FI94357C - Menetelmä veteen liukenemattomien hyaluronihappogeelien ja -kalvojen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä veteen liukenemattomien hyaluronihappogeelien ja -kalvojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94357C
FI94357C FI901330A FI901330A FI94357C FI 94357 C FI94357 C FI 94357C FI 901330 A FI901330 A FI 901330A FI 901330 A FI901330 A FI 901330A FI 94357 C FI94357 C FI 94357C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
nucleophile
process according
gel
water
methyl ester
Prior art date
Application number
FI901330A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI901330A0 (fi
FI94357B (fi
Inventor
Raymond G Hamilton
Ellen M Fox
Raksha A Acharya
Alan E Walts
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22278122&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI94357(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of FI901330A0 publication Critical patent/FI901330A0/fi
Publication of FI94357B publication Critical patent/FI94357B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94357C publication Critical patent/FI94357C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

94357
Menetelmä veteen liukenemattomien hyaluronihappogeelien ja -kalvojen valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee kemiallisesti modifioidusta hyaluronihaposta muodostettuja bioyhteensopivia kalvoja ja geelej ä.
Hyaluronihappo ("HA") on luonnollisesti esiintyvä mukopolysakkaridi, jota esiintyy esimerkiksi nivelvoide-10 nesteessä, lasiaisnesteessä, verisuonien seinämissä ja napanuorassa, ja muissa sidekudoksissa. Polysakkaridi koostuu vuorottelevista N-asetyyli-D-glukosamiini- ja D-gluk-uronihapporyhmistä, jotka on yhdistetty vuorottelevilla β 1-3 glukuronidiini- ja β 1-4 glukosaminidiinisidoksilla 15 niin, että toistuva yksikkö on -(l->4)-B-D-GlcA-(l->3)-β-D-GlcNAc-. Hyaluronihappo liukenee veteen muodostaen erittäin viskoosin nesteen. Luonnollisista lähteistä eristetyn hyaluronihapon molekyylipaino on yleensä alueella 5 x 104 -jopa 1 x 107 daltonia.
20 Tässä käytettynä käsite "HA" tarkoittaa hyaluroni- happoa ja kaikkia sen hyaluronaattisuoloja, käsittäen esimerkiksi natriumhyaluronaatin (natriumsuola), kaliumhyal-uronaatin, magnesiumhyaluronaatin ja kalsiumhyaluronaatin.
Kemiallisesti modifioidussa ("derivatisoidussa") 25 muodossa HA on käyttökelpoinen kirurgisena apuneuvona estämään kehon kudosten tarttumista eli kiinni kasvettumisia leikkauksen jälkeisenä aikana. Derivatisoitu HA-geeli tai -kalvo ruiskutetaan tai asetetaan kudosten väliseen paikkaan, joita kudoksia on pidettävä erillään niiden välisen 30 tarttumisen estämiseksi. Ollakseen tehokas geelin on pysyttävä paikoillaan ja estettävä kudoskontakti riittävän pitkän ajan niin, että kun geeli lopulta dispergoituu ja kudokset tulevat kontaktiin, niillä ei enää ole taipumusta tarttua.
33 Kemiallisesti modifioitu HA voi myös olla käyttö kelpoinen kontrolloidusti vapauttavassa lääkkeen annossa.
2 94357
Balazs et ai., 1986, esittää US-patenttijulkaisussa 4 582 865, että "HA:n ristiliitetyt geelit voivat hidastaa siihen dispergoidun, muttei geelimakromolekyylimatriisiin kovalenttisesti kiinnittyneen, alhaisen molekyylipainon 5 omaavan aineen vapautumista." R.V. Sparer et ai., 1983, luku 6, s. 107 - 119, teoksessa: T.J. Roseman et ai.;
Controlled Release Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York, kuvaa hyaluronihappoon esterisidoksella, joko suoraan tai esterikompleksissa käsittäen alaniinisillan 10 välisidosryhmänä, kovalenttisesti kiinnitetyn kloramfeni-kolin pidennetyn vapautumisen.
I. Danishefsky et ai., 1971, Carbohydrate Res., voi. 16, s. 199 - 205, kuvaa mukopolysakkaridin modifioinnin muuttamalla mukopolysakkaridin karboksyyliryhmät subs-15 tituoiduiksi amideiksi saattamalla mukopolysakkaridin reagoimaan aminohappoesterin kanssa l-etyyli-3-(3-dimetyy-liaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridin ("EDC") läsnäollessa vesiliuoksessa. He saattavat glysiinimetyylieste-rin reagoimaan joukon polysakkarideja kanssa, käsittäen 20 HA:n. Muodostuvat tuotteet ovat vesiliukoisia; t.s., ne dispergoituvat nopeasti veteen tai vesiympäristöön, kuten kehon kudosten välissä esiintyviin.
Ehdotuksiin HA-koostumusten tekemiseksi vähemmän vesiliukoisiksi kuuluu HA:n ristiliittäminen. R.V. Sparer 25 et ai., 1983, luku 6, s. 107 - 119, teoksessa T.J. Roseman et ai., Controlled Release Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York, kuvaa HA:n modifioinnin liittämällä HA:hän kysteiiniryhmiä amidisidoksilla ja sitten kysteii-nillä modifioidun HA:n ristiliittämisen muodostamalla vie-30 reisten kysteiiniryhmien välillä disulfidisidoksia. Kys-teiinillä modifioitu HA sinänsä oli vesiliukoinen ja tuli veteen liukenemattomaksi ainoastaan ristiliittämällä hapettamalla disulfidimuotoon.
