NO301770B1 - Vann-ulöselig, bioforlikelig materiale som omfatter hyaluronsyre, som kan anvendes som kirurgisk hjelpemiddel, samt fremgangsmåte for fremstilling av en bioforlikelig gel som er vann-ulöselig og fri for tverrbinding - Google Patents
Vann-ulöselig, bioforlikelig materiale som omfatter hyaluronsyre, som kan anvendes som kirurgisk hjelpemiddel, samt fremgangsmåte for fremstilling av en bioforlikelig gel som er vann-ulöselig og fri for tverrbinding Download PDFInfo
- Publication number
- NO301770B1 NO301770B1 NO901229A NO901229A NO301770B1 NO 301770 B1 NO301770 B1 NO 301770B1 NO 901229 A NO901229 A NO 901229A NO 901229 A NO901229 A NO 901229A NO 301770 B1 NO301770 B1 NO 301770B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stated
- water
- insoluble
- methyl ester
- ester hydrochloride
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims description 96
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims description 80
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 title claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 9
- -1 amino acid salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N 0.000 claims description 5
- UKAMWVYNAVUZEA-UHFFFAOYSA-N 2-butylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCC)=CC=C21 UKAMWVYNAVUZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 3
- VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N 0.000 claims description 3
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 3
- XKVHMRBXIJTLBM-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XKVHMRBXIJTLBM-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940074731 ophthalmologic surgical aids Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- ZAIZDXVMSSDZFA-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZAIZDXVMSSDZFA-QRPNPIFTSA-N 0.000 claims description 2
- VSPSRRBIXFUMOU-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(N)=O VSPSRRBIXFUMOU-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 8
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 8
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N [(2s)-1-ethoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- MWPNPNLDBXDQCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(diethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN(CC)CC(N)C(O)=O MWPNPNLDBXDQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSKWMRPXWHSPF-UHFFFAOYSA-M 3-(ethyliminomethylideneamino)propyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCN=C=NCCC[N+](C)(C)C AGSKWMRPXWHSPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N L-leucinamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(N)=O FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- RKKKHPJVQQEHHM-FVGYRXGTSA-N butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C RKKKHPJVQQEHHM-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N dimethylol ethylene urea Chemical compound OCN1CCN(CO)C1=O WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N oxymethurea Chemical compound OCNC(=O)NCO QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005308 oxymethurea Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 1
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører vann-uløselige, bioforlikelige materialer som er anvendelige som kirurgiske hjelpemidler, og som omfatter kjemisk modifisert hyaluronsyre.
Hyaluronsyre ("HA") er et naturlig forekommende mukopolysakkarid som f.eks. finnes i leddvannet, glasslegemet, blodkar-veggene, navlestrengen og andre bindevev. Polysakkaridet består av alternerende N-acetyl-D-glukosamin- og D-glukuronsyre-rester forbundet med alternerende S-l-3-glukoronidin- og J3-1-4-gluko-saminidin-bindinger, slik at den gjentatte enhet er - (l-»4)-fé-D-GlcA- (l-5>3) -S-D-GlcNAc-. I vann oppløser hyaluronsyre seg og danner en høyviskøs væske. Molekylvekten til hyaluronsyre isolert fra naturlige kilder ligger vanligvis i området fra 5 xIO<4>og opp til 1 x IO<7>dalton.
Brukt her betyr betegnelsen "HA" hyaluronsyre og hvilke
som helst av dens hyaluronatsalter, inklusive f.eks. natriumhyaluronat (natriumsaltet), kaliumhyaluronat, magnesiumhyaluronat og kalsiumhyaluronat.
HA er, i kjemisk modifisert ("derivatisert") form, anven-delig som et kirurgisk hjelpemiddel, for å forhindre adhesjoner eller sammenvoksninger av kroppsvev i perioden etter operasjonen. Den derivatiserte HA-gel eller -film blir injisert eller innført
i området mellom vevene som skal holdes separat for å hindre deres gjensidige adhesjon. For å være effektiv må gelen holde seg på plass og forhindre vevkontakt i lang nok tid til at gelen, når den endelig dispergerer og vevene virkelig kommer i kontakt, vil disse ikke lenger ha tendens til å henge sammen med hverandre.
Kjemisk modifisert HA kan også være nyttig for medisin-utlevering under regulert frigivning. Således angis det i US-patentskrift nr. 4.582.865 at "tverrbundne geler av HA kan gjøre frigivelsen langsommere av en lavmolekylær substans som er dispergert i dem, men ikke kovalent knyttet til den makromoleky-lære gelmatriks." R.V. Sparer et al., 1983, kapittel 6, s. 107-119, i T.J. Roseman et al.,Controlled Release Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York, beskriver forlenget frigjøring av kloramfenikol som er kovalent bundet til hyaluronsyre via ester-binding, enten direkte eller i et esterkompleks som inkluderer en alaninbro som mellomliggende forbindende gruppe.
I. Danishefsky et al., 1971, Carbohydrate Res., vol. 16,
s. 199-205, beskriver modifisering av et mukopolysakkarid ved omdannelse av karboksylgruppene i mukopolysakkaridet til substituerte amider ved omsetning av mukopolysakkaridet med en aminosyreester i nærvær av l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid ("EDC") i vandig løsning. De omsatte glycinmetylester med et utvalg av polysakkarider, inklusive HA.
De resulterende produkter er vannløselige, d.v.s. at de hurtig dispergeres i vann eller i vandig miljø slik det foreligger mellom kroppsvev.
Forslag for å gjøre HA-materialer mindre vannløselige inkluderer tverrbinding av HA. R.V. Sparer et al., 1983, kapittel 6, s. 107-119, i T.J. Roseman et al., Controlled Release Delivery Systems, Marcel Dekker, inc., New York, beskriver modifisering av HA ved å knytte cysteinrester til HA via amidbindinger og deretter tverrbinde den cystein-modifiserte HA ved å danne disulfid-bindinger mellom de tilknyttede cysteinrester. Den cystein-modifiserte HA var selv vannløselig og ble vann-uløselig bare etter tverrbinding ved oksydasjon til disulfidformen.
PCT-publ. nr. WO 86/00912, beskriver en langsomt nedbrytbar gel for forhindring av vevadhesjoner etter operasjoner, fremstilt ved tverrbinding av et karboksyl-holdig polysakkarid med et bi-eller polyfunksjonelt epoksyd. Andre reaktive bi- eller polyfunksjonelle reagenser som er blitt foreslått for fremstilling av tverrbundne geler av HA med nedsatt vannløselighet inkluderer:1,2,3,4-diepoksybutan i alkalisk medium ved 50°C (T.C. Laurent et al., 1964, Acta Chem. Scand., vol. 18, s. 274); divinylsulfon i alkalisk medium (E.A. Balasz et al., US-patent nr. 4.582.865 og et utvalg av andre reagenser inklusive formaldehyd, dimetylol-urinstoff, dimetyloletylenurinstoff, etylenoksyd, et polyaziridin og et polyisocyanat (E.A. Balasz et al., GB-patentsøknad nr. 84 20 560 (1984). PCT-publ. nr. WO 86/00079 beskriver fremstilling av tverrbundne geler av HA for anvendelse som glass-legeme-erstatning ved omsetning av HA med et bi- eller polyfunksjonelt tverrbindingsreagens, f.eks. et di- eller polyfunksjonelt epoksyd. EP 193 510 beskriver fremstilling av en formet gjenstand ved vakuumtørking eller komprimering av en tverrbundet HA-gel.
