CN104981259B - 包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒 - Google Patents

包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒 Download PDF

Info

Publication number
CN104981259B
CN104981259B CN201380072748.6A CN201380072748A CN104981259B CN 104981259 B CN104981259 B CN 104981259B CN 201380072748 A CN201380072748 A CN 201380072748A CN 104981259 B CN104981259 B CN 104981259B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogel
thin film
kit
therapeutic reagent
alginate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380072748.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104981259A (zh
Inventor
C.E.施密德特
S.A.昭科
S.M.梅斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TAXAS SYSTEM, University of, Regents of
Original Assignee
TAXAS SYSTEM, University of, Regents of
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TAXAS SYSTEM, University of, Regents of filed Critical TAXAS SYSTEM, University of, Regents of
Publication of CN104981259A publication Critical patent/CN104981259A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104981259B publication Critical patent/CN104981259B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
    • C08J5/18—Manufacture of films or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
    • A61F2002/009—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth for hindering or preventing attachment of biological tissue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/04—Alginic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
    • C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Abstract

生物相容性膜包含海藻酸盐和透明质酸盐。所述膜可以用于阻止在手术后不希望的结瘢。所述膜的组织粘附性和生物再吸收速率可以通过外部刺激物进行修改，所述外部刺激物包含多价螯合剂和粘度调节剂。

