作用。
此外，PSA能够与其它物质复合形成功能聚合物。例如将癸胺与PSA的羧基进行随机反应形成复合物用于包埋疏水药物。此外，还有文章公开了将唾液酸单体与十八胺在EDC和 NHS催化作用反应形成两性材料，可以形成脂质体包裹地塞米松和阿霉素，有效抑制肿瘤生长。这种衍生化方式虽然保留唾液酸单体的C7-C9羟基，但是不适合用于聚唾液酸或寡聚唾液酸的衍生化，因为十八胺还可以与PSA上其他羧基发生反应。另外，也有利用PSA遇酸容易降解的机理制成靶向药物。
对于PSA还原端改性应用方面，所采用NaIO4氧化非还原端形成醛基的方法使用NaIO4氧化破坏还原端C7-C9醇羟基，无法保留聚唾液酸发挥生物功能所需的必要基团。一般情况下，动物细胞中NCAM上PSA为20-200dp左右，如20dp左右的PSA能与SIGLEC-11作用而起到抗炎症作用；而精子顶端上PSA大约45-60dp左右，可以保护精子免受雌性生殖道免疫系统攻击。因此，在人体内，只有一定聚合度、露出非还原端的PSA才能发挥生物功能。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种双聚唾液酸仿生材料及其制备方法，本发明的双聚唾液酸仿生材料可以降低复合物的免疫原性，增强免疫识别和伪装逃避作用，可提高复合物在体内的稳定性、相容性和血液循环时间。
在一方面，本发明提供了一种双聚唾液酸仿生材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚唾液酸(PSA)溶于缓冲溶液中，调节pH至7.0-8.0，加入活化剂后在35-40℃下反应6-12h，聚唾液酸的还原端发生还原氨化反应后生成伯胺基，得到活化的聚唾液酸(PSA-NH2)；其中，活化剂为氰基硼氢化钠(NaCNBH3)或氢化钠(NaH)；
优选地，活化剂为氰基硼氢化钠(NaCNBH3)，调节pH至7.0；反应温度为37℃；
(2)在含有碱的溶剂中在70-80℃下反应12-24h后，调节pH至7.0-7.5，得到脱乙酰唾液酸衍生物；其中，所述溶剂为水和有机溶剂；
优选地，在80℃下反应12-24h后，调节pH至7.0；
(3)将脱乙酰唾液酸衍生物溶于缓冲溶液中，调节pH至7.0-7.5，加入活化剂，在45-55℃下反应12-24h，脱乙酰唾液酸衍生物的两个还原端发生还原氨化反应后生成伯胺基，得到双胺基唾液酸衍生物；其中，活化剂为氰基硼氢化钠(NaCNBH3)或氢化钠(NaH)；
优选地，调节pH至7.0，加入NaCNBH3，在50℃下反应12-24；
(4)将双胺基唾液酸衍生物与高碘酸盐在35-40℃下避光震荡反应15-60min，得到含醛基唾液酸衍生物；此步骤中，双胺基唾液酸衍生物的非还原端(C7-C9上醇羟基)氧化形成活性醛基；其中，高碘酸盐为高碘酸钠(NaIO4)和/或高碘酸钾(KIO4)；
优选地，高碘酸盐为高碘酸钠(NaIO4)，反应温度为37℃；
(5)将含醛基唾液酸衍生物与交联剂N-羟基琥珀亚酰胺脂肪酸活性酯(DSG)在溶剂中于35-40℃下震荡反应2-4h，其中，溶剂为水和有机溶剂；再加入步骤(1)得到的活化的聚唾液酸(PSA-NH2)继续反应2-4h，得到双聚唾液酸仿生材料(CHO-Sia-(PSA)2)。
进一步地，在步骤(1)和步骤(3)中，缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液或巴比妥钠-盐酸缓冲液溶液。
进一步地，在步骤(1)-步骤(3)中，使用氯化铵或氢氧化钠调节pH。
进一步地，在步骤(1)中，聚唾液酸的分子量为6kDa-100kDa。
优选地，聚唾液酸的分子量为40-50kDa。
进一步地，在步骤(1)中，聚唾液酸和活化剂的质量比为1:2.5-3.5。
优选地，聚唾液酸和活化剂的质量比为1:2.5。
进一步地，在步骤(2)中，碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
优选地，碱为氢氧化钠。
进一步地，在步骤(2)和步骤(5)中，有机溶剂为乙醇、二甲亚砜(DMSO)和N,N’- 二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种。
优选地，在步骤(2)中，有机溶剂为乙醇和二甲亚砜；在步骤(5)中，有机溶剂为二甲亚砜。
在一具体实施例中，步骤(2)中，有机溶剂为乙醇和二甲亚砜，其中，N-乙酰神经氨酸、碱、水、乙醇和二甲亚砜的用量分别为1g、8g、60mL、200mL和300mL。
进一步地，在步骤(3)中，脱乙酰唾液酸衍生物与活化剂的质量比为1:5。
进一步地，在步骤(4)中，高碘酸盐的浓度为0.1-0.2mol/L。
进一步地，在步骤(4)中，震荡反应后还包括加入乙二醇终止反应的步骤。
步骤(1)的反应方程路线如下：
Figure BDA0001460806490000031
步骤(2)-步骤(5)的反应路线如下：
Figure BDA0001460806490000041
路线中R1代表戊二酰基。
在另一方面，本发明还提供了一种采用上述制备方法所得到的双聚唾液酸仿生材料 (CHO-Sia-(PSA)2)。其结构示意如下：
Figure BDA0001460806490000042
其中，X代表醛基，Sia代表衍生化唾液酸，NeuAc表示PSA上N-乙酰神经氨酸残基。
在又一方面，本发明还提供了一种双聚唾液酸修饰的复合物，由上述双聚唾液酸仿生材料与药物蛋白或含伯胺基化合物在氰基硼氢化钠的存在下反应后得来。
进一步地，其反应条件为在40-45℃下反应1-3h。
进一步地，其反应路线如下：
Figure BDA0001460806490000043
其中，路线中R1代表戊二酰基，
Figure BDA0001460806490000044
代表药物蛋白或其他含伯胺基化合物。
进一步地，药物蛋白为尿酸酶、L-天冬氨酸酶、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、胰岛素或腺苷酸脱氨酶。
进一步地，含伯胺基化合物为氨基修饰的聚二甲基硅氧烷(PDMS)、正十八胺、石墨烯、脂肪胺或磷脂酰乙醇胺。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明构建的类似于PSA-NCAM上的双聚唾液酸仿生材料，可用于修饰药物蛋白或改性体内植入元器件封装材料。该仿生材料与药物蛋白、表面胺基化的硅橡胶(PDMS)和石墨烯等材料在催化剂催化作用下反应，使得上述材料连接上双聚唾液酸链，也可以将该仿生材料与脂肪胺或磷脂酰乙醇胺等形成两性纳米胶束用于包裹疏水性药物。所得的双聚唾液酸修饰的复合物模拟人体NCAM上PSA，可保留PSA非还原端并暴露于外侧，能够保留完整的PSA具备的免疫识别和伪装逃避功能，起到与人体细胞内聚唾液酸相同的免疫识别作用，可大大降低修饰物在体内的免疫原性和抗酶解能力，可提高双聚唾液酸修饰的复合物在体内的稳定性、生物相容性或血液循环时间。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明实施例2-8的反应路线示意图；
图2是本发明所使用的PSA的NMR共振氢谱图；
图3是本发明实施例8所制备的十八烷基-Sia-(PSA)2的NMR共振氢谱图；
图4是本发明实施例8所制备的十八烷基-Sia-(PSA)2的红外光谱；
图5是本发明实施例8所制备的十八烷基-Sia-(PSA)2的细胞毒性(MTT)实验结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将1g数均分子量约为45kDa的聚唾液酸溶于100mL磷酸盐缓冲液(pH 7.4，25mM)，加入10g氯化铵和2.5g氰基硼氢化钠，在恒温水浴37℃反应6-12h，用茚三酮的显色反应监测还原胺化的程度，直至将聚唾液酸还原端全部还原胺化。反应溶液经过透析，乙醇沉淀和冷冻干燥获得样品PSA-NH2。
本实施例中，还可以使用分子量为6kDa、20kDa、80kDa或100kDa的聚唾液酸作为原料，本实施例中的氰基硼氢化钠还可以替换为氢化钠。
实施例2
将1g N-乙酰神经氨酸溶于60mL水，加入20mL 10M氢氧化钠水溶液、200mL乙醇和300mL DMSO。将上述混合液在80℃下水浴反应14h。然后取反应液用001型阳离子交换树脂吸附，再用HCl洗脱出衍生化的脱乙酰唾液酸，中和，冷冻干燥获得脱乙酰唾液酸衍生物。
本实施例中的氢氧化钠水溶液还可以替换为氢氧化钾水溶液。
实施例3
将0.5g脱乙酰唾液酸衍生物溶于50mL磷酸盐缓冲液(pH 7.4，25mM)，加入10g氯化铵和2.5g氰基硼氢化钠，在恒温水浴50℃反应12-16h，将聚唾液酸还原端全部还原胺化。取反应液用001型阳离子交换树脂吸附，再用HCl洗脱出衍生化的脱乙酰唾液酸，中和，冷冻干燥获得双胺基唾液酸衍生物。
本实施例中，氰基硼氢化钠还可以替换为氢化钠。
实施例4
将200mg双胺基唾液酸衍生物溶于50mL去离子水，置于加盖试管，加入10mL 0.1M高碘酸钠室温避光震荡15-60min，加10mL乙二醇终止反应，然后反应液再用001型阳离子交换树脂吸附，用HCl洗脱出衍生化的唾液酸(含双胺基、醛基)，中和、冷冻干燥获得含醛基唾液酸衍生物。
本实施例中，高碘酸钠还可以用高碘酸钾代替。
实施例5
将200mg含醛基唾液酸衍生物的干燥样品溶于DMSO:H2O(体积比＝9:1)中，加入过量的琥珀酸辛二酸戊二酸盐(DSG)，在室温下振荡反应2-4h，然后再加入100mg实施例1制备的PSA-NH2，继续反应2-4h，反应液用乙醇沉淀，获得双聚唾液酸仿生材料 (CHO-Sia-(PSA)2)。
实施例6
将200mg CHO-Sia-(PSA)2与1g尿酸酶溶于50mL磷酸缓冲液中，加入0.6g氰基硼氢化钠，水浴40℃下过夜反应，用截留分子量100kDa离心超滤膜分离纯化，冷冻干燥，获得“尿酸酶-Sia-(PSA)2”。
实施例7
将200mg CHO-Sia-(PSA)2溶于50mL磷酸缓冲液中，置于干净烧杯中，放入一片大小为1cm×1cm×0.2cm的有机硅橡胶(PDMS，其表面经氨基修饰)，加入0.4g氰基硼氢化钠，混匀，在水浴40℃过夜反应，捞起，去离子水洗涤3次，风干获得“PDMS-Sia-(PSA)2”。
实施例8
将500mg CHO-Sia-(PSA)2溶于50mL DMSO中，置于干净烧杯中，加入0.7g氰基硼氢化钠和200mg正十八胺，混匀，在水浴40℃过夜反应，旋转蒸发除去DMSO，水洗，收集上层有机相，既是两亲性复合物“十八烷基-Sia-(PSA)2”。
图3是十八烷基-Sia-(PSA)2的NMR共振氢谱图，与图2相比，出现3.4ppm处的化学位移，表明新引入的十八烷基的产生。
图4是十八烷基-Sia-(PSA)2的红外光谱，从图中可看出，引入十八烷基后，PSA红外谱图发生明显变化，尤其是3000-3500cm-1左右出现较大吸收。
图5是十八烷基-Sia-(PSA)2的细胞毒性(MTT)实验结果，图中，A、B、C、D、E分别代表培养1天、7天、14天、21天和28天的人脐静脉内皮细胞照片，从图中可看出，在整个培养过程中，细胞的数目并未发生明显减少，形态未发生变化，表明十八烷基-PSA复合物对细胞没有毒性，进一步说明本发明的方法所制备的产物在体内具有很好的稳定性和生物相容性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种双聚唾液酸仿生材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将聚唾液酸溶于缓冲溶液中，调节pH至7.0-8.0，加入活化剂后在35-40℃下反应，所述聚唾液酸的还原端发生还原氨化反应后生成伯胺基，得到活化的聚唾液酸；其中，所述活化剂为氰基硼氢化钠；
(2)将N-乙酰神经氨酸在含有碱的溶剂中在70-80℃下反应12-24h后，调节pH至7.0-7.5，得到脱乙酰唾液酸衍生物；其中，所述溶剂为水和有机溶剂；
(3)将所述脱乙酰唾液酸衍生物溶于缓冲溶液中，调节pH至7.0-7.5，加入所述活化剂，在45-55℃下反应，所述脱乙酰唾液酸衍生物的还原端发生还原氨化反应后生成伯胺基，得到双胺基唾液酸衍生物；
(4)将所述双胺基唾液酸衍生物与高碘酸盐在35-40℃下反应，得到含醛基唾液酸衍生物；其中，所述高碘酸盐为高碘酸钠和/或高碘酸钾；
(5)将所述含醛基唾液酸衍生物与N-羟基琥珀酰亚胺 脂肪酸活性酯在溶剂反应，其中，所述溶剂为水和有机溶剂，反应温度为35-40℃；再加入所述活化的聚唾液酸继续反应2-4h，得到所述双聚唾液酸仿生材料。
2.根据权利要求1所述的双聚唾液酸仿生材料的制备方法，其特征在于：在步骤(1)和步骤(3)中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液或巴比妥盐酸缓冲溶液。
3.根据权利要求1所述的双聚唾液酸仿生材料的制备方法，其特征在于：在步骤(1)和步骤(3)中，还原氨化反应在氯化铵的存在下进行。
4.根据权利要求1所述的双聚唾液酸仿生材料的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述聚唾液酸的分子量为6kDa-100kDa。
5.根据权利要求1所述的双聚唾液酸仿生材料的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述聚唾液酸和活化剂的质量比为1:2.5-3.5。
6.根据权利要求1所述的双聚唾液酸仿生材料的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
7.根据权利要求1所述的双聚唾液酸仿生材料的制备方法，其特征在于：在步骤(2)和步骤(5)中，所述有机溶剂为乙醇、二甲亚砜和N,N -二甲基甲酰胺中的一种或几种。
8.一种根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法所得到的双聚唾液酸仿生材料。
9.一种双聚唾液酸修饰的复合物，其特征在于：由权利要求8所述的双聚唾液酸仿生材料与含伯胺基化合物在氰基硼氢化钠的存在下反应后得来。
10.根据权利要求9所述的双聚唾液酸修饰的复合物，其特征在于：所述含伯胺基化合物为药物蛋白，所述药物蛋白为尿酸酶、天冬氨酸酶、促红细胞生成素、干扰素、胰岛素或腺苷酸脱氨酶。
11.根据权利要求9所述的双聚唾液酸修饰的复合物，其特征在于：所述含伯胺基化合物为氨基修饰的聚二甲基硅氧烷、脂肪胺或磷脂酰乙醇胺。
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CN103834033B (zh) * 2013-12-04 2016-03-23 江南大学 一种聚唾液酸-壳聚糖衍生物水凝胶的制备方法

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