Generelt vedrører foreliggende oppfinnelse, i ett aspekt,
et vann-uløselig, bioforlikelig materiale som kan anvendes som kirurgisk hjelpemiddel og som omfatter hyaluronsyre (HA), idet materialet er fritt for tverrbinding, og dette materiale erkarakterisert vedat det er reaksjonsproduktet av HA, et aktiveringsmiddel som har evne til å gjøre karboksyl-grupper på HA sårbare for nukleofilt angrep, og en nukleofil forbindelse som er fri for bifunksjonelle eller polyfunksjonelle grupper som har evne til å tverrbinde nevnte HA. Dessuten kan materialet om ønskes omfatte en påvisbar markør, fortrinnsvis "Brilliant Blue R".
Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en vann-uløselig, bioforlikelig gel, fri for tverrbinding, idet fremgangsmåten inkluderer å aktivere HA med et aktiveringsmiddel for å danne aktivert HA og å omsette den aktiverte HA med en nukleofil, under slike betingelser som gir den vann-uløselige bioforlikelige gel. Det henvises forøvrig til krav 4 .
I foretrukne utførelsesformer opptrer aktiveringen og reaksjonen samtidig. Aktiveringen inkluderer å tilveiebringe en vandig blanding som inkluderer HA, å senke den vandige blandingens pH-verdi til mellom 4,0 og 5,0 ved tilsetning av en syre og så bringe den vandige blanding i kontakt med aktiveringsmidlet. Den vandige blanding inkluderer en konsentrasjon av HA i området mellom 0,4 og 2,6 vekt%. Syren inkluderer saltsyre. HA og aktiveringsmidlet er til stede under aktiveringen i et molforhold av minst 0,2 mol-ekv. aktiveringsmiddel til 1 mol-ekv. glukuron-syrerester fra HA. Den aktiverte HA og nukleofilen er til stede i reaksjonstrinnet i et molforhold på minst 0,2 mol-ekv. av nukleofilen til 1 mol-ekv. av glukuronsyrerester av den aktiverte HA. Aktiveringsmidlet inkluderer et karbodiimid (fortrinnsvis 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimidmetjodid); og nukleofilen inkluderer et aminosyreamid (fortrinnsvis leucinamidhydroklorid), et monofunksjonelt amin (fortrinnsvis anilin), en aminosyre, et salt av en aminosyre eller en ester (fortrinnsvis en metylester eller en butylester, inklusive en t-butylester) av en aminosyre valgt fra gruppen som omfatter leucin, valin, isoleucin, arginin, prolin, histidin eller fenylalanin (fortrinnsvis L-leucinmetylesterhydroklorid, L-valinraetylesterhydroklorid, L-isoleucinmetylesterhydroklorid, L-argininmetylesterhydroklorid, L-prolinmetylesterhydroklorid, L-histidinmetylesterhydroklorid, L-fenylalaninhydroklorid eller L-leucin-t-butylesterhydroklorid.
Ved fremgangsmåten kan det dessuten innblandes en påvisbar markør (fortrinnsvis et farvestoff som farver aminosyrer, inklusive "Brilliant Blue R").
Materialet i henhold til oppfinnelsen er som nevnt fritt for tverrbinding, fritt for enhver bi-funksjonell eller polyfunksjonell nukleofil forbindelse og fritt for enhver bifunksjonell eller polyfunksjonell elektrofil forbindelse.
I foretrukne utførelsesformer inkluderer materialet videre en monofunksjonell nukleofil forbindelse som inkluderer et monofunksjonelt amin og en påvisbar markør.
Betegnelsen "film" betyr her en substans dannet ved komprimering av en gel eller ved å tillate eller bringe en gel til å dehydratisere, og materialene i henhold til oppfinnelsen kan dannes til en slik film.
En "bioforlikelig" substans, slik denne betegnelse her brukes, er en som ikke har noen medisinsk uakseptable, toksiske eller skadelige effekter på biologisk funksjon.
Vi har oppdaget at ved å behandle HA med et egnet aktiveringsmiddel og en nukleofil forbindelse kan det lages en gel eller film som har nedsatt vannløselighet og hvor HA er kovalent modifisert ved karboksylgruppene, uten anvendelse av noe bi- eller polyfunksjonelt tverrbindingsreagens. En "vannløselig" gel eller film, slik betegnelsen brukes her, er én som, dannet ved tørking av en vandig løsning av 1 vekt% natriumhyaluronat i vann, med dimensjonene 3 cm x 3 cm x 0,3 mm, når den anbringes i et 50 ml begerglass med destillert vann ved 20°C og får henstå uten røring, mister sin strukturelle integritet som film etter 3 min. og blir fullstendig dispergert i løpet av 20 min. En "vann-uløselig" film av materialet i henhold til oppfinnelsen, slik det uttrykkes her, dannet ved hjelp av en l%ig vandig løsning av HA, modifisert i henhold til oppfinnelsen, med de samme dimensjoner og likeledes tillatt å henstå uten røring i et 50 ml begerglass med destillert vann ved 20°C, er strukturelt intakt etter 20 min. Filmgrensene og -kantene er fremdeles til stede etter 24 timer, selv om filmen er svellet.
HA sies å være "aktivert", slik denne betegnelse her brukes, når den blir behandlet i en vandig blanding på en måte som gjør karboksylgruppene på HA sårbare for nukleofilt angrep; og et "aktiveringsmiddel" er en substans som, i en vandig blanding som inkluderer HA, bevirker at HA blir således aktivert.
Under varierende reaksjonsbetingelser kan varierende nukleofile forbindelser bli anvendt for å modifisere den aktiverte HA. En "nukleofil forbindelse", som brukt her, er ethvert molekyl som er i besittelse av en elektronrik funksjonell gruppe (fortrinnsvis et primært amin) med evne til å reagere med aktivert HA.
Ingen tverrbindingsmidler blir anvendt ved produksjon eller anvendelse av gelene eller filmene fremstilt av materiale i henhold til foreliggende oppfinnelse. Et "tverrbindingsmiddel", slik det her brukes, er et molekyl som inneholder to eller flere nukleofile grupperinger (f.eks. aminogrupper) med evne til å reagere med aktivert HA, eller er et molekyl som inneholder to eller flere elektrofile grupperinger med evne til å reagere med hydroksylgruppene i HA. Foretrukne nukleofiler er slike som er bioforlikelige, selv om enhver nukleofil med evne til å reagere med aktivert HA for å gi et bioforlikelig produkt, kan anvendes. Videre, fordi gelene og filmene er vann-uløselige, kan de vaskes grundig med vann før bruk for fjerning av uomsatte substanser.