Description

包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒
本发明的实施方案在由美国国家科学基金会(National Science Foundation,NSF)资助的资助号DMR-0805298下，由美国政府支持进行。政府享有在本发明中的一定权利。
本发明实施方案的领域
本发明的实施方案主要涉及医疗装置领域，并且更具体而言涉及抑制、减少且预防结瘢(scarring)的装置。本发明的实施方案包括生物可吸收的膜，其可以插入体内，在组织和器官之间，以阻止不希望的瘢痕组织附着。
背景
瘢痕组织附着，也称为粘连(adhesions)，是外科手术的常见并发症。在外科手术期间，机体的组织和器官可能有意或不注意地受到损伤。这些损伤促使导致结瘢的伤口愈合应答。
当在应保持独立的邻近组织和器官之间产生瘢痕组织附着时，结瘢是有问题的。粘连能够在任何解剖位置中形成，包括在眼、腱、心脏、脊髓、外周神经、窦周围，以及在腹腔和盆腔的器官之间。例如，在腹腔内的肠切除可以导致在肠和腹壁之间的瘢痕组织附着。这些附着可以对于患者产生疼痛和不适，损害受累器官的功能，并且妨碍相同解剖区域中的后续手术。
防粘连屏障是由外科医生用于抑制、降低或阻止瘢痕组织附着的医疗装置。这些装置作为膜、凝胶和溶液商购可得。在外科手术期间，外科医生可以选择在受损组织和器官之间插入防粘连屏障。此类装置通过在伤口愈合的关键期过程中物理上分开受损器官而起作用，在所述关键期过程中患者发生粘连的风险是最高的。在所述关键期过去后，装置被机体再吸收。一般地，膜屏障优于被机体太快再吸收的凝胶和溶液。然而，即使是最成功的膜也仅是部分有效的，且可能受到脆性和再吸收性差的不利影响。
附图简述
本发明的实施方案的特点和优点由所附权利要求书、下述一个或多个示例实施方案的详述和相应的附图将变得显而易见，在所述图中：
图1包括在本发明的一个实施方案中的水凝胶的照片。
图2包括关于在本发明的一个实施方案中的水凝胶膨胀的图表。
图3包括图解说明本发明的实施方案的粘膜粘附性的一系列照片。
图4示出在本发明的一个实施方案中的双层水凝胶。
图5包括用于制备本发明的实施方案中的双层水凝胶的过程。
图6包括在本发明的一个实施方案中的方法600。
详述
在下述详述中，阐述了众多具体细节，但可以实施本发明的实施方案而无需这些具体细节。未详细显示众所周知的线路、结构和技术，以避免模糊本说明书的理解。“一个实施方案”、“多个实施方案”等指示如此描述的一个或多个实施方案可以包括特定特点、结构或特征，但每一个实施方案不一定包括所述特定特点、结构或特征。一些实施方案可以具有一些、全部或不具有对于其他实施方案描述的特点。“第一”、“第二”、“第三”等描述共同对象，并且指示被提及的相似对象的不同情况。此类形容词不暗示如此描述的对象在时间上、空间上、排序上或任何其他方式必须处于给定顺序。“接触的”可以指示元件彼此处于直接的物理或电接触，并且“偶联的”可以指示元件彼此协同合作或相互作用，但它们可以处于或不处于直接的物理或电接触中。
临床医生寻求具有改善的处理特性和更大功效的防粘连膜。如下所述，本发明的多个实施方案提供了水合、可再吸收和有效的膜。
一个实施方案包括一种膜，其包含两种多糖：海藻酸盐和透明质酸盐。一个实施方案可以包括一种膜，其仅包含海藻酸盐和透明质酸盐并且几乎没有别的成分。在膜内的每种聚合物的比例可以随着不同的实施方式而改变。例如，在一个实施方案中，海藻酸盐组分可以构成高达95%，且不小于10%的干质量(而透明质酸盐构成薄膜的剩余部分)。在另一个实施方案中，膜包含按干重计不超过75%且不小于50%的海藻酸盐(而透明质酸盐构成薄膜的剩余部分)。在一个实施方案中，膜包含60% - 70%之间的海藻酸盐(而透明质酸盐构成薄膜的剩余部分)。
在一个实施方案中，海藻酸盐组分可以是甘露糖醛酸盐(M)单元和古洛糖醛酸盐(G)化学单元的共聚物。海藻酸盐主链可以由以重复块和交替块排列的这两个单元组成(例如MMMMMM、GGGGGG和MGMGMG模式)。具体海藻酸盐中的M和G单元的比例取决于，例如在一些实施方案中收获海藻酸盐的植物来源。海藻酸盐可以在于M和G单元的比例表征。在一个实施方案中，海藻酸盐组分可以是任何类型的海藻酸盐，包括具有高比例的M单元的海藻酸盐(即高M海藻酸盐)，具有高比例的G单元的海藻酸盐(即高G海藻酸盐)，以及高M和高G海藻酸盐的掺和物。在一个实施方案中，“高比例”的单元占超过50%，但在其他实施方案中，所述值可以是60%、70%、80%、90%或更高。
海藻酸盐可以以多种盐形式获得。碱金属(例如钠和钾)和镁的海藻酸盐是水溶性的。碱土金属(例如钙、锶、钡)的海藻酸盐是水不溶性的。海藻酸盐可以与过渡金属(例如铁和铜)形成不溶性盐。海藻酸盐的水不溶性可能是由于通过海藻酸盐主链中的G单元的多价阳离子的离子交联。在一个实施方案中，水溶性海藻酸盐用于制备用于薄膜铸塑(filmcasting)的溶液。在铸塑后，海藻酸盐通过离子交换而转换为不溶性盐形式，以获得最终的膜。在一个实施方案中，海藻酸钠用于薄膜铸塑，并且随后在已获得膜后转换为海藻酸钙。钙，在机体各处发现的元素，可以充当交联剂，并且从生物相容性观点看来，是合适的选项。
透明质酸盐是N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸化学单元的交替多糖。在多个实施方案中，s所述聚合物可以得自动物和细菌来源两者且以多种分子量获得。可以获得酸形式，透明质酸(HA)，但其具有有限的水溶性。用于研究和临床用途的透明质酸盐原料主要是盐，特别是钠盐。在一个实施方案中，由于例如其商业可用性，使用透明质酸钠盐用于膜制备。其他盐也可以获得，但与海藻酸盐不同，这些盐是水溶性的。
透明质酸盐在机体的结缔组织各处发现，特别是在皮肤、软骨和眼的玻璃体液中。它是非常大的大分子，其可以达到高达几百万的分子量。它能够与专门的蛋白质结合，以形成大分子复合物，其是组织发育和伤口愈合的结构框架。由于羧基官能团的大量存在，透明质酸盐的主链是高度带负电的。由于高分子量和高电荷密度的组合，透明质酸盐在机体中是独特的。这些特性可以使得透明质酸盐能够与很多水分子结合，从而帮助组织维持水合和体内稳态。
透明质酸盐是生物相容性的。透明质酸盐在机体组织各处是几乎遍在的；因此，免疫系统不将其识别为外源的。另外，透明质酸盐与伤口愈合且特别是无瘢痕的伤口愈合和胎儿组织发育强烈相关。
HA可以是交联的。甲基丙烯酸酯基团与可用的羧酸基团结合，并且这些基团随后经由光固化而结合在一起。然而，单独的光交联HA制成的薄膜可能并不结实，可以很容易地撕裂，并且可能难以处理。为了获得具有更多结构和强度的薄膜，一个实施方案添加海藻酸盐。钙用作交联剂，因为它是生物相容性的，并且机体具有用于调节钙水平的系统。
更具体而言，一个实施方案包括一种膜，其包含透明质酸盐和海藻酸盐两者。除这些聚合物之外，所述膜还可以含有显著比例的水，并且可以分类为水凝胶。水凝胶是当暴露于过量水时膨胀的材料。在分子水平，水凝胶由分散在水性介质内的聚合物链的网络组成。一个实施方案的水凝胶膜的特点在于将单个聚合物链栓系在一起的交联。这些交联允许水凝胶在水中膨胀，但阻止其完全溶解。水凝胶趋向于是生物相容性的，因为水自身是生物相容性的。水凝胶因此对于临床应用是有吸引力的，在所述临床应用中，材料将与活组织紧密接触。
在一个实施方案中，由于其在钙的存在下产生交联凝胶的能力，海藻酸盐形成膜的框架。这个交联框架对膜提供了机械稳定性和形状。透明质酸盐组分被俘获在海藻酸盐凝胶内，并且它的释放受到其与海藻酸盐凝胶的孔相比较的大尺寸限制。透明质酸盐比海藻酸盐更亲水，并且因此具有更大比例的透明质酸盐的水凝胶组合物显示出更大的水膨胀。当透明质酸盐与海藻酸盐的比例低时，透明质酸盐组分完全或部分被俘获在交联的海藻酸盐基质内，并且浸出是有限的；但当透明质酸盐与海藻酸盐的比例高时，交联的海藻酸盐可能无法保留可浸出的透明质酸盐组分。透明质酸盐组分可以通过在水中清洗膜而浸出，透明质酸盐对于水具有强亲和力。当透明质酸盐浸出时，它在膜内留下空孔，这提供了水扩散的互联途径。通过改变孔，并且因此改变膜的含水量，膜的物理特性例如柔性和弹性也被改变。在制造期间透明质酸盐从膜中浸出可以用作有利地修改膜的物理特性的手段。透明质酸盐的浸出还可以在体内作为将透明质酸盐递送至伤口部位的手段而发生，以利用透明质酸盐的促再生的伤口愈合特性。
图2显示了作为组成的函数的海藻酸盐/透明质酸盐膜的水膨胀比。膜是亲水的且吸收水。增加膜内的透明质酸盐比例致使其更亲水，并且增加其水膨胀能力。
在一个实施方案中，膜通过溶液铸塑进行制备。这要求在水性混合物中溶解水溶性盐形式的海藻酸盐和透明质酸盐。随后，可以将一定体积的溶液分配到模子内。合适的模子可以具有任何形状或尺寸。可以使水从溶液蒸发，以获得干燥薄膜，其可以通过在钙盐的水溶液中浸泡进行交联。交联产生在水中膨胀但不溶解的水凝胶膜。用于获得铸塑薄膜的相似技术例如旋转铸塑、使用铸刀的刮涂、挤压等可以产生薄膜而无需水蒸发步骤。这些薄膜可以与钙交联而无需干燥。
刮刀是用于制备具有限定厚度的湿薄膜的工具。为了使用刮刀，在一个实施方案中，将一定体积的海藻酸盐/透明质酸盐溶液分配到基底上。随后在溶液上拉动刮刀，以使其铺展成限定厚度的平坦薄膜。刮刀去除过量溶液，从而产生涂覆基底的具有预定厚度的湿薄膜。
组织锚
现在更具体而言转向讨论关于液体组织锚和多价螯合溶液(sequesteringsolution)的实施方案。下文描述的组织锚的实施方案可以与上文讨论的实施方案一起使用，或可以独立于那些实施方案而使用。
一个实施方案包括处理由交联的成分(例如海藻酸钙)组成的粘连屏障或任何可植入装置的方法，所述交联的成分可以通过使用多价螯合溶液去除一种或多种交联剂(例如钙)而变成未交联的，所述多价螯合溶液在损伤部位处去除一种或多种交联剂(例如钙)。本发明的一个实施方案还可以理解为多价螯合溶液自身(独立于植入物)。
多价螯合溶液的一个实施方案包括钙螯合剂，但其他实施方案并不限于此。
在一个实施方案中，多价螯合溶液通过破坏植入物内的交联(参见上文关于交联实施方案的讨论)而发挥作用。交联的破坏通过多价螯合剂与植入物内的交联剂的键合而发生。为了使破坏发生，在一个实施方案中，多价螯合剂比植入物的可交联组分更强烈地与交联剂结合。更具体而言，多价螯合剂能够螯合交联剂或离子，因为通过这样做，系统的总体能量下降。这种能量下降引起植入装置的松弛，降低装置的机械完整性。装置顺应组织几何学，并且通过氢键合的性质而变得粘膜粘附。这种粘膜粘附性消除了对其他锚定装置例如缝线或组织胶的需要。
图3是描述对腹部损伤的大鼠模型的肠应用海藻酸盐和透明质酸盐的膜的一系列照片。膜是柔性的且易于置于正确部位处。注射器应用任选的液体组织锚，其促进膜的组织粘附和生物吸收。
在机械上结实的植入物(例如海藻酸盐粘连膜)可以在体内持续超过关键愈合期(约两周)，这可能是有问题的，因为如果植入物在体内持续长时间段，则不希望的免疫应答的机率更大。然而，在一个实施方案中，多价螯合溶液增加粘连屏障的生物再吸收速率。在一个实施方案中，基于其与多价螯合溶液的一起使用，植入的装置在手术后两周内被完全再吸收。然而，其他实施方案可以缩短或延长该时间段。
在多个实施方案中，适合的多价螯合剂是有机分子的盐，其具有能够与交联剂(例如钙、镁、镉、银、锌、硅、氧化剂、质子酸、可以金属化的化合物)键合的多重阴离子官能团。例子是柠檬酸、EDTA、EGTA、BAPTA、四环素的盐和磷酸盐。
在一个实施方案中，多价螯合溶液的强度取决于多价螯合剂的摩尔浓度。例如，经配制具有更大摩尔浓度的多价螯合剂的溶液破坏植入物内更大数目的交联，并且相应地增加生物再吸收的速率。因此，可以调节多价螯合溶液内的多价螯合剂的浓度，以获得在体内所需的植入物再吸收速率。例如，300 mM柠檬酸盐产生100 mM氯化钙溶液交联的海藻酸盐/透明质酸盐薄膜的1周生物再吸收。同时，100 mM柠檬酸盐产生100 mM氯化钙溶液交联的海藻酸盐/透明质酸盐薄膜的2周生物再吸收。此外，如果不使用多价螯合溶液，则该相同薄膜持续6周。这种可调节性允许一种植入物用于促进不同适应症的愈合支持。例如，疝修复可能需要更长的支持时间段，直至成纤维细胞向内生长足够，如6周。这个时限与腹部粘连预防相反，其需要在约2周内的生物再吸收。
在一个实施方案中，外科医生在任何外科手术期间使用多价螯合溶液，其中包含交联成分(例如海藻酸钙)的植入物用于阻止不希望的组织粘连或不希望的瘢痕组织附着，所述交联成分可以用多价螯合溶液变得未交联。外科医生通过合适的递送装置(例如注射器、喷雾器等)，将多价螯合溶液应用于植入物的表面。多价螯合溶液快速起作用，以破坏不希望的交联(例如钙)。经处理的植入物随后顺应底层组织的轮廓且与底层组织的轮廓更强地粘附。
为了促进多价螯合溶液对损伤部位的应用，在一个实施方案中，多价螯合溶液可以用增稠剂进行配制。增稠剂增加溶液粘度，以产生浓稠的糖浆状液体。增稠剂的有利效应在于更粘稠的多价螯合溶液比更不粘稠的水样溶液更好地限制于应用部位。一个实施方案包括增稠剂例如透明质酸钠，其因其生物相容性和溶液增稠特性两者而为人所知。
考虑到生物相容性，在多个实施方案中，多价螯合溶液可以用盐配制，以缓冲pH或调整同渗容摩(osmolarity)，例如见于常用的磷酸盐缓冲溶液中的那些。
一个实施方案包括与特别地使用钙交联且用相应的钙螯合溶液处理的海藻酸盐屏障。然而，在其他实施方案中，相同方法同样可以应用于其他离子。例如，在多个实施方案中，海藻酸盐屏障使用阳离子例如钡、锶、铜、铁等交联。相同多价螯合剂可以用于破坏这些交联剂。
材料的交联包括材料和自身或其他材料之间的键数目的增加。键的增加引起总体材料的折射率的变化，扭曲经过材料的光。因为实施方案包括减少植入物中的键的多价螯合溶液，所以所得到的植入物的折射率在施用多价螯合溶液后将变化。例如，海藻酸盐和HA粘连屏障在交联时是半透明的，并且在应用钙螯合溶液后是透明的。图1显示了包含海藻酸盐和透明质酸盐的，2 cm x 4 cm膜的例子。膜是薄的、柔性的、亲水的、半透明的，并且具有光滑的润滑表面。
在一个实施方案中，水凝胶膜和多价螯合溶液可以在试剂盒内提供。试剂盒还包括适合于将多价螯合溶液应用于伤口部位的递送装置。手术室环境下的外科医生或其他医疗保健提供者使用试剂盒，以将膜和适当体积的多价螯合溶液应用于伤口部位。这种方法对最终用户提供极大的灵活性，以将膜大小和溶液体积调整来满足患者的特定需要。
多价螯合溶液可以在膜植入后数小时、数天或数周应用于膜。例如，水凝胶膜可以置于伤口部位(例如屈肌腱修复)处，用于阻止不希望的瘢痕组织附着。在瘢痕形成的时间段已过去后(一般为3至14天)，不再需要膜屏障；因此，可以将多价螯合溶液注射到伤口部位内，以完全溶解膜。这个动作具有从伤口部位处消除膜作为其目的，因此排除不希望的异物应答。多价螯合溶液可以通过穿透周围组织的针和注射器引入，或可以通过微创外科手术工具引入。
多层水凝胶
本发明的一个实施方案包括基于多糖的双层水凝胶薄膜，其在一层中促进再生且在第二层中阻止不希望的瘢痕组织形成。水凝胶，例如W02009/108760、W02012/048283、W02012/048289中所述的那些，用于形成具有不同层的多层水凝胶，其在一层中提供再生效应，且在第二层中提供防粘附效应。水凝胶再生层在体外促进细胞附着和增殖。水凝胶防粘附层阻止不希望的细胞附着且限制纤维化组织形成。水凝胶可以卷成管状，其中防粘附或再生的侧面暴露于腔。
一个实施方案包括由生物聚合物构成的双层水凝胶，其在一个侧面上阻止瘢痕组织附着，并且在另一个侧面上促进健康的再生。防粘附层包含透明质酸和海藻酸盐。再生层包含胶原和透明质酸。两层不同且共价结合。一个实施方案包括促进细胞附着和增殖的胶原基质。
实施方案解决了不希望的软组织附着的问题，并且通过支持受损组织的再生缩短了关键愈合时间。多个实施方案提供了使用非合成的全天然组分的防粘连和再生层。一个实施方案包括由天然存在的多糖构成的生物相容性、双层水凝胶。
一个实施方案是自粘的，并且不需要缝线或螺丝。一个实施方案可以偶联(例如涂覆有)网目材料，以允许更好的组织偶联(例如将组织与网目缝合)，并且可以用于多种手术程序例如疝修复、胆囊切除术后等。更一般地，实施方案可以在多种手术中植入，包括在腹膜腔中的手术和/或涉及腹部、妇科、肺、肌腱、心脏、神经解剖等的手术程序。
在一个实施方案中，根据诸如W02009/108760、W02012/048283、W02012/048289(全部在此引入作为参考)中所述的那些方法，制备海藻酸盐和透明质酸的光反应性衍生物(GMHA)的膜。在制备第一个膜层后，样品在无菌条件下干燥，并且在顶部上铸塑胶原和GMHA的第二层。两个层通过用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)处理而化学交联且融合。使用荧光标记的透明质酸和免疫染色的胶原的共焦图像证实双层形成。体外细胞形态使用二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)进行表征。体外细胞形态和表征指示胶原层有效提供粘附的增殖基底。防粘附层有效阻止细胞增殖和附着。
图4包括包含海藻酸盐、透明质酸盐和胶原的双层薄膜的图像。该薄膜通过共焦激光扫描荧光显微镜检查进行成像。图4(A)和4(B)分别描述了在防粘附层(包含透明质酸盐和海藻酸盐)和再生层(包含透明质酸盐和胶原)中，荧光标记的透明质酸的存在。图4(C)显示了附着至再生层的人表皮成纤维细胞细胞的粘附形态。图4(D)显示了细胞与防粘附层弱附着。图4(E)是描述双层薄膜的有利处理特性的照片。总之，这些图像指示再生层提供了用于细胞的粘附基底，并且防粘附层有效阻止细胞附着。
在图5中，HA是具有由D-葡糖醛酸钠和N-乙酰-D葡糖胺构成的重复二糖单元的线性多糖。这种天然存在的糖胺聚糖是皮肤、滑液以及皮下和间质组织的组分。HA从体内代谢消除，并且在保护且润滑细胞且维持组织的结构完整性中起作用。阴离子羧基固定水分子，给予HA其粘弹性和抗细胞粘附特性。在多个实施方案中，多个层可以使用任何合适的交联技术而融合在一起。例如，接枝有可聚合官能团的薄膜组分的光起始的交联使层融合。还可以使用合适的化学交联剂例如EDC。离子交联例如海藻酸盐组分的钙交联还可以将多个层融合在一起。即使添加第二层，也可以看见手术视野。
虽然图5包括晶体模板化(crystal templating)，但另一个实施方案可以涉及相同过程，然而，该实施方案省略了晶体模板化相关步骤(例如在实施方案中不实施步骤2和5，但实施图5的其他步骤)，并且相反用基本上由HA和海藻酸盐组成的防粘附层进行。
虽然双层水凝胶已得到重复讨论，但实施方案并不限于两个层，并且可以代之以包括3、4、5、6、7、8或更多个层。外层可以均为防粘附的，而一个或多个促再生层位于外层之间。
另外，实施方案并不限于HA/胶原和海藻酸盐/HA层。例如，防粘附层可以由呈现润滑的不粘附表面的任何聚合物或聚合物组合组成。再生层可以由促进细胞附着和增殖的聚合物或蛋白质(例如层粘连蛋白)的任何组合组成。
治疗试剂递送
本发明的一个实施方案包括包含海藻酸盐和透明质酸盐的生物相容性膜，其在伤口部位处释放药学活性成分。活性成分可以是抗生素药物、抗炎药物、化学治疗药物、抗结瘢药物和/或促再生药物，例如生长因子或干细胞。
结瘢、炎症和细菌感染是不希望的外科手术并发症。在外科手术期间，机体的组织和器官可能有意或不注意地受到损伤。这些损伤可以促使导致结瘢和炎症的伤口愈合应答。当在应保持独立的邻近组织和器官之间产生瘢痕组织附着时，结瘢会是有问题的。患者可能易于被细菌感染，特别是在提供用于细菌生长的小生境的聚合物或金属植入物周围。
一个实施方案包括包含海藻酸盐和透明质酸盐的膜，其具有俘获的药学活性成分。一个实施方案主要包含海藻酸盐和透明质酸盐，并具有俘获的药学活性成分。在一个实施方案中，装载药物的膜通过下述获得：在溶液中将海藻酸盐和透明质酸盐与以分散或微晶形式的活性成分混合，并且随后使用诸如铸塑到模子内、旋涂、刮涂等方法，来获得平坦的膜。膜随后可以通过与多价阳离子例如钙(但不限于钙)交联得到稳定。任选地，膜可以通过将海藻酸盐或透明质酸盐替代为其光反应性衍生物进一步得到稳定，当通过紫外线或可见光源触发时，所述光反应性衍生物发生化学交联。在一个实施方案中，可以制备不含活性成分的膜，并且随后装载该成分。例如，膜可以在浓缩溶液内浸泡，因此允许膜从所述溶液中吸收活性成分。在一个实施方案中，膜可以与活性成分的溶液一起温育，所述活性成分变得与膜包含的聚合物共价或静电结合。
一个实施方案包括使用上述装载药物的膜的实施方案之一来抑制、降低或阻止结瘢、炎症或细菌感染的方法。膜可以在外科手术后用于机体的任何解剖位置，其存在不希望的结瘢或炎症的危险。例如，腹腔、腱周空间、窦腔等。同样地，膜可以置于任何植入物附近或周围，所述植入物造成细菌感染的危险。一个实施方案包括使用上述装载药物的膜的实施方案，将化学治疗剂递送至肿瘤或肿瘤切除后的手术部位的方法。在一个实施方案中，本发明是使用上述装载药物的膜的实施方案，递送促再生试剂(例如生长因子和干细胞)以增强组织修复和愈合的方法。膜可以用于开放式和微创外科手术两者中。
一个实施方案包括用刺激物优选溶液或凝胶处理装载药物的膜的方法，以修改膜的释放特性。例如，溶液可以增加膜溶解速率，因此增加俘获的药学活性成分的释放速率。此类溶液包括将稳定膜的多价阳离子螯合的螯合剂。在一个实施方案中，溶液主要包含将稳定膜的多价阳离子螯合的螯合剂。所述溶液可以在膜置于伤口上或手术部位内之后应用。然而，在另一个实施方案中，溶液可以在膜植入后数小时、数天或数周应用于膜。通过在以后的时间点应用溶液，医疗护理提供者能够修改药物释放，以匹配患者的特定需要。
一个实施方案包括将活性成分的释放靶向伤口部位的膜，因此可以避免全身递送的副作用。此类实施方案是生物相容性和生物可再吸收的。实施方案包括可以在外科手术期间容易地切割且修剪，并且便于覆盖组织和器官的创面的膜。此类实施方案可以插入深层或浅层伤口内，以释放降低或阻止结瘢、炎症或细菌感染的活性成分。
水凝胶膜由在水中膨胀的海藻酸盐和透明质酸盐的网络构成。该网络提供可以从浓缩溶液吸收活性成分的孔。水凝胶膜的孔包含水可以通过其渗透的互联途径。最初，孔很小，在埃到纳米的范围内，并且仅可以容纳小分子例如溶剂、盐和有机代谢产物。膜被水渗透使孔膨胀，从而增加其大小和体积。完全膨胀的孔在纳米到微米的范围内，可以容纳肽、蛋白质和大分子的扩散。
膜的孔还可以通过膜的透明质酸盐组分的浸出而形成。当透明质酸盐与海藻酸盐的比例低时，透明质酸盐组分完全或部分俘获在交联的海藻酸盐基质内，并且浸出是有限的；但当透明质酸盐与海藻酸盐的比例高时，交联的海藻酸盐可能无法保留可浸出的透明质酸盐组分。透明质酸盐组分可以通过在水中清洗膜而浸出，透明质酸盐对于水具有强亲和力。当透明质酸盐浸出时，它在膜内留下空孔，这提供了水和药物分子扩散的互联途径。透明质酸盐从膜中浸出可以在体内发生，且用作将透明质酸盐递送至伤口部位的方法。作为利用透明质酸盐的促再生的伤口愈合特性的方法，这可以是有利的。
在一个实施方案中，通过晶体模板化，膜可以用孔的互联网络在微米到数百微米的规模上制备。晶体模板化是其中晶体在铸塑薄膜内的成核和生长产生多孔网络的方法。此类膜可以通过下述进行制备：将海藻酸盐、透明质酸盐和可结晶分子的溶液铸塑到一定形状(form)或容器中；允许溶剂蒸发；通过自发成核或有意引入种子，使可结晶分子的晶体生长；使海藻酸盐和/或透明质酸盐在晶体周围交联；和溶解晶体，从而使得以晶体形状的孔网络已模板化成膜。晶体生长过程确保孔的互联性，并且可以获得树枝状体系结构。这种基于孔的体系结构对俘获的药物分子的扩散和释放具有有利影响(例如连续的孔允许药物更多扩散到水凝胶内)。
膜可以从中吸收药物或其他治疗试剂的溶液可以是水溶液，因为水是用于水凝胶膜膨胀且促进活性成分扩散到孔内两者的良好溶剂。然而，许多药物在水中的溶解性不良；因此，浓缩溶液也可以是混合溶液，其包含水以及水混溶性溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇、乙二醇等)、水混溶性极性非质子溶剂(例如丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等)、酸和/或碱。这些混合溶液具有溶解弱水溶性的药物和膨胀膜两者的利益。在这些混合物中的水的比例可以在100%到0%的范围，以适合特定药物的溶解性特性。
水凝胶膜并不限于它可以掺入的药物类型。在多个实施方案中，水凝胶膜可以掺入蛋白质、肽和小分子。实施方案可以包括化学治疗剂、促再生药物例如生长因子和干细胞、以及用于预防或治疗炎症、感染、结瘢和粘连的药物。实施方案可以包括选自万古霉素、妥布霉素、多柔比星、糠酸莫米松及其盐酸盐的活性成分。在一个实施方案中，水凝胶膜还可以经配制而释放大分子，例如血管内皮生长因子和透明质酸钠。水凝胶膜可以用非活性成分进行配制，例如粘合剂、表面活性剂、盐等，以支持活性成分的释放。
装载药物的水凝胶膜可以在外科手术期间使用。在一个实施方案中，装载药物的膜可以置于受创组织和器官之上，以降低结瘢和炎症。受创组织可以是内部的，在所述情况下，膜可以插入体腔内，或外部的，在所述情况下，膜可以局部应用于受创区域上。在一个实施方案中，装载药物的膜可以放置于植入物邻近，所述植入物有将细菌感染引入手术部位内的风险。在一个实施方案中，装载药物的膜可以置于肿瘤附近或肿瘤切除部位处，以释放化学治疗剂。
在一个实施方案中，最初未装载药物的水凝胶膜可以在试剂盒内提供，所述试剂盒包括在临使用前与膜组合的药物组分。通过允许对于膜和药物分开的贮存条件，这种方法可以是有利的。例如，医院、诊室或手术室环境下的外科医生、护士或其他医疗保健从业者可以打开试剂盒，将膜浸入药物溶液内，并且随后将药物浸泡的膜应用于损伤部位。这种方法为最终用户提供混合且匹配膜和药物组合的极大灵活性，以基于疾病状态、体重、年龄和代谢，满足患者的特定需要。
药物从水凝胶膜中的释放时机由许多因素决定。在这些因素中有装载药物的量、膜组成(例如透明质酸盐与海藻酸盐的比)、交联程度和膜的含水量。例如，增加透明质酸盐与海藻酸盐的比可以减少膜的交联密度，从而增加膜对封装药物扩散的渗透性。作为另一个例子，具有更大含水量的膜可以显示出更快速的释放，因为通过膨胀的含水量与膜多孔性相关联。
在一个实施方案中，活性成分从膜中释放可以通过使用刺激物而修改。以水溶液或凝胶形式的此类刺激物包含螯合剂，其螯合使膜稳定的交联离子(例如钙)。在一个实施方案中，以水溶液或凝胶形式的此类刺激物可以主要包含螯合剂，所述螯合剂螯合使膜稳定的交联离子(例如钙)。合适的螯合剂是有机分子的盐，其具有能够与钙(或无论使用何种交联离子)键合的多重阴离子官能团。例子是柠檬酸、EDTA、EGTA、BAPTA、四环素的盐和磷酸盐。刺激物可以在膜插入个人体内之后在外科手术期间应用。响应刺激物，膜膨胀，增加膜的孔大小，并且增加活性成分从膜进入伤口环境内的扩散速率。孔尺寸可以增加至少10倍且最高达1,000倍或更多倍。刺激物的有利效应在于药物释放速率可以进行修改，以就体重、能量、代谢或疾病状态而言匹配患者。刺激物可以经由注射器、喷雾机制等递送至植入膜的表面。
在另一个实施方案中，刺激物可以在膜植入后数小时、数天或数周应用于膜。例如，装载有万古霉素(抗生素)的假定膜可以插入到骨植入物邻近。这种膜可显示出抗生素的释放。如果医疗保健提供者认出在骨植入物周围的感染症状，则他们可以选择刺激膜以增加这种抗生素的释放速率，以对抗感染。在药物整体已释放后，医疗保健提供者可以决定已发挥其万古霉素递送目的的膜，应通过刺激物的作用而完全溶解，因此从伤口部位消除外源膜的存在。刺激物可以通过穿透周围组织的针和注射器引入，或可以通过微创手术工具引入。
上述实施方案中的许多将治疗试剂与多孔水凝胶组合。所述的一种此类多孔水凝胶涉及晶体模板水凝胶。作为一个例子，见于美国专利申请公开号US20110008442中的实施方案可以与治疗剂一起利用。其内容在此引入的申请包括具有经由晶体模板化形成的孔的水凝胶的一些实施方案，以及孔不由晶体模板化形成的其他实施方案。本文描述的治疗试剂可以包括于这些实施方案中任一个的那些孔。
一个实施方案包括可以用于配置治疗试剂的组织锚。例如，包括治疗试剂的水凝胶可以应用于试剂。水凝胶可以应用于患者且不予打扰。然而，刺激物可以用于“调节”水凝胶。例如，水凝胶可以包括钙交联剂和治疗试剂。钙螯合剂可以应用于钙交联水凝胶，以(1)帮助水凝胶粘附至患者(例如粘附至肿瘤)，(2)促进或调节水凝胶的溶解时间(例如1小时或1周)，和(3)调节治疗试剂应用时间(例如1小时或2周)。
实施方案可以与上文描述的多层水凝胶组合。因此，一个实施方案包括可以用于配置治疗试剂的多层水凝胶。多层水凝胶可以包括提供再生效应的第一层(例如包括胶原和透明质酸的再生层)，以及防粘附且进一步包括在第二层的孔中的治疗试剂的第二层(例如包括透明质酸和海藻酸盐的防粘附层)。
一个实施方案包括具有可以对粘连屏障有利的四种因素的薄膜。实施方案解决了粘连屏障的常规负担：弱处理特征。这已阻止屏障的强烈市场接受。关于四种因素，第一种因素包括屏障以与外科背景(例如开放手术，使用套管针用于腹腔镜递送等)有关的方式操作的能力。第二个属性是组织粘附性。如果屏障可以保留在它植入的位置中，则它不仅提供位点特异性组织支持，还消除(或至少降低)缝线或另一个固定步骤的需求。第三个属性是顺应性。最后一个属性是生物再吸收性。本发明的一个实施方案满足所有这四种因素。
一个实施方案使用对水凝胶添加多孔性和纤维的技术。存在使用不同晶体、不同密度的生物聚合物的灵活性，以使得过程更容易调整，给予不同聚合物特性、不同模式等。除这种灵活性之外的是扩大水凝胶生产的能力。一个实施方案包括在结晶网络周围使HA光交联，并且随后在结晶网络周围进一步使海藻酸盐化学交联。生物聚合物压缩成纤维状结构加强了薄膜的强度，同时多孔网络产生弹性。因此，结晶过程赋予独特的纤维和孔，其为在其他情况下为脆性的材料提供了所需处理特性。结晶过程是廉价、简单、不费时的，并且不需要复杂的设备或技术。薄膜铸塑与任何其他铸塑并无不同。
一个实施方案可以湿应用，这使其适合于内窥镜操作且消除了干燥手术视野的需要。这种薄膜是柔性且半透明的，以允许察看手术视野。此外，外科切口可以比湿润植入物小得多。薄膜的一个实施方案也可在一段时间内重新定位。例如，一个实施方案最初置于手术视野内，薄膜可容易重新定位。然而，在放置24小时内，薄膜经历凝胶至粘液转换。在这个点上，薄膜不再可重新定位，并且强烈粘附至组织。这种转换通过经由内源钠离子置换在膜内的钙交联而引起。
本发明的一个实施方案包括包含海藻酸盐和透明质酸盐的膜。膜可以通过诸如铸塑到模子内、旋涂、刮涂、挤压等方法来获得。膜通过使用多价阳离子(优选钙)交联得到稳定。任选地，膜可以通过将海藻酸盐或透明质酸盐替代为其光反应性衍生物进一步得到稳定，当通过紫外线或可见光源触发时，所述光反应性衍生物发生化学交联。
本发明的一个实施方案是使用上述膜来抑制、降低或阻止瘢痕组织附着的方法。膜可以用于存在瘢痕组织附着的风险的机体的任何解剖位置。在外科手术期间，膜可以置于两个并列的器官或组织之间。膜可以用于开放式和微创外科手术两者中。
本发明的一个实施方案是用刺激物(优选溶液或凝胶)处理上述膜，以修改膜的特性的方法。例如，溶液可以增加膜的组织粘附性或增加在体内的膜再吸收速率。此类溶液包含结合使膜稳定的多价阳离子的螯合剂(例如钙螯合剂)。溶液可以在膜插入个人体内之后在外科手术期间应用。任选地，溶液还可以包含粘度改进剂，以促进手术递送。
本发明的一个实施方案是包含海藻酸盐和透明质酸盐，和俘获的药学活性成分的上述膜。活性成分可以是抗生素药物、抗炎药物、化学治疗药物、抗结瘢药物和/或促再生药物，例如生长因子或干细胞。在一个实施方案中，活性成分从膜中释放可以通过使用上述刺激物而修改。
本发明的一个实施方案是包含两个不同层的双层水凝胶膜，其中一层抑制、降低或阻止瘢痕组织附着，并且另一层促进伤口愈合和再生。两个层通过化学键、离子键或物理键进行连接。
下述实施例涉及进一步的实施方案。
实施例1包括未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐，两者均包括在水凝胶薄膜中；和钙螯合剂；其中(a)所述海藻酸盐与钙交联，(b)所述水凝胶薄膜是平坦的且包括宽度、长度和厚度，所述厚度小于所述宽度和长度，和(c)所述水凝胶薄膜经配制，使得所述水凝胶薄膜的生物再吸收性响应钙螯合剂对水凝胶薄膜的应用而增加。
在实施例2中，实施例1的主题可以任选包括其中所述钙螯合剂配制为破坏水凝胶薄膜内的钙交联。
在实施例3中，实施例1-2的主题可以任选包括其中所述钙螯合剂选自柠檬酸盐、EDTA、EGTA和BAPTA。
在实施例4中，实施例1-3的主题可以任选包括其中所述钙螯合剂的浓度是0.05 -1.0摩尔。
在实施例5中，实施例1-4的主题可以任选包括增稠剂。
在实施例6中，实施例1-5的主题可以任选包括其中所述增稠剂包括透明质酸钠。
在实施例7中，实施例1-6的主题可以任选包括其中所述增稠剂配制为增加钙螯合剂的粘度。
在实施例8中，实施例1-7的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜基本上由透明质酸和海藻酸盐组成。
在实施例9中，实施例1-8的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜包含至少1%且不超过33%组成的透明质酸。
在实施例10中，实施例1-9的主题可以任选包括第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含胶原和透明质酸。
在实施例11中，实施例1-10的主题可以任选包括其中所述第一水凝胶层是整体的，所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，并且所述第一和第二水凝胶层彼此共价结合。
在实施例12中，实施例1-11的主题可以任选包括第三水凝胶层，其包含另外的未交联的透明质酸和另外的交联的海藻酸盐；
其中所述第三水凝胶层是整体的，但与所述第二水凝胶层不是整体的，所述第三和第二水凝胶层彼此共价结合，并且所述第二水凝胶层在所述第一和第三水凝胶层之间。
在实施例13中，实施例1-12的主题可以任选包括其中所述海藻酸盐在未交联的透明质酸周围交联。
在实施例14中，实施例1-13的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜包含选自下述的治疗试剂：药物、药学试剂、肽、蛋白质、药品、激素和大分子。
在实施例15中，实施例1-14的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜对于所述治疗试剂的释放速率响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
在实施例16中，实施例1-15的主题可以任选包括其中所述海藻酸盐在所述治疗试剂周围交联。
在实施例17中，实施例1-16的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜对于所述治疗试剂的释放速率响应所述水凝胶薄膜中的透明质酸盐的量的增加而增加。
在实施例18中，实施例1-17的主题可以任选包括选自下述的治疗试剂：药物、药物试剂、肽、蛋白质、药品、激素和大分子。
在实施例19中，实施例1-18的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
在实施例20中，实施例1-19的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜配制为响应对所述水凝胶薄膜的钙螯合剂应用而增加透明度。
在另一个实施方案中，所述水凝胶薄膜具有5 - 30微米之间的厚度。然而，在其他实施方案中，厚度不大于5、10、15、20、25、35、40、45或50微米。在其他实施方案中，所述水凝胶薄膜具有5 - 10、10 - 15、15 - 20、20 - 25、25 - 30、30 - 40、50 - 60、70 - 80、90 -100微米之间的厚度。在另一个实施方案中，所述水凝胶薄膜具有不大于250微米的厚度。
实施例21包括试剂盒，其包含：基本上由交联的海藻酸盐组成的水凝胶薄膜，所述交联的海藻酸盐在未交联的透明质酸周围交联，以将所述未交联的透明质酸俘获在所述交联的海藻酸盐内；和多价螯合剂；其中(a)海藻酸盐与离子交联，(b)水凝胶薄膜是平坦的，(c)水凝胶薄膜经配制，使其生物再吸收性响应对所述水凝胶薄膜的多价螯合剂应用而增加，和(d)所述多价螯合剂配制为螯合离子。
在实施例22中，实施例21的主题可以任选其中所述水凝胶薄膜包含：第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和第二水凝胶层，其包含选自下述的治疗试剂：药物、药学试剂、肽、蛋白质、药品、激素和大分子；其中(a)所述第一水凝胶层是整体的，(b)所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，(c)所述第一和第二水凝胶层彼此化学结合，(d)所述第二水凝胶层是粘附的，和(e)所述第一水凝胶层是防粘附的。
在实施例23中，实施例21-22的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜包括选自下述的治疗试剂：药物、药学试剂、肽、蛋白质、药品、激素和大分子；并且所述水凝胶薄膜经配制，使其对于所述治疗试剂的释放速率响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
在实施例24中，实施例21-23的主题可以任选包括其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性响应所述多价螯合剂对水凝胶薄膜的应用而增加。
图6包括在一个实施方案中的方法。
程序块605包括对受试者应用水凝胶薄膜，其中所述水凝胶薄膜包括未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐，并且所述海藻酸盐与钙交联。
程序块610包括对水凝胶应用钙螯合剂，以(a)响应对水凝胶薄膜应用钙螯合剂，增加所述水凝胶薄膜的生物再吸收性，(b)通过对水凝胶薄膜应用钙螯合剂，调节所述水凝胶薄膜对于包括在水凝胶中的治疗试剂的释放速率，和/或(c)通过对水凝胶薄膜应用钙螯合剂，增加所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性。程序块610可以发生一次或重复发生。例如，螯合剂可以在水凝胶应用于患者后立即添加。另外，螯合剂可以在最初螯合剂应用后数小时、数天或数周再次添加。另外，最初螯合剂应用可以在水凝胶应用于患者后数小时、数天或数周发生。
程序块607是任选的。程序块607包括对钙螯合剂应用增稠剂，以增加钙螯合剂的粘度。这可以在钙螯合剂应用于水凝胶之前或之后完成。
在一个实施方案中，水凝胶薄膜包括第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和第二水凝胶层，其包含胶原和透明质酸。对于此类实施方案，程序块605可以包括对患者的伤口应用第二水凝胶层。
在一个实施方案中，图6中示出的钙螯合剂替换为多价螯合剂，并且交联的钙更主要地基于以对应于多价螯合剂的离子为基础的交联。
另一个实施方案包括对受试者应用水凝胶薄膜的方法，其中所述水凝胶薄膜包括未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐。海藻酸盐与钙交联，并且水凝胶薄膜是平坦的且包括宽度、长度和厚度，所述厚度小于所述宽度和长度。该方法进一步包括对水凝胶应用钙螯合剂，以响应对水凝胶薄膜应用钙螯合剂，增加所述水凝胶薄膜的生物再吸收性。该方法进一步包括在对患者应用水凝胶后超过1天，对水凝胶应用钙螯合剂。在一个实施方案中，该方法进一步包括对钙螯合剂应用增稠剂，以增加钙螯合剂的粘度。在一个实施方案中，水凝胶薄膜包括第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和第二水凝胶层，其包含胶原和透明质酸。该方法进一步包括对患者的伤口应用第二水凝胶层。另一个实施方案包括将水凝胶薄膜卷成其外表面包括第一水凝胶层的卷。实施方案包括使第一水凝胶层与套筒针、插管器或管接触，以将水凝胶薄膜引入患者内，而不使水凝胶薄膜粘住或粘附至套筒针、插管器或管。在一个实施方案中，水凝胶薄膜包含选自下述的治疗试剂：药物、药学试剂、肽、蛋白质、药品、激素和大分子。该方法可以包括通过对水凝胶薄膜应用钙螯合剂，调节所述水凝胶薄膜对于治疗试剂的释放速率。在一个实施方案中，该方法可以包括通过对水凝胶薄膜应用钙螯合剂，增加所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性。
另一个实施方案包括对受试者应用水凝胶薄膜的方法，其中所述水凝胶薄膜包括未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐。海藻酸盐与离子交联，并且水凝胶薄膜是平坦的且包括宽度、长度和厚度，所述厚度小于所述宽度和长度。该方法进一步包括对水凝胶应用多价螯合剂，以响应对水凝胶薄膜应用多价螯合剂，增加所述水凝胶薄膜的生物再吸收性。在一个实施方案中，该方法进一步包括对多价螯合剂应用增稠剂，以增加多价螯合剂的粘度。在一个实施方案中，水凝胶薄膜包括第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和第二水凝胶层，其包含治疗试剂。该方法进一步包括对患者的伤口应用第二水凝胶层。另一个实施方案包括将水凝胶薄膜卷成其外表面包括第一水凝胶层的卷。实施方案包括使第一水凝胶层与套筒针、插管器或管接触，以将水凝胶薄膜引入患者内，而不使水凝胶薄膜粘住或粘附至套筒针、插管器或管。在一个实施方案中，水凝胶薄膜包含选自下述的治疗试剂：药物、药学试剂、肽、蛋白质、药品、激素和大分子。该方法可以包括通过对水凝胶薄膜应用多价螯合剂，调节所述水凝胶薄膜对于治疗试剂的释放速率。在一个实施方案中，该方法可以包括通过对水凝胶薄膜应用多价螯合剂，增加所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性。
另一个实施方案不包括试剂盒，而是仅包括水凝胶。此类实施方案包括未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐，两者均包括在水凝胶薄膜中；其中(a)海藻酸盐与钙交联，(b)水凝胶薄膜是平坦的且包括宽度、长度和厚度，所述厚度小于所述宽度和长度，和(c)水凝胶薄膜经配制，使得水凝胶薄膜的生物再吸收性响应钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。此类钙螯合剂配制为破坏水凝胶薄膜内的钙交联。在一个实施方案中，水凝胶薄膜基本上由透明质酸盐和海藻酸盐组成。在一个实施方案中，水凝胶薄膜包含至少1%且不超过33%组成的透明质酸。在一个实施方案中，水凝胶薄膜包含：第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和第二水凝胶层，其包含胶原和透明质酸。在一个实施方案中，第一水凝胶层是整体的，第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，并且所述第一和第二水凝胶层彼此共价结合。在一个实施方案中，水凝胶薄膜包含：第三水凝胶层，其包含另外的未交联的透明质酸和另外的交联的海藻酸盐；其中所述第三水凝胶层是整体的，但与所述第二水凝胶层不是整体的，所述第三和第二水凝胶层彼此共价结合，并且所述第二水凝胶层在所述第一和第三水凝胶层之间。在一个实施方案中，海藻酸盐在未交联的透明质酸周围交联。在一个实施方案中，水凝胶薄膜包含选自下述的治疗试剂：药物、药学试剂、肽、蛋白质、药品、激素和大分子。在一个实施方案中，水凝胶薄膜经配制，使得所述水凝胶薄膜对于治疗试剂的释放速率响应钙螯合剂对水凝胶薄膜的应用而增加。在一个实施方案中，海藻酸盐在治疗试剂周围交联。在一个实施方案中，水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜对于治疗试剂的释放速率响应水凝胶薄膜中的透明质酸盐的量的增加而增加。在一个实施方案中，水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性响应钙螯合剂对水凝胶薄膜的应用而增加。在一个实施方案中，水凝胶薄膜配制为响应对水凝胶薄膜应用钙螯合剂而增加透明度。在一个实施方案中，水凝胶薄膜具有5 - 30微米之间的厚度。在一个实施方案中，在这个段落中示出的钙螯合剂替换为多价螯合剂，并且交联的钙更主要地基于以对应于多价螯合剂的离子为基础的交联。
虽然本发明已就有限数目的实施方案而言进行描述，但本领域技术人员应当理解由其的众多修饰和变化。预期所附权利要求涵盖如落入本发明的真实精神和范围内的所有此类修饰和变化。

Claims (48)

1.一种试剂盒，其包含：
未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐，两者均包括在水凝胶薄膜中；和
钙螯合剂；
其中(a) 所述海藻酸盐与钙交联，(b) 所述水凝胶薄膜是平坦的且包括宽度、长度和厚度，所述厚度小于所述宽度和长度，(c) 所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的生物再吸收性响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加，和(d) 所述钙螯合剂的浓度是0.05 - 1.0 M。
2.权利要求1的试剂盒，其中所述钙螯合剂配制为破坏所述水凝胶薄膜内的钙交联。
3.权利要求2的试剂盒，其中所述钙螯合剂选自柠檬酸盐、EDTA、EGTA和BAPTA、和磷酸盐。
4.权利要求2的试剂盒，其包含增稠剂。
5.权利要求4的试剂盒，其中所述增稠剂包括透明质酸钠。
6.权利要求5的试剂盒，其中所述增稠剂配制为增加所述钙螯合剂的粘度。
7.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜基本上由透明质酸和海藻酸盐组成。
8.权利要求7的试剂盒，其中基于所述水凝胶膜的干质量，所述水凝胶薄膜包含至少1wt%且不超过33 wt%组成的透明质酸。
9.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含胶原和透明质酸。
10.权利要求9的试剂盒，其中所述第一水凝胶层是整体的，所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，并且所述第一和第二水凝胶层彼此共价结合。
11.权利要求10的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第三水凝胶层，其包含另外的未交联的透明质酸和另外的交联的海藻酸盐；
其中所述第三水凝胶层是整体的，但与所述第二水凝胶层不是整体的，所述第三和第二水凝胶层彼此共价结合，并且所述第二水凝胶层在所述第一和第三水凝胶层之间。
12.权利要求1的试剂盒，其中所述海藻酸盐在未交联的透明质酸周围交联。
13.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为药物。
14.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为药学试剂。
15.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为肽。
16.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为蛋白质。
17.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为药品。
18.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为激素。
19.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含治疗试剂，其为大分子。
20.权利要求13-19中任一项的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜对于所述治疗试剂的释放速率响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
21.权利要求20的试剂盒，其中所述海藻酸盐在所述治疗试剂周围交联。
22.权利要求13-19中任一项的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜对于所述治疗试剂的释放速率响应所述水凝胶薄膜中的所述透明质酸盐的量的增加而增加。
23.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为药物。
24.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为药物试剂。
25.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为肽。
26.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为蛋白质。
27.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为药品。
28.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为激素。
29.权利要求1的试剂盒，其包含治疗试剂，所述治疗试剂为大分子。
30.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性响应所述钙螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
31.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜配制为响应对所述水凝胶薄膜应用所述钙螯合剂而增加透明度。
32.权利要求1的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜具有5 - 30微米之间的厚度。
33.一种试剂盒，其包含：
基本上由交联的海藻酸盐组成的水凝胶薄膜，所述交联的海藻酸盐在未交联的透明质酸周围交联，以将所述未交联的透明质酸俘获在所述交联的海藻酸盐内；和
多价螯合剂；
其中(a) 所述海藻酸盐与离子交联，(b) 所述水凝胶薄膜是平坦的，(c) 所述水凝胶薄膜经配制，使其生物再吸收性响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加，和(d) 所述多价螯合剂配制为螯合所述离子。
34.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含治疗试剂，其为药物；
其中(a) 所述第一水凝胶层是整体的，(b) 所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，(c) 所述第一和第二水凝胶层彼此化学结合，(d) 所述第二水凝胶层是粘附的，和(e) 所述第一水凝胶层是防粘附的。
35.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含治疗试剂，其为药学试剂；
其中(a) 所述第一水凝胶层是整体的，(b) 所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，(c) 所述第一和第二水凝胶层彼此化学结合，(d) 所述第二水凝胶层是粘附的，和(e) 所述第一水凝胶层是防粘附的。
36.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含治疗试剂，其为肽；
其中(a) 所述第一水凝胶层是整体的，(b) 所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，(c) 所述第一和第二水凝胶层彼此化学结合，(d) 所述第二水凝胶层是粘附的，和(e) 所述第一水凝胶层是防粘附的。
37.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含治疗试剂，其为蛋白质；
其中(a) 所述第一水凝胶层是整体的，(b) 所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，(c) 所述第一和第二水凝胶层彼此化学结合，(d) 所述第二水凝胶层是粘附的，和(e) 所述第一水凝胶层是防粘附的。
38.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含治疗试剂，其为药品；
其中(a) 所述第一水凝胶层是整体的，(b) 所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，(c) 所述第一和第二水凝胶层彼此化学结合，(d) 所述第二水凝胶层是粘附的，和(e) 所述第一水凝胶层是防粘附的。
39.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含治疗试剂，其为激素；
其中(a) 所述第一水凝胶层是整体的，(b) 所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，(c) 所述第一和第二水凝胶层彼此化学结合，(d) 所述第二水凝胶层是粘附的，和(e) 所述第一水凝胶层是防粘附的。
40.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包含：
第一水凝胶层，其包含未交联的透明质酸和交联的海藻酸盐；和
第二水凝胶层，其包含治疗试剂，其为大分子；
其中(a) 所述第一水凝胶层是整体的，(b) 所述第二水凝胶层是整体的，但与所述第一水凝胶层不是整体的，(c) 所述第一和第二水凝胶层彼此化学结合，(d) 所述第二水凝胶层是粘附的，和(e) 所述第一水凝胶层是防粘附的。
41.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包括治疗试剂，其为药物；并且所述水凝胶薄膜经配制，使其对于所述治疗试剂的释放速率响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
42.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包括治疗试剂，其为药学试剂；并且所述水凝胶薄膜经配制，使其对于所述治疗试剂的释放速率响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
43.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包括治疗试剂，其为肽；并且所述水凝胶薄膜经配制，使其对于所述治疗试剂的释放速率响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
44.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包括治疗试剂，其为蛋白质；并且所述水凝胶薄膜经配制，使其对于所述治疗试剂的释放速率响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
45.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包括治疗试剂，其为药品；并且所述水凝胶薄膜经配制，使其对于所述治疗试剂的释放速率响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
46.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包括治疗试剂，其为激素；并且所述水凝胶薄膜经配制，使其对于所述治疗试剂的释放速率响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
47.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜包括治疗试剂，其为大分子；并且所述水凝胶薄膜经配制，使其对于所述治疗试剂的释放速率响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
48.权利要求33的试剂盒，其中所述水凝胶薄膜经配制，使所述水凝胶薄膜的粘膜粘附性响应所述多价螯合剂对所述水凝胶薄膜的应用而增加。
CN201380072748.6A 2012-12-11 2013-12-11 包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒 Active CN104981259B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261735852P 2012-12-11 2012-12-11
US61/735852 2012-12-11
US201361807629P 2013-04-02 2013-04-02
US61/807629 2013-04-02
US201361814944P 2013-04-23 2013-04-23
US61/814944 2013-04-23
PCT/US2013/074388 WO2014093489A2 (en) 2012-12-11 2013-12-11 Hydrogel membrane for adhesion prevention

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104981259A CN104981259A (zh) 2015-10-14
CN104981259B true CN104981259B (zh) 2017-03-08

Family

ID=50935077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380072748.6A Active CN104981259B (zh) 2012-12-11 2013-12-11 包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒

Country Status (9)

Country Link
US (4) US9662424B2 (zh)
EP (3) EP4253454A3 (zh)
JP (6) JP6242910B2 (zh)
KR (1) KR101766679B1 (zh)
CN (1) CN104981259B (zh)
BR (2) BR112015013774A2 (zh)
CA (1) CA2894658C (zh)
MX (1) MX2015007410A (zh)
WO (1) WO2014093489A2 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
JP6042815B2 (ja) 2010-10-08 2016-12-14 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 生物医学的応用のためのアルギン酸塩及びヒアルロン酸を用いる抗癒着性バリア膜
US8946194B2 (en) 2010-10-08 2015-02-03 Board Of Regents, University Of Texas System One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features
US11565027B2 (en) 2012-12-11 2023-01-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrogel membrane for adhesion prevention
EP4253454A3 (en) 2012-12-11 2024-01-03 Board of Regents, The University of Texas System Hydrogel membrane for adhesion prevention
US11464597B2 (en) * 2016-07-13 2022-10-11 The University Of Tokyo Adhesion-preventing composition
CN106784406B (zh) 2016-12-28 2018-09-25 深圳市华星光电技术有限公司 一种oled器件的制备方法
WO2018164358A1 (ko) * 2017-03-07 2018-09-13 (주)진우바이오 히알루론산염 필름의 제조방법 및 이로부터 제조된 히알루론산염 필름
WO2018165327A1 (en) * 2017-03-08 2018-09-13 Alafair Biosciences, Inc. Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue
JP6939607B2 (ja) * 2017-03-27 2021-09-22 Jsr株式会社 組成物およびその用途
CN109125814B (zh) * 2017-06-15 2021-11-09 上海微创医疗器械（集团）有限公司 防粘连膜及其制备方法
CN107823699B (zh) * 2017-11-17 2021-03-30 陕西慧康生物科技有限责任公司 止血防粘连膜及其制备方法
EP3741400A4 (en) * 2018-01-15 2021-08-25 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. NON-ADHESIVE COMPOSITION
JP7071641B2 (ja) * 2018-10-18 2022-05-19 日本電信電話株式会社 積層体、積層体の製造方法および形状制御デバイス
WO2021145307A1 (ja) * 2020-01-16 2021-07-22 富士フイルム株式会社 生体粘膜モデル、粘膜保護剤の保持性の評価方法
CN116133702A (zh) * 2020-07-31 2023-05-16 持田制药株式会社 防粘连用组合物
EP3957311A1 (en) * 2020-08-20 2022-02-23 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Alginate hydrogel and new composition derived therefrom for the treatment of ectopic calcifications
CN112826987A (zh) * 2021-01-27 2021-05-25 青岛琛蓝海洋生物工程有限公司 一种防粘连凝胶及其制备方法
CN113144048A (zh) * 2021-04-30 2021-07-23 佳木斯大学 一种治疗痛风性关节肿痛的中药外用贴剂及其制备方法
BE1029964B1 (fr) 2021-11-26 2023-06-27 Michel Heymans Kit à utiliser dans le traitement des cicatrices humaines

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102665604A (zh) * 2009-06-15 2012-09-12 卡尔蒂希尔(2009)公司 用于组织修复的固体形式

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017229A (en) 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US4937270A (en) 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US6174999B1 (en) 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US5204331A (en) * 1990-06-29 1993-04-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for debridement of retained lens materials
US5292525A (en) * 1992-10-14 1994-03-08 Merck & Co., Inc. Method and composition for removing an alginate from a cutaneous substrate
US5531716A (en) 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
US5531735A (en) 1994-09-27 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices containing triggerable disintegration agents
US6294202B1 (en) 1994-10-06 2001-09-25 Genzyme Corporation Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers
US5563186A (en) 1994-11-21 1996-10-08 Thompson; Ronald G. Crosslinked alginate-based gels for matrix conformance
TR199800353T1 (xx) 1995-08-29 1998-05-21 Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. Ameliyat sonras� adhasyon �nleyici biyo-malzemeler.
US5855613A (en) 1995-10-13 1999-01-05 Islet Sheet Medical, Inc. Retrievable bioartificial implants having dimensions allowing rapid diffusion of oxygen and rapid biological response to physiological change
US5684051A (en) 1996-04-24 1997-11-04 Hercules Incorporated Medical devices with improved elastic response
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
US6060534A (en) 1996-07-11 2000-05-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising ionically and non-ionically crosslinked polymer hydrogels having improved mechanical properties
EP1806367A3 (en) 1996-09-19 2007-11-28 The Regents Of The University Of Michigan Polymers containing polysaccharides such as alginates or modified alginates
US6818018B1 (en) 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
JP4267106B2 (ja) * 1998-10-15 2009-05-27 株式会社クラレ 癒着防止用材料
US6566345B2 (en) 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6521223B1 (en) 2000-02-14 2003-02-18 Genzyme Corporation Single phase gels for the prevention of adhesions
US6638917B1 (en) 2000-02-25 2003-10-28 Scimed Life Systems, Inc. Reducing adhesion
US6629997B2 (en) 2000-03-27 2003-10-07 Kevin A. Mansmann Meniscus-type implant with hydrogel surface reinforced by three-dimensional mesh
US6497887B1 (en) 2000-04-13 2002-12-24 Color Access, Inc. Membrane delivery system
JP2001340375A (ja) * 2000-05-31 2001-12-11 Toyobo Co Ltd 創傷被覆材
CA2416126C (en) 2000-07-28 2011-07-05 Anika Therapeutics, Inc. Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid
US6913765B2 (en) 2001-03-21 2005-07-05 Scimed Life Systems, Inc. Controlling resorption of bioresorbable medical implant material
JP3796165B2 (ja) * 2001-11-20 2006-07-12 株式会社クラレ 癒着防止材
US6960617B2 (en) 2002-04-22 2005-11-01 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
DE10223310A1 (de) 2002-05-24 2003-12-11 Biotronik Mess & Therapieg Verfahren zum Beschichten von Implantaten mit einer Polysaccharid-Lage
JP2004041586A (ja) * 2002-07-15 2004-02-12 Fujimori Kogyo Co Ltd 生体適合性材料およびその製造方法
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
WO2005120701A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Mcmaster University Stable composite material comprising supported porous gels
US20060233852A1 (en) 2005-04-19 2006-10-19 Promethean Surgical Devices Prosthetic for tissue reinforcement
EP3028677A1 (en) 2005-12-14 2016-06-08 Anika Therapeutics Inc. Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid
WO2007070546A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Anika Therapeutics, Inc. Meniscal implant of hyaluronic acid derivatives for treatment of meniscal defects
WO2007103209A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Fmc Biopolymer As Gelled composite
EP2010117A4 (en) 2006-04-12 2010-12-01 Massachusetts Inst Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADHESION INHIBITION
FI119177B (fi) * 2006-05-05 2008-08-29 Bioretec Oy Bioabsorboituva, muotoutuva fiksaatiomateriaali ja -implantti
WO2009029087A2 (en) 2006-07-06 2009-03-05 Abbott Laboratories Superporous hydrogels
WO2008127290A2 (en) 2006-10-12 2008-10-23 The Johns Hopkins University Alginate and alginate lyase compositions and methods of use
JP2010528039A (ja) * 2007-05-23 2010-08-19 アラーガン、インコーポレイテッド 被覆されたヒアルロン酸粒子
WO2008157280A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Fmc Corporation Implantable degradable biopolymer fiber devices
US20120070473A1 (en) 2007-08-17 2012-03-22 Anhese Llc Apparatus and Method for Reducing the Occurrence of Post-Surgical Adhesions
EP2082755A1 (de) * 2008-01-16 2009-07-29 CellMed AG Monolithische in-situ vernetzte Alginatimplantate
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
AU2009286021B2 (en) * 2008-08-28 2014-07-17 Covidien Lp Environmentally activated compositions, articles and methods
WO2010030964A2 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 3-dimensional multi-layered hydrogels and methods of making the same
US8927521B2 (en) 2008-11-10 2015-01-06 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cyclic adenosine monophosphates for reducing the formation of adhesions
JP5724108B2 (ja) * 2009-04-22 2015-05-27 メドスキン ソリューションズ ドクター ズベラック アーゲーＭｅｄＳｋｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｄｒ．Ｓｕｗｅｌａｃｋ ＡＧ 凍結乾燥組成物
US20120039959A1 (en) 2010-08-16 2012-02-16 Joerg Tessmar Anti-Adhesion Alginate Barrier of Variable Absorbance
US8946194B2 (en) * 2010-10-08 2015-02-03 Board Of Regents, University Of Texas System One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features
JP6042815B2 (ja) 2010-10-08 2016-12-14 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 生物医学的応用のためのアルギン酸塩及びヒアルロン酸を用いる抗癒着性バリア膜
WO2012057381A1 (ko) 2010-10-29 2012-05-03 주식회사 휴메딕스 히알루론산 및 ｌ-아르기닌을 함유하는 유착방지제
WO2012082581A2 (en) 2010-12-13 2012-06-21 Richard Massen Hernia mesh apparatus and method
US8404256B2 (en) 2011-05-06 2013-03-26 The University Of Memphis Research Foundation Biomaterial composite composition and method of use
KR101330652B1 (ko) 2012-02-28 2013-11-18 (주)시지바이오 성장인자 담지 가능한 유착방지용 고분자 조성물
EP4253454A3 (en) * 2012-12-11 2024-01-03 Board of Regents, The University of Texas System Hydrogel membrane for adhesion prevention

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102665604A (zh) * 2009-06-15 2012-09-12 卡尔蒂希尔(2009)公司 用于组织修复的固体形式

Also Published As

Publication number Publication date
CA2894658C (en) 2017-07-04
JP6538139B2 (ja) 2019-07-03
EP2931327A2 (en) 2015-10-21
US10850011B2 (en) 2020-12-01
US20170252491A1 (en) 2017-09-07
BR112015013774A2 (pt) 2017-07-11
EP4253454A3 (en) 2024-01-03
KR101766679B1 (ko) 2017-08-09
MX2015007410A (es) 2015-12-15
WO2014093489A2 (en) 2014-06-19
BR112015013711B8 (pt) 2019-10-22
EP3505197B1 (en) 2023-09-06
JP2023090744A (ja) 2023-06-29
KR20150095775A (ko) 2015-08-21
US9662424B2 (en) 2017-05-30
AU2013359344A1 (en) 2015-07-23
JP2020114442A (ja) 2020-07-30
EP4253454A2 (en) 2023-10-04
CA2894658A1 (en) 2014-06-19
WO2014093489A3 (en) 2014-10-16
JP2016502874A (ja) 2016-02-01
JP7263459B2 (ja) 2023-04-24
US20230173144A1 (en) 2023-06-08
EP2931327B1 (en) 2019-02-13
US20150320915A1 (en) 2015-11-12
JP6242910B2 (ja) 2017-12-06
EP2931327A4 (en) 2016-08-03
JP2022001268A (ja) 2022-01-06
BR112015013711B1 (pt) 2019-08-27
CN104981259A (zh) 2015-10-14
JP6946506B2 (ja) 2021-10-06
JP6686195B2 (ja) 2020-04-22
EP3505197A1 (en) 2019-07-03
US10272184B2 (en) 2019-04-30
US20190216987A1 (en) 2019-07-18
JP2018020213A (ja) 2018-02-08
JP2019081004A (ja) 2019-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104981259B (zh) 包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒
US10576185B2 (en) Systems to promote healing at a site of a medical device
CN105979976A (zh) 用于粘合组织表面和材料的方法及其生物医药用途
JPH11505734A (ja) 注入可能なヒドロゲル組成物
US20210361292A1 (en) Methods for in situ formed nerve cap with rapid release
US20100015226A1 (en) Bioresorbable hydrogel
US11565027B2 (en) Hydrogel membrane for adhesion prevention
JP2009513290A (ja) 強膜バックリングバンドとその製造方法
EP1543846B1 (fr) Hydrogel biorésorbable réticulé à base d'albumine
JP2023514821A (ja) 癒着阻止および組織治癒向上のための噴霧可能刺激応答性マイクロヒドロゲル
AU2013359344B2 (en) Hydrogel membrane for adhesion prevention

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant