JPH0269501A - アミノエチル化水溶性高分子とその製法 - Google Patents
アミノエチル化水溶性高分子とその製法Info
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、酵素、抗体などの蛋白質、ホルモン、ペプチ
ド、医薬品などの生化学物質の化学修飾に用いるに適し
た水溶性高分子化合物及びその製造方法に関する。
ド、医薬品などの生化学物質の化学修飾に用いるに適し
た水溶性高分子化合物及びその製造方法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕バイオ
テクノロジーの発達は、酵素や抗体、血漿蛋白などの生
体蛋白質やホルモン、ペプチド、医薬などの生理活性物
質を人類のために高度に利用することを可能にしつつあ
るが、近年では、これらの生化学物質を化学反応によっ
て修飾することによってその機能を高めようとする試み
が始まっている。
テクノロジーの発達は、酵素や抗体、血漿蛋白などの生
体蛋白質やホルモン、ペプチド、医薬などの生理活性物
質を人類のために高度に利用することを可能にしつつあ
るが、近年では、これらの生化学物質を化学反応によっ
て修飾することによってその機能を高めようとする試み
が始まっている。
本発明は、このような生化学物質の化学修飾に用いられ
る水溶性高分子化合物を製造する方法に関するものであ
る。
る水溶性高分子化合物を製造する方法に関するものであ
る。
即ち、本発明の方法によって製造される化合物は、酵素
や抗体などの蛋白質、さらにホルモン、ペプチド、医薬
などの生理活性物質を水溶性を保ったまま高分子化する
目的に用いられるものであって、このような高分子化合
物で修飾することによって、水溶性を損なうことなく、
不安定な生化学物質の安定性を増加させたり、医薬品の
水溶性を増大させたり、水溶性を損なうことなく、高分
子化したりすることができ、それら生理活性物質が本来
有する機能を高め、また新しい機能を付与し、高度に利
用することが可能となることが期待できる。
や抗体などの蛋白質、さらにホルモン、ペプチド、医薬
などの生理活性物質を水溶性を保ったまま高分子化する
目的に用いられるものであって、このような高分子化合
物で修飾することによって、水溶性を損なうことなく、
不安定な生化学物質の安定性を増加させたり、医薬品の
水溶性を増大させたり、水溶性を損なうことなく、高分
子化したりすることができ、それら生理活性物質が本来
有する機能を高め、また新しい機能を付与し、高度に利
用することが可能となることが期待できる。
このような修飾に用いられる高分子化合物としては、従
来、蛋白質等と容易に反応する官能基、即ちカルボキシ
ル基、アルデヒド基、エポキシ基、ハロゲン、メルカプ
ト基、アミ7基などを有する化合物が用いられるが、と
りわけ、1級アミノ基は蛋白質などとの反応条件が温和
で、蛋白質などの活性を失う危険性が少なく、また、生
成する結合が安定であることから、好ましい官能基であ
る。
来、蛋白質等と容易に反応する官能基、即ちカルボキシ
ル基、アルデヒド基、エポキシ基、ハロゲン、メルカプ
ト基、アミ7基などを有する化合物が用いられるが、と
りわけ、1級アミノ基は蛋白質などとの反応条件が温和
で、蛋白質などの活性を失う危険性が少なく、また、生
成する結合が安定であることから、好ましい官能基であ
る。
水溶性高分子化合物に第1級アミノ基を導入する方法と
しては、水酸基を有する水溶性高分子化合物の水酸基を
化学修飾すればよいが、最も簡単にはアミノアルキルハ
ライドを反応させてエーテル結合を形成する方法が知ら
れている。
しては、水酸基を有する水溶性高分子化合物の水酸基を
化学修飾すればよいが、最も簡単にはアミノアルキルハ
ライドを反応させてエーテル結合を形成する方法が知ら
れている。
併しながら、この方法では導入されるアミノ基の量が極
めて少ない。それはアミノアルキルハライドと水酸基の
アニオンとが反応してエーテル結合を形成する際に塩基
性下で反応が行われるが、塩基性下ではアミノアルキル
ハライドのアミノ基の方が水酸基よりも塩基性が高いた
め、アミノアルキルハライドがそれ自身で速やかに反応
してしまうためである。
めて少ない。それはアミノアルキルハライドと水酸基の
アニオンとが反応してエーテル結合を形成する際に塩基
性下で反応が行われるが、塩基性下ではアミノアルキル
ハライドのアミノ基の方が水酸基よりも塩基性が高いた
め、アミノアルキルハライドがそれ自身で速やかに反応
してしまうためである。
本発明者らは、水酸基を有する水溶性高分子化合物に十
分な量のアミノ基を導入する方法を鋭意検討し、塩基性
条件下、β−アミノエチル硫酸と加熱することにより、
容易にアミノエチル基を導入しうることを見出して本発
明に到ったものである。
分な量のアミノ基を導入する方法を鋭意検討し、塩基性
条件下、β−アミノエチル硫酸と加熱することにより、
容易にアミノエチル基を導入しうることを見出して本発
明に到ったものである。
即ち本発明は、水酸基を有する水溶性高分子化合物を2
−アミノエチル硫酸とアルカリ水溶液中で反応させるこ
とを特徴とする水溶性高分子化合物のアミノ化方法に係
わるものである。
−アミノエチル硫酸とアルカリ水溶液中で反応させるこ
とを特徴とする水溶性高分子化合物のアミノ化方法に係
わるものである。
本発明に用いられる水溶性高分子としては、水酸基を有
する水溶性の高分子化合物であれば天然物、合成物を問
わず使用することができる。
する水溶性の高分子化合物であれば天然物、合成物を問
わず使用することができる。
例えば、デキストラン、アミロース、プルラン、カード
ランなどの水溶性多糖類、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カル
ボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどの水溶性セルロースエーテル類、ポ
リビニルアルコール及びその誘導体などの合成高分子を
用いることができる。反応溶媒は水が用いられるが、使
用する高分子化合物が溶解する限り、水と混合する溶媒
を混合することもできる。
ランなどの水溶性多糖類、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カル
ボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどの水溶性セルロースエーテル類、ポ
リビニルアルコール及びその誘導体などの合成高分子を
用いることができる。反応溶媒は水が用いられるが、使
用する高分子化合物が溶解する限り、水と混合する溶媒
を混合することもできる。
これら高分子化合物の反応液中の濃度は特に限定はない
が、撹拌が可能な粘度を与える濃度が好ましい。