Filmer og geler av materiale i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles i farvet form, ved å inkludere et farvestoff eller annen farve i reaksjonsblandingen. Slike farvede filmer og geler kan lettere sees når de er på plass eller under plassering, noe som gjør at det er lettere å håndtere dem under kirurgiske prosesser enn farveløse sådanne.
Fordi de er bioforlikelige og vann-uløselige kan gelene og filmene av materiale i henhold til oppfinnelsen være spesielt nyttige som kirurgiske hjelpemidler når vev skal omplasseres eller separeres i et utvidet tidsrom, f.eks. et tidsrom som er til-strekkelig til at et sår kan heles.
Slike geler og filmer lages generelt som følger. HA oppløses i vann, og den resulterende vandige blandings pH-verdi blir justert nedover. Så blir den oppløste HA aktivert ved innblanding av et egnet aktiveringsmiddel, og en egnet nukleofil forbindelse blir blandet med den aktiverte HA og tillatt å henstå inntil den ønskede gel har dannet seg. Aktiveringsmidlet og den nukleofile forbindelse kan blandes i hvilken som helst rekkefølge.
Den foretrukne metode å lage slike geler og filmer på skal nå beskrives mer i detalj. Som fagmannen på området vil innse, kan geler og filmer lages ved hjelp av forskrifter som er innen rammen av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, men allikevel er forskjellige hva detaljer angår i forhold til dem som her er beskrevet.
En prøve av hyaluronsyre eller et salt av hyaluronsyre, f.eks. natriumhyaluronat, oppløses i vann for å lage en vandig blanding. HA av hvilket som helst utvalg av kilder kan anvendes. Som velkjent kan HA bli ekstrahert fra dyrevev eller innhøstes som et produkt av bakteriell fermentering. Hyaluronsyre kan produseres i kommersielle mengder ved bioprosess-teknologi, som f.eks. beskrevet i PCT-publ. nr. WO 86/04355. Fortrinnsvis er konsentrasjonen av HA i denne første vandige blanding i området mellom 0,4og 2,6 vekt%. Påfølgende reaksjoner er langsommere og mindre effektive ved signifikant lavere konsentrasjoner, mens signifikant høyere konsentrasjoner er vanskelige å håndtere på grunn av høy viskositet.
Den vandige HA-blanding bør være sur, fortrinnsvis med pH mellom 4,0 og 5,0, mer foretrukket mellom 4,75 og 5,0 og helst pH 4,75. Ved lavere pH-verdier er det foretrukne aktiveringsmiddel, EDC, ustabilt, og ved høyere verdier nedsettes reaksjons-hastigheten. Fortrinnsvis tilsettes saltsyre for justering av pH-verdien, selv om andre kjente syrer kan anvendes.
Så snart pH-verdien til den vandige HA-blanding er justert, blandes det inn et aktiveringsmiddel. Foretrukne aktiverings-midler inkluderer karbodiimider, mest foretrukket EDC (i noen referanser er denne substans betegnet 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid eller "DEC") eller ETC (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidmetjodid) .
Så blandes en nukleofil forbindelse inn i den vandige HA-aktiveringsmiddelblanding. Foretrukne nukleofile forbindelser inkluderer visse aminosyreestere, mer foretrukket metylesterne av leucin, isoleucin, valin, fenylalanin, histidin eller prolin, og mest foretrukket L-leucinmetylesterhydroklorid. Andre substituerte estere av aminosyrer kan anvendes, inklusive f.eks. etyl-og t-butylestere, og andre monofunksjonelle aminer kan anvendes, f.eks. anilin.
Den nukleofile forbindelse og aktiveringsmidlet kan blandes inn i den pH-justerte HA-blanding i enhver rekkefølge, enten alt på én gang eller gradvis.
Hvis et farvet produkt er ønsket, kan en løsning av et farvestoff eller annen farve, f.eks. det blå farvestoff "Brilliant Blue R", også kjent som "Coomassie<®>Brilliant Blue R-250", distribuert som "Serva Blue" av Serva, blandes inn i reaksjonsblandingen på dette punkt. Det resulterende produkt har blå farve som kan gi god kontrast til farven på kroppsvev, noe som gjør filmen eller gelen lett å se mens den håndteres under kirurgi og så snart den er på plass.
Så snart reagensene (og farven eller farvestoffet, om noe) er blitt blandet inn, kan reaksjonsblandingen ganske enkelt hensettes i et tidsrom, eller den kan bli kontinuerlig eller leilighetsvis omrørt eller agitert.
Etter innblanding av reagensene stiger pH-verdien og kan holdes på pH 4,75 ved tilsetning av syre etterhvert som reaksjonen skrider frem. Vi har imidlertid funnet at filmer og geler med diverse ønskede fysikalske egenskaper kan oppnås ved simpelthen å tillate pH-verdien å stige etterhvert som reaksjonen skrider frem. Tilsetningsmåten for reagensene, spesielt EDC og nukleofil forbindelse, er ikke kritisk, men forholdene mellom disse reagenser og HA er viktig. Vi har funnet at et forhold på 1 mol-ekv. av glukuron-syrerester til 1,6 mol-ekv. av EDC resulterer i sterke geler, mens et forhold på 1:0,2 resulterer i svake geler som faller sammen og danner fluide løsninger over et tidsrom av flere dager. Således, selv om forholdene mellom EDC og nukleofil til HA kan variere over et vidt område, foretrekkes forhold mellom EDC og HA eller mellom nukleofil forbindelse og HA på mer enn 0,2:1. Det mer foretrukne forhold avhenger av den spesielle nukleofile forbindelse som anvendes og de ønskede fysikalske egenskaper hos sluttproduktet. Lavere verdier resulterer typisk i svakere, mindre uløselige produkter, mens høyere verdier typisk resulterer i sterkere, mer uløselige produkter.
HA som er modifisert i henhold til ovenstående beskrivelser kan støpes som filmer på en grei måte. Typisk helles reaksjonsblandingen ned i et kar som har den ønskede størrelse og form og tillates å lufttørke. Generelt har filmer som er dannet ved å tørke tyktflytende blandinger som er hellet ut, slik at de får et lavere overflateareal/volum, større styrke enn filmer dannet ved å tørke tynnere blandinger med høyere overflateareal/volum.
Alternativt kan en film dannes ved å komprimere en gel under betingelser som tillater at vann unnslipper, som f.eks. ved å komprimere gelen mellom to overflater, hvorav minst én er porøs, som f.eks. beskrevet i EP 193 510.
Om ønsket kan en gel eller film bli vasket før bruk ved f.eks. perfusjon med vann eller IM vandig natriumklorid. Alternativt kan reaksjonsblandingen bli dialysert for fjerning av resterende reagenser før støping som film. Vasking for fjerning av resterende reagenser eller reagens-avledet materiale som f.eks. substituerte urinstoffer, er ønskelig hvis filmen eller gelen skal anvendes for terapeutiske formål. Geler eller filmer som er farvet blå med Brilliant Blue R som beskrevet ovenfor, taper ikke sin farvning under slik vasking. Fjerning av reagenser eller reaksjonsprodukter kan overvåkes ved høytrykks-væskekromatografi.
Oppfinnelsen skal beskrives mer i detalj i de følgende eksempler.
Eksempel 1: I dette eksempel ble hydrogeler fremstilt ved anvendelse av EDC som aktiveringsmiddel og leucinmetylesterhydroklorid som nukleofil forbindelse.
Natriumhyaluronat (400 mg, 1,0 mmol av karboksylgrupper) med molekylvekt mellom 1 x IO<6>og 2 x IO<6>ble oppløst i 10 ml destillert vann. pH-verdien til den vandige løsning ble justert til pH 4,75 ved tilsetning av 0,IN HC1. Så ble 314 mg av EDC (1,64 mmol) tilsatt, alt på én gang, fulgt av 190 mg (1,05 mmol) av L-leucinmetylesterhydroklorid. Reaksjonsblandingens pH-verdi steg da til 6,2 over 2 timer. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 5 timer, og etter dette tidsrom hadde den dannet en tykk, uløselig hydrogel. Denne hydrogel kunne vaskes med en IM NaCl-løsning for fjerning av resterende reagenser uten tap av sine fysikalske egenskaper.
Eksempel 2: I dette eksempel ble det anvendt forskjellige EDC/leucin:HA-forhold for sammenligning mellom geldannelse og egenskaper.
Fremgangsmåten var som i eks. 1, ved anvendelse av natriumhyaluronat (400 mg, 1,0 mmol av karboksylgrupper) i 15 ml vann.
I separate eksperimenter ble så følgende mengder av EDC og leucinmetylesterhydroklorid tilsatt: 153 mg EDC (0,8 mmol)/-182 mg leucinmetylesterhydroklorid (1,0 mmol); 76 mg EDC (0,4 mmol)/90 mg leucinmetylesterhydroklorid (0,5 mmol); og 38 mg EDC (0,2 mmol)/ 45 mg leucinmetylesterhydroklorid (0,25 mmol). Sterke hydrogeler ble oppnådd som i eks. 1 for det høyeste forhold mellom EDC og leucinmetylesterhydroklorid. Ved det laveste forhold mellom reaktantene (0,2 mmol/0,25 mmol til 1,0 mmol HA i karboksylgruppene) ble det oppnådd en svak gel, som falt sammen til et fluid etter 2 uker.
Eksempel 3: I dette eksempel ble HA-konsentrasjonen redusert med 1/2 for sammenligning mellom resulterende gelegenskaper.
Fremgangsmåten var som eks. 1, med unntagelse av at HA
(400 mg, 1,0 mmol av karboksylgrupper) var oppløst i 30 ml vann fremfor 15 ml (1-1/3 vekt% HA). En hydrogel dannet seg, selv om den var svakere enn den som ble oppnådd i eks. 1.
Eksempel 4: I dette eksempel ble filmer fremstilt ved anvendelse av EDC som aktiveringsmiddel og leucinmetylesterhydroklorid som nukleofil forbindelse.
Natriumhyaluronat (400 mg, 1,0 mmol av karboksylgrupper)
ble oppløst i 40 ml destillert vann. Løsningens pH-verdi ble justert til pH 4,75 ved tilsetning av 0,IN HCl. Så ble EDC
(314 mg, 1,64 mmol) tilsatt i en enkel porsjon, fulgt av 190 mg (1,05 mmol) av leucinmetylesterhydroklorid. Reaksjonsblandingens pH-verdi steg til 6,2 i løpet av 2 timer, etter hvilket tidsrom løsningen ble hellet ned i en petriskål med areal 63 60 mm<2>, og tillatt å tørke til en film i løpet av 2 dager. Filmer produsert på denne måten var sterke og uløselige i vann og IM vandig NaCl. Filmene kunne vaskes med vann eller vandig NaCl som i eks. 1 for fjerning av resterende reagenser uten tap av de fysikalske egenskaper. Infrarød-spektroskopisk analyse av slike filmer viste ingen karbodiimid-absorpsjon ved ca. 213 0 cm-1 og viste absorp-sjoner ved ca. 1740 cm-<1>, 1700 cm"<1>,1650 cm"1 og 1550 cm"<1>.
Eksempel 5: I dette eksempel ble det anvendt forskjellige HA-konsentrasjoner ved fremstilling av filmer for sammenligning av resulterende filmegenskaper.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eks. 4 ble gjentatt, ved anvendelse av tre forskjellige utgangs-HA-konsentrasjoner laget ved å oppløse HA (400 mg, 1,0 mmol av karboksylgrupper) i 30 ml, 40 ml eller 100 ml destillert vann. Filmer produsert under anvendelse av hver av disse utgangskonsentrasjoner av HA var sterke og uløselige i vann og IM vandig NaCl, hvilket viser at et område av konsentrasjoner av HA kan anvendes. Hver av disse filmer kunne vaskes med vann eller vandig NaCl uten tap av fysikalske egenskaper.
Eksempel 6: Dette eksempel illustrerer effekten av å dialysere reaksjonsblandingen før støping til en film, sammen-lignet med vasking av filmen etter at den er dannet.
Natriumhyaluronat (400 mg i 40 ml vann), EDC (324 mg,
1,64 mmol) og leucinmetylesterhydroklorid (190 mg, 1,05 mmol) ble tillatt å reagere som i eks. 4. Etter at reaksjonen var fullført (2 timer) ble reaksjonsblandingen dialysert mot vann, gjennom 12.000 NMW cutoff-dialyserør for å fjerne resterende reagenser. Den dialyserte blanding ble så støpt som film som i eks. 4.
Den således oppnådde film var sterk og uløselig i vann eller
IM vandig NaCl.
Eksempel 7: I dette eksempel ble det dannet filmer ved å tørke mer tyktflytende reaksjonsblandinger, for å sammenligne egenskapene til filmer produsert fra tørking av blandinger ved varierende overflateareal/volum.
En reaksjonsblanding oppnådd som i eks. 4 (4 0 ml reaksjons-volum) ble hellet ned i en liten petriskål (areal 3330 mm2) . Den således oppnådde film var uløselig i IM vandig NaCl og i vann (100°C, 1 time).
Eksempel 8: I dette eksempel ble det laget filmer ved hjelp av andre aminosyreestere og HA aktivert med EDC.
En løsning av HA (400 mg i 40 ml H20) ble bragt til pH 4,7 med 0,1N HC1. Så ble EDC (314 mg, 1,6 mmol) tilsatt, alt på én gang, fulgt av 1 mmol av aminosyre-derivatet. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i en petriskål og fikk tørke. Uløselige filmer ble oppnådd av L-valinmetylesterhydroklorid, L-isoleucinmetylester hydroklorid, L-prolinmetylesterhydroklorid og L-fenylalaninmetyl-esterhydroklorid.
Eksempel 9: I dette eksempel ble det laget filmer ved anvendelse av et enkelt primært amin (anilin) som nukleofil forbindelse.
En løsning av HA (400 mg i 40 ml H20) ble bragt til pH 4,7 med 0,1N HC1. Så ble EDC (314 mg, 1,6 mmol) tilsatt, alt på én gang, fulgt av 1 mmol anilin. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i en petriskål og fikk tørke, og uløselige filmer ble oppnådd.
Eksempel 10: I dette eksempel ble det laget filmer ved anvendelse av andre estere av leucin.
En løsning av HA (400 mg i 40 ml H20) ble bragt til pH 4,7 med 0,1N HC1. Så ble EDC (314 mg, 1,6 mmol) tilsatt, alt på én gang, fulgt av 1 mmol av leucinesteren. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i en petriskål og fikk tørke. Uløselige filmer ble oppnådd av både L-leucinetylesterhydroklorid og L-leucin-1-butylesterhydroklorid.
Eksempel 11: I dette eksempel ble det laget geler ved hjelp av andre aminosyremetylestere.
En løsning av HA (4 0 0 mg i 15 ml H20 ble bragt til pH 4,7, og EDC (314 mg, 1,6 mmol) ble tilsatt, fulgt av aminosyre-derivatet
(1 mmol). Reaksjonsblandingen dannet en tykk gel innen fra 5 til 24 timer. Vann-uløselige geler ble oppnådd ved hjelp av L-valinmetylesterhydroklorid, L-isoleucinmetylesterhydroklorid, L-argininmetylesterhydroklorid, L-prolinmetylesterhydroklorid og L-histidinmetylesterhydroklorid.
Eksempel 12: I dette eksempel ble det laget filmer ved hjelp av et aminosyreamid (leucinamid) som nukleofil forbindelse.
En løsning av HA (400 mg i 40 ml H20) ble bragt til pH 4,7 med 0,1N HC1. Så ble EDC (314 mg, 1,6 mmol) tilsatt, alt på én gang, fulgt av 1 mmol av L-leucinamidhydroklorid. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i en petriskål og fikk tørke, og det ble oppnådd uløselige filmer.
Eksempel 13: I dette eksempel ble det laget geler med leucinetylesterhydroklorid.
En løsning av HA (400 mg i 15 ml H20) ble bragt til pH 4,7,
og EDC (314 mg, 1,6 mmol) ble tilsatt, fulgt av
leucinetylesterhydroklorid (1,0 mmol). Blandingen dannet en tykk, vann-uløselig gel innen fra 5 til 24 timer.
Eksempel 14: I dette eksempel ble det laget filmer og geler med ETC som det HA-aktiverende middel.
Natriumhyaluronat (400 mg, 1,0 mmol av karboksylgrupper) med molekylvekt i området mellom 1 x IO<6>og 2 x IO<6>dalton) ble opp-løst i vann (10 ml og 3 0 ml). pH-verdien til hver vandige løsning ble justert til 4,75 ved tilsetning av 0,IN HCl. Så ble 475 mg ETC (1,6 mmol) tilsatt, alt på én gang, fulgt av 190 mg (1,05 mmol) av L-leucinmetylesterhydroklorid. pH-verdien til denne reaksjonsblanding steg til pH 6,2 i de neste 2 timer. Reaksjonsblandingen som inneholdt 10 ml vann, dannet en uløselig gel. Reaksjonsblandingen som inneholdt 3 0 ml vann, ga en uløselig film etter tørking.
Eksempel 15: Dette eksempel illustrerer fremstilling av en farvet film.
En løsning av HA (4 0 0 mg i 3 0 ml H20) ble bragt til pH 4,75 som i eks. 13, og så ble ETC (475 mg, 1,6 mmol) og leucinmetylesterhydroklorid (190 mg, 1,05 mmol) tilsatt. En fortynnet løsning av "Serva Blue" (5 mg/ml) farvestoff i 0,5 ml vann ble så tilsatt reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble hellet ned i en petriskål, og en vann-uløselig blå film ble oppnådd etter 16 timer. Den blå farve holdt seg da filmen ble vasket med IM NaCl og så med vann.
Eksempel 16: Dette eksempel illustrerer vev-bioforlikelig-heten til en film av kjemisk modifisert HA.
Fire strimler av film fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eks. 4, og to USP-negative kontrollstrimler ble kirurgisk implantert i den paravertebrale muskel hos White New Zealand kaniner (to pr. test). Testpunktene ble vurdert enten makroskopisk etter 72 timer eller med fullstendig histopatologi etter 7 dager. I overensstemmelse med USP XXI, s. 1237 tilfreds-stilte testmaterialet kravene til USP-implantasjonstest for evaluering av plastmaterialer.
Anvendelse
Filmer eller geler fremstilt av materialet i henhold til oppfinnelsen kan anvendes som kirurgisk hjelpemiddel, for å forhindre adhesjoner eller sammenvoksninger av kroppsvev under en post-operasjons- eller helings-periode etter prosedyrer som er kjent på det kirurgiske fagområde, som f.eks. beskrevet i DeBelder et al., PCT-publ. nr. WO 86/00912. Under operasjoner innsettes ett eller flere stykker av gelen eller filmen, alt etter hva som er aktuelt, mellom eller blant de vev som skal holdes separat.
Filmer eller geler fremstilt av materialet i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes for medisin-utlevering med forlenget frigivelse. Den medisin som skal leveres, kan være kovalent bundet til gelen eller filmen, som f.eks. beskrevet i R.V. Sparer et al., 1983, kapittel 6, s. 107-119, i T.J. Roseman et al., Controlled Release Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York; og gelen eller filmen kan så bli implantert eller injisert på det sted hvor utleveringen ønskes.
Claims (14)
1. Vann-uløselig, bioforlikelig materiale som kan anvendes som kirurgiske hjelpemidler og som omfatter hyaluronsyre (HA) , idet materialet er fritt for tverrbinding,
karakterisert vedat det er reaksjonsproduktet av HA, et aktiveringsmiddel som har evne til å gjøre karboksyl-grupper på HA sårbare for nukleofilt angrep, og en nukleofil forbindelse som er fri for bifunksjonelle eller polyfunksjonelle grupper som har evne til å tverrbinde nevnte HA, samt eventuelt omfatter en påvisbar markør.
2. Materiale som angitt i krav 1,
karakterisert vedat det omfatter et monofunksjonelt amin som nukleofil forbindelse.
3. Materiale som angitt i krav 1,
karakterisert vedat aktiveringsmidlet er et karbodiimid, fortrinnsvis EDC.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en vann-uløselig,fri for tverrbinding, bioforlikelig gel,
karakterisert vedat den omfatter å tilveiebringe en vandig blanding som omfatter hyaluron-syre
(HA) i en konsentrasjon i området mellom 0,4 og 2,6 vekt%,
å aktivere nevnte HA ved å senke pH-verdien til den vandige
blanding til mellom 4,0 og 5,0 ved tilsetning av en syre, fortrinnsvis saltsyre, og deretter å bringe den vandige blanding i kontakt med et aktiveringsmiddel som gjør karboksylgrupper på HA sårbare for nukleofilt angrep, for å danne aktivert HA, og
å omsette den aktiverte HA med en nukleofil forbindelse under
betingelser som produserer nevnte vann-uløselige, bioforlikelige gel.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat nevnte HA og nevnte aktiveringsmiddel anvendes under nevnte aktivering i et molforhold på minst 0,2 mol-ekv. av aktiveringsmddel til 1 mol-ekv. av glukuron-syrerester av nevnte HA.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat den aktiverte HA og nukleofilen anvendes i reaksjonstrinnet i et molforhold på minst 0,2 mol-ekv. av nevnte nukleofil til 1 mol-ekv. av glukuronsyre-rester av nevnte aktiverte HA.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat det som aktiveringsmiddel anvendes et karbodiimid, fortrinnsvis at det som karbodiimid anvendes l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidmetjodid.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat det som nukleofil forbindelse anvendes en aminosyre.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat det som nukleofil forbindelse anvendes et aminosyresalt.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat det som nukleofil forbindelse anvendes en aminosyreester.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10,karakterisert vedat det som aminosyreester anvendes en metylester, fortrinnsvis av en aminosyre fra gruppen som omfatter leucin, valin, isoleucin, arginin, prolin, histidin
eller fenylalanin, eller er valgt fra gruppen L-leucinmetylesterhydroklorid, L-valinmetylesterhydroklorid, L-isoleucinmetylesterhydroklorid, L-argininmetylesterhydroklorid, L-prolinmetylesterhydroklorid, L-histidinmetylesterhydroklorid, L-fenylalaninhydroklorid og ,L-leucin-t-butylesterhydroklorid.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10,karakterisert vedat det som aminosyreester anvendes en butylester, fortrinnsvis en t-butylester.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat det som nukleofil forbindelse anvendes et aminosyreamid, fortrinnsvis leucinamidhydroklorid.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat det som nukleofil forbindelse anvendes et monofunksjonelt amin, fortrinnsvis anilin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/100,104 US4937270A (en) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| PCT/US1988/002969 WO1989002445A1 (en) | 1987-09-18 | 1988-08-26 | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901229D0 NO901229D0 (no) | 1990-03-16 |
| NO901229L NO901229L (no) | 1990-03-16 |
| NO301770B1 true NO301770B1 (no) | 1997-12-08 |
Family
ID=22278122
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901229A NO301770B1 (no) | 1987-09-18 | 1990-03-16 | Vann-ulöselig, bioforlikelig materiale som omfatter hyaluronsyre, som kan anvendes som kirurgisk hjelpemiddel, samt fremgangsmåte for fremstilling av en bioforlikelig gel som er vann-ulöselig og fri for tverrbinding |
| NO942763A NO309001B1 (no) | 1987-09-18 | 1994-07-22 | FremgangsmÕte for fremstilling av en vann-uløselig bioforlikelig film |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO942763A NO309001B1 (no) | 1987-09-18 | 1994-07-22 | FremgangsmÕte for fremstilling av en vann-uløselig bioforlikelig film |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937270A (no) |
| EP (1) | EP0397652B1 (no) |
| JP (2) | JP2684208B2 (no) |
| AT (1) | ATE138940T1 (no) |
| AU (1) | AU606230B2 (no) |
| CA (1) | CA1332235C (no) |
| DE (1) | DE3855351T2 (no) |
| DK (1) | DK68990A (no) |
| FI (1) | FI94357C (no) |
| NO (2) | NO301770B1 (no) |
| WO (1) | WO1989002445A1 (no) |
Families Citing this family (148)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3043611C2 (de) * | 1980-11-19 | 1984-07-05 | Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8000 München | Drehpositionierbare Anlage |
| US6610669B1 (en) * | 1987-09-18 | 2003-08-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US5527893A (en) * | 1987-09-18 | 1996-06-18 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US6030958A (en) * | 1987-09-18 | 2000-02-29 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US6235726B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-05-22 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| US5510418A (en) * | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
| EP0416250A3 (en) * | 1989-08-01 | 1991-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid |
| US5356883A (en) * | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| US5910489A (en) * | 1990-09-18 | 1999-06-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
| CA2061703C (en) * | 1992-02-20 | 2002-07-02 | Rudolf E. Falk | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5990096A (en) * | 1990-09-18 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5824658A (en) * | 1990-09-18 | 1998-10-20 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
| GR920100122A (el) * | 1991-04-05 | 1993-03-16 | Ethicon Inc | Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως. |
| US5234914A (en) * | 1991-06-11 | 1993-08-10 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease |
| US5977088A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5792753A (en) * | 1991-07-03 | 1998-08-11 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs |
| US6103704A (en) * | 1991-07-03 | 2000-08-15 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Therapeutic methods using hyaluronic acid |
| US6218373B1 (en) | 1992-02-20 | 2001-04-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5767106A (en) * | 1992-02-21 | 1998-06-16 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration |
| JP3390477B2 (ja) * | 1993-01-25 | 2003-03-24 | 生化学工業株式会社 | 薬剤組成物及びその製造法 |
| US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| US5585361A (en) | 1994-06-07 | 1996-12-17 | Genzyme Corporation | Methods for the inhibition of platelet adherence and aggregation |
| US5931165A (en) * | 1994-09-06 | 1999-08-03 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Films having improved characteristics and methods for their preparation and use |
| US6294202B1 (en) | 1994-10-06 | 2001-09-25 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
| US6063396A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Houston Biotechnology Incorporated | Methods and compositions for the modulation of cell proliferation and wound healing |
| US6063116A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Medarex, Inc. | Modulation of cell proliferation and wound healing |
| ATE244584T1 (de) * | 1995-01-16 | 2003-07-15 | Baxter Int | Selbsttragende flächengebilde aus vernetztem fibrin zur hemmung von postoperativen adhäsionen |
| US6833408B2 (en) * | 1995-12-18 | 2004-12-21 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for tissue repair using adhesive materials |
| US7883693B2 (en) * | 1995-12-18 | 2011-02-08 | Angiodevice International Gmbh | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation of use |
| DE69636289T2 (de) * | 1995-12-18 | 2007-05-10 | Angiodevice International Gmbh | Vernetzten polymerisatmassen und verfahren für ihre verwendung |
| US6015828A (en) * | 1996-05-31 | 2000-01-18 | Cuppoletti; John | Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases |
| US5791352A (en) * | 1996-06-19 | 1998-08-11 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion |
| FR2752843B1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-10-16 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
| US7009034B2 (en) * | 1996-09-23 | 2006-03-07 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
| US20090324721A1 (en) * | 1996-09-23 | 2009-12-31 | Jack Kennedy | Hydrogels Suitable For Use In Polyp Removal |
| AU4648697A (en) * | 1996-09-23 | 1998-04-14 | Chandrashekar Pathak | Methods and devices for preparing protein concentrates |
| US8003705B2 (en) * | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
| US6566406B1 (en) * | 1998-12-04 | 2003-05-20 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
| US20040096422A1 (en) * | 1997-06-17 | 2004-05-20 | Schwartz Herbert E. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain |
| US20050074495A1 (en) * | 1997-06-17 | 2005-04-07 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and methods for their use in reducing adhesions |
| US7192984B2 (en) * | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
| US6869938B1 (en) | 1997-06-17 | 2005-03-22 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions |
| US5906997A (en) * | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
| FR2766716B1 (fr) * | 1997-08-01 | 2000-02-18 | Cogent Sarl | Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention |
| US6229009B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-05-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Polycarboxylic based cross-linked copolymers |
| JPH11189666A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-13 | Showa Sangyo Co Ltd | 多糖類成形体に耐水性を付与する方法 |
| ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
| IT1301994B1 (it) * | 1998-08-05 | 2000-07-20 | Jasper Ltd Liability Co | Derivati dell'acido ialuronico. |
| US7347850B2 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-25 | Incept Llc | Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof |
| US20080114092A1 (en) * | 1998-12-04 | 2008-05-15 | Incept Llc | Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof |
| JP2002539157A (ja) | 1999-03-15 | 2002-11-19 | トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ | 血管新生阻害 |
| WO2000056377A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Genzyme Corporation | Surface modification of substrates |
| US20040048021A1 (en) * | 1999-03-19 | 2004-03-11 | Wan Barbara Y. F. | Surface modification of substrates |
| US7083777B1 (en) * | 1999-04-02 | 2006-08-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Immunomodulating polymers |
| WO2000059490A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Genzyme Corporation | Immunomodulating composition for use especially in the treatment of inflammations, infections and surgical adhesions |
| FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
| US7651703B2 (en) * | 1999-10-15 | 2010-01-26 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
| US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
| US6566345B2 (en) | 2000-04-28 | 2003-05-20 | Fziomed, Inc. | Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery |
| US6521223B1 (en) | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
| US6749865B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-06-15 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
| KR20030031480A (ko) * | 2000-04-28 | 2003-04-21 | 프지오메드, 인코포레이티드 | 폴리산 및 폴리알킬렌 옥사이드의 지혈 조성물 및 이들의이용 방법 |
| KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
| SV2003000753A (es) | 2000-12-05 | 2003-06-16 | Brigham & Womens Hospital | Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico |
| US6710162B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-03-23 | Genzyme Corporation | Method of drying a material having a cohesive phase |
| WO2002068383A2 (en) * | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Anika Therapeutics, Inc. | Thiol-modified hyaluronan |
| ITTS20010013A1 (it) * | 2001-06-04 | 2002-12-04 | Ct Ricerche Poly Tec H A R L S | Nuovi derivati di ialuronano. |
| US20030114061A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Kazuhisa Matsuda | Adhesion preventive membrane, method of producing a collagen single strand, collagen nonwoven fabric and method and apparatus for producing the same |
| AU2002367394A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Genzyme Corporation | Bioresorbable foam packing device and use thereof |
| AU2003216379A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating otic disorders |
| KR20040098041A (ko) * | 2002-04-05 | 2004-11-18 | 하마마츠 포토닉스 가부시키가이샤 | Ｘ선관 조정 장치, ｘ선관 조정 시스템 및 ｘ선관 조정방법 |
| US20050142208A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-06-30 | Won Min Yoo | Pharmceutical composition for treatment of wounds conntaining blood plasma or serum |
| US7299805B2 (en) * | 2002-06-07 | 2007-11-27 | Marctec, Llc | Scaffold and method for implanting cells |
| TWI251596B (en) * | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
| US7186725B2 (en) * | 2003-01-03 | 2007-03-06 | Genzyme Corporation | Anti-inflammatory compositions and methods |
| US7465766B2 (en) | 2004-01-08 | 2008-12-16 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| US8137688B2 (en) | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| US6982298B2 (en) | 2003-01-10 | 2006-01-03 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| US8138265B2 (en) | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| EP1638581A2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-03-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy |
| AU2004251040A1 (en) * | 2003-05-15 | 2005-01-06 | University Of Utah Research Foundation | Anti-adhesion composites and methods os use thereof |
| ES2406555T3 (es) * | 2003-10-29 | 2013-06-07 | Teijin Limited | Compuesto de ácido hialurónico, hidrogel del mismo y material para tratar articulaciones |
| US8124120B2 (en) * | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
| AU2005203988B2 (en) | 2004-01-07 | 2010-11-11 | Seikagaku Corporation | Hyaluronic acid derivative and drug containing the same |
| WO2005094915A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Nipro Corporation | 癒着防止用キット、癒着防止用キットの製造方法および癒着防止方法 |
| WO2005105172A1 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-10 | Genzyme Corporation | Surgical mesh-like implant |
| KR101148445B1 (ko) | 2004-04-28 | 2012-07-05 | 안지오디바이스 인터내셔널 게엠베하 | 가교된 생합성물질을 형성하기 위한 조성물 및 시스템, 및 이와 관련된 제조 및 사용 방법 |
| ITMI20041373A1 (it) | 2004-07-09 | 2004-10-09 | Lima Lto S P A | N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido |
| US7858107B2 (en) * | 2004-09-10 | 2010-12-28 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time |
| WO2006034128A2 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Angiotech Biomaterials Corporation | Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use |
| ITPD20050056A1 (it) | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Fidia Farmaceutici | Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi |
| RU2283848C1 (ru) * | 2005-06-16 | 2006-09-20 | Институт нефтехимии и катализа РАН Республика Башкортостан | Способ получения конъюгатов альгиновой кислоты |
| US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
| US8206726B2 (en) | 2006-02-06 | 2012-06-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health |
| US20090227689A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
| US20090227981A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
| US10092524B2 (en) | 2008-06-11 | 2018-10-09 | Edge Therapeutics, Inc. | Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
| US8067028B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-11-29 | Confluent Surgical Inc. | Drug delivery device |
| US9308068B2 (en) | 2007-12-03 | 2016-04-12 | Sofradim Production | Implant for parastomal hernia |
| US8080260B2 (en) | 2008-02-13 | 2011-12-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Molecular enhancement of extracellular matrix and methods of use |
| WO2009108760A2 (en) | 2008-02-26 | 2009-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
| WO2009135029A2 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | The Cleveland Clinic Foundation | Compositions and methods to treat urinary incontinence |
| US9242026B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-01-26 | Sofradim Production | Biosynthetic implant for soft tissue repair |
| CZ301555B6 (cs) | 2008-11-06 | 2010-04-14 | Cpn S. R. O. | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
| FR2949688B1 (fr) | 2009-09-04 | 2012-08-24 | Sofradim Production | Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable |
| US9095558B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-08-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications |
| WO2012048283A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features |
| SI2682409T1 (sl) * | 2011-03-03 | 2017-08-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derivat hialuronske kisline modificiran z amino-karboksilno kislino |
| FR2972626B1 (fr) | 2011-03-16 | 2014-04-11 | Sofradim Production | Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure |
| WO2013009945A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipid-containing psa compositions, methods of isolation and methods of use thereof |
| FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
| FR2977789B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
| US9526603B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-12-27 | Covidien Lp | Reversible stiffening of light weight mesh |
| KR101428145B1 (ko) * | 2011-11-24 | 2014-08-08 | (주)아모레퍼시픽 | 수불용성 겔 조성물 및 그 제조방법 |
| FR2985271B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Tricot a picots |
| FR2985170B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie inguinale |
| FR2988585B1 (fr) | 2012-03-28 | 2015-04-03 | Cousin Biotech | Plaque viscerale destinee a la coelioscopie |
| FR2994185B1 (fr) | 2012-08-02 | 2015-07-31 | Sofradim Production | Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane |
| FR2995779B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-09-25 | Sofradim Production | Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation |
| FR2995778B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-06-26 | Sofradim Production | Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication |
| FR2995788B1 (fr) | 2012-09-25 | 2014-09-26 | Sofradim Production | Patch hemostatique et procede de preparation |
| US10159555B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-12-25 | Sofradim Production | Packaging for a hernia repair device |
| CN104981259B (zh) | 2012-12-11 | 2017-03-08 | 得克萨斯系统大学评议会 | 包含防粘连的水凝胶膜的试剂盒 |
| US11565027B2 (en) | 2012-12-11 | 2023-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
| WO2014095062A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | University Of Geneva | Hyaluronic acid - antioxidant conjugates and their uses |
| FR3006578B1 (fr) | 2013-06-07 | 2015-05-29 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
| FR3006581B1 (fr) | 2013-06-07 | 2016-07-22 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
| CN103724454B (zh) * | 2013-12-03 | 2017-04-12 | 江南大学 | 一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法 |
| EP3000433B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-09-21 | Sofradim Production | Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis |
| EP3000432B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-05-04 | Sofradim Production | Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia |
| EP3029189B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-08-11 | Sofradim Production | Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis |
| EP3059255B1 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-13 | Sofradim Production | Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member |
| EP3085337B1 (en) | 2015-04-24 | 2022-09-14 | Sofradim Production | Prosthesis for supporting a breast structure |
| EP3106185B1 (en) | 2015-06-19 | 2018-04-25 | Sofradim Production | Synthetic prosthesis comprising a knit and a non porous film and method for forming same |
| WO2017031431A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | President And Fellows Of Harvard College | Lipidated psa compositions and methods |
| CN105381501A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-03-09 | 日照天一生物医疗科技有限公司 | 可降解生物复合止血膜及其制备方法 |
| EP3195830B1 (en) | 2016-01-25 | 2020-11-18 | Sofradim Production | Prosthesis for hernia repair |
| EP3484441A4 (en) | 2016-07-15 | 2020-03-18 | President and Fellows of Harvard College | GLYCOLIPID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| EP3312325B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-09-22 | Sofradim Production | Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained |
| CZ2016826A3 (cs) * | 2016-12-22 | 2018-07-04 | Contipro A.S. | Léčivý prostředek s nosičem na bázi hyaluronanu a/nebo jeho derivátů, způsob výroby a použití |
| WO2018165327A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Alafair Biosciences, Inc. | Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue |
| KR20240150530A (ko) | 2017-03-22 | 2024-10-15 | 아센디스 파마 에이에스 | 히드로겔 가교된 히알루론산 전구약물 조성물 및 방법 |
| EP3398554A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-07 | Sofradim Production | Prosthesis for inguinal hernia repair |
| EP3653171B1 (en) | 2018-11-16 | 2024-08-21 | Sofradim Production | Implants suitable for soft tissue repair |
| US12064330B2 (en) | 2020-04-28 | 2024-08-20 | Covidien Lp | Implantable prothesis for minimally invasive hernia repair |
| CN117915933A (zh) | 2021-09-01 | 2024-04-19 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 使用含有软骨细胞或干细胞的可注射可原位聚合胶原组合物进行软骨再生 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1238043A (en) * | 1983-12-15 | 1988-06-14 | Endre A. Balazs | Water insoluble preparations of hyaluronic acid and processes therefor |
| SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
| SE456346B (sv) * | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
| US4774093A (en) * | 1985-06-25 | 1988-09-27 | Fmc Corporation | Polysaccharide compositions, preparation and uses |
-
1987
- 1987-09-18 US US07/100,104 patent/US4937270A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-26 AT AT88908557T patent/ATE138940T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 DE DE3855351T patent/DE3855351T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 AU AU24825/88A patent/AU606230B2/en not_active Ceased
- 1988-08-26 JP JP63507745A patent/JP2684208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-26 WO PCT/US1988/002969 patent/WO1989002445A1/en active IP Right Grant
- 1988-08-26 EP EP88908557A patent/EP0397652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 CA CA000577623A patent/CA1332235C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-16 FI FI901330A patent/FI94357C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 NO NO901229A patent/NO301770B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 DK DK068990A patent/DK68990A/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-07-22 NO NO942763A patent/NO309001B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-27 JP JP8357953A patent/JP2670996B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0397652B1 (en) | 1996-06-05 |
| EP0397652A1 (en) | 1990-11-22 |
| AU2482588A (en) | 1989-04-17 |
| CA1332235C (en) | 1994-10-04 |
| US4937270A (en) | 1990-06-26 |
| DK68990A (da) | 1990-05-17 |
| JP2670996B2 (ja) | 1997-10-29 |
| DE3855351D1 (de) | 1996-07-11 |
| AU606230B2 (en) | 1991-01-31 |
| WO1989002445A1 (en) | 1989-03-23 |
| DK68990D0 (da) | 1990-03-16 |
| FI901330A0 (fi) | 1990-03-16 |
| JPH09183804A (ja) | 1997-07-15 |
| NO309001B1 (no) | 2000-11-27 |
| DE3855351T2 (de) | 1996-10-10 |
| EP0397652A4 (en) | 1991-04-03 |
| NO901229D0 (no) | 1990-03-16 |
| NO942763L (no) | 1990-03-16 |
| NO901229L (no) | 1990-03-16 |
| ATE138940T1 (de) | 1996-06-15 |
| FI94357B (fi) | 1995-05-15 |
| NO942763D0 (no) | 1994-07-22 |
| FI94357C (fi) | 1995-08-25 |
| JP2684208B2 (ja) | 1997-12-03 |
| JPH03502704A (ja) | 1991-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO301770B1 (no) | Vann-ulöselig, bioforlikelig materiale som omfatter hyaluronsyre, som kan anvendes som kirurgisk hjelpemiddel, samt fremgangsmåte for fremstilling av en bioforlikelig gel som er vann-ulöselig og fri for tverrbinding | |
| US5017229A (en) | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid | |
| US5527893A (en) | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides | |
| US6610669B1 (en) | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides | |
| CA2109502C (en) | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides | |
| US6030958A (en) | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid | |
| US6235726B1 (en) | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides | |
| JP2002536466A (ja) | 多重に架橋したヒアルロン酸誘導体の製造方法 | |
| US20030096879A1 (en) | Gels of hyaluronic acid cross-linked with bi-functional l-aminoacids or l-aminoesters or mixtures thereof | |
| JP2670996C (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |