JP2670996B2 - ヒアルロン酸の水不溶性誘導体 - Google Patents

ヒアルロン酸の水不溶性誘導体

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JP2670996B2 JP8357953A JP35795396A JP2670996B2 JP 2670996 B2 JP2670996 B2 JP 2670996B2 JP 8357953 A JP8357953 A JP 8357953A JP 35795396 A JP35795396 A JP 35795396A JP 2670996 B2 JP2670996 B2 JP 2670996B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】本発明は化学的に改質したヒアルロン酸
から生成するバイオ適合性フィルム及びゲルに関する。
ヒアルロン酸（「ＨＡ」）は天然産のムコ多糖で、例え
ば滑液、硝子体液、血管壁及びへそ帯及びその他の連結
組織中に見られる。多糖は交互Ｎ−アセチル−Ｄ−グル
コサミン及びＤ−グルクロン酸残基が交互β１−３グル
クロンジック及びβ１−４グルコサミニジック結合によ
って結合されてなり、それで反復単位は−（１→４）−
β−Ｄ−Ｇl ｃＡ−（１→３）−β−Ｄ−Ｇl ｃＮＡｃ
−である。ヒアルロン酸は水に溶解して高粘性流体を形
成する。天然源から単離したヒアルロン酸の分子量は５
×１０4 〜１×１０7 ダルトンまでの範囲内に入るのが
普通である。
【０００２】本明細書中で用いる通りの「ＨＡ」なる用
語はヒアルロン酸及びそのヒアルロネート塩、例えばヒ
アルロン酸ナトリウム（ナトリウム塩）、ヒアルロン酸
カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム及びヒアルロン酸
カルシウムを含む任意のものを意味する。
【０００３】ＨＡは化学的に改質した（「誘導化し
た」）形で外科用エイド（補助剤）として有用であり、
手術後の期間中に体組織が癒着或は付着するのを防ぐ。
誘導化したＨＡゲル或はフィルムを、分離したままにし
て相互に癒着しないようにする組織の間の場所に注入或
は挿入する。ゲルは、有効であるには、決まった場所に
留まり、ゲルが終局的に分散しかつ組織が接触するよう
になって、組織がもはや癒着する傾向をもたなくなるよ
うに十分長い時間、組織を接触させないようにしなけれ
ばならない。
【０００４】化学的に改質したＨＡは、また、徐放薬剤
送達用に有用になることができる。Balazs等の米国特許
４，５８２，８６５号（１９８６年）は、「ＨＡ」の架
橋ゲルはその中に分散され、ゲル高分子マトリックに共
有結合されていない低分子量物質の放出の速度を落とす
ことができると記述している。R.V. Sparer 等は、ニュ
ーヨーク在Marcel Dekker, Inc., T.J. Roseman 等の C
ontrolled Rebase Delivery Systems,１９８３年、６
章、１０７〜１１９頁において、直接か或はアラニンブ
リッジを中間結合基として含むエステル錯体におけるか
のいずれかでエステル結合を経てヒアルロン酸に共有結
合させたクロラムフェニコールの開放が持続されること
を記載している。
【０００５】I.Danishefsky 等、Carbohydrate Res.,１
９７１年、１６巻、１９９〜２０５頁は、ムコ多糖とア
ミノ酸エステルとを１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（「ＥＤ
Ｃ」）の存在において水溶液中で反応させてムコ多糖の
カルボキシル基を置換されたアミドに転化することによ
ってムコ多糖を改質することを記載している。彼等はグ
リシンメチルエステルとＨＡを含む種々の多糖とを反応
させた。生成した生成物は水溶性である、すなわち、水
或は体組織の間で遭遇するような水性環境に迅速に分散
する。
【０００６】ＨＡ組成物の水溶性を減少させる提案はＨ
Ａを架橋させることを含む。R.V. Sparer 等は、ニュー
ヨーク、Marcel Dekker, Inc., R.J. Roseman 等、Cont
rolledRebase Delivery Systems,１９８３年、６章、１
０７〜１１９頁において、システィン残基をＨＡにアミ
ド結合を経て結合させ、次いで結合させたシスティン残
基の間にジスルフィド結合を形成することによってシス
ティン改質したＨＡを架橋させることによってＨＡを改
質することを記載している。システイン改質したＨＡは
それ自体水溶性であり、かつ酸化によってジスルフィド
形に架橋させた場合にのみ不溶性になった。
【０００７】De Belder 等のＰＣＴ公表第ＷＯ ８６／
００９１２号は、カルボキシル含有多糖に二或は多官能
価エポキシドを架橋させて作る。手術後の組織癒着を防
止する分解のおそいゲルを記載している。水溶性の減少
したＨＡの架橋ゲルを作るのに提案された他の反応性の
二或は多官能価試薬は下記を含む：５０℃のアルカリ性
媒質中の１，２，３，４−ジエポキシブタン（T.C. Lau
rent等、１９６４年、Acta Chem Scand., １８巻、１７
４頁）；アルカリ性媒質中のジビニルスルホン（E.A. B
alasz 等、米国特許４，５８２，８６５号（１９８６
年）；ホルムアルデヒド、ジメチロールウレア、ジメチ
ロールエチレンウレア、エチレンオキシド、ポリアジリ
ジン及びポリイソシアネート（ E.A. Balasz等、英国特
許出願第８４２０５６０（１９８４年））を含む種々の
他の試薬、T.Malson等のＰＣＴ公表第ＷＯ ８６／００
０７９号（１９８６年）は、ＨＡを二−或は多官能価エ
ポキシドのような二−或は多官能価試薬と反応させて、
代用硝子体液として用いるためのＨＡの架橋ゲルを作る
ことを記載している。T. Malson 等のＥＰＯ ０１９３
５１０号（１９８６年）は、架橋ＨＡゲルを真空乾燥或
は圧縮して造形品を作ることを記載している。
【０００８】
【発明の要約】総括的には、発明は、一態様において、
水不溶性のバイオ適合性ゲルの製造方法、ＨＡを活性化
剤で活性にして活性化ＨＡを生成し及び活性化ＨＡを求
核性試薬と水不溶性のバイオ適合性ゲルを生成する条件
下で反応させることを含む方法を特徴とする。
【０００９】好ましい実施態様では、活性化及び反応は
同時に行われる。活性化はＨＡを含む水性混合物を準備
し、酸を加えて水性混合物の pＨを４．０〜５．０に下
げ、次いで水性混合物に活性化剤を接触させることを含
む。水性混合物はＨＡを濃度０．４〜２．６％W/W の範
囲で含む。酸は塩酸を含む。ＨＡ及び活性化剤は、活性
化する間、活性化剤少なくとも０．２モル当量対ＨＡの
グルクロン酸残基１モル当量のモル比で存在し、活性化
ＨＡ及び求核性試薬は反応工程において、求核性試薬少
なくとも０．２モル当量対活性化ＨＡのグルクロン酸残