が、撹拌が可能な粘度を与える濃度が好ましい。
反応はアルカリを含む水中で行われるが、用いられるア
ルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が適当である
。又、ピリジン、DBU (Diaza Bicycl
o Undecene) 、DBN(Diaza Bi
cyclo Nonene)などの3級アミノ類を用い
ることもできる。
ルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が適当である
。又、ピリジン、DBU (Diaza Bicycl
o Undecene) 、DBN(Diaza Bi
cyclo Nonene)などの3級アミノ類を用い
ることもできる。
アルカリの使用量は添加するβ−アミノエチル硫酸に対
してモル比で1〜5倍程度が好ましい。
してモル比で1〜5倍程度が好ましい。
β−アミノエチル硫酸の使用量としては特に限定はない
が、反応に用いる高分子化合物に含まれる水酸基のモル
当量に対し0.1〜10倍程度が好ましい。
が、反応に用いる高分子化合物に含まれる水酸基のモル
当量に対し0.1〜10倍程度が好ましい。
反応は50℃〜150℃の範囲で行うことができるが、
より好ましくは70〜120℃である。
より好ましくは70〜120℃である。
本発明の方法でアミノエチル化するに適した水酸基を有
する水溶性高分子化合物としては、特にデキストラン、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース及びプルランがあげられる。以下これらの夫々を
アミノエチル化して得られる化合物について述べる。
する水溶性高分子化合物としては、特にデキストラン、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース及びプルランがあげられる。以下これらの夫々を
アミノエチル化して得られる化合物について述べる。
(2−アミノエチル化デキストラン)
本発明によって提供される2−アミノエチルデキストラ
ンは、蛋白質やペプチド、ホルモン、医薬などの物質を
水溶性を保ったままもしくは水溶性を付与して高分子化
する目的に用いられるものであって、このような修飾に
よって、例えば不安定な生化学物質の安定性を増加させ
たり、医薬品の水溶性を増大させたり、蛋白質の水溶性
を損なうことなく高分子化することができ、それら生理
活性物質が本来有する機能を高め、また新しい有用な機
能を付与し、高度な利用を可能ならしめることを期待す
ることができる。
ンは、蛋白質やペプチド、ホルモン、医薬などの物質を
水溶性を保ったままもしくは水溶性を付与して高分子化
する目的に用いられるものであって、このような修飾に
よって、例えば不安定な生化学物質の安定性を増加させ
たり、医薬品の水溶性を増大させたり、蛋白質の水溶性
を損なうことなく高分子化することができ、それら生理
活性物質が本来有する機能を高め、また新しい有用な機
能を付与し、高度な利用を可能ならしめることを期待す
ることができる。
2−アミノエチルデキストランは従来より知られている
化合物であるが、従来のものは2−アミノエチル基の含
量が少なく、例えばグルコース100個当りに導入され
たアミノエチル基は高々10個にすぎなかった。
化合物であるが、従来のものは2−アミノエチル基の含
量が少なく、例えばグルコース100個当りに導入され
たアミノエチル基は高々10個にすぎなかった。
このことは、2−アミノエチルデキストランで修飾され
る生化学物質の量が極めて制限されることを意味する。
る生化学物質の量が極めて制限されることを意味する。
即ち、アミノエチルデキストランで修飾した生化学物質
の機能、例えば酵素活性や生理活性を発現させるのに必
要な量を用いようとすると、デキストランが本来有する
高分子性のため、溶液の粘性が高くなりすぎ、実用的で
なくなってしまうという弊害があった。
の機能、例えば酵素活性や生理活性を発現させるのに必
要な量を用いようとすると、デキストランが本来有する
高分子性のため、溶液の粘性が高くなりすぎ、実用的で
なくなってしまうという弊害があった。
例えば、酵素をメンブレン内に閉じ込めて酵素反応を行
わせ、生成物だけをメンブレンを通して分離するメンブ
レンリアクターが盛んに研究されているが、生成物の大
きさが大きい場合や透過性を高めたい場合に、分画分子
量の大きなメンブレンを用いるが、その際酵素のモレを
防ぐため、酵素を高分子化する必要のある場合に2−ア
ミノエチル基含量が高く、適当な分子量を有するデキス
トランを使用して酵素を修飾すれば、溶液の粘性を実用
的なレベルに保ったまま、所期の目的を達することが可
能となる。
わせ、生成物だけをメンブレンを通して分離するメンブ
レンリアクターが盛んに研究されているが、生成物の大
きさが大きい場合や透過性を高めたい場合に、分画分子
量の大きなメンブレンを用いるが、その際酵素のモレを
防ぐため、酵素を高分子化する必要のある場合に2−ア
ミノエチル基含量が高く、適当な分子量を有するデキス
トランを使用して酵素を修飾すれば、溶液の粘性を実用
的なレベルに保ったまま、所期の目的を達することが可
能となる。
また、医薬品の安定性を付与したり、水溶性を付与する
目的で2−アミノエチルデキストランで修飾する場合に
も、2−アミノエチル基含量の多いデキストランを使用
すれば同一粘度の溶液中の医薬化合物含量をより高くす
ることができる。
目的で2−アミノエチルデキストランで修飾する場合に
も、2−アミノエチル基含量の多いデキストランを使用
すれば同一粘度の溶液中の医薬化合物含量をより高くす
ることができる。
従来、2−アミノエチルデキストランは、デキストラン
を2−ハロエチルアミノと塩基性条件下で反応して合成
されていたが、この方法では導入されるアミノ基の量は
極めて少量であった。
を2−ハロエチルアミノと塩基性条件下で反応して合成
されていたが、この方法では導入されるアミノ基の量は
極めて少量であった。
しかるに本発明の方法により、2−アミノエチル硫酸を
用いて塩基性条件下でデキストランと反応させることに
よりアミノ基含量の高い2−アミノエチルデキストラン
が得られる。
用いて塩基性条件下でデキストランと反応させることに
よりアミノ基含量の高い2−アミノエチルデキストラン
が得られる。
即ち、本発明の2−アミノエチルデキストランはグルコ
ース単位当り0.02〜1.0個のアミノエチル基を含
み、その分子量は5.000〜500、000である。
ース単位当り0.02〜1.0個のアミノエチル基を含
み、その分子量は5.000〜500、000である。
(2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロース)
