JP2684208B2 - 水不溶性バイオ適合性ゲルの製造方法 - Google Patents
水不溶性バイオ適合性ゲルの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は化学的に改質したヒアルロン酸から生成する
バイオ適合性フィルム及びゲルに関する。
バイオ適合性フィルム及びゲルに関する。
ヒアルロン酸(「HA」)は天然産のムコ多糖で、例え
ば潤滑、硝子体液、血管壁及びへそ帯及びその他の連結
組織中に見られる。多糖は交互N−アセチル−D−グル
コサミン及びD−グルクロン酸残基が交互にβ1−3グ
ルクロンジック及びβ1−4グルコサミニジック結合に
よって結合されてなり、それで反復単位は−(1→4)
−β−D−G1cA−(1→3)−β−D−G1cNAc−であ
る。ヒアルロン酸は水に溶解して高粘性流体を形成す
る。天然源から単離したヒアルロン酸の分子量は5×10
4〜1×107グルトンまでの範囲内に入るのが普通であ
る。
ば潤滑、硝子体液、血管壁及びへそ帯及びその他の連結
組織中に見られる。多糖は交互N−アセチル−D−グル
コサミン及びD−グルクロン酸残基が交互にβ1−3グ
ルクロンジック及びβ1−4グルコサミニジック結合に
よって結合されてなり、それで反復単位は−(1→4)
−β−D−G1cA−(1→3)−β−D−G1cNAc−であ
る。ヒアルロン酸は水に溶解して高粘性流体を形成す
る。天然源から単離したヒアルロン酸の分子量は5×10
4〜1×107グルトンまでの範囲内に入るのが普通であ
る。
本明細書中で用いる通りの「HA」なる用語はヒアルロ
ン酸及びそのヒアルロネート塩、例えばヒアルロン酸ナ
トリウム(ナトリウム塩)、ヒアルロン酸カリウム、ヒ
アルロン酸マグネシウム及びヒアルロン酸カルシウムを
含む任意のものを意味する。
ン酸及びそのヒアルロネート塩、例えばヒアルロン酸ナ
トリウム(ナトリウム塩)、ヒアルロン酸カリウム、ヒ
アルロン酸マグネシウム及びヒアルロン酸カルシウムを
含む任意のものを意味する。
HAは化学的に改質した(「誘導化した」)形で外科用
エイド(補助剤)として有用であり、手術後の期間中に
体組織が癒着或は付着するのを防ぐ。誘導化したHAゲル
或はフィルムを、分離したままにして相互に癒着しない
ようにする組織の間の場所に注入或は挿入する。ゲル
は、有効であるには、決まった場所に留まり、ゲルが終
局的に分散しかつ組織が接触するようになって、組織が
もはや癒着する傾向をもたなくなるように十分長い時
間、組織を接触させないようにしなければならない。
エイド(補助剤)として有用であり、手術後の期間中に
体組織が癒着或は付着するのを防ぐ。誘導化したHAゲル
或はフィルムを、分離したままにして相互に癒着しない
ようにする組織の間の場所に注入或は挿入する。ゲル
は、有効であるには、決まった場所に留まり、ゲルが終
局的に分散しかつ組織が接触するようになって、組織が
もはや癒着する傾向をもたなくなるように十分長い時
間、組織を接触させないようにしなければならない。
化学的に改質したHAは、また、徐放薬剤送達用に有用
になることができる。Balazs等の米国特許4,582,865号
(1986年)は、「HA」の架橋ゲルはその中に分散され、
ゲル高分子マトリックに共有結合されていない低分子量
物質の放出の速度を落とすことができると既述してい
る。R.V.Sparer等は、ニューヨーク在Marcel Dekker,In
c.,T.J.Roseman等のControlled Rebase Delivery Syste
ms,1983年、6章、107〜119頁において、直接か或はア
ラニンブリッジを中間結合基として含むエステル錯体に
おけるかのいずれかでエステル結合を経てヒアルロン酸
に共有結合させたクロラムフェニコールの開放が持続さ
れることを記載している。
になることができる。Balazs等の米国特許4,582,865号
(1986年)は、「HA」の架橋ゲルはその中に分散され、
ゲル高分子マトリックに共有結合されていない低分子量
物質の放出の速度を落とすことができると既述してい
る。R.V.Sparer等は、ニューヨーク在Marcel Dekker,In
c.,T.J.Roseman等のControlled Rebase Delivery Syste
ms,1983年、6章、107〜119頁において、直接か或はア
ラニンブリッジを中間結合基として含むエステル錯体に
おけるかのいずれかでエステル結合を経てヒアルロン酸
に共有結合させたクロラムフェニコールの開放が持続さ
れることを記載している。
I.Danishefsky等、Carbohydrate Res.,1971年、16
巻、199〜205頁は、ムコ多糖とアミノ酸エステルとを1
−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミドヒドリクロリド(「EDC」)の存在において水
溶液中で反応させてムコ多糖のカルボキシル基を置換さ
れたアミドに転化することによってムコ多糖を改質する
ことを記載している。彼等はグリシンメチルエステルと
HAを含む種々の多糖とを反応させた。生成した生成物は
水溶性である。すなわち、水或は体組織の間で遭遇する
ような水性環境に迅速に分散する。
巻、199〜205頁は、ムコ多糖とアミノ酸エステルとを1
−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミドヒドリクロリド(「EDC」)の存在において水
溶液中で反応させてムコ多糖のカルボキシル基を置換さ
れたアミドに転化することによってムコ多糖を改質する
ことを記載している。彼等はグリシンメチルエステルと
HAを含む種々の多糖とを反応させた。生成した生成物は
水溶性である。すなわち、水或は体組織の間で遭遇する
ような水性環境に迅速に分散する。
HA組織物の水溶性を減少させる提案はHAを架橋させる
ことを含む。R.V.Sparer等は、ニューヨーク、Marcel D
ekker,Inc.,R.J.Roseman等、Controlled Rebase Delive
ry Systems,1983年、6章、107〜119頁において、シス
ティン残基をHAにアミド結合を経て結合させ、次いで結
合させたシスティン残基の間にシスルフィド結合を形成
することによってシスティン改質したHAを架橋させるこ
とによってHAを改質することを記載している。システィ
ン改質したHAはそれ自体水溶性であり、かつ酸化によっ
てジスルフィド形に架橋させた場合にのみ不溶性になっ
た。
ことを含む。R.V.Sparer等は、ニューヨーク、Marcel D
ekker,Inc.,R.J.Roseman等、Controlled Rebase Delive
ry Systems,1983年、6章、107〜119頁において、シス
ティン残基をHAにアミド結合を経て結合させ、次いで結
合させたシスティン残基の間にシスルフィド結合を形成
することによってシスティン改質したHAを架橋させるこ
とによってHAを改質することを記載している。システィ
ン改質したHAはそれ自体水溶性であり、かつ酸化によっ
てジスルフィド形に架橋させた場合にのみ不溶性になっ
た。
De Belder等のPCT公表第WO86/00912号は、カルボキシ
ル含有多糖に二或は多官能価エポキシドを架橋させて作
る。手術後の組織癒着を防止する分解のおそいゲルを記
載している。水溶性の減少したHAの架橋ゲルを作るのに
提案された他の反応性の二或は多官能価試薬は下記を含
む:50℃のアルカリ性媒質中の1,2,3,4−ジエポキシブタ
ン(T.C.Laurent等、1964年、Acta Chem Scand.,18巻、
174頁);アルカリ性媒質中のジビニルスルホン(E.A.B
alasz等、米国特許4,582,865号(1986年);ホルムアル
デヒド、ジメチロールウレア、ジメチロールエチレンウ
レア、エチレンオキシド、ポリアジリジン及びポリイソ
シアネート(E.A.Balasz等、英国特許出願第8420560(1
984年))を含む種々の他の試薬、T.Malson等のPCT公表
第WO86/00079号(1986年)は、HAを二−或は多官能価エ
ポキシドのような二−或は多官能価試薬と反応させて、
代用硝子体液として用いるためのHAの架橋ゲルを作るこ
とを記載している。T.Malson等のEPO 0193510号(1986
年)は、架橋HAゲルを真空乾燥或は圧縮して造形品を作
ることを記載している。
ル含有多糖に二或は多官能価エポキシドを架橋させて作
る。手術後の組織癒着を防止する分解のおそいゲルを記
載している。水溶性の減少したHAの架橋ゲルを作るのに
提案された他の反応性の二或は多官能価試薬は下記を含
む:50℃のアルカリ性媒質中の1,2,3,4−ジエポキシブタ
ン(T.C.Laurent等、1964年、Acta Chem Scand.,18巻、
174頁);アルカリ性媒質中のジビニルスルホン(E.A.B
alasz等、米国特許4,582,865号(1986年);ホルムアル
デヒド、ジメチロールウレア、ジメチロールエチレンウ
レア、エチレンオキシド、ポリアジリジン及びポリイソ
シアネート(E.A.Balasz等、英国特許出願第8420560(1
984年))を含む種々の他の試薬、T.Malson等のPCT公表
第WO86/00079号(1986年)は、HAを二−或は多官能価エ
ポキシドのような二−或は多官能価試薬と反応させて、
代用硝子体液として用いるためのHAの架橋ゲルを作るこ
とを記載している。T.Malson等のEPO 0193510号(1986
年)は、架橋HAゲルを真空乾燥或は圧縮して造形品を作
ることを記載している。
発明の要約 総括的には、発明は、一態様において、水不溶性のバ
イオ適合性ゲルの製造方法、HAを活性化剤で活性にして
活性化HAを生成し及び活性化HAを求核性試薬と水不溶性
のバイオ適合性ゲルを生成する条件下で反応させること
を含む方法を特徴とする。
イオ適合性ゲルの製造方法、HAを活性化剤で活性にして
活性化HAを生成し及び活性化HAを求核性試薬と水不溶性
のバイオ適合性ゲルを生成する条件下で反応させること
を含む方法を特徴とする。
好ましい実施態様では、活性化及び反応は同時に行わ
れる。活性化はHAを含む水性混合物を準備し、酸を加え
て水性混合物のpHを4.0〜5.0に下げ、次いで水性混合物
に活性化剤を接触させることを含む。水性混合物はHAを
濃度0.4〜2.6%W/Wの範囲で含む。酸は塩酸を含む。HA
及び活性化剤は、活性化する間、活性化剤少なくとも0.