基１モル当量のモル比で存在する。活性化剤はカルボジ
イミド（好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド或は１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドメチオ
ジド）を含む。求核性試薬は下記を含む：アミノ酸アミ
ド（好ましくはロイシンアミドヒドロクロリド）、一官
能価アミン（好ましくはアニリン）、アミノ酸、アミノ
酸の塩、或は下記を含む群から選ぶアミノ酸のエステル
（好ましくはメチルエステル或はｔ−ブチルエステルを
含むブチルエステル）：ロイシン、バリン、イソロイシ
ン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン或はフェニルア
ラニン（好ましくはＬ−ロイシンメチルエステルヒドロ
クロリド、Ｌ−バリンメチルエステルヒドロクロリド、
Ｌ−イソロイシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｌ−
アルギニンメチルエステルヒドロクロリド、Ｌ−プロリ
ンメチルエステルヒドロクロリド、Ｌ−ヒスチジンメチ
ルエステルヒドロクロリド、Ｌ−フェニルアラニンヒド
ロクロリド、或はＬ−ロイシンｔ−ブチルエステルヒド
ロクロリド）。方法は更に検出可能なマーカ（好ましく
は、「 Brilliant Blue Ｒ」を含む。アミノ酸を染色す
る染料）を混和することを含む。
【００１０】発明は、別の態様では、上述した方法に従
って作るゲルを特徴とする。発明は、別の態様では、バ
イオ適合性ゲルを準備し、ゲルを乾燥し或はゲルから水
を逃散させる条件下でゲルを圧縮することを含む、水不
溶性のバイオ適合性フィルムの製造方法を特徴とする。
【００１１】発明は、別の態様では、上述した方法に従
って作るフィルムを特徴とする。発明は、別の態様で
は、ＨＡを含み、実質的に架橋が存在しない。実質的に
二官能価或は多官能価求核性試薬が存在しない、実質的
に二官能価或は多官能価の求電子性試薬が存在しない水
不溶性組成物を特徴とする。好ましい実施態様では、組
成物は、更に、一官能価アミンを含む一官能価求核性試
薬、検出可能なマーカー、医薬上活性な物質（好ましく
は、ＨＡに共有結合しているか或は組成物内に分散して
いるかのいずれか及び組成物に共有していない）を含
む。
【００１２】発明は、別の実施態様では、ＨＡと、活性
化剤と、求核性試薬との反応生成物を含む水不溶性組成
物を特徴とする。本明細書中で使用する通りの「フィル
ム」なる用語はゲルを圧縮して或はゲルを脱水させて形
成する物質を意味し、発明の全てのゲルはこのようなフ
ィルムに成形することができる。
【００１３】「バイオ適合性」物質とは、その用語を本
明細書中で用いる場合、医学上容認し得ない毒性或は有
害な作用を生物学的機能に与えないものである。
【００１４】本発明者等は、ＨＡを適当な活性化剤及び
求核性試薬で処理することによって、二−或は多官能価
架橋試薬を何ら使用しないで、ＨＡのカルボキシル基を
共有的に改質した水溶性の減少したゲル或はフィルムを
作り得ることを見出した。「水溶性」ゲル或はフィルム
とは、その用語を本明細書中で用いる場合、水中ヒアル
ロン酸ナトリウム１％重量／重量（「W/W 」）の水溶液
を乾燥し、３cm×３cm×０．３mmの寸法を有するように
作り、２０℃の蒸留水５０mlのビーカーに入れて撹拌し
ないで静置させた際に、フィルムとしてのその構造上の
結合性を３分後に失い、２０分以内に全体が分散される
ようになるものである。発明の「水不溶性」フィルムと
は、その語句及び同様の用語を本明細書中で用いる場
合、ＨＡの１％水溶液を使用し、発明に従って改質し、
同じ寸法を有するように形成し、同様にして２０℃の蒸
留水５０mlのビーカー中に撹拌しないで静置させて、２
０分の後に構造が完全なものである。フィルムは膨潤さ
れるが、フィルムの境界及びエッジは２４時間の後に依
然存在する。
【００１５】ＨＡが「活性化される」とは、その用語を
本明細書中で用いる場合、ＨＡを水性混合物中でＨＡに
付いたカルボキシル基を求核作用に対して攻撃されやす
くさせるように処理する場合に言う。「活性化剤」と
は、ＨＡを含む水性混合物中で、ＨＡをそのように活性
になるようにさせる物質である。
【００１６】種々の反応条件下で、種々の求核性試薬を
用いて活性化ＨＡを改質することができる。本明細書中
で用いる通りの「求核性試薬」とは、活性化ＨＡと反応
することができる電子に富んだ官能基（好ましくは、第
一アミン）を保持する任意の分子である。
【００１７】発明のゲル或はフィルムの製造或は使用に
おいて、架橋剤を使用しない。本明細書中で用いる通り
の「架橋剤」とは、活性化ＨＡと反応することができる
求核性部分（例えばアミノ基のような）を２つ或はそれ
以上含有する分子であり、或はＨＡのヒドロキシル基と
反応することができる求電子性部分を２つ或はそれ以上
含有する分子である。好ましい求核性試薬はバイオ適合
性のものであるが、活性化ＨＡと反応してバイオ適合性
生成物となることができる任意の求核性試薬を用いてよ
い。その上、ゲル及びフィルムは水不溶性であるから、
使用する前に水で十分に洗浄して未反応物質を除くこと
ができる。
【００１８】また、発明のフィルム及びゲルは、染料或
はステインを反応混合物に入れて、着色した形で作るこ
とができる。このような着色フィルム及びゲルは、決ま
った場所にある際或は配置する間、見るのが一層容易で
あり、無着色のものに比べて外科手術中の取扱いを一層
容易にさせることができる。
【００１９】発明のゲル及びフィルムは、バイオ適合性
でありかつ水不溶性であるので、組織を、例えば創傷の
治癒を可能にするのに十分な期間のような長い期間の
間、のける或は分離するつもりの外科エイドとして特に
有用になることができる。
【００２０】
【好ましい実施態様の説明】発明のゲル及びフィルムは
一般的に下記の通りにして作る。ＨＡを水に溶解し、生
成した水性混合物の pＨを下方向に調整し、次いで適当
な活性化剤を混和して溶解したＨＡを活性化し、適当な
求核性試薬を活性化ＨＡに混和して、所望のゲルが生成
するまで静置させる。活性化剤及び求核性試薬は任意の
順序で混和することができる。発明のゲル及びフィルム
の好ましい製造方法を今詳細に説明する。発明のゲル及
びフィルムは、当業者ならばわかる通りに、発明の方法
の範囲内であり、その上、本明細書中に記載するものと
詳細な点で異なるプロトコルを使用して作ることができ
る。
【００２１】ヒアルロン酸或はヒアルロン酸ナトリウム
のようなヒアルロン酸の塩を水に溶解して水性混合物を
作る。種々の源の内の任意のものからのＨＡを使用する
ことができる。ＨＡは、よく知られている通りに、動物
組織から抽出し或はバクテリア発酵の生成物として収穫
することができる。ヒアルロン酸は、例えばＰＣＴ公表
第ＷＯ８６／０４３５５号に記載されている通りにして
バイオプロセス技術によって商業量で製造することがで
きる。この第一水性混合物中のＨＡの濃度は０．４〜
２．６％重量／重量（「W/W」）の範囲であるのが好まし
い。濃度が著しく低いと、続く反応がのろくなりかつ有
効性が低くなり、濃度が著しく高いと、粘度が高いこと
により、取扱いが困難である。
【００２２】水性ＨＡ混合物は酸性にすべきであり、 p
Ｈ４．０〜５．０を有するのが好ましく、 pＨ４．７５
〜５．０を有するのが一層好ましく、 pＨ４．７５を有
するのが最も好ましい。 pＨ値が低いと、好ましい活性
化剤ＥＤＣは不安定であり、pＨ値が高いと、反応速度
を減少させる。塩酸を加えて pＨを調整するのが好まし
いが、他の既知の酸を使用することができる。
【００２３】一担、水性ＨＡ混合物の pＨを調整した
ら、活性化剤を混和する。好ましい活性化剤はカルボジ
イミド、最も好ましくはＥＤＣ（いくつかの参考文献で
は、この物質は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチル−カルボジイミド或は「ＤＥＣ」と呼ばれて
いる）或はＥＴＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドメチオジン）を含む。
【００２４】次いで、求核性試薬を水性ＨＡ活性化剤混
合物に混和する。好ましい求核性試薬は所定のアミノ酸
エステル、一層好ましくはロイシン、イソロイシン、バ
リン、フェニルアラニン、ヒスチジン或はプロリンのメ
チルエステル、最も好ましくはＬ−ロイシンメチルエス
テルヒドロクロリドを含む。例えばエチル及びｔ−ブチ
ルエステルを含むアミノ酸の他の置換エステルを使用す
ることができ、例えばアニリンのような他の一官能価ア
ミンを使用することができる。求核性試薬及び活性化剤
を pＨ調整したＨＡ混合物に、任意の順序で、一度に全
てを或は徐々に混和することができる。
【００２５】着色生成物を望むならば、染料或はステイ
ン、例えばServa が「Serva Blue」として配布している
青色染料「 Brilliant Blue Ｒ」（また、「 Coomassie
（登録商標） Brilliant Blue Ｒ−２５０」としても知
られている）をこの点で反応混合物に混和することがで
きる。生成した生成物は青色を有し、体組織の色と良好
な対比をなし、フィルム或はゲルを手術中取扱う間及び
一担決まった場所において、見るのを容易にする。一
担、試薬（有るとすれば、ステイン或は染料）を混和し
たら、反応混合物を単に当分静置させることができ、或
は連続して或は時々撹拌する或はかきまぜることができ
る。
【００２６】試薬を混和すると、 pＨが上がり、反応が
進むにつれて酸を添加して pＨ４．７５に保つことがで
きる。しかしながら、本発明者等は、種々の所望の物理
的性質を有するフィルム及びゲルを、反応が進むにつれ
て単に pＨを上昇させて得ることができることを見出し
た。試薬、特にＥＤＣ及び求核性試薬を添加する様式は
臨界的なものでなく、これらの試薬対ＨＡの比が重要で
ある。本発明者等は、グルクロン酸残基１モル当量対Ｅ
ＤＣ１．６モル当量の比が強いゲルを生じ、１：０．２
の比が数日の期間にわたってつぶれて流動溶液になる弱
いゲルを生じる。すなわち、ＥＤＣ及び求核性試薬対Ｈ
Ａの比は広い範囲にわたって変わることができるが、Ｅ
ＤＣ対ＨＡ或は求核性試薬対ＨＡの比は０．２：１より
大きくするのが好ましい。一層好ましい比は使用する特
定の求核性試薬及び最終生成物の所望の物理的性質に依
存する。典型的には、値が小さい程、生成物は弱く、溶
性になり、値が大きい程、生成物は強く、不溶性になる
のが典型的である。
【００２７】上記に従って改質したＨＡは簡単な方法で
フィルムとしてキャストすることができる。反応混合物
を所望の寸法及び形状を有する容器に注いで風乾させる
のが代表的である。フィルムは厚く注いだ混合物を乾燥
して作るのが普通であり、それで薄く、表面積／容積の
大きい混合物を乾燥して形成するフィルムに比べて表面
積／容積が小さく、強度が大きくなる。
【００２８】別法として、水を逃散させる条件下でゲル
を圧縮することにより、例えばゲルを、例えばＥＰＯ
０１９３５１０号に記載されている通りにして、２つの
表面であって、それらの内の少なくとも１つは多孔質で
あるものの間で圧縮することによる等でフィルムを形成
することができる。
【００２９】所望の場合、ゲル或はフィルムを使用する
前に、例えば水或は１Ｍの塩化ナトリウム水溶液を灌流
させることによって洗浄することができる。別法とし
て、反応混合物を透析して残留試薬を除いた後にフィル
ムとしてキャストすることができる。フィルム或はゲル
を治療用途用に用いるつもりならば、洗浄して残留試薬
或は試薬誘導化物質、例えば置換尿素を除くことが望ま
しい。上述した通りにして Brilliant Blue Ｒで青色に
着色したゲル或はフィルムは、このように洗浄する間に
着色を失わない。試薬或は反応生成物の除去は高圧液体
クロマトグラフィーでモニターすることができる。
【００３０】発明を下記の例で一層詳細に説明する。こ
れらの例は例示として挙げるものであり、特許請求の範
囲に記載する通りの他は、発明を制限するつもりのもの
ではない。
【００３１】
【実施例】
例１：本例では、ＥＤＣを活性化剤として及びロイシン
メチルエステルヒドロクロリドを求核性試薬として用い
て、ヒドロゲルを作製した。分子量１×１０6 〜２×１
０6 を有するヒアルロン酸ナトリウム（４００mg；カル
ボキシル基１．０ｍモル）を蒸留水１０mlに溶解した。
水溶液の pＨを、０．１ＮＨＣl を添加して pＨ４．７
５に調整した。次いで、ＥＤＣ３１４mg（１．６４ｍモ
ル）を一度に全部加えた後に、Ｌ−ロイシンメチルエス
テルヒドロクロリド１９０mg（１．０５ｍモル）を加え
た。次いで、反応混合物の pＨは２時間にわたって６．
２に上昇した。反応混合物を室温に５時間保った後に、
粘稠な不溶性ヒドロゲルを形成していた。このヒドロゲ
ルを０．１Ｍ Ｎa Ｃl 溶液で洗浄して残留試薬を除い
て、その物理的性質を失わなかった。
【００３２】例２：本例では、種々のＥＤＣ／ロイシ
ン：ＨＡ比を用いて、ゲルの形成及び性質を比較した。
ヒアルロン酸ナトリウム（４００mg；カルボキシル基
１．０ｍモル）を水１５mlに溶解して用いて、手順を例
１の通りにした。次いで、下記の量のＥＤＣ及びロイシ
ンメチルエステルヒドロクロリドを別々の実験で加え
た：ＥＤＣ１５３mg（０．８ｍモル）／ロイシンメチル
エステルヒドロクロリド１８２mg（１．０ｍモル）；Ｅ
ＤＣ７６mg（０．４ｍモル）／ロイシンメチルエステル
ヒドロクロリド９０mg（０．５ｍモル）；ＥＤＣ３８mg
（０．２ｍモル）／ロイシンメチルエステルヒドロクロ
リド４５mg（０．２５ｍモル）。例１の通りにＥＤＣ及
びロイシンメチルエステルヒドロクロリドの比が最も高
い場合に、強いヒドロゲルが得られた。反応体の比が最
も低い場合（０．２ｍモル／ＨＡカルボキシル基０．２
５〜１．０ｍモル）、弱いゲルが得られ、これは２週間
後につぶれて流体になった。
【００３３】例３：本例では、ＨＡ濃度を半分減らして
生成するゲルの性質を比較した。手順は例１の通りにし
たが、ＨＡ（４００mg；カルボキシル基１．０ｍモル）
を水１５mlよりもむしろ３０mlに溶解した（ 1-1/3％W/
W ＨＡ）。ヒドロゲルが形成されたが、例１で得られた
ものよりも弱かった。
【００３４】例４：本例では、ＥＤＣを活性化剤として
及びロイシンメチルエステルヒドロクロリドを求核性試
薬として用いて、フィルムを作製した。ヒアルロン酸ナ
トリウム（４００mg；カルボキシル基１．０ｍモル）を
蒸留水１０mlに溶解した。溶液の pＨを、０．１Ｎ Ｈ
Ｃl を添加して pＨ４．７５に調整した。次いで、ＥＤ
Ｃ（３１４mg；１．６４ｍモル）を単一部分で加えた後
に、Ｌ−ロイシンメチルエステルヒドロクロリド１９０
mg（１．０５ｍモル）を加えた。反応混合物の pＨは２
時間の間に６．２に上昇し、その時間の後に溶液を面積
６３６０mm2 のペトリ皿に注ぎ、２日の期間にわたって
乾燥させてフィルムにした。このようにして作ったフィ
ルムは強く、水及び１Ｍ Ｎa Ｃl 水溶液に不溶性であ
った。フィルムを例１の通りにして水或はＮa Ｃl 水溶
液で洗浄して残留試薬を除いて、それらの物理的性質を
失わなかった。かかるフィルムの赤外分光分析は約２１
３０cm-1におけるカルボジイミド吸収を示さず、約１７
４０cm-1、１７００cm-1、１６５０cm-1及び１５５０cm
-1における吸収を示した。
【００３５】例５：本例では、フィルムを作るのに種々
のＨＡ濃度を用いて生成するフィルムの性質を比較し
た。ＨＡ（４００mg；カルボキシル基１．０ｍモル）を
蒸留水３０ml、４０ml或は１００mlに溶解して作った３
つの異なる初期ＨＡ濃度を用いて、例４に記載する手順
を繰り返した。これらの初期濃度のＨＡの各々を用いて
作ったフィルムは強くかつ水及び１Ｍ Ｎa Ｃl 水溶液
に不溶性であった、このことはＨＡを濃度範囲で用い得
ることを示す。これらのフィルムの各々を、その物理的
性質を失わないで、水或はＮa Ｃl 水溶液で洗うことが
できた。
【００３６】例６：本例は、反応混合物を透析した後に
キャストしてフィルムを形成する効果を、フィルムを形
成した後に洗浄するのと比較して示す。ヒアルロン酸ナ
トリウム（４０mlの水中４００mg）と、ＥＤＣ（３１４
mg；１．６４ｍモル）と、Ｌ−ロイシンメチルエステル
ヒドロクロリド（１９０mg；１．０５ｍモル）とを例４
の通りにして反応させた。反応が完了した（２時間）際
に、残留試薬を除くために、反応混合物を１２，０００
NMW カットオフ透析チュービングに通して、水に対して
透析した。透析した混合物を、次いで、例４の通りにし
てフィルムとしてキャストした。そのようにして得たフ
ィルムは強くかつ水或は１Ｍ Ｎa Ｃl 水溶液に不溶性
であった。
【００３７】例７：本例では、フィルムを一層厚く注い
だ反応混合物を乾燥して形成して、混合物を異なる表面
積／容積で乾燥させて作るフィルムの性質を比較した。
例４の通りにして得た反応混合物（反応容積４０ml）を
小さいペトリ皿（面積３３３０mm2 ）にキャストした。
そのようにして得たフィルムは１Ｍ Ｎa Ｃl水溶液及
び水に不溶性であった（１００℃；１時間）。
【００３８】例８：本例では、他のアミノ酸エステル及
びＨＡをＥＤＣで活性にして用いて、フィルムを作製し
た。ＨＡの溶液（Ｈ2 Ｏ ４０ml中４００mg）を、０．
１ＮＨＣl を用いて pＨ４．７にもたらした。次いで、
ＥＤＣ（３１４mg；１．６ｍモル）を一度に全部加えた
後に、アミノ酸誘導体１ｍモルを加えた。反応混合物を
ペトリ皿に注いで乾燥させた。Ｌ−バリンメチルエステ
ルヒドロクロリド、Ｌ−イソロイシンメチルエステルヒ
ドロクロリド、Ｌ−プロリンメチルエステルヒドロクロ
リド及びＬ−フェニルアラニンメチルエステルヒドロク
ロリドから不溶性フィルムが得られた。
【００３９】例９：本例では、単純な第一アミン（アニ
リン）を求核性試薬として用いてフィルムを作製した。
ＨＡの溶液（Ｈ2 Ｏ ４０ml中４００mg）を、０．１Ｎ
ＨＣl を用いて pＨ４．７にもたらした。次いで、ＥＤ
Ｃ（３１４mg；１．６ｍモル）を一度に全部加えた後
に、アニリン１ｍモルを加えた。反応混合物をペトリ皿
に注いで乾燥させて不溶性フィルムが得られた。
【００４０】例１０：本例では、他のロイシンのエステ
ルを用いてフィルムを作製した。ＨＡの溶液（Ｈ2 Ｏ
４０ml中４００mg）を、０．１ＮＨＣl を用いて pＨ
４．７にもたらした。次いで、ＥＤＣ（３１４mg；１．
６ｍモル）を一度に全部加えた後に、ロイシンエステル
１ｍモルを加えた。反応混合物をペトリ皿に注いで乾燥
させた。Ｌ−ロイシンエチルエステルヒドロクロリド及
びＬ−ロイシンｔ−ブチルエステルヒドロクロリドの両
方から不溶性フィルムが得られた。
【００４１】例１１：本例では、他のアミノ酸メチルエ
ステルを用いてゲルを作製した。ＨＡの溶液（Ｈ2 Ｏ
１５ml中４００mg）を、 pＨ４．７にもたらし、ＥＤＣ
（３１４mg；１．６ｍモル）を加えた後に、アミノ酸誘
導体（１ｍモル）を加えた。反応混合物は５〜２４時間
以内に濃厚ゲルを形成した。Ｌ−バリンメチルエステル
ヒドロクロリド、Ｌ−イソロイシンメチルエステルヒド
ロクロリド、Ｌ−アルギニンメチルエステルヒドロクロ
リド、Ｌ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド及び
Ｌ−ヒスチジニンメチルエステルヒドロクロリドを用い
て、水不溶性ゲルが得られた。
【００４２】例１２：本例では、アミノ酸アミド（ロイ
シンアミド）を求核性試薬として用いてフィルムを作製
した。ＨＡの溶液（Ｈ2 Ｏ ４０ml中４００mg）を、
０．１ＮＨＣl を用いて pＨ４．７にもたらした。次い
で、ＥＤＣ（３１４mg；１．６ｍモル）を一度に全部加
えた後に、Ｌ−ロイシンアミドヒドロクロリド１ｍモル
を加えた。反応混合物をペトリ皿に注いで乾燥させて、
不溶性フィルムが得られた。
【００４３】例１３：本例では、ロイシンエチルエステ
ルヒドロクロリドを使用してゲルを作製した。ＨＡの溶
液（Ｈ2 Ｏ １５ml中４００mg）を、 pＨ４．７にもた
らし、ＥＤＣ（３１４mg；１．６ｍモル）を加えた後
に、ロイシンエチルエステルヒドロクロリド（１．０ｍ
モル）を加えた。混合物は、５〜２４時間以内で濃い水
不溶性ゲルを形成した。
【００４４】例１４：本例では、ＥＴＣをＨＡ活性化剤
として用いて、フィルム及びゲルを作製した。分子量１
×１０6 〜２×１０6 ダルトンの範囲を有するヒアルロ
ン酸ナトリウム（４００mg；カルボキシル基１．０ｍモ
ル）を水（１０ml及び３０ml）に溶解した。各々の水溶
液の pＨを、０．１Ｎ ＨＣl を添加して pＨ４．７５
に調整した。次いで、ＥＴＣ４７５mg（１．６ｍモル）
を一度に全部加えた後に、Ｌ−ロイシンメチルエステル
ヒドロクロリド１９０mg（１．０５ｍモル）を加えた。
この反応混合物の pＨは次の２時間にわたって pＨ６．
２に上昇した。水１０mlを含有する反応混合物は不溶性
ゲルを形成した。水３０mlを含有する反応混合物は、乾
燥した後に不溶性フィルムとなった。
【００４５】例１５：本例は着色フィルムの製造を例示
する。ＨＡの溶液（Ｈ2 Ｏ ３０ml中４００mg）を例１
３の通りにして pＨ４．７５にもたらし、次いで、ＥＴ
Ｃ（４７５mg；１．６ｍモル）及びロイシンメチルエス
テルヒドロクロリド（１９０mg；１．０５ｍモル）を加
えた。次いで、Ｈ2 Ｏ（０．５ml）に溶解した「Serva
Blue」（５mg／ml）染料の希薄溶液を反応混合物に加え
た。生成した混合物をペトリ皿に注いで、１６時間後
に、水不溶性青色フィルムが得られた。フィルムを１Ｍ
Ｎa Ｃl 、次いでＨ2 Ｏで洗浄した際に、フィルムは
青色を保持した。
【００４６】例１６：本例は化学的に改質したＨＡのフ
ィルムの組織バイオ適合性を例示する。例４に記載する
手順に従って作製したフィルムの４つのストリップ及び
２つのＵＳＰネガチブ対照ストリップをホワイトニュー
ジランドウサギ（試験当り２匹）の脊椎傍筋肉に外科手
術により移植した。試験部位を７２時間後に肉眼により
或は７日後に完全な組織病理学によるかのいずれかで評
価した。ＵＳＰ ＸＸＩ．１２３７頁に従って、試験物
質はＵＳＰインプランテーションテストフォージイバル
エーション オブ プラスチック マテリアルズの要件
を満足した。
【００４７】
【発明の用途】発明のフィルム或はゲルは、例えば De
Belder等のＰＣＴ公表第ＷＯ ８６／００９１２号に記
載されている通りにして、外科分野において知られてい
る手順に従って、手術後或は治癒する期間の間、体組織
が癒着或は付着しないようにさせる外科用エイドとして
使用することができる。外科手術の間離したままにする
つもりの組織の間或は中に、ゲル或はフィルムを適した
通りに１片或はそれ以上挿入或は注入する。
【００４８】発明のフィルム或はゲルは、また、持放薬
剤送達用にも用いることができる。送達させる薬剤を、
例えば、ニューヨーク、Marcel Dekker Inc., T.J. Ro
seman 等、Controlled Release Delivery Systems,１９
８３年、６章、１０７〜１０９頁に R.V. Sparer等が記
載する通りに、ゲル或はフィルムに共有結合させること
ができる。次いで、ゲル或はフィルムを、送達を望む場
所に移植或は注入することができる。
フロントページの続き (72)発明者 アチャリヤ，ラクシャ エイ. アメリカ合衆国 01532 マサチューセ ッツ，ノースボロ，ウェスト ストリー ト 12 (72)発明者 ワッツ，アラン イー. アメリカ合衆国 02146 マサチューセ ッツ，ブルックライン，マリオン スト リート 100，ナンバー46

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＨＡを含み、実質的に架橋が存在しない
    水不溶性組成物。
  2. 【請求項２】 実質的に二官能価或は多官能価求核性試
    薬が存在せずかつ実質的に二官能価或は多官能価求電子
    性試薬が存在しない請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 ＨＡと、活性化剤と、求核性試薬との反
    応生成物を含む水不溶性組成物。
  4. 【請求項４】 前記活性化剤がカルボジイミドである請
    求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 更に、検出可能なマーカを含む請求項１
    に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 更に、製薬的に活性な物質を含む請求項
    １に記載の組成物。
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Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3043611C2 (de) * 1980-11-19 1984-07-05 Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8000 München Drehpositionierbare Anlage
US6610669B1 (en) * 1987-09-18 2003-08-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US5527893A (en) * 1987-09-18 1996-06-18 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6030958A (en) * 1987-09-18 2000-02-29 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6235726B1 (en) * 1987-09-18 2001-05-22 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US5510418A (en) * 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
EP0416250A3 (en) * 1989-08-01 1991-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid
US5356883A (en) * 1989-08-01 1994-10-18 Research Foundation Of State University Of N.Y. Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
US5234914A (en) * 1991-06-11 1993-08-10 Patent Biopharmaceutics, Inc. Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
JP3390477B2 (ja) * 1993-01-25 2003-03-24 生化学工業株式会社 薬剤組成物及びその製造法
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
US5585361A (en) 1994-06-07 1996-12-17 Genzyme Corporation Methods for the inhibition of platelet adherence and aggregation
US5931165A (en) * 1994-09-06 1999-08-03 Fusion Medical Technologies, Inc. Films having improved characteristics and methods for their preparation and use
US6294202B1 (en) 1994-10-06 2001-09-25 Genzyme Corporation Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers
US6063396A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Houston Biotechnology Incorporated Methods and compositions for the modulation of cell proliferation and wound healing
US6063116A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Medarex, Inc. Modulation of cell proliferation and wound healing
ATE244584T1 (de) * 1995-01-16 2003-07-15 Baxter Int Selbsttragende flächengebilde aus vernetztem fibrin zur hemmung von postoperativen adhäsionen
US6833408B2 (en) * 1995-12-18 2004-12-21 Cohesion Technologies, Inc. Methods for tissue repair using adhesive materials
US7883693B2 (en) * 1995-12-18 2011-02-08 Angiodevice International Gmbh Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation of use
DE69636289T2 (de) * 1995-12-18 2007-05-10 Angiodevice International Gmbh Vernetzten polymerisatmassen und verfahren für ihre verwendung
US6015828A (en) * 1996-05-31 2000-01-18 Cuppoletti; John Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases
US5791352A (en) * 1996-06-19 1998-08-11 Fusion Medical Technologies, Inc. Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion
FR2752843B1 (fr) * 1996-08-30 1998-10-16 Sod Conseils Rech Applic Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique
US7009034B2 (en) * 1996-09-23 2006-03-07 Incept, Llc Biocompatible crosslinked polymers
US20090324721A1 (en) * 1996-09-23 2009-12-31 Jack Kennedy Hydrogels Suitable For Use In Polyp Removal
AU4648697A (en) * 1996-09-23 1998-04-14 Chandrashekar Pathak Methods and devices for preparing protein concentrates
US8003705B2 (en) * 1996-09-23 2011-08-23 Incept Llc Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors
US6566406B1 (en) * 1998-12-04 2003-05-20 Incept, Llc Biocompatible crosslinked polymers
US20040096422A1 (en) * 1997-06-17 2004-05-20 Schwartz Herbert E. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain
US20050074495A1 (en) * 1997-06-17 2005-04-07 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and methods for their use in reducing adhesions
US7192984B2 (en) * 1997-06-17 2007-03-20 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers
US6869938B1 (en) 1997-06-17 2005-03-22 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
US5906997A (en) * 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
FR2766716B1 (fr) * 1997-08-01 2000-02-18 Cogent Sarl Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention
US6229009B1 (en) 1997-08-29 2001-05-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Polycarboxylic based cross-linked copolymers
JPH11189666A (ja) 1997-12-26 1999-07-13 Showa Sangyo Co Ltd 多糖類成形体に耐水性を付与する方法
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
IT1301994B1 (it) * 1998-08-05 2000-07-20 Jasper Ltd Liability Co Derivati dell'acido ialuronico.
US7347850B2 (en) * 1998-08-14 2008-03-25 Incept Llc Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof
US20080114092A1 (en) * 1998-12-04 2008-05-15 Incept Llc Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof
JP2002539157A (ja) 1999-03-15 2002-11-19 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 血管新生阻害
WO2000056377A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Genzyme Corporation Surface modification of substrates
US20040048021A1 (en) * 1999-03-19 2004-03-11 Wan Barbara Y. F. Surface modification of substrates
US7083777B1 (en) * 1999-04-02 2006-08-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Immunomodulating polymers
WO2000059490A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Genzyme Corporation Immunomodulating composition for use especially in the treatment of inflammations, infections and surgical adhesions
FR2799196B1 (fr) * 1999-10-04 2002-02-08 Sod Conseils Rech Applic Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules
US7651703B2 (en) * 1999-10-15 2010-01-26 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US6566345B2 (en) 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6521223B1 (en) 2000-02-14 2003-02-18 Genzyme Corporation Single phase gels for the prevention of adhesions
US6749865B2 (en) * 2000-02-15 2004-06-15 Genzyme Corporation Modification of biopolymers for improved drug delivery
KR20030031480A (ko) * 2000-04-28 2003-04-21 프지오메드, 인코포레이티드 폴리산 및 폴리알킬렌 옥사이드의 지혈 조성물 및 이들의이용 방법
KR100375299B1 (ko) * 2000-10-10 2003-03-10 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법
SV2003000753A (es) 2000-12-05 2003-06-16 Brigham & Womens Hospital Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico
US6710162B2 (en) 2001-02-16 2004-03-23 Genzyme Corporation Method of drying a material having a cohesive phase
WO2002068383A2 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Anika Therapeutics, Inc. Thiol-modified hyaluronan
ITTS20010013A1 (it) * 2001-06-04 2002-12-04 Ct Ricerche Poly Tec H A R L S Nuovi derivati di ialuronano.
US20030114061A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Kazuhisa Matsuda Adhesion preventive membrane, method of producing a collagen single strand, collagen nonwoven fabric and method and apparatus for producing the same
AU2002367394A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Genzyme Corporation Bioresorbable foam packing device and use thereof
AU2003216379A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating otic disorders
KR20040098041A (ko) * 2002-04-05 2004-11-18 하마마츠 포토닉스 가부시키가이샤 Ｘ선관 조정 장치, ｘ선관 조정 시스템 및 ｘ선관 조정방법
US20050142208A1 (en) * 2002-05-09 2005-06-30 Won Min Yoo Pharmceutical composition for treatment of wounds conntaining blood plasma or serum
US7299805B2 (en) * 2002-06-07 2007-11-27 Marctec, Llc Scaffold and method for implanting cells
TWI251596B (en) * 2002-12-31 2006-03-21 Ind Tech Res Inst Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material
US7186725B2 (en) * 2003-01-03 2007-03-06 Genzyme Corporation Anti-inflammatory compositions and methods
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US8137688B2 (en) 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US8138265B2 (en) 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
EP1638581A2 (en) * 2003-03-31 2006-03-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy
AU2004251040A1 (en) * 2003-05-15 2005-01-06 University Of Utah Research Foundation Anti-adhesion composites and methods os use thereof
ES2406555T3 (es) * 2003-10-29 2013-06-07 Teijin Limited Compuesto de ácido hialurónico, hidrogel del mismo y material para tratar articulaciones
US8124120B2 (en) * 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
AU2005203988B2 (en) 2004-01-07 2010-11-11 Seikagaku Corporation Hyaluronic acid derivative and drug containing the same
WO2005094915A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Nipro Corporation 癒着防止用キット、癒着防止用キットの製造方法および癒着防止方法
WO2005105172A1 (en) 2004-04-20 2005-11-10 Genzyme Corporation Surgical mesh-like implant
KR101148445B1 (ko) 2004-04-28 2012-07-05 안지오디바이스 인터내셔널 게엠베하 가교된 생합성물질을 형성하기 위한 조성물 및 시스템, 및 이와 관련된 제조 및 사용 방법
ITMI20041373A1 (it) 2004-07-09 2004-10-09 Lima Lto S P A N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido
US7858107B2 (en) * 2004-09-10 2010-12-28 Medtronic Xomed, Inc. Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time
WO2006034128A2 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Angiotech Biomaterials Corporation Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use
ITPD20050056A1 (it) 2005-03-02 2006-09-03 Fidia Farmaceutici Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi
RU2283848C1 (ru) * 2005-06-16 2006-09-20 Институт нефтехимии и катализа РАН Республика Башкортостан Способ получения конъюгатов альгиновой кислоты
US7323184B2 (en) * 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
US8206726B2 (en) 2006-02-06 2012-06-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health
US20090227689A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
US20090227981A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
US8067028B2 (en) * 2007-08-13 2011-11-29 Confluent Surgical Inc. Drug delivery device
US9308068B2 (en) 2007-12-03 2016-04-12 Sofradim Production Implant for parastomal hernia
US8080260B2 (en) 2008-02-13 2011-12-20 The Cleveland Clinic Foundation Molecular enhancement of extracellular matrix and methods of use
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
WO2009135029A2 (en) 2008-04-30 2009-11-05 The Cleveland Clinic Foundation Compositions and methods to treat urinary incontinence
US9242026B2 (en) 2008-06-27 2016-01-26 Sofradim Production Biosynthetic implant for soft tissue repair
CZ301555B6 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
FR2949688B1 (fr) 2009-09-04 2012-08-24 Sofradim Production Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable
US9095558B2 (en) 2010-10-08 2015-08-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications
WO2012048283A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Board Of Regents, The University Of Texas System One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features
SI2682409T1 (sl) * 2011-03-03 2017-08-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivat hialuronske kisline modificiran z amino-karboksilno kislino
FR2972626B1 (fr) 2011-03-16 2014-04-11 Sofradim Production Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure
WO2013009945A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-containing psa compositions, methods of isolation and methods of use thereof
FR2977790B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
FR2977789B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
US9526603B2 (en) 2011-09-30 2016-12-27 Covidien Lp Reversible stiffening of light weight mesh
KR101428145B1 (ko) * 2011-11-24 2014-08-08 (주)아모레퍼시픽 수불용성 겔 조성물 및 그 제조방법
FR2985271B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Tricot a picots
FR2985170B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Prothese pour hernie inguinale
FR2988585B1 (fr) 2012-03-28 2015-04-03 Cousin Biotech Plaque viscerale destinee a la coelioscopie
FR2994185B1 (fr) 2012-08-02 2015-07-31 Sofradim Production Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane
FR2995779B1 (fr) 2012-09-25 2015-09-25 Sofradim Production Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation
FR2995778B1 (fr) 2012-09-25 2015-06-26 Sofradim Production Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication
FR2995788B1 (fr) 2012-09-25 2014-09-26 Sofradim Production Patch hemostatique et procede de preparation
US10159555B2 (en) 2012-09-28 2018-12-25 Sofradim Production Packaging for a hernia repair device
CN104981259B (zh) 2012-12-11 2017-03-08 得克萨斯系统大学评议会 包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒
US11565027B2 (en) 2012-12-11 2023-01-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrogel membrane for adhesion prevention
WO2014095062A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 University Of Geneva Hyaluronic acid - antioxidant conjugates and their uses
FR3006578B1 (fr) 2013-06-07 2015-05-29 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
FR3006581B1 (fr) 2013-06-07 2016-07-22 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
CN103724454B (zh) * 2013-12-03 2017-04-12 江南大学 一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法
EP3000433B1 (en) 2014-09-29 2022-09-21 Sofradim Production Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis
EP3000432B1 (en) 2014-09-29 2022-05-04 Sofradim Production Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia
EP3029189B1 (en) 2014-12-05 2021-08-11 Sofradim Production Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis
EP3059255B1 (en) 2015-02-17 2020-05-13 Sofradim Production Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member
EP3085337B1 (en) 2015-04-24 2022-09-14 Sofradim Production Prosthesis for supporting a breast structure
EP3106185B1 (en) 2015-06-19 2018-04-25 Sofradim Production Synthetic prosthesis comprising a knit and a non porous film and method for forming same
WO2017031431A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 President And Fellows Of Harvard College Lipidated psa compositions and methods
CN105381501A (zh) * 2015-12-15 2016-03-09 日照天一生物医疗科技有限公司 可降解生物复合止血膜及其制备方法
EP3195830B1 (en) 2016-01-25 2020-11-18 Sofradim Production Prosthesis for hernia repair
EP3484441A4 (en) 2016-07-15 2020-03-18 President and Fellows of Harvard College GLYCOLIPID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP3312325B1 (en) 2016-10-21 2021-09-22 Sofradim Production Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained
CZ2016826A3 (cs) * 2016-12-22 2018-07-04 Contipro A.S. Léčivý prostředek s nosičem na bázi hyaluronanu a/nebo jeho derivátů, způsob výroby a použití
WO2018165327A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Alafair Biosciences, Inc. Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue
KR20240150530A (ko) 2017-03-22 2024-10-15 아센디스 파마 에이에스 히드로겔 가교된 히알루론산 전구약물 조성물 및 방법
EP3398554A1 (en) 2017-05-02 2018-11-07 Sofradim Production Prosthesis for inguinal hernia repair
EP3653171B1 (en) 2018-11-16 2024-08-21 Sofradim Production Implants suitable for soft tissue repair
US12064330B2 (en) 2020-04-28 2024-08-20 Covidien Lp Implantable prothesis for minimally invasive hernia repair
CN117915933A (zh) 2021-09-01 2024-04-19 上海其胜生物制剂有限公司 使用含有软骨细胞或干细胞的可注射可原位聚合胶原组合物进行软骨再生

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1238043A (en) * 1983-12-15 1988-06-14 Endre A. Balazs Water insoluble preparations of hyaluronic acid and processes therefor
SE442820B (sv) * 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
SE456346B (sv) * 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
SE8501022L (sv) * 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
US4774093A (en) * 1985-06-25 1988-09-27 Fmc Corporation Polysaccharide compositions, preparation and uses

Also Published As

Publication number Publication date
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DE3855351T2 (de) 1996-10-10
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NO901229D0 (no) 1990-03-16
NO942763L (no) 1990-03-16
NO901229L (no) 1990-03-16
ATE138940T1 (de) 1996-06-15
FI94357B (fi) 1995-05-15
NO942763D0 (no) 1994-07-22
FI94357C (fi) 1995-08-25
JP2684208B2 (ja) 1997-12-03
JPH03502704A (ja) 1991-06-20

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