本発明によって提供される2−アミノエチルヒドロキシ
エチルセルロースは、蛋白質やペプチド、ホルモン、医
薬などの物質を水溶性を保ったままもしくは水溶性を付
与して高分子化する目的に用いられるものであって、こ
のような修飾によって、例えば不安定な生化学物質の安
定性を増加させたり、医薬品の水溶性を増大させたり、
蛋白質の水溶性を損なうことなく高分子化することがで
き、それら生理活性物質が本来有する機能を高め、また
新しい有用な機能を付与し、高度な利用を可能ならしめ
ることを期待することができる。
エチルセルロースは、蛋白質やペプチド、ホルモン、医
薬などの物質を水溶性を保ったままもしくは水溶性を付
与して高分子化する目的に用いられるものであって、こ
のような修飾によって、例えば不安定な生化学物質の安
定性を増加させたり、医薬品の水溶性を増大させたり、
蛋白質の水溶性を損なうことなく高分子化することがで
き、それら生理活性物質が本来有する機能を高め、また
新しい有用な機能を付与し、高度な利用を可能ならしめ
ることを期待することができる。
2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロースは従来よ
り知られている化合物であるが、従来のものは2−アミ
ノエチル基の含量が少なく、例えばグルコース100個
当りに導入されたアミノエチル基は高々5個に過ぎなか
った。
り知られている化合物であるが、従来のものは2−アミ
ノエチル基の含量が少なく、例えばグルコース100個
当りに導入されたアミノエチル基は高々5個に過ぎなか
った。
このことは、2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロ
ースで修飾される生化学物質の量が極めて制限されるこ
とを意味する。即ち、ヒドロキシエチルセルロースで修
飾しり生化学物質の機能、例えば酵素活性や生理活性を
発現させるのに必要な量を用いようとすると、ヒドロキ
シエチルセルロースが本来有する高分子性のため、溶液
の粘性が高くなりすぎ、実用的でなくなってしまうとい
う弊害があった。
ースで修飾される生化学物質の量が極めて制限されるこ
とを意味する。即ち、ヒドロキシエチルセルロースで修
飾しり生化学物質の機能、例えば酵素活性や生理活性を
発現させるのに必要な量を用いようとすると、ヒドロキ
シエチルセルロースが本来有する高分子性のため、溶液
の粘性が高くなりすぎ、実用的でなくなってしまうとい
う弊害があった。
例えば、酵素をメンブレン内に閉じ込めて酵素反応を行
わせ、生成物だけをメンブレンを通して分離するメンブ
レンリアクターが盛んに研究されているが、生成物の大
きさが大きい場合や透過性を高めたい場合に、分画分子
量の大きなメンブレンを用いるが、その際酵素のモレを
防ぐため、酵素を高分子化する必要のある場合に2−ア
ミノエチル基含量が高く、適当な分子量を有するヒドロ
キシエチルセルロースを使用して酵素を修飾すれば、溶
液の粘性を実用的なレベルに保ったまま、所期の目的を
達することが可能となる。
わせ、生成物だけをメンブレンを通して分離するメンブ
レンリアクターが盛んに研究されているが、生成物の大
きさが大きい場合や透過性を高めたい場合に、分画分子
量の大きなメンブレンを用いるが、その際酵素のモレを
防ぐため、酵素を高分子化する必要のある場合に2−ア
ミノエチル基含量が高く、適当な分子量を有するヒドロ
キシエチルセルロースを使用して酵素を修飾すれば、溶
液の粘性を実用的なレベルに保ったまま、所期の目的を
達することが可能となる。
また、医薬品の安定性を付与したり、水溶性を付与する
目的で2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロースで
修飾する場合にも、2−アミノエチル基含量の多いヒド
ロキシエチルセルロースを使用すれば同一粘度の溶液中
の医薬化合物含量をより高くすることができる。
目的で2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロースで
修飾する場合にも、2−アミノエチル基含量の多いヒド
ロキシエチルセルロースを使用すれば同一粘度の溶液中
の医薬化合物含量をより高くすることができる。
また、2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロースを
このような目的で用いる場合、基材となるヒドロキシエ
チルセルロースがデキストランやプルランなどの水溶性
天然多糖類と比べて有利な点は、工業的に大量に製造さ
れてふり安価であること、半合成高分子であるため腐敗
などの生物分解を受けにくいこと、また、セルロースが
素材であるので生体に対する毒性がなく、生体適合性に
優れることなどである。
このような目的で用いる場合、基材となるヒドロキシエ
チルセルロースがデキストランやプルランなどの水溶性
天然多糖類と比べて有利な点は、工業的に大量に製造さ
れてふり安価であること、半合成高分子であるため腐敗
などの生物分解を受けにくいこと、また、セルロースが
素材であるので生体に対する毒性がなく、生体適合性に
優れることなどである。
従って、2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロース
は、実用的な観点からも極めて有用な化合物である。
は、実用的な観点からも極めて有用な化合物である。
従来、2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロースは
、ヒドロキシエチルセルロースを2−ハロエチルアミノ
と塩基性条件下で反応して合成されていたが、この方法
では導入されるアミノ基の量は極めて少量であった。
、ヒドロキシエチルセルロースを2−ハロエチルアミノ
と塩基性条件下で反応して合成されていたが、この方法
では導入されるアミノ基の量は極めて少量であった。
しかるに本発明の方法により、2−アミノエチル硫酸を
用いて塩基性条件下でヒドロキシエチルセルロースと反
応させることによりアミノ基含量の高い(グルコース単
位当り0.02〜1.0個のアミノエチル基を含む)
2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロースが得られ
る。
用いて塩基性条件下でヒドロキシエチルセルロースと反
応させることによりアミノ基含量の高い(グルコース単
位当り0.02〜1.0個のアミノエチル基を含む)
2−アミノエチルヒドロキシエチルセルロースが得られ
る。
本発明に用いられるヒドロキシエチルセルロースは、ヒ
ドロキシエチル基のモル置換度カl、Q〜3.0モル1
モルグルコース単位、好tL<は2.0〜3.0モル1
モルグルコース単位であり、その分子量は10.000
〜500.000、好ましくは50.000〜200.
000である。
ドロキシエチル基のモル置換度カl、Q〜3.0モル1
モルグルコース単位、好tL<は2.0〜3.0モル1
モルグルコース単位であり、その分子量は10.000
〜500.000、好ましくは50.000〜200.
000である。
さらに、導入される2−アミノエチル基の量は、1モル
グルコース単位当り0.02〜1.0モルである。
グルコース単位当り0.02〜1.0モルである。
(アミノエチル化ヒドロキシプロピルセルロース)
アミノエチル化ヒドロキシエチルセルロースと同様に製
造され、グリコール単位当り0.02〜1.0個のアミ
ノエチル基を含む2−アミノエチルヒドロキシプロビル
セルロースが得られる。
造され、グリコール単位当り0.02〜1.0個のアミ
ノエチル基を含む2−アミノエチルヒドロキシプロビル
セルロースが得られる。
本発明に使用されるヒドロキシプロピルセルロースは、
ヒドロキシプロピル基のモル置換度が2〜5モル1モル
グルコース単位、好t L < ハ2〜4モル1モルグ
ルコース単位であり、その分子量は10.000〜50
0,000 、好ましくは50.000〜200.00
0である。
ヒドロキシプロピル基のモル置換度が2〜5モル1モル
グルコース単位、好t L < ハ2〜4モル1モルグ
ルコース単位であり、その分子量は10.000〜50
0,000 、好ましくは50.000〜200.00
0である。
(アミノエチル化プルラン)
アミノエチル化デキストランと同様に製造され、グルコ
ース単位当り0.02〜1.0個のアミノエチル基を含
み、その分子量は5.000〜500、000である。
ース単位当り0.02〜1.0個のアミノエチル基を含
み、その分子量は5.000〜500、000である。
以下、本発明の化合物の典型的な合成例と得られた化合
物の分析値を示すが、本発明はこれらの具体的によって
限定されるものではない。
物の分析値を示すが、本発明はこれらの具体的によって
限定されるものではない。
実施例1
デキストラン(分子量7万、ファルマシア製)20gを
水酸化ナトリウム30.9 gを含む水100m1に溶
解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸27、8 g
を窒素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で
撹拌しながら120分間加熱した。
水酸化ナトリウム30.9 gを含む水100m1に溶
解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸27、8 g
を窒素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で
撹拌しながら120分間加熱した。
冷却後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した
後、透析チューブに移し、純水で透析した。
後、透析チューブに移し、純水で透析した。
脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮した後、1!の
アセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、アセ
トンで洗浄後、乾燥し、アミノエチル化デキストランを
得た。得られたアミノエチル化デキストランの元素分析
値は C;41.3% N ; 1.80% H;6.90% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.22モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
アセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、アセ
トンで洗浄後、乾燥し、アミノエチル化デキストランを
得た。得られたアミノエチル化デキストランの元素分析
値は C;41.3% N ; 1.80% H;6.90% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.22モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
図1に生成物の赤外分光スペクトルを、図2に’H−N
MRスペクトルを、図3に13C−N+、!Rスペクト
ルを示す。
MRスペクトルを、図3に13C−N+、!Rスペクト
ルを示す。
比較例1
デキストラン(分子量7万、ファルマシア製)20gを
水200m1に溶解し、さらにβ−クロロエチルアミノ
塩酸塩33.8 gを溶解した水溶液50m12を添加
、混合する。均一な溶液となった後、INの水酸化ナト
リウムでpH9,85に調整したものを5℃以下で1時
間撹拌する。その後、室温で6時間反応させ、酢酸でp
H8に調整した。反応後の液は透析し、完全に脱塩した
後、エバポレターで濃縮、アセトン中に注入し、黄白色
の沈殿を得た。沈殿は濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥
した。
水200m1に溶解し、さらにβ−クロロエチルアミノ
塩酸塩33.8 gを溶解した水溶液50m12を添加
、混合する。均一な溶液となった後、INの水酸化ナト
リウムでpH9,85に調整したものを5℃以下で1時
間撹拌する。その後、室温で6時間反応させ、酢酸でp
H8に調整した。反応後の液は透析し、完全に脱塩した
後、エバポレターで濃縮、アセトン中に注入し、黄白色
の沈殿を得た。沈殿は濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥
した。
このようにして得られたアミノエチルデキストランのN
含量は0.13%で、グルコース単位当りの置換数は0
.015に過ぎなかった。
含量は0.13%で、グルコース単位当りの置換数は0
.015に過ぎなかった。
実施例2
デキストラン(分子量7万、ファルマシア製)20gを
水酸化ナトリウム30.9 gを含む水100m1に溶
解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸13、9 g
を窒素気流下で°加え、さらに混合物を油浴上110℃
で撹拌しながら120分間加熱した。
水酸化ナトリウム30.9 gを含む水100m1に溶
解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸13、9 g
を窒素気流下で°加え、さらに混合物を油浴上110℃
で撹拌しながら120分間加熱した。
冷却後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した
後、透析チューブに移し、純水で透析した。
後、透析チューブに移し、純水で透析した。
脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮した後、10β
のアセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、ア
セトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチル化デキストラン
を得た。得られたアミノエチル化デキストランの元素分
析値は C;45.01% N;0.93 % H;5.82 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.11モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
のアセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、ア
セトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチル化デキストラン
を得た。得られたアミノエチル化デキストランの元素分
析値は C;45.01% N;0.93 % H;5.82 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.11モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
実施例3
デキストラン(分子量20万、ファルマシア製)40g
を水酸化ナトリウム64.2 gを含む水200m1に
溶解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸69、7
gを窒素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110℃
で撹拌しながら150分間加熱した。
を水酸化ナトリウム64.2 gを含む水200m1に
溶解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸69、7
gを窒素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110℃
で撹拌しながら150分間加熱した。
冷却後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した
後、透析チューブに移し、純水で透析した。
後、透析チューブに移し、純水で透析した。
脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮した後、11の
アセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、アセ
トンで洗浄後、乾燥し、アミノエチル化デキストランを
得た。得られたアミノエチル化デキストランの元素分析
値は C;46.69% N;639 % H;7.21 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.92モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
アセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、アセ
トンで洗浄後、乾燥し、アミノエチル化デキストランを
得た。得られたアミノエチル化デキストランの元素分析
値は C;46.69% N;639 % H;7.21 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.92モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
実施例4
ヒドロキシエチルセルロース(モル置換度MS2.0、
分子量12万、ダイセル化学製)20gを水酸化す)
+Jウム30.9 gを含む水150m1に溶解して得
た溶液に、β−アミノエチル硫酸11.3gを窒素気流
下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で撹拌しなが
ら90分間加熱した。冷却後、酢酸をゆっ(りと加えp
Hを8.0に調整した後、透析チューブに移し、純水で
透析した。脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮した
後、llのアセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾
別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチルヒドロ
キシエチルセルロースを得た。得られたアミノエチルヒ
ドロキシエチルセルロースの元素分析値は C; 47.35% N;0.25 % H; 7.42 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.03モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
分子量12万、ダイセル化学製)20gを水酸化す)
+Jウム30.9 gを含む水150m1に溶解して得
た溶液に、β−アミノエチル硫酸11.3gを窒素気流
下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で撹拌しなが
ら90分間加熱した。冷却後、酢酸をゆっ(りと加えp
Hを8.0に調整した後、透析チューブに移し、純水で
透析した。脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮した
後、llのアセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾
別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチルヒドロ
キシエチルセルロースを得た。得られたアミノエチルヒ
ドロキシエチルセルロースの元素分析値は C; 47.35% N;0.25 % H; 7.42 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.03モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
赤外吸収スペクトルを図4に、’H−NMRを図5にI
3C−NMRを図6に示す。
3C−NMRを図6に示す。
比較例2
実施例4で使用したヒドロキシエチルセルロース20g
を水200rdに溶解し、INの水酸化ナトリウムでp
Hを9.85に調整する。この溶液に35重量%のβ−
クロロエチルアミノ・塩酸塩水溶液50Fnlを25℃
でゆっくり加えた。添加終了後、室温で3時間反応させ
た後、酢酸でpH8に調整した。反応液を純水で透析し
て塩を除いた後、エバポレーターで濃縮した。濃縮した
液はアセトン中に注入し、黄白色の沈殿を得た。沈殿は
濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥した。
を水200rdに溶解し、INの水酸化ナトリウムでp
Hを9.85に調整する。この溶液に35重量%のβ−
クロロエチルアミノ・塩酸塩水溶液50Fnlを25℃
でゆっくり加えた。添加終了後、室温で3時間反応させ
た後、酢酸でpH8に調整した。反応液を純水で透析し
て塩を除いた後、エバポレーターで濃縮した。濃縮した
液はアセトン中に注入し、黄白色の沈殿を得た。沈殿は
濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥した。
このようにして得られたアミノエチルヒドロキシエチル
セルロースのN含量は高々0.08%であった。これよ
りアミノエチル基の含量が0.009モル1モルグルコ
ース単位であることがわかる。
セルロースのN含量は高々0.08%であった。これよ
りアミノエチル基の含量が0.009モル1モルグルコ
ース単位であることがわかる。
実施例5
ヒドロキシエチルセルロース(モル置換度Ms2.1、
分子量12万、ダイセル化学製)21gを水酸化す)
+Jウム30.9 gを含む水100rnlに溶解して
得た溶液に、β−アミノエチル硫酸25.3 g ヲ窒
素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で撹拌
しながら120分間加熱した。冷却後、酢酸をゆっくり
と加えpHを8.0に調整した後、透析チューブに移し
、純水で透析した。脱塩した反応液をエバポレーターで
濃縮した後、llのアセトン中に沈殿させた。得られた
沈殿を濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチ
ル化ドロキシエチルセルロースヲ得た。得うしたアミノ
エチルヒドロキシエチルセルロースの元素分析値は C;48.39% N;1.91 % H;7.20 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.36モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
分子量12万、ダイセル化学製)21gを水酸化す)
+Jウム30.9 gを含む水100rnlに溶解して
得た溶液に、β−アミノエチル硫酸25.3 g ヲ窒
素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で撹拌
しながら120分間加熱した。冷却後、酢酸をゆっくり
と加えpHを8.0に調整した後、透析チューブに移し
、純水で透析した。脱塩した反応液をエバポレーターで
濃縮した後、llのアセトン中に沈殿させた。得られた
沈殿を濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチ
ル化ドロキシエチルセルロースヲ得た。得うしたアミノ
エチルヒドロキシエチルセルロースの元素分析値は C;48.39% N;1.91 % H;7.20 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.36モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
実施例6
実施例4で使用したヒドロキシエチルセルロース20g
を水酸化ナトリウム30.9 gを含む水10〇−に溶
解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸52.3 g
を窒素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で
撹拌しながら150分間加熱した。
を水酸化ナトリウム30.9 gを含む水10〇−に溶
解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸52.3 g
を窒素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で
撹拌しながら150分間加熱した。
冷却後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した
後、透析チューブに移し、純水で透析した。
後、透析チューブに移し、純水で透析した。
脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮した後、l′l
のアセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、ア
セトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチル化ヒドロキシエ
チルセルロースを得た。
のアセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、ア
セトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチル化ヒドロキシエ
チルセルロースを得た。
得うれたアミノエチル化ヒドロキシエチルセルロースの
元素分析値は C; 49.15% N;4.54 % H;7.85 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.95モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
元素分析値は C; 49.15% N;4.54 % H;7.85 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.95モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
実施例7
ヒドロキシプロピルセルロース(モル置換度!、I32
,80、分子量20万、信越化学工業製)10gを水酸
化ナトリウム15.4 gを含む水20m1に溶解して
得た溶液に、β−アミノエチル硫酸7.8gを窒素気流
下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で撹拌しなが
ら120分間加熱した。冷却後、酢酸をゆっ(つと加え
pHを8.0に調整した後、透析チューブに移し、純水
で透析した。脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮し
た後、11のアセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を
濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチルヒド
ロキシプロピルセルロースヲ得り。得うれたアミノエチ
ルヒドロキシプロピルセルロースの元素分析値は C;53.3% N ; 1.12% H; 8.15% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.27モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
,80、分子量20万、信越化学工業製)10gを水酸
化ナトリウム15.4 gを含む水20m1に溶解して
得た溶液に、β−アミノエチル硫酸7.8gを窒素気流
下で加え、さらに混合物を油浴上110℃で撹拌しなが
ら120分間加熱した。冷却後、酢酸をゆっ(つと加え
pHを8.0に調整した後、透析チューブに移し、純水
で透析した。脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮し
た後、11のアセトン中に沈殿させた。得られた沈殿を
濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチルヒド
ロキシプロピルセルロースヲ得り。得うれたアミノエチ
ルヒドロキシプロピルセルロースの元素分析値は C;53.3% N ; 1.12% H; 8.15% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.27モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
比較例3
実施例7で使用したヒドロキシプロピルセルロース10
gを水60m1に溶解し、INの水酸化ナトリウムでp
Hを9.84に調整する。この溶液に25重量%のβ−
タロロエチルアミノ・塩酸塩水溶液60m1を25℃で
ゆっくり加えた。添加林了後、室温で6時間反応させた
後、酢酸でpH8に調整した。反応液を純水で透析して
塩を除いた後、エバポレーターで濃縮した。濃縮した液
はアセトン中に注入し、黄白色の沈殿を得た。沈殿は濾
別し、アセトンで洗浄後、乾燥した。
gを水60m1に溶解し、INの水酸化ナトリウムでp
Hを9.84に調整する。この溶液に25重量%のβ−
タロロエチルアミノ・塩酸塩水溶液60m1を25℃で
ゆっくり加えた。添加林了後、室温で6時間反応させた
後、酢酸でpH8に調整した。反応液を純水で透析して
塩を除いた後、エバポレーターで濃縮した。濃縮した液
はアセトン中に注入し、黄白色の沈殿を得た。沈殿は濾
別し、アセトンで洗浄後、乾燥した。
このようにして得られたアミノエチルヒドロキシプロピ
ルセルロースのN含量は0.08%テアった。これより
アミノエチル基の含量が0.019モル1モルグルコー
ス単位であることがわかる。
ルセルロースのN含量は0.08%テアった。これより
アミノエチル基の含量が0.019モル1モルグルコー
ス単位であることがわかる。
実施例8
ヒドロキシプロピルセルロース(モル置換度MS2.8
0、分子量20万、信越化学工業製)10gを水酸化ナ
トリウム15.4 gを含む水50m1.に溶解して得
た溶液に、β−アミノエチル硫酸3.9gを窒素気流下
で加え、さらに混合物を油浴上110℃で撹拌しながら
120分間加熱した。冷却後、酢酸をゆっくりと加えp
Hを8.0に調整した後、透析チューブに移し、純水で
透析した。脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮した
後、11のアセトン中に沈殿させた。得、られた沈殿を
濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチルヒド
ロキシプロピルセルロースヲ得り。得うれたアミノエチ
ルヒドロキシプロピルセルロースの元素分析値は C;53.3% N;0.59% H;8.06% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.14モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
0、分子量20万、信越化学工業製)10gを水酸化ナ
トリウム15.4 gを含む水50m1.に溶解して得
た溶液に、β−アミノエチル硫酸3.9gを窒素気流下
で加え、さらに混合物を油浴上110℃で撹拌しながら
120分間加熱した。冷却後、酢酸をゆっくりと加えp
Hを8.0に調整した後、透析チューブに移し、純水で
透析した。脱塩した反応液をエバポレーターで濃縮した
後、11のアセトン中に沈殿させた。得、られた沈殿を
濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、アミノエチルヒド
ロキシプロピルセルロースヲ得り。得うれたアミノエチ
ルヒドロキシプロピルセルロースの元素分析値は C;53.3% N;0.59% H;8.06% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.14モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
実施例9
実施例7で使用したヒドロキンプロピルセルロース10
gを水酸化ナトリウム15.4 gを含む水50mj!
に溶解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸20.6
gを窒素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110
℃で撹拌しながら150分間加熱した。冷却後、酢酸を
ゆっくりと加えpHを8.0に調整した後、透析チュー
ブに移し、純水で透析した。脱塩した反応液をエバポレ
ーターで濃縮した後、II!のアセトン中に沈殿させた
。得られた沈殿を濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、
アミノエチルヒドロキシプロピルセルロースを得た。得
られたアミノエチルヒドロキシプロピルセルロースの元
素分析値は C;53.4% N;3.63% H;8.60% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.95モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
gを水酸化ナトリウム15.4 gを含む水50mj!
に溶解して得た溶液に、β−アミノエチル硫酸20.6
gを窒素気流下で加え、さらに混合物を油浴上110
℃で撹拌しながら150分間加熱した。冷却後、酢酸を
ゆっくりと加えpHを8.0に調整した後、透析チュー
ブに移し、純水で透析した。脱塩した反応液をエバポレ
ーターで濃縮した後、II!のアセトン中に沈殿させた
。得られた沈殿を濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、
アミノエチルヒドロキシプロピルセルロースを得た。得
られたアミノエチルヒドロキシプロピルセルロースの元
素分析値は C;53.4% N;3.63% H;8.60% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.95モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
実施例10
プルラン10gを水酸化ナトリウム15.4 gを含む
水50m1!に溶解して得た溶液に、β−アミノエチル
硫酸13.9 gを窒素気流下で加え、さらに混合物を
油浴上110℃で撹拌しながら120分間加熱した。冷
却後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した後
、透析チューブに移し、純水で透析した。脱塩した反応
液をエバポレーターで濃縮した後、II2のアセトン中
に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、アセトンで洗浄
後、乾燥し、アミノエチルプルランを得た。得られたア
ミノエチルプルランの元素分析値は C; 45.3% 〜; 1.80% )1;6.05% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.22モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
水50m1!に溶解して得た溶液に、β−アミノエチル
硫酸13.9 gを窒素気流下で加え、さらに混合物を
油浴上110℃で撹拌しながら120分間加熱した。冷
却後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した後
、透析チューブに移し、純水で透析した。脱塩した反応
液をエバポレーターで濃縮した後、II2のアセトン中
に沈殿させた。得られた沈殿を濾別し、アセトンで洗浄
後、乾燥し、アミノエチルプルランを得た。得られたア
ミノエチルプルランの元素分析値は C; 45.3% 〜; 1.80% )1;6.05% であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.22モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
図7に赤外分光スペクトルを、図8に” C−NMRス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
比較例4
実施例IOで使用したと同じプルラン20gを水200
all!に溶解し、INの水酸化す) IJウムでpH
を9.85に調整する。この溶液に40重量%のβ−ク
ロロエチルアミノ・塩酸塩水溶液50rnlヲ25℃で
ゆっくり加えた。添加終了後、室温で6時間反応させた
後、酢酸でp)18に調整した。反応液を純水で透析し
て塩を除いた後、エバポレーターで濃縮した。濃縮した
液はアセトン中に注入し、黄白色の沈殿を得た。沈殿は
濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥した。
all!に溶解し、INの水酸化す) IJウムでpH
を9.85に調整する。この溶液に40重量%のβ−ク
ロロエチルアミノ・塩酸塩水溶液50rnlヲ25℃で
ゆっくり加えた。添加終了後、室温で6時間反応させた
後、酢酸でp)18に調整した。反応液を純水で透析し
て塩を除いた後、エバポレーターで濃縮した。濃縮した
液はアセトン中に注入し、黄白色の沈殿を得た。沈殿は
濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥した。
このようにして得られたアミノエチルプルランのN含量
軸0.11%であった。これよりアミノエチル基の含量
が0.013モル1モルグルコース単位であることがわ
かる。
軸0.11%であった。これよりアミノエチル基の含量
が0.013モル1モルグルコース単位であることがわ
かる。
実施例11
プルラン20gを水酸化ナトリウム30.9 gを含む
水100−に溶解して得た溶液に、β−アミノエチル硫
酸13.9 gを窒素気流下で加え、さらに混合物を油
浴上110℃で撹拌しながら120分間加熱した。冷却
後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した後、
透析チューブに移し、純水で透析した。脱塩した反応液
をエバポレーターで濃縮した後、101のアセトン中に
沈殿させた。
水100−に溶解して得た溶液に、β−アミノエチル硫
酸13.9 gを窒素気流下で加え、さらに混合物を油
浴上110℃で撹拌しながら120分間加熱した。冷却
後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した後、
透析チューブに移し、純水で透析した。脱塩した反応液
をエバポレーターで濃縮した後、101のアセトン中に
沈殿させた。
得られた沈殿を濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、ア
ミノエチルプルランを得た。得られたアミノエチルプル
ランの元素分析値は C;45.01% N;0.93 % H;5.82 % テアリ、qの値よりアミノエチル基の含量は0.11モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
ミノエチルプルランを得た。得られたアミノエチルプル
ランの元素分析値は C;45.01% N;0.93 % H;5.82 % テアリ、qの値よりアミノエチル基の含量は0.11モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
実施例12
プルラン20gを水酸化す) IJウム32.1 gを
含む水100−に溶解して得た溶液に、β−アミノエチ
ル硫酸34.9 gを窒素気流下で加え、さらに混合物
を油浴上110℃で撹拌しながら150分間加熱した。
含む水100−に溶解して得た溶液に、β−アミノエチ
ル硫酸34.9 gを窒素気流下で加え、さらに混合物
を油浴上110℃で撹拌しながら150分間加熱した。
冷却後、酢酸をゆっくりと加えpHを8.0に調整した
後、透析チニーブに移し、純水で透析した。脱塩した反
応液をエバポレーターでmtjaシた後、11のアセト
ン中に沈殿させた。
後、透析チニーブに移し、純水で透析した。脱塩した反
応液をエバポレーターでmtjaシた後、11のアセト
ン中に沈殿させた。
得られた沈殿を濾別し、アセトンで洗浄後、乾燥し、ア
ミノエチルプルランを得た。得られたアミノエチルプル
ランの元素分析値は C; 46.66% N;6.28 % )1;7.18 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.90モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
ミノエチルプルランを得た。得られたアミノエチルプル
ランの元素分析値は C; 46.66% N;6.28 % )1;7.18 % であり、この値よりアミノエチル基の含量は0.90モ
ル1モルグルコース単位であることがわかる。
図−1、図−4、図−7は夫々実施例で得られた生成物
の赤外分光スペクトルを示す図、図−2、図−5は夫々
実施例で得られた生成物の’H−NMRスペクトルを示
す図、図−3、図−6、図−8は夫々実施例で得られた
生成物の”C−NMRスペクトルを示す図である。
の赤外分光スペクトルを示す図、図−2、図−5は夫々
実施例で得られた生成物の’H−NMRスペクトルを示
す図、図−3、図−6、図−8は夫々実施例で得られた
生成物の”C−NMRスペクトルを示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 水酸基を有する水溶性高分子化合物を2−アミノエ
チル硫酸とアルカリ水溶液中で反応させることを特徴と
する水溶性高分子化合物のアミノ化方法。 2 水酸基を有する水溶性高分子化合物が、デキストラ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース及びプルランからなる群から選ばれる請求項
1記載のアミノ化方法。 3 アミノエチル基のグルコース単位当りの平均置換度
が0.02〜1.0個で、分子量が5,000〜500
,000であるアミノエチル化された水酸基を有する水
溶性高分子化合物。 4 水酸基を有する水溶性高分子化合物が、デキストラ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース及びプルランからなる群から選ばれる請求項
3記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63219788A JP2602535B2 (ja) | 1988-09-02 | 1988-09-02 | アミノエチル化水溶性高分子とその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63219788A JP2602535B2 (ja) | 1988-09-02 | 1988-09-02 | アミノエチル化水溶性高分子とその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0269501A true JPH0269501A (ja) | 1990-03-08 |
JP2602535B2 JP2602535B2 (ja) | 1997-04-23 |
Family
ID=16741027
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63219788A Expired - Lifetime JP2602535B2 (ja) | 1988-09-02 | 1988-09-02 | アミノエチル化水溶性高分子とその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2602535B2 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010029723A (ko) * | 1999-05-18 | 2001-04-16 | 카나가와 치히로 | 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제 |
JP2001514267A (ja) * | 1997-08-23 | 2001-09-11 | シュテファン・ゼーゲル | アミノアルキルトリアルキルシリルセルロースおよび表面コーティング法 |
EP0719793B1 (de) * | 1994-12-24 | 2001-10-10 | Clariant GmbH | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Aminoalkylderivaten von Polysacchariden |
KR100464749B1 (ko) * | 1999-01-18 | 2005-01-07 | 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 | 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오즈 |
JP2008507602A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | ヴォルフ セルロシックス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト | アミノ酸含有セルロース誘導体の製造方法及び化粧品配合物、水処理及び製紙でのそれらの使用 |
JP2010520346A (ja) * | 2007-03-07 | 2010-06-10 | デクステック メディカル エービー | 腫瘍細胞に対する殺傷効果を備えた修飾されたヒドロキシポリマーコンジュゲート |
JP2016098314A (ja) * | 2014-11-21 | 2016-05-30 | セイコーエプソン株式会社 | セルロース系材料、造形物製造用組成物セット、造形物、ダイアライザー、透析装置、透析方法および造形物の製造方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3854867A (en) * | 1972-11-15 | 1974-12-17 | Us Agriculture | Process for reacting sultones with cellulosic materials to produce cellulosic materials having both basic and acidic groups and product produced |
-
1988
- 1988-09-02 JP JP63219788A patent/JP2602535B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3854867A (en) * | 1972-11-15 | 1974-12-17 | Us Agriculture | Process for reacting sultones with cellulosic materials to produce cellulosic materials having both basic and acidic groups and product produced |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0719793B1 (de) * | 1994-12-24 | 2001-10-10 | Clariant GmbH | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Aminoalkylderivaten von Polysacchariden |
JP2001514267A (ja) * | 1997-08-23 | 2001-09-11 | シュテファン・ゼーゲル | アミノアルキルトリアルキルシリルセルロースおよび表面コーティング法 |
KR100464749B1 (ko) * | 1999-01-18 | 2005-01-07 | 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 | 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오즈 |
KR20010029723A (ko) * | 1999-05-18 | 2001-04-16 | 카나가와 치히로 | 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제 |
JP2008507602A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | ヴォルフ セルロシックス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト | アミノ酸含有セルロース誘導体の製造方法及び化粧品配合物、水処理及び製紙でのそれらの使用 |
JP2010520346A (ja) * | 2007-03-07 | 2010-06-10 | デクステック メディカル エービー | 腫瘍細胞に対する殺傷効果を備えた修飾されたヒドロキシポリマーコンジュゲート |
JP2016098314A (ja) * | 2014-11-21 | 2016-05-30 | セイコーエプソン株式会社 | セルロース系材料、造形物製造用組成物セット、造形物、ダイアライザー、透析装置、透析方法および造形物の製造方法 |
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---|---|
JP2602535B2 (ja) | 1997-04-23 |
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