2モル当量対HAのグルクロン酸残基1モル当量のモル比
で存在し、活性化HA及び求核性試薬は反応工程におい
て、求核性試薬少なくとも0.2モル当量対活性化HAのグ
ルクロン酸残基1モル当量のモル比で存在する。活性化
剤はカルボジイミド(好ましくは、1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド或は1
−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミドメチオジド)を含む。求核性試薬は下記を含
む:アミノ酸アミド(好ましくはロイシンアミドヒドロ
クロリド)、一官能価アミン(好ましくはアニリン)、
アミノ酸、アミノ酸の塩、或は下記を含む群から選ぶア
ミノ酸のエステル(好ましくはメチルエステル或はt−
ブチルエステルを含むブチルエステル):ロイシン、バ
リン、イソロイシン、アルギニン、プロリン、ヒスチジ
ン或はフェニルアラニン(好ましくはL−ロイシンメチ
ルエステルヒドロクロリド、L−バリンメチルエステル
ヒドロクロリド、L−イソロイシンメチルエステルヒド
ロクロリド、L−アルギニンメチルエステルヒドロクロ
リド、L−プロリンメチルエステルヒドロクロリド、L
−ヒスチジンメチルエステルヒドロクロリド、L−フェ
ニルアラニンヒドロクロリド、或はL−ロイシンt−ブ
チルエステルヒドロクロリド)。方法は更に検出可能な
マーカ(好ましくは、「Brilliant Blue R」を含む。ア
ミノ酸を染色する染料)を混和することを含む。
れる。活性化はHAを含む水性混合物を準備し、酸を加え
て水性混合物のpHを4.0〜5.0に下げ、次いで水性混合物
に活性化剤を接触させることを含む。水性混合物はHAを
濃度0.4〜2.6%W/Wの範囲で含む。酸は塩酸を含む。HA
及び活性化剤は、活性化する間、活性化剤少なくとも0.
2モル当量対HAのグルクロン酸残基1モル当量のモル比
で存在し、活性化HA及び求核性試薬は反応工程におい
て、求核性試薬少なくとも0.2モル当量対活性化HAのグ
ルクロン酸残基1モル当量のモル比で存在する。活性化
剤はカルボジイミド(好ましくは、1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド或は1
−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミドメチオジド)を含む。求核性試薬は下記を含
む:アミノ酸アミド(好ましくはロイシンアミドヒドロ
クロリド)、一官能価アミン(好ましくはアニリン)、
アミノ酸、アミノ酸の塩、或は下記を含む群から選ぶア
ミノ酸のエステル(好ましくはメチルエステル或はt−
ブチルエステルを含むブチルエステル):ロイシン、バ
リン、イソロイシン、アルギニン、プロリン、ヒスチジ
ン或はフェニルアラニン(好ましくはL−ロイシンメチ
ルエステルヒドロクロリド、L−バリンメチルエステル
ヒドロクロリド、L−イソロイシンメチルエステルヒド
ロクロリド、L−アルギニンメチルエステルヒドロクロ
リド、L−プロリンメチルエステルヒドロクロリド、L
−ヒスチジンメチルエステルヒドロクロリド、L−フェ
ニルアラニンヒドロクロリド、或はL−ロイシンt−ブ
チルエステルヒドロクロリド)。方法は更に検出可能な
マーカ(好ましくは、「Brilliant Blue R」を含む。ア
ミノ酸を染色する染料)を混和することを含む。
発明は、別の態様では、上述した方法に従って作るゲ
ルを特徴とする。
ルを特徴とする。
発明は、別の態様では、バイオ適合性ゲルを準備し、
ゲルを乾燥し或はゲルから水を逃散させる条件下でゲル
を圧縮することを含む、水不溶性のバイオ適合性フィル
ムの製造方法を特徴とする。
ゲルを乾燥し或はゲルから水を逃散させる条件下でゲル
を圧縮することを含む、水不溶性のバイオ適合性フィル
ムの製造方法を特徴とする。
発明は、別の態様では、上述した方法に従って作るフ
ィルムを特徴とする。
ィルムを特徴とする。
発明は、別の態様では、HAを含み、実質的に架橋が存
在しない。実質的に二官能価或は多官能価求核性試薬が
存在しない、実質的に二官能価或は多官能価の求電子性
試薬が存在しない水不溶性組成物を特徴とする。
在しない。実質的に二官能価或は多官能価求核性試薬が
存在しない、実質的に二官能価或は多官能価の求電子性
試薬が存在しない水不溶性組成物を特徴とする。
好ましい実施態様では、組成物は、更に、一官能価ア
ミンを含む一官能価求核性試薬、検出可能なマーカー、
医薬上活性な物質(好ましくは、HAに共有結合している
か或は組成物内に分散しているかのいずれか及び組成物
に共有していない)を含む。
ミンを含む一官能価求核性試薬、検出可能なマーカー、
医薬上活性な物質(好ましくは、HAに共有結合している
か或は組成物内に分散しているかのいずれか及び組成物
に共有していない)を含む。
発明は、別の実施態様では、HAと、活性化剤と、求核
性試薬との反応生成物を含む水不溶性組成物を特徴とす
る。
性試薬との反応生成物を含む水不溶性組成物を特徴とす
る。
本明細書中で使用する通りの「フィルム」なる用語は
ゲルを圧縮して或はゲルを脱水させて形成する物質を意
味し、発明の全てのゲルはこのようなフィルムに成形す
ることができる。
ゲルを圧縮して或はゲルを脱水させて形成する物質を意
味し、発明の全てのゲルはこのようなフィルムに成形す
ることができる。
「バイオ適合性」物質とは、その用語を本明細書中で
用いる場合、医学上容認し得ない毒性或は有害な作用を
生物学的機能に与えなものである。
用いる場合、医学上容認し得ない毒性或は有害な作用を
生物学的機能に与えなものである。
本発明者等は、HAを適当な活性化剤及び求核性試薬で
処理することによって、二−或は多官能価架橋試薬を何
ら使用しないで、HAのカルボキシル基を共有的に改質し
た水溶性の減少したゲル或はフィルムを作り得ることを
見出した。「水溶性」ゲル或はフィルムとは、その用語
を本明細書中で用いる場合、水中ヒアルロン酸ナトリウ
ム1%重量/重量(「W/W」)の水溶液を乾燥し、3cm×
3cm×0.3mmの寸法を有するように作り、20℃の蒸留水50
mlのビーカーに入れて撹拌しないで静置させた際に、フ
ィルムとしてのその構造上の結合性を3分後に失い、20
分以内に全体が分散されるようになるものである。発明
の「水不溶性」フィルムとは、その語句及び同様の用語
を本明細書中で用いる場合、HAの1%水溶液を使用し、
発明に従って改質し、同じ寸法を有するように形成し、
同様にして20℃の蒸留水50mlのビーカー中に撹拌しない
で静置させて、20分の後に構造が完全なものである。フ
ィルムは膨潤されるが、フィルムの境界及びエッジは24
時間の後に依然存在する。
処理することによって、二−或は多官能価架橋試薬を何
ら使用しないで、HAのカルボキシル基を共有的に改質し
た水溶性の減少したゲル或はフィルムを作り得ることを
見出した。「水溶性」ゲル或はフィルムとは、その用語
を本明細書中で用いる場合、水中ヒアルロン酸ナトリウ
ム1%重量/重量(「W/W」)の水溶液を乾燥し、3cm×
3cm×0.3mmの寸法を有するように作り、20℃の蒸留水50
mlのビーカーに入れて撹拌しないで静置させた際に、フ
ィルムとしてのその構造上の結合性を3分後に失い、20
分以内に全体が分散されるようになるものである。発明
の「水不溶性」フィルムとは、その語句及び同様の用語
を本明細書中で用いる場合、HAの1%水溶液を使用し、
発明に従って改質し、同じ寸法を有するように形成し、
同様にして20℃の蒸留水50mlのビーカー中に撹拌しない
で静置させて、20分の後に構造が完全なものである。フ
ィルムは膨潤されるが、フィルムの境界及びエッジは24
時間の後に依然存在する。
HAが「活性化される」とは、その用語を本明細書中で
用いる場合、HAを水性混合物中でHAに付いたカルボキシ
ル基を求核作用に対して攻撃されやすくさせるように処
理する場合に言う。「活性化剤」とは、HAを含む水性混
合物中で、HAをそのように活性になるようにさせる物質
である。
用いる場合、HAを水性混合物中でHAに付いたカルボキシ
ル基を求核作用に対して攻撃されやすくさせるように処
理する場合に言う。「活性化剤」とは、HAを含む水性混
合物中で、HAをそのように活性になるようにさせる物質
である。
種々の反応条件下で、種々の求核性試薬を用いて活性
化HAを改質することができる。本明細書中で用いる通り
の「求核性試薬」とは、活性化HAと反応することができ
る電子に富んだ官能基(好ましくは、第一アミン)を保
持する任意の分子である。
化HAを改質することができる。本明細書中で用いる通り
の「求核性試薬」とは、活性化HAと反応することができ
る電子に富んだ官能基(好ましくは、第一アミン)を保
持する任意の分子である。
発明のゲル或はフィルムの製造或は使用において、架
橋剤を使用しない。本明細書中で用いる通りの「架橋
剤」とは、活性化HAと反応することができる求核性部分
(例えばアミノ基のような)を2つ或はそれ以上含有す
る分子であり、或はHAのヒドロキシル基と反応すること
ができる求電子性部分を2つ或はそれ以上含有する分子
である。好ましい求核性試薬はバイオ適合性のものであ
るが、活性化HAと反応してバイド適合性生成物となるこ
とができる任意の求核性試薬を用いてよい。その上、ゲ
ル及びフィルムは水不溶性であるから、使用する前に水
で十分に洗浄して未反応物質を除くことができる。
橋剤を使用しない。本明細書中で用いる通りの「架橋
剤」とは、活性化HAと反応することができる求核性部分
(例えばアミノ基のような)を2つ或はそれ以上含有す
る分子であり、或はHAのヒドロキシル基と反応すること
ができる求電子性部分を2つ或はそれ以上含有する分子
である。好ましい求核性試薬はバイオ適合性のものであ
るが、活性化HAと反応してバイド適合性生成物となるこ
とができる任意の求核性試薬を用いてよい。その上、ゲ
ル及びフィルムは水不溶性であるから、使用する前に水
で十分に洗浄して未反応物質を除くことができる。
また、発明のフィルム及びゲルは、染料或はステイン
を反応混合物に入れ、着色した形で作ることができる。
このような着色フィルム及びゲルは、決まった場所にあ
る際或は配置する間、見るのが一層容易であり、無着色
のものに比べて外科手術中の取扱いを一層容易にさせる
ことができる。
を反応混合物に入れ、着色した形で作ることができる。
このような着色フィルム及びゲルは、決まった場所にあ
る際或は配置する間、見るのが一層容易であり、無着色
のものに比べて外科手術中の取扱いを一層容易にさせる
ことができる。
発明のゲル及びフィルムは、バイオ適合性でありかつ
水不溶性であるので、組織を、例えば創傷の治癒を可能
にするのに十分な期間のような長い期間の間、のける或
は分離するつもりの外科エイドとして特に有用になるこ
とができる。
水不溶性であるので、組織を、例えば創傷の治癒を可能
にするのに十分な期間のような長い期間の間、のける或
は分離するつもりの外科エイドとして特に有用になるこ
とができる。
好ましい実施態様の説明 発明のゲル及びフィルムは一般的に下記の通りにして
作る。HAを水に溶解し、生成した水性混合物のpHを下方
向に調整し、次いで適当な活性化剤を混和して溶解した
HAを活性化し、適当な求核性試薬を活性化HAに混和し
て、所望のゲルが生成するまで静置させる。活性化剤及
び求核性試薬は任意の順序で混和することができる。
作る。HAを水に溶解し、生成した水性混合物のpHを下方
向に調整し、次いで適当な活性化剤を混和して溶解した
HAを活性化し、適当な求核性試薬を活性化HAに混和し
て、所望のゲルが生成するまで静置させる。活性化剤及
び求核性試薬は任意の順序で混和することができる。
発明のゲル及びフィルムの好ましい製造方法を今詳細
に説明する。発明のゲル及びフィルムは、当業者ならば
わかる通りに、発明の方法の範囲内であり、その上、本
明細書中に記載するものと詳細な点で異なるプロトコル
を使用して作ることができる。
に説明する。発明のゲル及びフィルムは、当業者ならば
わかる通りに、発明の方法の範囲内であり、その上、本
明細書中に記載するものと詳細な点で異なるプロトコル
を使用して作ることができる。
ヒアルロン酸或はヒアルロン酸ナトリウムのようなヒ
アルロン酸の塩を水に溶解して水性混合物を作る。種々
の源の内の任意のものからのHAを使用することができ
る。HAは、よく知られている通りに、動物組織から抽出
し或はバクテリア発酵の生成物として収穫することがで
きる。ヒアルロン酸は、例えばPCT公表第WO86/04355号
に記載されている通りにしてバイオプロセス技術によっ
て商業量で製造することができる。この第一水性混合物
中のHAの濃度は0.4〜2.6%重量/重量(「W/W」)の範
囲であるのが好ましい。濃度が著しく低いと、続く反応
がのろくなりかつ有効性が低くなり、濃度が著しく高い
と、粘度が高いことにより、取扱いが困難である。
アルロン酸の塩を水に溶解して水性混合物を作る。種々
の源の内の任意のものからのHAを使用することができ
る。HAは、よく知られている通りに、動物組織から抽出
し或はバクテリア発酵の生成物として収穫することがで
きる。ヒアルロン酸は、例えばPCT公表第WO86/04355号
に記載されている通りにしてバイオプロセス技術によっ
て商業量で製造することができる。この第一水性混合物
中のHAの濃度は0.4〜2.6%重量/重量(「W/W」)の範
囲であるのが好ましい。濃度が著しく低いと、続く反応
がのろくなりかつ有効性が低くなり、濃度が著しく高い
と、粘度が高いことにより、取扱いが困難である。
水性HA混合物は酸性にすべきであり、pH4.0〜5.0を有
するのが好ましく、pH4.75〜5.0を有するのが一層好ま
しく、pH4.75を有するのが最も好ましい。pH値が低い
と、好ましい活性化剤EDCは不安定であり、pH値が高い
と、反応速度を減少させる。塩酸を加えてpHを調整する
のが好ましいが、他の既知の酸を使用することができ
る。
するのが好ましく、pH4.75〜5.0を有するのが一層好ま
しく、pH4.75を有するのが最も好ましい。pH値が低い
と、好ましい活性化剤EDCは不安定であり、pH値が高い
と、反応速度を減少させる。塩酸を加えてpHを調整する
のが好ましいが、他の既知の酸を使用することができ
る。
一担、水性HA混合物のpHを調整したら、活性化剤を混
和する。好ましい活性化剤はカルボジイミド、最も好ま
しくはEDC(いくつかの参考文献では、この物質は1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボ
ジイミド或は「DEC」と呼ばれている)或はETC(1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミドメチオジン)を含む。
和する。好ましい活性化剤はカルボジイミド、最も好ま
しくはEDC(いくつかの参考文献では、この物質は1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボ
ジイミド或は「DEC」と呼ばれている)或はETC(1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミドメチオジン)を含む。
次いで、求核性試薬を水性HA活性化剤混合物に混和す
る。好ましい求核性試薬は所定のアミノ酸エステル、一
層好ましくはロイシン、イソロイシン、バリン、フェニ
ルアラニン、ヒスチジン或はプロリンのメチルエステ
ル、最も好ましくはL−ロイシンメチルエステルヒドロ
クロリドを含む。例えばエチル及びt−ブチルエステル
を含むアミノ酸の他の置換エステルを使用することがで
き、例えばアニリンのような他の一官能価アミンを使用
することができる。
る。好ましい求核性試薬は所定のアミノ酸エステル、一
層好ましくはロイシン、イソロイシン、バリン、フェニ
ルアラニン、ヒスチジン或はプロリンのメチルエステ
ル、最も好ましくはL−ロイシンメチルエステルヒドロ
クロリドを含む。例えばエチル及びt−ブチルエステル
を含むアミノ酸の他の置換エステルを使用することがで
き、例えばアニリンのような他の一官能価アミンを使用
することができる。
求核性試薬及び活性化剤をpH調整したHA混合物に、任
意の順序で、一度に全てを或は徐々に混和することがで
きる。
意の順序で、一度に全てを或は徐々に混和することがで
きる。
着色生成物を望むならば、染料或はステイン、例えば
Servaが「Serva Blue」として配布している青色染料「B
rilliant Blue R」(また、「Coomassie(登録商標)Br
illiant Blue R−250」としても知られている)をこの
点で反応混合物に混和することができる。生成した生成
物は青色を有し、体組織の色と良好な対比をなし、フィ
ルム或はゲルを手術中取扱う間及び一担決まった場所に
おいて、見るのを容易にする。
Servaが「Serva Blue」として配布している青色染料「B
rilliant Blue R」(また、「Coomassie(登録商標)Br
illiant Blue R−250」としても知られている)をこの
点で反応混合物に混和することができる。生成した生成
物は青色を有し、体組織の色と良好な対比をなし、フィ
ルム或はゲルを手術中取扱う間及び一担決まった場所に
おいて、見るのを容易にする。
一担、試薬(有るとすれば、ステイン或は染料)を混
和したら、反応混合物を単に当分静置させることがで
き、或は連続して或は時々撹拌する或はかきまぜること
ができる。
和したら、反応混合物を単に当分静置させることがで
き、或は連続して或は時々撹拌する或はかきまぜること
ができる。
試薬を混和すると、pHが上がり、反応が進むにつれて
酸を添加して、pH4.75に保つことができる。しかしなが
ら、本発明者等は、種々の所望の物理的性質を有するフ
ィルム及びゲルを、反応が進むにつれて単にpHを上昇さ
せて得ることができることを見出した。試薬、特にEDC
及び求核性試薬を添加する様式は臨界的なものでなく、
これらの試薬対HAの比が重要である。本発明者等は、グ
ルクロン酸残基1モル当量対EDC1.6モル当量の比が強い
ゲルを生じ、1:0.2の比が数日の期間にわたってつぶれ
て流動溶液になる弱いゲルを生じる。すなわち、EDC及
び求核性試薬対HAの比は広い範囲にわたって変わること
ができるが、EDC対HA或は求核性試薬対HAの比は0.2:1よ
り大きくするのが好ましい。一層好ましい比は使用する
特定の求核性試薬及び最終生成物の所望の物理的性質に
依存する。典型的には、値が小さい程、生成物は弱く、
溶性になり、値が大きい程、生成物は強く、不溶性にな
るのが典型的である。
酸を添加して、pH4.75に保つことができる。しかしなが
ら、本発明者等は、種々の所望の物理的性質を有するフ
ィルム及びゲルを、反応が進むにつれて単にpHを上昇さ
せて得ることができることを見出した。試薬、特にEDC
及び求核性試薬を添加する様式は臨界的なものでなく、
これらの試薬対HAの比が重要である。本発明者等は、グ
ルクロン酸残基1モル当量対EDC1.6モル当量の比が強い
ゲルを生じ、1:0.2の比が数日の期間にわたってつぶれ
て流動溶液になる弱いゲルを生じる。すなわち、EDC及
び求核性試薬対HAの比は広い範囲にわたって変わること
ができるが、EDC対HA或は求核性試薬対HAの比は0.2:1よ
り大きくするのが好ましい。一層好ましい比は使用する
特定の求核性試薬及び最終生成物の所望の物理的性質に
依存する。典型的には、値が小さい程、生成物は弱く、
溶性になり、値が大きい程、生成物は強く、不溶性にな
るのが典型的である。
上記に従って改質したHAは簡単な方法でフィルムとし
てキャストすることができる。反応混合物を所望の寸法
及び形状を有する容器に注いで風乾させるのが代表的で
ある。フィルムは厚く注いだ混合物を乾燥して作るのが
普通であり、それで薄く、表面積/容積の大きい混合物
を乾燥して形成するフィルムに比べて表面積/容積が小
さく、強度が大きくなる。
てキャストすることができる。反応混合物を所望の寸法
及び形状を有する容器に注いで風乾させるのが代表的で
ある。フィルムは厚く注いだ混合物を乾燥して作るのが
普通であり、それで薄く、表面積/容積の大きい混合物
を乾燥して形成するフィルムに比べて表面積/容積が小
さく、強度が大きくなる。
別法として、水を逃散させる条件下でゲルを圧縮する
ことにより、例えばゲルを、例えばEPO 0193510号に記
載されている通りにして、2つの表面であって、それら
の内の少なくとも1つは多孔質であるものの間で圧縮す
ることによる等でフィルムを形成することができる。
ことにより、例えばゲルを、例えばEPO 0193510号に記
載されている通りにして、2つの表面であって、それら
の内の少なくとも1つは多孔質であるものの間で圧縮す
ることによる等でフィルムを形成することができる。
所望の場合、ゲル或はフィルムを使用する前に、例え
ば水或は1Mの塩化ナトリウム水溶液を潅流させることに
よって洗浄することができる。別法として、反応混合物
を透析して残留試薬を除いた後にフィルムとしてキャス
トすることができる。フィルム或はゲルを治療用途用に
用いるつもりならば、洗浄して残留試薬或は試薬誘導化
物質、例えば置換尿素を除くことが望ましい。上述した
通りにしてBriliant Blue Rで青色に着色したゲル或は
フィルムは、このように洗浄する間に着色を失わない。
試薬或は反応生成物の除去は高圧液体クロマトグラフィ
ーでモニターすることができる。
ば水或は1Mの塩化ナトリウム水溶液を潅流させることに
よって洗浄することができる。別法として、反応混合物
を透析して残留試薬を除いた後にフィルムとしてキャス
トすることができる。フィルム或はゲルを治療用途用に
用いるつもりならば、洗浄して残留試薬或は試薬誘導化
物質、例えば置換尿素を除くことが望ましい。上述した
通りにしてBriliant Blue Rで青色に着色したゲル或は
フィルムは、このように洗浄する間に着色を失わない。
試薬或は反応生成物の除去は高圧液体クロマトグラフィ
ーでモニターすることができる。
発明の詳細な説明 発明を下記の例で一層詳細に説明する。これらの例は
例示として挙げるものであり、請求の範囲に記載する通
りの他は、発明は制限するつもりのものではない。
例示として挙げるものであり、請求の範囲に記載する通
りの他は、発明は制限するつもりのものではない。
例1:本例では、ECDを活性化剤として及びロイシンメチ
ルエステルヒドロクロリドを求核性試薬として用いて、
ヒドロゲルを作製した。
ルエステルヒドロクロリドを求核性試薬として用いて、
ヒドロゲルを作製した。
分子量×106〜2×106を有するヒアルロン酸ナトリウ
ム(400mg;カルボキシル基を1.0mモル)を蒸留水10mlに
溶解した。水溶液のpHを、0.1NHClを添加してpH4.75に
調整した。次いで、EDC314mg(1.64モル)を一度に全部
加えた後に、L−ロイシンメチルエステルヒドロクロリ
ド190mg(1.05mモル)を加えた。次いで、反応混合物の
pHは2時間にわたって6.2に上昇した。反応混合物を室
温に5時間保った後に、粘稠な不溶性ヒドロゲルを形成
していた。このヒドロゲルを0.1M NaCl溶液で洗浄して
残留試薬を除いて、その物理的性質を失わなかった。
ム(400mg;カルボキシル基を1.0mモル)を蒸留水10mlに
溶解した。水溶液のpHを、0.1NHClを添加してpH4.75に
調整した。次いで、EDC314mg(1.64モル)を一度に全部
加えた後に、L−ロイシンメチルエステルヒドロクロリ
ド190mg(1.05mモル)を加えた。次いで、反応混合物の
pHは2時間にわたって6.2に上昇した。反応混合物を室
温に5時間保った後に、粘稠な不溶性ヒドロゲルを形成
していた。このヒドロゲルを0.1M NaCl溶液で洗浄して
残留試薬を除いて、その物理的性質を失わなかった。
例2:本例では、種々のEDC/ロイシン:HA比を用いて、ゲ
ルの形成及び性質を比較した。
ルの形成及び性質を比較した。
ヒアルロン酸ナトリウム(400mg;カルボキシル基1.0m
モル)を水15mlに溶解して用いて、手順を例1の通りに
した。次いで、下記の量のEDC及びロイシンメチルエス
テルヒドロクロリドを別々の実験で加えた:EDC153mg
(0.8モル)/ロイシンメチルエステルヒドロクロリド1
82mg(1.0mモル);EDC76mg(0.4mモル)/ロイシンメチ
ルエステルヒドロクロリド90mg(0.5mモル);EDC38mg
(0.2mモル)ロイシンメチルエステルヒドロクロリド45
mg(0.25mモル)。例1の通りにEDC及びロイシンメチル
エステルヒドロクロリドの比が最も高い場合に、強いヒ
ドロゲルが得られた。反応体の比が最も低い場合(0.2m
モル/HAカルボキシル基0.25〜1.0mモル)、弱いゲルが
得られ、これは2週間後につぶれて流体になった。
モル)を水15mlに溶解して用いて、手順を例1の通りに
した。次いで、下記の量のEDC及びロイシンメチルエス
テルヒドロクロリドを別々の実験で加えた:EDC153mg
(0.8モル)/ロイシンメチルエステルヒドロクロリド1
82mg(1.0mモル);EDC76mg(0.4mモル)/ロイシンメチ
ルエステルヒドロクロリド90mg(0.5mモル);EDC38mg
(0.2mモル)ロイシンメチルエステルヒドロクロリド45
mg(0.25mモル)。例1の通りにEDC及びロイシンメチル
エステルヒドロクロリドの比が最も高い場合に、強いヒ
ドロゲルが得られた。反応体の比が最も低い場合(0.2m
モル/HAカルボキシル基0.25〜1.0mモル)、弱いゲルが
得られ、これは2週間後につぶれて流体になった。
例3:本例では、HA濃度を半分減らして生成するゲルの性
質を比較した。
質を比較した。
手順は例1の通りにしたが、HA(400mg;カルボキシル
基1.0mモル)を水15mlよりもむしろ30mlに溶解した(1
−1/3 %W/W HA)。ヒドロゲルが形成されたが、例1で
得られたものよりも弱かった。
基1.0mモル)を水15mlよりもむしろ30mlに溶解した(1
−1/3 %W/W HA)。ヒドロゲルが形成されたが、例1で
得られたものよりも弱かった。
例4:本例では、EDCを活性化剤として及びロイシンメチ
ルエステルヒドロクロリドを求核性試薬として用いて、
フィルムを作製した。
ルエステルヒドロクロリドを求核性試薬として用いて、
フィルムを作製した。
ヒアルロン酸ナトリウム(400mg;カルボキシル基1.0m
モル)を蒸発留10mlに溶解した。溶液のpHを、0.1N HCl
を添加してpH4.75に調整した。次いで、EDC(314mg;1.6
4mモル)を単一部分で加えた後に、L−ロイシンメチル
エステルヒドロクロリド190mg(1.05mモル)を加えた。
反応混合物のpHは2時間の間に6.2に上昇し、その時間
の後に溶液を面積6360mm2のペトリ皿に注ぎ、2日の期
間にわたって乾燥させてフィルムにした。このようにし
て作ったフィルムは強く、水及び1M NaCl水溶液に不溶
性であった。フィルムを例1の通りにして水或はNaCl水
溶液で洗浄して残留試薬を除いて、それらの物理的性質
を失わなかった。かかるフィルムの赤外分光分析は約21
30cm-1におけるカルボジイミド吸収を示さず、約1740cm
-1、1700cm-1、1650cm-1及び1550cm-1における吸収を示
した。
モル)を蒸発留10mlに溶解した。溶液のpHを、0.1N HCl
を添加してpH4.75に調整した。次いで、EDC(314mg;1.6
4mモル)を単一部分で加えた後に、L−ロイシンメチル
エステルヒドロクロリド190mg(1.05mモル)を加えた。
反応混合物のpHは2時間の間に6.2に上昇し、その時間
の後に溶液を面積6360mm2のペトリ皿に注ぎ、2日の期
間にわたって乾燥させてフィルムにした。このようにし
て作ったフィルムは強く、水及び1M NaCl水溶液に不溶
性であった。フィルムを例1の通りにして水或はNaCl水
溶液で洗浄して残留試薬を除いて、それらの物理的性質
を失わなかった。かかるフィルムの赤外分光分析は約21
30cm-1におけるカルボジイミド吸収を示さず、約1740cm
-1、1700cm-1、1650cm-1及び1550cm-1における吸収を示
した。
例5:本例では、フィルムを作るのに種々のHA濃度を用い
て生成するフィルムの性質を比較した。
て生成するフィルムの性質を比較した。
HA(400mg;カルボキシル基1.0mモル)を蒸留水30ml、
40ml或は100mlに溶解して作った3つの異なる初期HA濃
度を用いて、例4に記載する手順を繰り返した。これら
の初期濃度のHAの各々を用いて作ったフィルムは強くか
つ水及び1M NaCl水溶液に不溶性であった、このことはH
Aを濃度範囲で用い得ることを示す。これらのフィルム
の各々を、その物理的性質を失わないで、水或はNaCl水
溶液で洗うことができた。
40ml或は100mlに溶解して作った3つの異なる初期HA濃
度を用いて、例4に記載する手順を繰り返した。これら
の初期濃度のHAの各々を用いて作ったフィルムは強くか
つ水及び1M NaCl水溶液に不溶性であった、このことはH
Aを濃度範囲で用い得ることを示す。これらのフィルム
の各々を、その物理的性質を失わないで、水或はNaCl水
溶液で洗うことができた。
例6:本例は、反応混合物を透析した後にキャストしてフ
ィルムを形成する効果を、フィルムを形成した後に洗浄
するのと比較して示す。
ィルムを形成する効果を、フィルムを形成した後に洗浄
するのと比較して示す。
ヒアルロン酸ナトリウム(40mlの水中400mg)と、EDC
(314mg;1.64mモル)と、L−ロイシンメチルエステル
ヒドロクロリド(190mg;1.05mモル)とを例4の通りに
して反応させた。反応が完了した(2時間)際に、残留
試薬を除くために、反応混合物を12.000NMWカットオフ
透析チュービングに通して、水に対して透析した。透析
した混合物を、次いで、例4の通りにしてフィルムとし
てキャストした。そのようにして得たフィルムは強くか
つ水或は1M NaCl水溶液に不溶性であった。
(314mg;1.64mモル)と、L−ロイシンメチルエステル
ヒドロクロリド(190mg;1.05mモル)とを例4の通りに
して反応させた。反応が完了した(2時間)際に、残留
試薬を除くために、反応混合物を12.000NMWカットオフ
透析チュービングに通して、水に対して透析した。透析
した混合物を、次いで、例4の通りにしてフィルムとし
てキャストした。そのようにして得たフィルムは強くか
つ水或は1M NaCl水溶液に不溶性であった。
例7:本例では、フィルムを一層厚く注いた反応混合物を
乾燥して形成して、混合物を異なる表面積/容積で乾燥
させて作るフィルムの性質を比較した。
乾燥して形成して、混合物を異なる表面積/容積で乾燥
させて作るフィルムの性質を比較した。
例4の通りにして得た反応混合物(反応容積400ml)
を小さいペトリ皿(面積3330mm2)にキャストした。そ
のようにして得たフィルムは1M NaCl水溶液及び水で不
溶性であった(100℃;1時間)。
を小さいペトリ皿(面積3330mm2)にキャストした。そ
のようにして得たフィルムは1M NaCl水溶液及び水で不
溶性であった(100℃;1時間)。
例8:本例では、他のアミノ酸エステル及びHAをEDCで活
性にして用いて、フィルムを作製した。
性にして用いて、フィルムを作製した。
HAの溶液(H2O 40ml中400mg)を、0.1NHClを用いてpH
4.7にもたらした。次いで、EDC(314mg;1.6mモル)に一
度に全部加えた後に、アミノ酸誘導体1mモルを加えた。
反応混合物をペトリ皿に注いで乾燥させた。L−バラン
メチルエステルヒドロクロリド、L−イソロイシンメチ
ルエステルヒドロクロリド、L−プロリンメチルエステ
ルヒドロクロリド及びL−フェニルアラニンメチルエス
テルヒドロクロリドから不溶性フィルムが得られた。
4.7にもたらした。次いで、EDC(314mg;1.6mモル)に一
度に全部加えた後に、アミノ酸誘導体1mモルを加えた。
反応混合物をペトリ皿に注いで乾燥させた。L−バラン
メチルエステルヒドロクロリド、L−イソロイシンメチ
ルエステルヒドロクロリド、L−プロリンメチルエステ
ルヒドロクロリド及びL−フェニルアラニンメチルエス
テルヒドロクロリドから不溶性フィルムが得られた。
例9:本例では、単純な第一アミン(アニリン)を求核性
試薬として用いてフィルムを作製した。
試薬として用いてフィルムを作製した。
HAの溶液(H2O 40ml中400mg)を、0.1N HClを用いてp
H4.7にもたらした。次いで、EDC(314mg;1.6mモル)を
一度に全部加えた後に、アニリン1mモルを加えた。反応
混合物をペトリ皿に注いで乾燥させて不溶性フィルムが
得られた。
H4.7にもたらした。次いで、EDC(314mg;1.6mモル)を
一度に全部加えた後に、アニリン1mモルを加えた。反応
混合物をペトリ皿に注いで乾燥させて不溶性フィルムが
得られた。
例10:本例では、他のロイシンのエステルを用いてフィ
ルムを作製した。
ルムを作製した。
HAの溶液(H2O 40ml中400mg)を、0.1N HClを用いてp
H4.7にもたらした。次いで、EDC(314mg;1.6mモル)を
一度に全部加えた後に、ロイシンエステル1mモルを加え
た。反応混合物をペトリ皿に注いで乾燥させた。L−ロ
イシンエチルエステルヒドロクロリド及びL−ロイシン
t−ブチルエステルヒドロクロリドの両方から不溶性フ
ィルムが得られた。
H4.7にもたらした。次いで、EDC(314mg;1.6mモル)を
一度に全部加えた後に、ロイシンエステル1mモルを加え
た。反応混合物をペトリ皿に注いで乾燥させた。L−ロ
イシンエチルエステルヒドロクロリド及びL−ロイシン
t−ブチルエステルヒドロクロリドの両方から不溶性フ
ィルムが得られた。
例11:本例では、他のアミノ酸メチルエステルを用いて
ゲルを作製した。
ゲルを作製した。
HAの溶液(H2O 15ml中400mg)を、pH4.7にもたらし、
EDC(314mg;1.6mモル)を加えた後に、アミノ酸誘導体
(1mモル)を加えた。反応混合物は5〜24時間以内に濃
厚ゲルを形成した。L−バリンメチルエステルヒドロク
ロリド、L−イソロイシンメチルエステルヒドロクロリ
ド、L−アルギニンメチルエステルヒドロクロリド、L
−プロリンメチルエステルヒドロクロリド及びL−ヒス
チジニンメチルエステルヒドロクロリドを用いて、水不
溶性ゲルが得られた。
EDC(314mg;1.6mモル)を加えた後に、アミノ酸誘導体
(1mモル)を加えた。反応混合物は5〜24時間以内に濃
厚ゲルを形成した。L−バリンメチルエステルヒドロク
ロリド、L−イソロイシンメチルエステルヒドロクロリ
ド、L−アルギニンメチルエステルヒドロクロリド、L
−プロリンメチルエステルヒドロクロリド及びL−ヒス
チジニンメチルエステルヒドロクロリドを用いて、水不
溶性ゲルが得られた。
例12:本例では、アミノ酸アミド(ロイシンアミド)を
求核性試薬として用いてフィルムを作製した。
求核性試薬として用いてフィルムを作製した。
HAの溶液(H2O 40ml中400mg)を、0.1N HClを用いてp
H4.7にもたらした。次いで、EDC(314mg;1.6mモル)を
一度に全部加えた後に、L−ロイシンアミドヒドロクロ
リド1mモルを加えた。反応混合物をペトリ皿に注いで乾
燥させて、不溶性フィルムが得られた。
H4.7にもたらした。次いで、EDC(314mg;1.6mモル)を
一度に全部加えた後に、L−ロイシンアミドヒドロクロ
リド1mモルを加えた。反応混合物をペトリ皿に注いで乾
燥させて、不溶性フィルムが得られた。
例13:本例では、ロイシンエチルエステルヒドロクロリ
ドを使用してゲルを作製した。
ドを使用してゲルを作製した。
HAの溶液(H2O 15ml中400mg)を、pH4.7にもたらし、
EDC(314mg;1.6mモル)を加えた後に、ロイシンエチル
エステルヒドロクロリド(1.0mモル)を加えた。混合物
は、5〜24時間以内で濃い水不溶性ゲルを形成した。
EDC(314mg;1.6mモル)を加えた後に、ロイシンエチル
エステルヒドロクロリド(1.0mモル)を加えた。混合物
は、5〜24時間以内で濃い水不溶性ゲルを形成した。
例14:本例では、ETCをHA活性化剤として用いて、フィル
ム及びゲルを作製した。
ム及びゲルを作製した。
分子量1×106〜2×106ダルトンの範囲を有するヒア
ルロン酸ナトリウム(400mg;カルボキシル基1.0mモル)
を水(10ml及び30ml)に溶解した。各々の水溶液のpH
を、0.1N HClを添加してpH4.75に調整した。次いで、ET
C475mg(1.6mモル)を一度に全部加えた後に、L−ロイ
シンメチルエステルヒドロクロリド190mg(1.05mモル)
を加えた。この反応混合物のpHは次の2時間にわたって
pH6.2に上昇した。水10mlを含有する反応混合物は不溶
性ゲルを形成した。水30mlを含有する反応混合物は、乾
燥した後に不溶性フィルムとなった。
ルロン酸ナトリウム(400mg;カルボキシル基1.0mモル)
を水(10ml及び30ml)に溶解した。各々の水溶液のpH
を、0.1N HClを添加してpH4.75に調整した。次いで、ET
C475mg(1.6mモル)を一度に全部加えた後に、L−ロイ
シンメチルエステルヒドロクロリド190mg(1.05mモル)
を加えた。この反応混合物のpHは次の2時間にわたって
pH6.2に上昇した。水10mlを含有する反応混合物は不溶
性ゲルを形成した。水30mlを含有する反応混合物は、乾
燥した後に不溶性フィルムとなった。
例15:本例は着色フィルムの製造を例示する。
HAの溶液(H2O 30ml中400mg)を例13の通りにしてpH
4.75にもらたし、次いで、ETC(475mg;1.6mモル)及び
ロイシンメチルエステルヒドロクロリド(190mg;1.05m
モル)を加えた。次いで、H2O(0.5ml)に溶解した「Se
rva Blue」(5mg/ml)染料の希薄溶液を反応混合物に加
えた。生成した混合物をペトリ皿に注いで、16時間後
に、水不溶性青色フィルムが得られた。フィルムを1M N
aCl、次いでH2Oで洗浄した際に、フィルムは青色を保持
した。
4.75にもらたし、次いで、ETC(475mg;1.6mモル)及び
ロイシンメチルエステルヒドロクロリド(190mg;1.05m
モル)を加えた。次いで、H2O(0.5ml)に溶解した「Se
rva Blue」(5mg/ml)染料の希薄溶液を反応混合物に加
えた。生成した混合物をペトリ皿に注いで、16時間後
に、水不溶性青色フィルムが得られた。フィルムを1M N
aCl、次いでH2Oで洗浄した際に、フィルムは青色を保持
した。
例16:本例は化学的に改質したHAのフィルムの組織バイ
オ適合性を例示する。
オ適合性を例示する。
例4に記載する手順に従って作製したフィルムの4つ
のストリップ及び2つのUSPネガチブ対照ストリップを
ホワイトニュージランドウサギ(試験当り2匹)の脊椎
傍筋肉に外科手術により移植した。試験部位を72時間後
に肉眼により或は7日後に完全な組織病理学によるかの
いずれかで評価した。USP XXI.1237頁に従って、試験
物質はUSPインプランテーションテストフォージイバル
エーション オブ プラスチック マテリアルズの要件
を満足した。
のストリップ及び2つのUSPネガチブ対照ストリップを
ホワイトニュージランドウサギ(試験当り2匹)の脊椎
傍筋肉に外科手術により移植した。試験部位を72時間後
に肉眼により或は7日後に完全な組織病理学によるかの
いずれかで評価した。USP XXI.1237頁に従って、試験
物質はUSPインプランテーションテストフォージイバル
エーション オブ プラスチック マテリアルズの要件
を満足した。
用 途 発明のフィルム或はゲルは、例えばDe Belder等のPCT
公表第WO 86/00912号に記載されている通りにして、外
科分野において知られている手順に従って、手術後或は
治癒する期間の間、体組織が癒着或は付着しないように
させる外科用エイドとして使用することができる。外科
手術の間離したままにするつもりの組織の間或は中に、
ゲル或はフィルムを適した通りに1片或はそれ以上挿入
或は注入する。
公表第WO 86/00912号に記載されている通りにして、外
科分野において知られている手順に従って、手術後或は
治癒する期間の間、体組織が癒着或は付着しないように
させる外科用エイドとして使用することができる。外科
手術の間離したままにするつもりの組織の間或は中に、
ゲル或はフィルムを適した通りに1片或はそれ以上挿入
或は注入する。
発明のフィルム或はゲルは、また、持放薬剤送達用に
も用いることができる。送達させる薬剤を、例えば、ニ
ューヨーク、Marcel Dekker Inc.,T.J.Roseman等、Cont
rolled Release Delivery Systems,1983年、6章、107
〜109頁にR.V.Sparer等が記載する通りに、ゲル或はフ
ィルムに共有結合させることができる。次いで、ゲル或
はフィルムを、送達を望む場所に移植或は注入すること
ができる。
も用いることができる。送達させる薬剤を、例えば、ニ
ューヨーク、Marcel Dekker Inc.,T.J.Roseman等、Cont
rolled Release Delivery Systems,1983年、6章、107
〜109頁にR.V.Sparer等が記載する通りに、ゲル或はフ
ィルムに共有結合させることができる。次いで、ゲル或
はフィルムを、送達を望む場所に移植或は注入すること
ができる。
フロントページの続き (72)発明者 アチャリヤ,ラクシャ エイ. アメリカ合衆国 01532 マサチューセ ッツ,ノースボロ,ウェスト ストリー ト 12 (72)発明者 ワッツ,アラン イー. アメリカ合衆国 02146 マサチューセ ッツ,ブルックライン,マリオン スト リート 100,ナンバー46
Claims (12)
- 【請求項1】HAを濃度0.4〜2.6%W/Wの範囲で含む水性
混合物を供し、 該HAを活性化剤で活性にして活性化されたHAを形成し、 該活性化されたHAを求核性試薬と、水不溶性のバイオ適
合性ゲルを生成する条件下で反応させる ことを含む水不溶性のバイオ適合性ゲルの製造方法。 - 【請求項2】前記活性化が 前記HAを含む水性混合物を供し、 該水性混合物のpHを、酸を添加して4.0〜5.0に下げ、次
いで、 該水性混合物に前記活性化剤を接触させる ことを含む請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】前記HA及び前記活性化剤が活性化する間、
活性化剤少なくとも0.2モル当量対HAのグルクロン酸残
基1モル当量のモル比で存在する請求項1に記載の方
法。 - 【請求項4】前記活性化されたHA及び前記求核性試薬が
前記反応工程において、前記求核性試薬少なくとも0.2
モル当量対活性化されたHAのグルクロン酸残基1モル当
量のモル比で存在する請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】前記活性化剤がカルボジイミドを含む請求
項1に記載の方法。 - 【請求項6】前記求核性試薬がアミノ酸を含む請求項1
に記載の方法。 - 【請求項7】前記求核性試薬がアミノ酸塩を含む請求項
1に記載の方法。 - 【請求項8】前記求核性試薬がアミノ酸エステルを含む
請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】前記求核性試薬がアミノ酸アミドを含む請
求項1に記載の方法。 - 【請求項10】前記求核性試薬が一官能価アミンを含む
請求項1に記載の方法。 - 【請求項11】前記活性化及び前記反応が同時に行なわ
れる請求項1に記載の方法。 - 【請求項12】更に、検出可能なマーカを混和すること
を含む請求項1に記載の方法。
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---|---|
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US6610669B1 (en) * | 1987-09-18 | 2003-08-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US5527893A (en) * | 1987-09-18 | 1996-06-18 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US6235726B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-05-22 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US6030958A (en) * | 1987-09-18 | 2000-02-29 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
US5510418A (en) * | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
EP0416250A3 (en) * | 1989-08-01 | 1991-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid |
US5356883A (en) * | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
US5824658A (en) * | 1990-09-18 | 1998-10-20 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
CA2061703C (en) * | 1992-02-20 | 2002-07-02 | Rudolf E. Falk | Formulations containing hyaluronic acid |
US5910489A (en) * | 1990-09-18 | 1999-06-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
US5990096A (en) * | 1990-09-18 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
GR920100122A (el) * | 1991-04-05 | 1993-03-16 | Ethicon Inc | Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως. |
US5234914A (en) * | 1991-06-11 | 1993-08-10 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease |
US6103704A (en) * | 1991-07-03 | 2000-08-15 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Therapeutic methods using hyaluronic acid |
US5792753A (en) * | 1991-07-03 | 1998-08-11 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs |
US5977088A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
US6218373B1 (en) | 1992-02-20 | 2001-04-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
US5767106A (en) * | 1992-02-21 | 1998-06-16 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration |
JP3390477B2 (ja) * | 1993-01-25 | 2003-03-24 | 生化学工業株式会社 | 薬剤組成物及びその製造法 |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
US5585361A (en) | 1994-06-07 | 1996-12-17 | Genzyme Corporation | Methods for the inhibition of platelet adherence and aggregation |
US5931165A (en) * | 1994-09-06 | 1999-08-03 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Films having improved characteristics and methods for their preparation and use |
US6294202B1 (en) * | 1994-10-06 | 2001-09-25 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
US6063116A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Medarex, Inc. | Modulation of cell proliferation and wound healing |
US6063396A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Houston Biotechnology Incorporated | Methods and compositions for the modulation of cell proliferation and wound healing |
JPH11502431A (ja) * | 1995-01-16 | 1999-03-02 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | 手術後の癒着を防止するための架橋化フィブリンの自己支持シート様材料 |
US7883693B2 (en) | 1995-12-18 | 2011-02-08 | Angiodevice International Gmbh | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation of use |
US6833408B2 (en) * | 1995-12-18 | 2004-12-21 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for tissue repair using adhesive materials |
ES2420106T3 (es) * | 1995-12-18 | 2013-08-22 | Angiodevice International Gmbh | Composiciones de polímeros reticulados y métodos para su uso |
US6015828A (en) * | 1996-05-31 | 2000-01-18 | Cuppoletti; John | Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases |
US5791352A (en) * | 1996-06-19 | 1998-08-11 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion |
FR2752843B1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-10-16 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
US20090324721A1 (en) * | 1996-09-23 | 2009-12-31 | Jack Kennedy | Hydrogels Suitable For Use In Polyp Removal |
US6566406B1 (en) * | 1998-12-04 | 2003-05-20 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
US7009034B2 (en) * | 1996-09-23 | 2006-03-07 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
US8003705B2 (en) * | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
AU4648697A (en) * | 1996-09-23 | 1998-04-14 | Chandrashekar Pathak | Methods and devices for preparing protein concentrates |
US5906997A (en) * | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
US20040096422A1 (en) * | 1997-06-17 | 2004-05-20 | Schwartz Herbert E. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain |
US20050074495A1 (en) * | 1997-06-17 | 2005-04-07 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and methods for their use in reducing adhesions |
US7192984B2 (en) * | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
US6869938B1 (en) | 1997-06-17 | 2005-03-22 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions |
FR2766716B1 (fr) * | 1997-08-01 | 2000-02-18 | Cogent Sarl | Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention |
US6229009B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-05-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Polycarboxylic based cross-linked copolymers |
JPH11189666A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-13 | Showa Sangyo Co Ltd | 多糖類成形体に耐水性を付与する方法 |
ITPD980169A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
IT1301994B1 (it) * | 1998-08-05 | 2000-07-20 | Jasper Ltd Liability Co | Derivati dell'acido ialuronico. |
US7347850B2 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-25 | Incept Llc | Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof |
US20080114092A1 (en) * | 1998-12-04 | 2008-05-15 | Incept Llc | Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof |
CA2365767A1 (en) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Trustees Of Boston University | Angiogenesis inhibition |
AU776564B2 (en) * | 1999-03-19 | 2004-09-16 | Genzyme Corporation | Surface modification of substrates |
US20040048021A1 (en) * | 1999-03-19 | 2004-03-11 | Wan Barbara Y. F. | Surface modification of substrates |
US7083777B1 (en) | 1999-04-02 | 2006-08-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Immunomodulating polymers |
CA2366897C (en) * | 1999-04-06 | 2009-11-17 | Andrew B. Onderdonk | Immunomodulatory compositions and methods of use thereof |
FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US7651703B2 (en) | 1999-10-15 | 2010-01-26 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US6566345B2 (en) | 2000-04-28 | 2003-05-20 | Fziomed, Inc. | Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery |
US6521223B1 (en) | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
US6749865B2 (en) | 2000-02-15 | 2004-06-15 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
US20020010150A1 (en) * | 2000-04-28 | 2002-01-24 | Cortese Stephanie M. | Homostatic compositions of polyacids and polyalkylene oxides and methods for their use |
KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
SV2003000753A (es) | 2000-12-05 | 2003-06-16 | Brigham & Womens Hospital | Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico |
US6710162B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-03-23 | Genzyme Corporation | Method of drying a material having a cohesive phase |
CA2437417C (en) * | 2001-02-22 | 2016-07-26 | Anika Therapeutics, Inc. | Thiol-modified hyaluronan |
ITTS20010013A1 (it) * | 2001-06-04 | 2002-12-04 | Ct Ricerche Poly Tec H A R L S | Nuovi derivati di ialuronano. |
US20030114061A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Kazuhisa Matsuda | Adhesion preventive membrane, method of producing a collagen single strand, collagen nonwoven fabric and method and apparatus for producing the same |
EP1465547A4 (en) * | 2001-12-28 | 2008-04-30 | Genzyme Corp | BIODEGRADABLE FOAM PACKAGING DEVICE AND ITS USE |
WO2003071986A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating otic disorders |
AU2003236267A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-20 | Hamamatsu Photonics K.K. | X-ray tube adjustment apparatus, x-ray tube adjustment system, and x-ray tube adjustment method |
US20050142208A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-06-30 | Won Min Yoo | Pharmceutical composition for treatment of wounds conntaining blood plasma or serum |
US7299805B2 (en) * | 2002-06-07 | 2007-11-27 | Marctec, Llc | Scaffold and method for implanting cells |
TWI251596B (en) * | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
US7186725B2 (en) * | 2003-01-03 | 2007-03-06 | Genzyme Corporation | Anti-inflammatory compositions and methods |
US8137688B2 (en) | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US8138265B2 (en) | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US6982298B2 (en) | 2003-01-10 | 2006-01-03 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US7465766B2 (en) | 2004-01-08 | 2008-12-16 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
EP1638581A2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-03-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy |
CN101137388A (zh) * | 2003-05-15 | 2008-03-05 | 犹他卅大学研究基金会 | 抗粘连复合材料及其应用方法 |
ES2406555T3 (es) * | 2003-10-29 | 2013-06-07 | Teijin Limited | Compuesto de ácido hialurónico, hidrogel del mismo y material para tratar articulaciones |
US8124120B2 (en) * | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
KR101142583B1 (ko) | 2004-01-07 | 2012-05-11 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 히알루론산 유도체 및 그것을 포함하는 약제 |
EP1731180B1 (en) * | 2004-03-31 | 2017-10-11 | Nipro Corporation | Antiadhesive kit, process for producing the same and method of adhesion prevention |
JP4977600B2 (ja) | 2004-04-20 | 2012-07-18 | ジェンザイム・コーポレーション | 外科手術用のメッシュ状インプラント |
NZ550964A (en) | 2004-04-28 | 2011-05-27 | Angiodevice Internat Gmbh | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
ITMI20041373A1 (it) | 2004-07-09 | 2004-10-09 | Lima Lto S P A | N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido |
US7858107B2 (en) * | 2004-09-10 | 2010-12-28 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time |
WO2006034128A2 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Angiotech Biomaterials Corporation | Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use |
ITPD20050056A1 (it) | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Fidia Farmaceutici | Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi |
RU2283848C1 (ru) * | 2005-06-16 | 2006-09-20 | Институт нефтехимии и катализа РАН Республика Башкортостан | Способ получения конъюгатов альгиновой кислоты |
US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
WO2007092451A2 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health |
US20090227981A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
US20090227689A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
US10092524B2 (en) | 2008-06-11 | 2018-10-09 | Edge Therapeutics, Inc. | Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
US8067028B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-11-29 | Confluent Surgical Inc. | Drug delivery device |
US9308068B2 (en) | 2007-12-03 | 2016-04-12 | Sofradim Production | Implant for parastomal hernia |
ES2585483T3 (es) | 2008-02-13 | 2016-10-06 | The Cleveland Clinic Foundation | Mejora molecular de la matriz extracelular y métodos de uso |
US8668863B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-03-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
WO2009135029A2 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | The Cleveland Clinic Foundation | Compositions and methods to treat urinary incontinence |
US9242026B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-01-26 | Sofradim Production | Biosynthetic implant for soft tissue repair |
CZ2008705A3 (cs) | 2008-11-06 | 2010-04-14 | Cpn S. R. O. | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
FR2949688B1 (fr) | 2009-09-04 | 2012-08-24 | Sofradim Production | Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable |
JP6042815B2 (ja) | 2010-10-08 | 2016-12-14 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 生物医学的応用のためのアルギン酸塩及びヒアルロン酸を用いる抗癒着性バリア膜 |
WO2012048283A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features |
WO2012118189A1 (ja) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | 中外製薬株式会社 | アミノ-カルボン酸により修飾されたヒアルロン酸誘導体 |
FR2972626B1 (fr) | 2011-03-16 | 2014-04-11 | Sofradim Production | Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure |
EP2731617A4 (en) | 2011-07-12 | 2015-07-01 | Brigham & Womens Hospital | LIPID-CONTAINING PSA COMPOSITIONS, METHODS OF ISOLATION AND METHODS OF USING SAME |
FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
FR2977789B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
EP2760494B1 (en) | 2011-09-30 | 2017-04-19 | Sofradim Production | Reversible stiffening of light weight mesh |
KR101428145B1 (ko) * | 2011-11-24 | 2014-08-08 | (주)아모레퍼시픽 | 수불용성 겔 조성물 및 그 제조방법 |
FR2985271B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Tricot a picots |
FR2985170B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie inguinale |
FR2988585B1 (fr) | 2012-03-28 | 2015-04-03 | Cousin Biotech | Plaque viscerale destinee a la coelioscopie |
FR2994185B1 (fr) | 2012-08-02 | 2015-07-31 | Sofradim Production | Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane |
FR2995778B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-06-26 | Sofradim Production | Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication |
FR2995788B1 (fr) | 2012-09-25 | 2014-09-26 | Sofradim Production | Patch hemostatique et procede de preparation |
FR2995779B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-09-25 | Sofradim Production | Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation |
CA2880380C (en) | 2012-09-28 | 2020-09-15 | Sofradim Production | Packaging for a hernia repair device |
EP2931327B1 (en) | 2012-12-11 | 2019-02-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
US11565027B2 (en) | 2012-12-11 | 2023-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
EP2934595A1 (en) * | 2012-12-19 | 2015-10-28 | University of Geneva | Hyaluronic acid - antioxidant conjugates and their uses |
FR3006578B1 (fr) | 2013-06-07 | 2015-05-29 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
FR3006581B1 (fr) | 2013-06-07 | 2016-07-22 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
CN103724454B (zh) * | 2013-12-03 | 2017-04-12 | 江南大学 | 一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法 |
EP3000433B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-09-21 | Sofradim Production | Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis |
EP3000432B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-05-04 | Sofradim Production | Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia |
EP3029189B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-08-11 | Sofradim Production | Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis |
EP3059255B1 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-13 | Sofradim Production | Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member |
EP3085337B1 (en) | 2015-04-24 | 2022-09-14 | Sofradim Production | Prosthesis for supporting a breast structure |
EP3106185B1 (en) | 2015-06-19 | 2018-04-25 | Sofradim Production | Synthetic prosthesis comprising a knit and a non porous film and method for forming same |
JP6918365B2 (ja) | 2015-08-19 | 2021-08-11 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 脂質化psa組成物および方法 |
CN105381501A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-03-09 | 日照天一生物医疗科技有限公司 | 可降解生物复合止血膜及其制备方法 |
EP3195830B1 (en) | 2016-01-25 | 2020-11-18 | Sofradim Production | Prosthesis for hernia repair |
CA3030974A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
EP3312325B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-09-22 | Sofradim Production | Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained |
CZ2016826A3 (cs) * | 2016-12-22 | 2018-07-04 | Contipro A.S. | Léčivý prostředek s nosičem na bázi hyaluronanu a/nebo jeho derivátů, způsob výroby a použití |
US11980700B2 (en) | 2017-03-08 | 2024-05-14 | Alafair Biosciences, Inc. | Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue |
CA3055985A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Genentech, Inc. | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
EP3398554A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-07 | Sofradim Production | Prosthesis for inguinal hernia repair |
EP3653171A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-20 | Sofradim Production | Implants suitable for soft tissue repair |
CN117915933A (zh) | 2021-09-01 | 2024-04-19 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 使用含有软骨细胞或干细胞的可注射可原位聚合胶原组合物进行软骨再生 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1238043A (en) * | 1983-12-15 | 1988-06-14 | Endre A. Balazs | Water insoluble preparations of hyaluronic acid and processes therefor |
SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
SE456346B (sv) * | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
US4774093A (en) * | 1985-06-25 | 1988-09-27 | Fmc Corporation | Polysaccharide compositions, preparation and uses |
-
1987
- 1987-09-18 US US07/100,104 patent/US4937270A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-26 AT AT88908557T patent/ATE138940T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1988-09-16 CA CA000577623A patent/CA1332235C/en not_active Expired - Fee Related
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1990
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1996
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2670996B2 (ja) | 1997-10-29 |
AU606230B2 (en) | 1991-01-31 |
JPH09183804A (ja) | 1997-07-15 |
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EP0397652B1 (en) | 1996-06-05 |
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US4937270A (en) | 1990-06-26 |
AU2482588A (en) | 1989-04-17 |
FI94357B (fi) | 1995-05-15 |
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CA1332235C (en) | 1994-10-04 |
EP0397652A1 (en) | 1990-11-22 |
ATE138940T1 (de) | 1996-06-15 |
JPH03502704A (ja) | 1991-06-20 |
NO942763L (no) | 1990-03-16 |
DK68990A (da) | 1990-05-17 |
DE3855351D1 (de) | 1996-07-11 |
NO309001B1 (no) | 2000-11-27 |
DK68990D0 (da) | 1990-03-16 |
DE3855351T2 (de) | 1996-10-10 |
NO901229D0 (no) | 1990-03-16 |
FI94357C (fi) | 1995-08-25 |
WO1989002445A1 (en) | 1989-03-23 |
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