CN103834033B - 一种聚唾液酸-壳聚糖衍生物水凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种聚唾液酸-壳聚糖衍生物水凝胶的制备方法，属于功能性生物高分子材料技术领域。本发明的生物材料水凝胶主要由壳聚糖衍生物与聚唾液酸连接而成，能形成水凝胶和纳米颗粒。该材料可以应用于药物包埋、医用敷料、膜材料和组织工程材料等领域，具有抗菌性能、生物相容性、低免疫原性及生物可降解性能。

Description

一种聚唾液酸-壳聚糖衍生物水凝胶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种聚唾液酸-壳聚糖衍生物水凝胶的制备方法，属功能性生物高分子材料技术领域。
背景技术
壳聚糖（chitosan）是甲壳素(chitin)部分或全部脱乙酰基后的产物，是带正电的阳离子聚合物，可与阴离子聚合物形成不溶于水的复合材料，在生物材料领域有很大的应用潜力。在pH低于6，壳聚糖带正电，在pH大于6.5，壳聚糖去质子化，化学性质活泼，且在高pH下，壳聚糖会形成网状结构（水凝胶或膜）。
壳聚糖具有生物可降解性和生物相容性，抗原性较小。许多研究者将壳聚糖广泛应用于医学和医药领域，比如用作皮肤敷料和伤口修复材料，因为壳聚糖能帮助伤口愈合（止血作用、加速组织再生和刺激成纤细胞合成胶原）。壳聚糖也应用于各种药物的包埋用做缓释材料；在组织工程上，壳聚糖复合材料也现强大应用价值。
聚唾液酸（Polysialicacid）是以唾液酸（sialicacid,NeuAc）单体以α-2,8糖苷键连接而成的同聚物（聚合度50-400dp），是一些哺乳动物细胞表面糖蛋白的组成部分和少数几种细菌（奈瑟氏脑膜炎球菌，大肠杆菌K1株等）的胞外多糖组分。α-2,8连接的聚唾液酸在细菌多糖中是唯一非免疫原性的（不引起哺乳动物个体内的T细胞或抗体应答），这也是这些细菌容易侵入哺乳动物和人体而不被抗体细胞发现的原因。目前，许多研究把聚唾液酸应用于药物蛋白修饰以替代PEG，也用作小分子药物的包埋材料和神经细胞组织工程材料。
在新生婴儿大脑的聚唾液酸含量比较高，成人之后，体内的细胞表面神经节苷酯（GM）中有较短的寡聚唾液酸（5～9dp），并认为该寡聚物可有效地导致或者保持对PSA的免疫耐受性。另外，寡聚唾液酸对神经细胞再生具有促进作用。中国专利ZL200610011918.1中描述了一种利用唾液酸乳糖与壳聚糖形成一种能吸附流感病毒的材料；另外加拿大科学家(US20120294904A1)把聚唾液酸与N-三甲基壳聚糖直接反应，合成一种可用于包埋抗癌药物的纳米材料。但是，由于聚唾液酸带负电，壳聚糖带正电，两者在水溶液混合反应时容易形成沉淀，而无法形成水凝胶。另外，在一些催化剂如TPP的作用下，酸性条件下的壳聚糖及其衍生物容易发生自聚合。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚唾液酸-壳聚糖衍生物水凝胶的制备方法，采用活化的聚唾液酸的醛基（-CHO）直接与高取代度的壳聚糖衍生物上氨基（-NH2）进行化学反应，获得一种新型水凝胶生物材料。该生物材料可以应用于组织工程，尤其是中枢神经或坐骨神经细胞的组织工程，也可用于药物包埋和创面辅料。
本发明的技术方案：一种聚唾液酸-壳聚糖衍生物水凝胶的制备方法，由活化的聚唾液酸与高取代度壳聚糖衍生物连接而成，表示为CS-NH-CHO-PSA，其中：CS为高度衍生物化的壳聚糖，PSA表示为聚唾液酸，醛基和氨基在氰基硼氢化钠（NaBH3CN）催化作用下形成Schiff碱。
壳聚糖衍生物包括：羧甲基纤维素壳聚糖、羟丙基壳聚糖、N-三甲基壳聚糖等，其中壳聚糖衍生物上-NH2的取代度为50%~85%，分子量为20kDa~500kDa，水溶性好，能形成水凝胶。
壳聚糖衍生物与活化的聚唾液酸之间的Schiff碱反应：
工艺为：
（1）活化的聚唾液酸的制备
聚唾液酸纯品在高碘酸钠的作用下，非还原末端唾液酸的C-8和C-9上的邻二醇结构被氧化为活性醛基。将100mg纯化的聚唾液酸与10mL0.1mol/L高碘酸钠混合，在20℃水浴避光振荡15min。再加入20mL乙二醇终止反应，继续振荡30min，反应液在0.02%(NH4)2CO3溶液中透析（截留分子量为7kDa）24h，浓缩冻干后得到活化的聚唾液酸产品。
（2）PSA-NH-CHO-CS水凝胶的制备
将壳聚糖衍生物溶解于20~50mM、pH为5-8的磷酸缓冲液或乙酸缓冲液中，壳聚糖衍生物浓度5-50g/L，按照一定摩尔比例CS:PSA=1:1-2，加入活化的聚唾液酸和NaBH3CN，使NaBH3CN终浓度达5mg/mL，置于密封管中在25℃下振荡2~24h，结束后，反应液用分子量为20kDa的透析膜进行透析处理，除去没有反应的小分子和聚唾液酸，凝胶液冷冻干燥后即得到最终产品CS-NH-CHO-PSA水凝胶。
活化的聚唾液酸是指聚唾液酸的非还原末端的C8,C9上羟基在高碘酸纳作用下，形成活性醛基。
壳聚糖衍生物是指：羧甲基纤维素壳聚糖、羟丙基壳聚糖、N-三甲基壳聚糖，其中壳聚糖衍生物上-NH2的取代度为50%~85%，分子量为20kDa~500kDa，水溶性好，能形成水凝胶。
壳聚糖衍生物与活化的聚唾液酸是通过schiff碱反应，形成稳定的化学结构。
本发明的有益效果：本发明的生物材料水凝胶，主要由壳聚糖衍生物与聚唾液酸组成，能形成水凝胶和纳米颗粒。该材料可以应用于药物包埋、医用敷料、膜材料和组织工程材料等领域，具有抗菌性能、生物相容性、低免疫原性及生物可降解性能。
具体实施方式
本发明在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明目的，而不是用来限制本发明的范围。
实施例1：活化聚唾液酸的制备
将500mg纯化的聚唾液酸与50mL0.1mol/L高碘酸钠混合，在20℃水浴避光振荡15min。再加入100mL乙二醇终止反应，继续振荡30min，反应液在0.02%(NH4)2CO3溶液中透析（截留分子量为7kDa）24h，浓缩冻干后得到活化的聚唾液酸产品。
实施例2：聚唾液酸-羧甲基壳聚糖水凝胶的制备
将取代度为80%、分子量约为20kDa的羧甲基纤维素壳聚糖溶解于20mM、pH为6.5的磷酸缓冲液中，浓度5~50g/L，按照一定摩尔比例CS:PSA=1:1加入活化的聚唾液酸溶液，加入NaBH3CN（终浓度达5mg/mL），置于密封管中在25℃下振荡4h。结束后，反应液用分子量为20kDa的透析膜进行透析处理，除去没有反应的小分子和聚唾液酸，凝胶液冷冻干燥后即得到最终产品。
实施例3：聚唾液酸-羟丙基壳聚糖水凝胶的制备
将取代度为55%、分子量约为20kDa的羟丙基壳聚糖溶解于20mM、pH为6.0的磷酸缓冲液中，浓度5~50g/L，按照一定摩尔比例CS:PSA=1:1.5加入活化的聚唾液酸溶液，加入NaBH3CN（终浓度达5mg/mL），置于密封管中在25℃下振荡4h。结束后，反应液用分子量为20kDa的透析膜进行透析处理，除去没有反应的小分子和聚唾液酸，凝胶液冷冻干燥后即得到最终产品。
实施例4：聚唾液酸-N-三甲基壳聚糖水凝胶的制备
将取代度为60%、分子量为10～30kDa的羧甲基纤维素壳聚糖溶解于20mM、pH为6.0的乙酸缓冲液中，浓度5~50g/L，按照一定摩尔比例CS:PSA=1:2加入活化的聚唾液酸溶液，加入NaBH3CN（终浓度达5mg/mL），置于密封管中在25℃下振荡4h。结束后，反应液用分子量为20kDa的透析膜进行透析处理，除去没有反应的小分子和聚唾液酸，凝胶液冷冻干燥后即得到最终产品。

Claims (1)

1.一种聚唾液酸-壳聚糖衍生物水凝胶的制备方法，其特征在于：由活化的聚唾液酸与壳聚糖衍生物连接而成，表示为CS-NH-CHO-PSA，其中：CS为壳聚糖衍生物，PSA表示为聚唾液酸；工艺为：
（1）活化的聚唾液酸的制备
聚唾液酸纯品在高碘酸钠的作用下，非还原末端唾液酸的C-8和C-9上的邻二醇结构被氧化为活性醛基：将100mg纯化的聚唾液酸与10mL0.1mol/L高碘酸钠混合，在20℃水浴避光振荡15min，再加入20mL乙二醇终止反应，继续振荡30min，反应液在0.02%(NH4)2CO3溶液中透析，截留分子量为7kDa，透析24h，浓缩冻干后得到活化的聚唾液酸；
（2）CS-NH-CHO-PSA水凝胶的制备
将壳聚糖衍生物溶解于20~50mM、pH为5-8的磷酸缓冲液或乙酸缓冲液中，壳聚糖衍生物浓度5~50g/L，按照一定摩尔比例CS:PSA=1:1-2，加入活化的聚唾液酸和NaBH3CN，使NaBH3CN终浓度达5mg/mL，置于密封管中在25℃下振荡2~24h，结束后，反应液用截留分子量为20kDa的透析膜进行透析处理，除去没有反应的小分子和聚唾液酸，凝胶液冷冻干燥后即得到最终产品CS-NH-CHO-PSA水凝胶；
壳聚糖衍生物是指：羧甲基纤维素壳聚糖、羟丙基壳聚糖或N-三甲基壳聚糖，其中壳聚糖衍生物上-NH2的取代度为50%~85%，分子量为20kDa~500kDa，水溶性好，能形成水凝胶。
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