De Belder et ai. kuvaa PCT-patenttijulkaisussa 35 86/00 912 hitaasti hajoavan geelin estämään kudosten väli- 3 94357 set tarttumisen leikkauksen jälkeen, joka geeli on valmistettu ristiliittämällä karboksyyliryhmiä sisältävä polysakkaridi bi- tai polyfunktionaalisen epoksidin kanssa. Muihin HA:n vähäisemmän vesiliukoisuuden omaavien risti-5 liitettyjen geelien valmistukseen ehdotettuihin reaktiivisiin bi- tai polyfunktionaalisiin reagensseihin kuuluvat: 1,2,3,4-diepoksibutaani aikaiisessa väliaineessa 50 °C:ssa (T.C. Laurent et ai., 1964. Acta Chem. Scand., voi. 18, s. 274); divinyylisulfoni alkalisessa väliaineessa 10 (E.A. Balasz et ai., US-patenttijulkaisu 4 582 865 (1986); ja joukko muita reagensseja käsittäen formaldehydin, dime-tyloliurean, dimetylolietyleeniurean, etyleenioksidin, erään polyatsiridiinin ja erään polyisosyanaatin (E. A. Balasz et ai., GB-patenttihakemus 8 420 560 (1984). T. 15 Mälson et ai., 1986, PCT-patenttijulkaisu 86/00 079, kuvaa HA:n ristiliitettyjen geelien valmistamisen lasiaisnesteen korvikkeena käytettäväksi saattamalla HA:n reagoimaan bi-tai polyfunktionaalisen ristiliittäjäreagenssin, kuten di-tai polyfunktionaalisen epoksidin kanssa. T. Mälson et 20 ai., 1986, EP-patenttijulkaisu 0 193 510, kuvaa muodollisen tuotteen valmistamisen ristiliitettyä HA-geeliä tyh-jiökuivaamalla tai puristamalla.
Keksinnön yhteenveto
Yleisesti keksintö koskee menetelmää veteen liuke-*25 nemattoman, ei ristisilloitetun bioyhteensopivan geelin valmistamiseksi, menetelmän käsittäessä HA:n aktivoinnin aktivointireagenssilla aktivoidun HA:n muodostamiseksi, ja aktivoidun HA:n saattamisen reagoimaan nukleofiilin kanssa olosuhteissa, jotka tuottavat veteen liukenemattoman, bio-30 yhteensopivan geelin.
Edullisissa suoritusmuodoissa aktivointi ja reaktio tapahtuvat samanaikaisesti; aktivointi käsittää HA:ta sisältävän vesiliuoksen tuottamisen, vesiliuoksen pH:n alentamisen arvoon välillä 4,0 ja 5,0 happoa lisäämällä, ja 35 sitten vesiseoksen saattamisen kontaktiin aktivointirea- 4 94357 genssin kanssa; vesiseos sisältää HA-konsentraation välillä 0,4 ja 2,6 paino/paino-%; happo käsittää suolahappoa; HA:ta ja aktivointireagenssia on läsnä aktivoinnin aikana moolisuhteessa ainakin 0,2 mooliekvivalenttia aktivointi-5 reagenssia 1 HA: n glukuronihapporyhmämooliekvivalenttia kohden; aktivoitua HA:ta ja nukleofiiliä on reaktiovai-heessa läsnä moolisuhteessa ainakin 0,2 mooliekvivalenttia nukleofiiliä 1 aktivoidun HA:n glukuronihapporyhmämooliek-vivalenttia kohden; aktivointireagenssi käsittää karbodi-10 imidiä (edullisesti l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)- karbodi-imidiä tai l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidimetjodidia); ja nukleofiili käsittää amino-happoamidia (edullisesti leusinamidihydrokloridia), mono-funktionaalista amiinia (edullisesti aniliinia), aminohap-15 poa, aminohapon suolaa tai aminohapon esteriä (edullisesti metyyliesteriä tai butyyliesteriä, käsittäen t-butyylies-terin), aminohapon ollessa joukosta leusiini, väliini, isoleusiini, arginiini, proliini, histidiini tai fenyyli-alaniini (edullisesti L-leusiinimetyyliesterihydrokloridi, 20 L-valiinimetyyliesterihydrokloridi, L-isoleusiinimetyyli- esterihydrokloridi, L-arginiinimetyyliesterihydrokloridi, L-proliinimetyyliesterihydrokloridi, L-histidiinimetyyli-esterihydrokloridi, L-fenyylialaniinihydrokloridi tai L-leusiini-t-butyyliesterihydrokloridi; menetelmä käsittää '25 edelleen havaittavan merkkiaineen (edullisesti värin, joka värjää aminohapot, käsittäen "Brilliant Blue R:n") mukaan sekoittamisen.
Toisen näkökohdan mukaisesti keksintö koskee edellä olevan menetelmän mukaisesti valmistettua geeliä. Tällöin 30 muodostetaan edellä olevan menetelmän mukaisesti geeli ja kuivataan se.
Vielä yhden näkökohdan mukaisesti keksintö koskee menetelmää veteeniiukenemattoman bioyhteensopivan kalvon valmistamiseksi, menetelmän käsittäessä bioyhteensopivan 35 geelin tuottamiseksi, ja geelin kuivaamisen tai puristami- 5 94357 sen olosuhteissa, jotka sallivat veden poistumisen geelistä.
Vielä yhden näkökohdan mukaisesti keksintö koskee edellä olevan menetelmän mukaisesti valmistettua kalvoa.
5 Vielä yhden näkökohdan mukaisesti keksintö koskee veteen liukenematonta koostumusta, joka käsittää HA:ta, koostumuksen ollessa olennaisesti ilman ristiliittymistä, olennaisesti ilman mitään bifunktionaalisia tai polyfunk-tionaalisia nukleofiilejä, ja olennaisesti ilman mitään 10 bifunktionaalisia tai polyfunktionaalisia elektrofiilejä.
Edullisissa suoritusmuodoissa koostumus käsittää edelleen monofunktionaalista nukleofiiliä käsittäen mono-funktionaalista amiinia ja havaittavan merkkiaineen.
Toisen näkökohdan mukaan keksintö koskee veteen 15 liukenematonta koostumusta, joka käsittää HA:n reaktio-tuotteen, aktivointireagenssia ja nukleofiiliä.
Käsite "kalvo" tarkoittaa tässä käytettynä ainetta, joka muodostetaan puristamalla tai antamalla geelin dehyd-ratoitua tai aiheuttamalla geelin dehydratoitumisen, ja 20 mikä hyvänsä keksinnön mukainen geeli voidaan muodostaa tällaiseksi kalvoksi.
Käsite "bioyhteensopiva" tarkoittaa tässä käytettynä ainetta, jolla ei ole biologiseen toimintaan lääkinnällisesti hyväksymättömiä tai vahingollisia vaikutuksia. '25 Olemme keksineet, että käsittelemällä HA:ta sopi valla aktivointireagenssilla ja nukleofHiillä voidaan valmistaa geeli tai kalvo, jolla on alentunut vesiliukoisuus ja jossa HA on kovalenttisesti modifioitunut karbok-syyliryhmiltään, mitään bi- tai polyfunktionaalista risti-30 liittäjäreagenssia käyttämättä. "Vesiliukoinen" geeli tai kalvo, kuten käsitettä tässä käytetään, on sellainen, joka muodostetaan kuivaamalla vesiliuosta, jossa on 1 paino/-paino-% natriumhyaluronaattia vedessä, ja jolla on dimensiot 3 cm x 3 cm x 0,3 mm, ja joka asetettaessa kolviin, 6 94357 jossa on 50 ml tislattua vettä 20 °C:ssa, ja annettaessa seistä sekoittamatta, menettää rakenteellisen eheytensä kalvona 3 min kuluttua, ja dispergoituu täysin 20 min aikana. Keksinnön mukainen "veteeniiukenematon" kalvo, kuten 5 tätä ja vastaavia käsitteitä tässä käytetään, joka on muodostettu HA:n 1—% vesiliuosta käyttäen, modifioitu keksinnön mukaisesti, ja jolla on samat dimensiot, ja joka saadessaan samalla tavoin seistä sekoittamatta kolvissa, jossa on 50 ml tislattua vettä 20 °C:ssa, on rakenteellisesti 10 ehjä 20 min kuluttua; kalvon rajat ja kulmat ovat edelleen olemassa 24 h kuluttua, vaikka kalvo on turvonnut. Keksinnölle on tunnusomaista, että valmistetaan vesipitoinen seos, joka käsittää 0,4 - 2,6 paino-% hyaluronihappoa (HA), 15 aktivoidaan hyaluronihappo aktivointireagenssilla aktivoidun hyaluronihapon saamiseksi, ja saatetaan aktivoitu hyaluronihappo reagoimaan nuk-leofiilin kanssa olosuhteissa, joissa muodostuu veteen liukenematon bioyhteensopiva geeli.
20 HA:n sanotaan olevan "aktivoitu", kuten käsitettä tässä käytetään, kun se on käsitelty vesiseoksessa tavalla, joka muuttaa HA:n karboksyyliryhmät nukleofiiliselle hyökkäykselle alttiiksi; ja "aktivointireagenssi" on aine, joka aiheuttaa HA:ta sisältävässä vesiseoksessa HA:n akti-25 voitumisen tällä tavalla.
Lukuisissa reaktio-olosuhteissa voidaan käyttää lukuisia nukleofiilejä aktivoidun HA:n modifioimiseksi. Tässä käytettynä "nukleofiili", on mikä hyvänsä molekyyli, jossa on runsaasti elektroneja sisältävä ryhmä (edullises-30 ti primaarinen amiini), joka pystyy reagoimaan aktivoidun HA:n kanssa.
Keksinnön mukaisten geelien tai kalvojen valmistukseen tai käyttöön ei käytetä mitään ristiliittäjäreagens-seja. Tässä käytettynä "ristiliittäjäreagenssi" on mole-35 kyyli, joka sisältää 2 tai useampia nukleofiilisiä ryhmiä (kuten esimerkiksi aminoryhmät), jotka voivat reagoida ak- 7 94357 tivoidun HA:n kanssa, tai se on molekyyli, joka sisältää 2 tai useampia elektrofiilisiä ryhmiä, jotka pystyvät reagoimaan HA:n hydroksyyliryhmien kanssa. Edullisia nukleo-fiilejä ovat ne, jotka ovat bioyhteensopivia, vaikkakin 5 voidaan käyttää mitä hyvänsä nukleofiiliä, joka voi reagoida aktivoidun HA:n kanssa, jolloin saadaan bioyhteen-sopiva tuote. Edelleen, koska geelit ja kalvot ovat ve-teenliukenemattomia, ne voidaan pestä läpikotaisin ennen käyttöä reagoimattomien aineiden poistamiseksi.
10 Keksinnön mukaiset kalvot ja geelit voidaan valmis taa myös värilliseen muotoon sisällyttämällä reaktioseok-seen väriainetta tai väriä. Tällaiset värilliset kalvot ja geelit voidaan nähdä helpommin paikallaan tai sijoituksen aikana, mikä tekee ne helppokäyttöisemmiksi kirurgisissa 15 toimenpiteissä, kuin värittömät kalvot ja geelit.
Koska keksinnön mukaiset geelit ja kalvot ovat bioyhteensopivia ja veteenliukenemattomia, ne ovat erityisen käyttökelpoisia kirurgisina apuneuvoina, kun kudoksia on korvattava tai erotettava toisistaan pitemmäksi ajanjak-20 soksi, kuten esimerkiksi riittäväksi ajaksi sallimaan haavan parantumisen.
Edullisen suoritusmuodon kuvaus
Keksinnön mukaiset geelit ja kalvot valmistetaan yleensä seuraavasti. HA liuotetaan veteen, ja saadun vesi-25 seoksen pH säädetään happamaan arvoon; sitten liuennut HA aktivoidaan sekoittamalla seokseen sopivaa aktivointirea-genssia, ja aktivoidun HA:n kanssa sekoitetaan sopivaa nukleofiiliä, ja annetaan seistä kunnes haluttu geeli on muodostunut. Aktivointireagenssi ja nukleofiili voidaan 30 sekoittaa missä hyvänsä järjestyksessä.
Edullinen menetelmä keksinnön mukaisten geelien ja kalvojen valmistamiseksi kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin. Kuten ammattimies ymmärtää, keksinnön mukaiset geelit ja kalvot voidaan valmistaa tavoilla, jotka kuuluvat kek-35 sinnön mukaiseen menetelmään, mutta erota silti tässä kuvatuista yksityiskohdista.
8 94357
Hyaluronihapon tai hyaluronihapon suolan, kuten natriumhyaluronaatin näyte liuotetaan veteen vesiseoksek-si. Voidaan käyttää HA:ta mistä hyvänsä suuresta joukosta lähteitä. Kuten hyvin tiedetään, HA:ta voidaan uuttaa 5 eläinkudoksista tai saada talteen bakteerifermentoinnin tuotteena. Hyaluronihappoa voidaan tuottaa kaupallisia määriä bioprosessiteknologialla, kuten kuvataan esimerkiksi PCT-patenttijulkaisussa 86/04 355. HA:n konsentraatio tässä ensimmäisessä vesiseoksessa on edullisesti välillä 10 0,4 ja 2,6 paino/paino-%. Seuraavat reaktiot ovat hitaam pia ja tehottomampia merkittävästi alhaisemmilla konsent-raatioilla, kun merkittävästi suurempia konsentraatioita taas on vaikea käsitellä niiden suuresta viskositeetista j ohtuen.
15 HA:n vesiseoksen olisi oltava hapan, edullisesti pH-arvossa välillä 4,0 ja 5,0, edullisemmin välillä 4,75 ja 5,0, ja edullisimmin pH 4,75. Alhaisemmilla pH-arvoilla edullinen aktivointireagenssi, EDC, on pysymätön, ja korkeammilla pH-arvoilla reaktionnopeus alenee. Edullisesti 20 pH-arvon säätämiseen lisätään suolahappoa, vaikka muita tunnettuja happoja voidaan käyttää.
Kun HA:n vesiseoksen pH-arvo on säädetty, mukaan sekoitetaan aktivointireagenssi. Edulliset aktivointirea-genssit käsittävät karbodi-imidit, edullisimmin EDC:n *25 (joissain viitteissä tätä ainetta kutsutaan nimellä 1—(3— dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi eli "DEC") tai ETC:n (l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyyli-karbodi-imidimetjodidi).
Sitten HA/aktivointireagenssi-vesiseokseen lisätään 30 nukleofiiliä. Edulliset nukleofiilit käsittävät määrätyt aminohappoesterit, edullisemmin leusiinin, isoleusiinin, valiinin, fenyylialaniinin, histidiinin tai proliinin me-tyyliesterit, ja edullisimmin L-leusiinimetyyliesterihyd-rokloridin. Aminohappojen muita substituoituja estereitä 35 voidaan käyttää, käsittäen esimerkiksi etyyli- ja t-butyy- 9 94357 liesterit, ja muita monofunktionaalisia amiineja voidaan käyttää, kuten esimerkiksi aniliinia.
Nukleofiili ja aktivointireagenssi voidaan sekoittaa HA-seokseen, jonka pH-arvo on säädetty, missä hyvänsä 5 järjestyksessä, joko kaikki kerralla tai vaiheittain.
Värillistä tuotetta haluttaessa reaktioseokseen voidaan sekoittaa tässä vaiheessa väriaine- tai väriliuos-ta, kuten sinistä väriainetta "Brilliant Blue R", joka tunnetaan myös nimellä "Coomassie® Brilliant Blue R-250", 10 jota Serva-yhtiö välittää nimellä "Serva Blue". Muodostuvalla tuotteella on sininen väri, joka antaa hyvän kontrastin kehon kudosten värille, tehden kalvon tai geelin helposti näkyväksi kun sitä käsitellään kirurgisen toimenpiteen aikana ja kun se on paikallaan.
15 Kun reagenssit (ja väri tai väriaine, mikäli niitä käytetään) on sekoitettu, reaktioseoksen voidaan antaa yksinkertaisesti seistä ajanjakso, tai sitä voidaan sekoittaa tai ravistella jatkuvasti tai silloin tällöin.
Reagenssien yhteensekoittamisen yhteydessä pH-arvo 20 kohoaa, ja se voidaan pitää pH-arvossa 4,75 lisäämällä happoa reaktion edetessä. Olemme kuitenkin keksineet, että antamalla pH-arvon yksinkertaisesti nousta reaktion edetessä saadaan kalvoja ja geelejä, joilla on erilaisia haluttuja fysikaalisia ominaisuuksia. Reagenssien lisäystäpä pa, erityisesti EDC:n ja nukleofiilin, ei ole kriittinen, mutta näiden reagenssien suhteet HA:hän ovat tärkeitä. Olemme keksineet, että suhde 1 mooliekvivalentti glukuro-nihapporyhmiä 1,6 mooliekvivalenttiin EDC:tä tuottaa vahvoja geelejä, kun taas suhde 1:0,2 tuottaa heikkoja geele-30 jä, jotka luhistuvat nesteliuoksiin muutaman päivän aikana. Siten, vaikka EDC:n ja nukleofiilin suhdetta HA:hän voidaan muuttaa laajalla alueella, ovat EDC:HA- tai nukleofiili :HA-suhteet yli 0,2:1 edullisia. Edullisempi suhde riippuu erityisestä käytetystä nukleofiilista ja loppu-35 tuotteelle halutuista fysikaalisista ominaisuuksista. Alhaisemmat arvot tuottavat tyypillisesti heikompia, vähem- 10 94357 män ei-liukoisia tuotteita, kun taas korkeammat arvot tyypillisesti tuottavat vahvempia, enemmän veteenliukenemat-tomia tuotteita.
Edellä kuvatulla tavalla modifioitu HA voidaan va-5 laa kalvoiksi suoraviivaisella tavalla. Tyypillisesti reaktioseos kaadetaan halutun kokoiseen ja muotoiseen astiaan, ja annetaan kuivua ilmakuivauksella. Yleensä kalvoilla, jotka on muodstettu kuivaamalla paksummiksi kaadetuista kalvoista niin, että niillä on alhaisempi pinta-10 ala/tilavuus, on suurempi lujuus, kuin kalvoilla, jotka on muodostettu kuivaamalla ohuempia, suuremman pinta-ala/ti-lavuus-suhteen omaavia seoksia.
Vaihtoehtoisesti kalvo voidaan muodostaa puristamalla geeliä olosuhteissa, jotka sallivat veden poistumi-15 sen, kuten esimerkiksi puristamalla geeliä kahden pinnan välillä, joista ainakin 1 on huokoinen, tavalla, joka kuvataan esimerkiksi EP-patenttijulkaisussa 0 193 510.
Haluttaessa geeli tai kalvo voidaan pestä ennen käyttöä esimerkiksi läpihuuhtelulla vedellä tai 1 M nat-20 riumkloridin vesiliuoksella. Vaihtoehtoisesti reaktioseos voidaan dialysoida jäännösreagenssien poistamiseksi ennen kalvoksi valamista. Pesu jäännösreagenssien tai reagens-seista peräisin olevan materialin, kuten substituoitujen ureoiden poistamiseksi on toivottavaa, jos kalvoa tai gee- 25 liä tullaan käyttämään terapeuttisiin sovellutuksiin. Gee lit tai kalvot, jotka on värjätty edellä kuvatulla tavalla sinisiksi Brilliant Blue R:llä, eivät menetä väriään tällaisessa pesussa. Reagenssien tai reaktiotuotteiden poistoa voidaan seurata HPLC:llä (high pressure liquid chroma-30 tography).
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä. Nämä esimerkit on annettu vain kuvausmieles-sä, eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan keksintöä 35 paitsi patenttivaatimuksissa esitetyllä tavalla.
11 94357
Esimerkki 1 Tässä esimerkissä valmistettiin hydrogeelejä käyttäen EDC:tä aktivointireagenssina, ja leusiinimetyylieste-rihydrokloridia nukleofiilinä.
5 Natriumhyaluronaattia (400 mg; 1,0 mmol karboksyy- liryhmiä), jonka molekyylipaino oli välillä 1 x 106 ja 2 x 106, liuotettiin 10 ml:aan tislattua vettä. Vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 4,75 lisäämällä 0,1 N HCl:ää. Sitten lisättiin 314 mg EDC:tä (1,64 mmol) kaikki kerral-10 la, ja sitten 190 mg (1,05 mmol) L-leusiinimetyyliesteri-hydrokloridia. Sitten reaktioseoksen pH nousi 2 h aikana arvoon 6,2. Reaktioseosta pidettiin 5 h huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen oli muodostunut paksu ei-liukoinen hyd-rogeeli. Tätä hydrogeeliä voitiin pestä 1 M NaCl-liuoksel-15 la jäännösreagenssien poistamiseksi sen menettämättä fysi kaalisia ominaisuuksia.
Esimerkki 2 Tässä esimerkissä käytettiin erilaisia EDC/leusii-ni:HA-suhteita geelinmuodostuksen ja ominaisuuksien ver-20 tailemiseksi.
Tapa oli kuten esimerkissä 1, käyttäen natriumhyaluronaattia (400 mg; 1,0 mmol karboksyyliryhmiä) 15 ml:ssa vettä. Erillisissä kokeissa lisättiin seuraavat määrät EDC:tä ja leusiinimetyyliesterihydrokloridia: 153 mg *25 EDC:tä (0,8 mmol)/182 mg leusiinimetyyliesterihydroklori- dia (1,0 mmol); 76 mg EDC:tä (0,4 mmol)/90 mg leusiinime- tyyliesterihydrokloridia (0,5 mmol); ja 38 mg EDC:tä (0,2 mmol)/45 mg leusiinimetyyliesterihydrokloridia (0,25 mmol). Korkeimmalla EDC:leusiinimetyyliesterihydro-30 kloridi-suhteella saatiin vahvat hydrogeelit kuten esimer kissä 1. Reaktanttien alhaisimmalla suhteella (0,2 mmol/0,25 mmol - 1,0 mmol HA:n karboksyyliryhmiä) saatiin heikko geeli, joka luhistui nesteeseen 2 viikon jälkeen.
12 94357
Esimerkki 3 Tässä esimerkissä HA-konsentraatio alennettiin puoleen saatavien geeliominaisuuksien vertailemiseksi.
Tapa oli kuten esimerkissä 1 paitsi, että HA (400 5 mg; 1,0 mmol karboksyyliryhmiä) liuotettiin 30 ml;aan vettä 15 ml:n sijasta (1-1/3 paino/paino-% HA). Muodostui hydrogeeli, vaikkakin se oli heikompi, kuin esimerkissä 1 saadun.
Esimerkki 4 10 Tässä esimerkissä valmistettiin kalvoja käyttäen EDC:tä aktivointireagenssina, ja leusiinimetyyliesterihyd-rokloridia nukleofiilinä.
Natriumhyaluronaattia (400 mg; 1,0 mmol karboksyyliryhmiä) liuotettiin 40 ml;aan tislattua vettä. Liuoksen 15 pH säädettiin arvoon 4,75 lisäämällä 0,1 N HCl:ää. Sitten lisättiin EDC:tä (314 mg; 1,64 mmol) yhtenä annoksena, ja sitten 190 mg (1,05 mmol) L-leusiinimetyyliesterihydroklo-ridia. Reaktioseoksen pH nousi 2 h aikana arvoon 6,2, minkä jälkeen liuos kaadettiin petrimaljaan, jonka ala oli 20 6360 mm2, ja sai kuivua kalvoksi 2 päivän aikana. Tällä tavalla valmistetut kalvot olivat vahvoja ja liukenemattomia veteen ja ja 1 M NaCl:n vesiliuokseen. Kalvot voitiin pestä vedellä tai NaCl:n vesiliuoksella kuten esimerkissä 1 jäännösreagenssien poistamiseksi niiden menettä-25 mättä fysikaalisia ominaisuuksia. Tällaisten kalvojen inf-rapunaspektroskopia-analyysissä ei näkynyt karbodi-imidin absorptiota noin 2130 emissä, ja siinä näkyi absorptiot aallonpituuksilla noin 1740 cm*1, 1700 cm*1, 1650 cm*1 ja 1550 cm*1.
30 Esimerkki 5 Tässä esimerkissä käytettiin erilaisia HA-kon-sentraatioita kalvojen valmistuksessa saatujen kalvo-ominaisuuksien vertailemiseksi.
Toistettiin esimerkissä 4 kuvattu tapa käyttäen 3 35 eri alku-HA-konsentraatiota, jotka valmistettiin liuottamalla HA (400 mg; 1,0 mmol karboksyyliryhmiä) 30 ml:aan, 13 94357 40 ml:aan tai 100 ml:aan tislattua vettä. Kutakin näistä HA:n alkukonsentraatioista käyttämällä valmistetut kalvot olivat vahvoja ja veteen 1 M NaCl:n vesiliuokseen liukenemattomia, mikä osoitti, että voidaan käyttää HA:n konsent-5 raatioalueita. Kukin näistä kalvoista voitiin pestä vedellä tai NaCl:n vesiliuoksella sen menettämättä fysikaalisia ominaisuuksia.
Esimerkki 6 Tämä esimerkki kuvaa reaktioseoksen kalvoon vala-10 mistä edeltävän dialysoinnin vaikutusta, verrattuna kalvon pesuun sen muodostuksen jälkeen.
Natriumhyaluronaatti (400 mg 40 ml:ssa vettä), EDC (314 mg; 1,64 mmol) ja L-leusiinimetyyliesterihydrokloridi (190 mg; 1,05 mmol) saivat reagoida kuten esimerkissä 4. 15 Reaktion edettyä loppuun (2 h) reaktioseos dialysoitiin vettä vastaan 12000 NMW katkaistun dialyysiputken läpi jäännösreagenssien poistamiseksi. Sitten dialysoitu seos valettiin kalvoksi kuten esimerkissä 4. Näin saatu kalvo oli vahva ja liukenematon veteen tai 1 M NaCl:n vesiliuok-20 seen.
Esimerkki 7 Tässä esimerkissä kalvot muodostettiin kuivaamalla paksummaksi kaadettuja reaktioseoksia vertaamaan kalvojen ominaisuuksia eri pinta-ala/tilavuus-seoksista.
*2t Esimerkin 4 tavalla saatu reaktioseos (40 ml reak- tiotilavuus) valettiin pieneen petrimaljaan (ala 3330 mm2). Näin saatu kalvo oli liukenematon 1 M NaCl:n vesiliuokseen ja veteen (100 °C; 1 h).
Esimerkki 8 30 Tässä esimerkissä kalvot valmistettiin muita amino- happoestereitä ja EDC:llä aktivoitua HA:ta käyttäen.
HA:n liuos (400 mg 40 ml:ssa H20:ta) säädettiin 0,1 N HCl:ää käyttäen pH-arvoon 4,7. Sitten EDC (314 mg; 1,6 mmol) lisättiin kaikki kerralla , ja sitten 1 mmol amino-35 happojohdannaista. Reaktioseos kaadettiin petrimaljaan, ja 14 94357 se sai kuivua. L-valiinimetyyliesterihydrokloridista, L-isoleusiinimetyyliesterihydrokloridista, L-proliinimetyy-liesterihydrokloridista ja L-fenyylialaniinimetyyliesteri-hydrokloridista saatiin liukenemattomat kalvot.
5 Esimerkki 9 Tässä esimerkissä valmistettiin kalvoja yksinkertaista primääristä amiinia (aniliinia) nukleofiilinä käyttäen.
HA:n liuos (400 mg 40 ml:ssa H20) säädettiin 0,1 N 10 HC1:ää käyttäen pH-arvoon 4,7. Sitten EDC:tä (314 mg; 1,6 mmol) lisättiin kaikki kerralla, ja sitten 1 mmol aniliinia. Reaktioseos kaadettiin petrimaljaan, se sai kuivua, ja saatiin liukenemattomia kalvoja.
Esimerkki 10 15 Tässä esimerkissä kalvot valmistettiin leusiinin muita estereitä käyttäen.
HA:n liuos (400 mg 40 ml:ssa H20) säädettiin 0,1 N HCl:ää käyttäen pH-arvoon 4,7. Sitten lisättiin EDC:tä (314 mg; 1,6 mmol) kaikki kerralla, ja sitten 1 mmol leu-20 siiniesteriä. Reaktioseos kaadettiin petrimaljaan, ja se sai kuivua. Sekä L-leusiinietyyliesterihydrokloridista että L-leusiini-t-butyyliesterihydrokloridista saatiin liukenemattomat kalvot.
Esimerkki 11 •Zt Tässä esimerkissä geelejä valmistettiin muita ami- nohappometyyliestereitä käyttäen.
HA:n liuos (400 mg 15 ml:ssa H20) säädettiin pH-arvoon 4,7, ja lisättiin EDC:tä (314 mg; 1,6 mmol), ja sitten aminohappojohdannaista (1 mmol). Reaktioseos muo-30 dosti 5 - 24 h aikana paksun geelin. L-valiinimetyylieste-rihydrokloridia, L-isoleusiinimetyyliesterhydrokloridia, L-arginiinimetyyliesterihydrokloridia, L-proliinimetyyli-esterihydrokloridia ja L-histidiinimetyyliesterihydroklo-ridia käyttäen saatiin veteenliukenemattomat geelit.
15 94357
Esimerkki 12 Tässä esimerkissä valmistettiin kalvoja käyttäen nukleofiilinä aminohappoamidia (leusinamidia).
HA:n liuos (400 mg 40 ml:ssa H20) säädettiin pH-5 arvoon 4,7 0,1 N HCl:ää käyttäen. Sitten lisättiin EDC:tä (314 mg; 1,6 mmol) kaikki kerralla, ja sitten 1 mmol L-leusinamidihydrokloridia. Reaktioseos kaadettiin petrimal-jaan, seos sai kuivua, ja saatiin liukenemattomat kalvot.
Esimerkki 13 10 Tässä esimerkissä geelit valmistettiin leusiini- etyyliesterihydrokloridia käyttäen.
HA:n liuos (400 mg 15 ml:ssa H20) säädettiin pH-arvoon 4,7, ja lisättiin EDC:tä (314 mg; 1,6 mmol), ja sitten leusiinietyyliesterihydrokloridia (1,0 mmol). Seos 15 muodosti 5 - 24 h sisällä paksun, veteenliukenemattoman geelin.
Esimerkki 14 Tässä esimerkissä kalvot ja geelit valmistettiin käyttäen ETC:tä HA:n aktivoimisreagenssina.
20 Natriumhyaluronaattia (400 mg, 1,0 mmol karboksyy- liryhmiä), jonka molekyylipaino oli alueella 1 x 106 ja 2 x 106 daltonia, liuotettiin veteen (10 ml ja 30 ml). Kummankin vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 4,75 0,1 N HCl:ää lisäämällä. Sitten lisättiin 475 mg ETC:tä (1,6 mmol) ;2b kaikki kerralla, ja sitten 190 mg (1,05 mmol) L-leusiini-metyyliesterihydrokloridia. Tämän reaktioseoksen pH nousi seuraavien 2 h aikana arvoon 6,2. Reaktioseos, joka sisälsi 10 ml vettä, muodosti liukenemattoman geelin. Reaktio-seos, joka sisälsi 30 ml vettä, antoi kuivauksen jälkeen 30 liukenemattoman kalvon.
Esimerkki 15 Tämä esimerkki kuvaa värillisen kalvon muodostusta.
HA:n liuos (400 mg 30 ml:ssa H20) säädettiin pH-arvoon 4,75 kuten esimerkissä 13, ja sitten lisättiin 35 ETC:tä (475 mg; 1,6 mmol) ja leusiinimetyyliesterihydro- 16 94357 kloridia (190 mg; 1,05 mmol). Sitten reaktioseokseen lisättiin laimeaa "Serva Blue"-väriaineliuosta (5 mg/ml) H20:ssa (0,5 ml). Muodostunut seos kaadettiin petrimaljaan, ja 16 h kuluttua saatiin veteenliukenematon sininen kalvo.
5 Sininen väri pysyi kalvossa, kun kalvo pestiin 1 M NaClrlla ja sitten H20:lla.
Esimerkki 16 Tämä esimerkki kuvaa kemiallisesti modifioidun HA:n kalvon kudosbioyhteensopivuutta.
10 4 suikaletta kalvoista, jotka oli valmistettu esi merkissä 4 kuvatulla tavalla ja 2 USP negatiivista kont-rollisuikaletta siirrettiin kirurgisesti valkoisten Uuden-Seelannin kanien selkärangan viereiseen lihakseen (2 testiä kohden). Testikohdat arvioitiin joko makroskooppisesti 15 72 h jälkeen tai täydellisellä kudospatologialla 7 päivän kuluttua. USP XXl:n, s. 1237, mukaisesti testimateriaali täytti vaatimukset, jotka asetetaan ohjeessa USP Implantation Test for the Evaluation of Plastic Materials (USP siirrostustesti muovimateriaalien arvioimiseksi).
20 Käyttö Tämän keksinnön mukaisia kalvoja tai geelejä voi daan käyttää kirurgisena apuneuvona estämään kehon kudosten tarttumista tai yhteenkasvamista leikkauksen jälkeisen - tai paranemisvaiheen aikana, kirurgian alalla tunnetuil--25 la tavoilla, kuten kuvaa esimerkiksi: DeBelder et ai.; PCT-patenttijulkaisu 86/00912. Kirurgisen toimenpiteen aikana 1 tai useampia paloja geelistä tai kalvosta, mikäli soveliasta, asetetaan tai ruiskutetaan erillään pidettävien kudosten välille tai joukkoon.
30 Keksinnön mukaisia kalvoja tai geelejä voidaan käyttää myös pidennetysti vapauttavaan lääkkeiden antoon. Annettava lääke voidaan sitoa geeliin tai kalvoon kova-lenttisesti tavalla, joka kuvataan esimerkiksi teoksissa: R.V. Sparer et ai.; 1983, luku 6, s. 107 - 119, T.J. 35 Roseman et ai.; Controlled Release Delivery Systems, Mar- 17 94357 cel Dekker, Inc., New York; ja sitten geeli tai kalvo voidaan siirrostaa tai ruiskuttaa kohtaan, johon lääkettä halutaan antaa.

Claims (35)

94357
1. Menetelmä veteen liukenemattoman, ei-ristisil-loitetun, bioyhteensopivan geelin valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan vesipitoinen seos, joka käsittää 0,4 - 2,6 paino-% hyaluronihappoa (HA), aktivoidaan hyaluronihappo aktivointireagenssilla aktivoidun hyaluronihapon saamiseksi, ja 10 saatetaan aktivoitu hyaluronihappo reagoimaan nuk- leofiilin kanssa olosuhteissa, joissa muodostuu veteen liukenematon bioyhteensopiva geeli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktivointi käsittää vaiheet 15 alennetaan hyaluronihappoa sisältävän vesi seoksen pH-arvo välille 4,0 ja 5,0 lisäämällä happoa, ja saatetaan vesiliuos kosketukseen aktivointireagens-sin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että happo käsittää suolahappoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että HA:ta ja aktivointireagenssia on läsnä mainitun aktivoinnin aikana moolisuhteessa ainakin 0,2 mooliekvivalenttia aktivointireagenssia 1 mooliekviva- 25 lenttiin mainitun HA:n glukuronihapporyhmiä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktivoitua HA:ta ja nukleofiiliä on läsnä mainitussa reagoimaansaattamisvaiheessa moolisuhteessa ainakin 0,2 mooliekvivalenttia nukleofiiliä 1 moo- 30 liekvivalenttiin mainitun aktivoidun HA:n glukuronihapporyhmiä .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktivointireagenssi käsittää karbo-di-imidiä.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että karbodi-imidi käsittää l-etyyli-3- 94357 (3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidiä tai l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidimetjodidia.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili käsittää aminohappoa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että nukleofiili käsittää aminohapposuo-laa.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili käsittää amino- 10 happoesterin.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aminohappoesteri käsittää metyyliesterin.
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että aminohappoesteri käsittää butyyliesterin.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että butyyliesteri käsittää t-bu-tyyliesterin.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili käsittää aminohapon metyyliesterin, aminohapon ollessa joukosta leusii-ni, väliini, isoleusiini, arginiini, proliini, histidiini tai fenyylialaniini. '25
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili käsittää L-leu-siinimetyyliesterihydrokloridin, L-väliinimetyyliesteri-hydrokloridin, L-isoleusiinimetyyliesterihydrokloridin, L-arginiinimetyyliesterihydrokloridin, L-proliinimetyyli- 30 esterihydrokloridin, L-histidiinimetyyliesterihydroklori- din, L-fenyylialaniinihydrokloridin tai L-leusiini-t-bu-tyyliesterihydrokloridin.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili käsittää amino- 35 happoamidin. 94357
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aminohappoamidi käsittää leu-siiniamidihydrokloridin.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että nukleofiili käsittää mono-funktionaalisen amiinin.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että monofunktionaalinen amiini käsittää aniliinin.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktivointi ja reagoimaan saattaminen tapahtuvat samanaikaisesti.
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että edelleen sekoitetaan mukaan 15 havaittava merkkiaine.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että havaittava merkkiaine käsittää väriaineen, joka värjää aminohapot.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä 20 valmistettu veteeniiukenematon bioyhteensopiva geeli.
24. Menetelmä veteeniiukenemattoman bioyhteensopi-van kalvon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että muodostetaan patenttivaatimuksen 23 mukainen bioyhteensopiva geeli ja *25 kuivataan geeli.
25. Menetelmä veteeniiukenemattoman bioyhteensopi-van kalvon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että muodostetaan patenttivaatimuksen 23 mukainen bioyhteensopiva geeli ja 30 puristetaan geeli olosuhteissa, jotka sallivat ve den poistumisen mainitusta geelistä.
26. Veteen liukenematon, bioyhteensopiva HA:ta käsittävä koostumus, tunnettu siitä, että se on saatu saattamalla HA reagoimaan vesipitoisessa seoksessa 35 konsentraatiossa 0,4 - 2,6 paino-%, aktivointiaineen ja 94357 nukleofiilin kanssa olosuhteissa, jotka riittävät aikaansaamaan veteen liukenemattoman tuotteen, joka on olennaisesti ilman ristiliittymistä.
27. Patenttivaatimuksen 26 mukainen koostumus, 5 tunnettu siitä, että koostumus on olennaisen vapaa kaikista bifunktionaalisista tai polyfunktionaalisista nukleofiileistä ja koostumus on olennaisen vapaa kaikista bifunktionaalisista tai polyfunktionaalisista elektrofii-leistä.
28. Patenttivaatimuksen 26 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se edelleen käsittää mono-funktionaalisen nukleofiilin.
29. Patenttivaatimuksen 26 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se edelleen käsittää mono- 15 funktionaalisen amiinin.
30. Patenttivaatimuksen 26 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että aktivointireagenssi on kar-bodi-imidi.
31. Patenttivaatimuksen 30 mukainen koostumus, 20 tunnettu siitä, että karbodi-imidi on l-etyyli-3- (3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridi(EDC).
32. Patenttivaatimuksen 28 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että nukleofiili on aminohapon metyyliesteri. '25
33. Patenttivaatimuksen 24 mukaisella menetelmällä valmistettu kalvo.
34. Patenttivaatimuksen 25 mukaisella menetelmällä valmistettu kalvo.
35. Patenttivaatimuksen 26 mukainen koostumus, 30 tunnettu siitä, että se edelleen sisältää havaittavaa merkkiainetta. 94357
FI901330A 1987-09-18 1990-03-16 Menetelmä veteen liukenemattomien hyaluronihappogeelien ja -kalvojen valmistamiseksi FI94357C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10010487 1987-09-18
US07/100,104 US4937270A (en) 1987-09-18 1987-09-18 Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US8802969 1988-08-26
PCT/US1988/002969 WO1989002445A1 (en) 1987-09-18 1988-08-26 Water insoluble derivatives of hyaluronic acid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901330A0 FI901330A0 (fi) 1990-03-16
FI94357B FI94357B (fi) 1995-05-15
FI94357C true FI94357C (fi) 1995-08-25

Family

ID=22278122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901330A FI94357C (fi) 1987-09-18 1990-03-16 Menetelmä veteen liukenemattomien hyaluronihappogeelien ja -kalvojen valmistamiseksi

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4937270A (fi)
EP (1) EP0397652B1 (fi)
JP (2) JP2684208B2 (fi)
AT (1) ATE138940T1 (fi)
AU (1) AU606230B2 (fi)
CA (1) CA1332235C (fi)
DE (1) DE3855351T2 (fi)
DK (1) DK68990A (fi)
FI (1) FI94357C (fi)
NO (2) NO301770B1 (fi)
WO (1) WO1989002445A1 (fi)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3043611C2 (de) * 1980-11-19 1984-07-05 Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8000 München Drehpositionierbare Anlage
US6610669B1 (en) * 1987-09-18 2003-08-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6030958A (en) * 1987-09-18 2000-02-29 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US5527893A (en) * 1987-09-18 1996-06-18 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6235726B1 (en) * 1987-09-18 2001-05-22 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US5510418A (en) * 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
US5356883A (en) * 1989-08-01 1994-10-18 Research Foundation Of State University Of N.Y. Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use
EP0416250A3 (en) * 1989-08-01 1991-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
US5234914A (en) * 1991-06-11 1993-08-10 Patent Biopharmaceutics, Inc. Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
JP3390477B2 (ja) * 1993-01-25 2003-03-24 生化学工業株式会社 薬剤組成物及びその製造法
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
US5585361A (en) 1994-06-07 1996-12-17 Genzyme Corporation Methods for the inhibition of platelet adherence and aggregation
US5931165A (en) * 1994-09-06 1999-08-03 Fusion Medical Technologies, Inc. Films having improved characteristics and methods for their preparation and use
US6294202B1 (en) 1994-10-06 2001-09-25 Genzyme Corporation Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers
US6063116A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Medarex, Inc. Modulation of cell proliferation and wound healing
US6063396A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Houston Biotechnology Incorporated Methods and compositions for the modulation of cell proliferation and wound healing
EP0804257B1 (en) * 1995-01-16 2003-07-09 Baxter International Inc. Self-supporting sheet-like material of cross-linked fibrin for preventing post operative adhesions
PT2111876E (pt) * 1995-12-18 2011-12-23 Angiodevice Internat Gmbh Composições de polímero reticulado e seus métodos de utilização
US6833408B2 (en) * 1995-12-18 2004-12-21 Cohesion Technologies, Inc. Methods for tissue repair using adhesive materials
US7883693B2 (en) * 1995-12-18 2011-02-08 Angiodevice International Gmbh Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation of use
US6015828A (en) * 1996-05-31 2000-01-18 Cuppoletti; John Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases
US5791352A (en) * 1996-06-19 1998-08-11 Fusion Medical Technologies, Inc. Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion
FR2752843B1 (fr) * 1996-08-30 1998-10-16 Sod Conseils Rech Applic Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique
US7009034B2 (en) 1996-09-23 2006-03-07 Incept, Llc Biocompatible crosslinked polymers
US8003705B2 (en) * 1996-09-23 2011-08-23 Incept Llc Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors
WO1998012274A1 (en) * 1996-09-23 1998-03-26 Chandrashekar Pathak Methods and devices for preparing protein concentrates
US20090324721A1 (en) * 1996-09-23 2009-12-31 Jack Kennedy Hydrogels Suitable For Use In Polyp Removal
US6869938B1 (en) 1997-06-17 2005-03-22 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
US20040096422A1 (en) * 1997-06-17 2004-05-20 Schwartz Herbert E. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain
US7192984B2 (en) * 1997-06-17 2007-03-20 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers
US20050074495A1 (en) * 1997-06-17 2005-04-07 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and methods for their use in reducing adhesions
US5906997A (en) * 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
FR2766716B1 (fr) * 1997-08-01 2000-02-18 Cogent Sarl Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention
US6229009B1 (en) 1997-08-29 2001-05-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Polycarboxylic based cross-linked copolymers
JPH11189666A (ja) 1997-12-26 1999-07-13 Showa Sangyo Co Ltd 多糖類成形体に耐水性を付与する方法
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
IT1301994B1 (it) * 1998-08-05 2000-07-20 Jasper Ltd Liability Co Derivati dell'acido ialuronico.
US7347850B2 (en) * 1998-08-14 2008-03-25 Incept Llc Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof
WO2000033764A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Pathak Chandrashekhar P Biocompatible crosslinked polymers
US20080114092A1 (en) * 1998-12-04 2008-05-15 Incept Llc Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof
WO2000054762A2 (en) 1999-03-15 2000-09-21 Trustees Of Boston University Use of cross linked polysaccharides for the inhibition of angiogenesis
US20040048021A1 (en) * 1999-03-19 2004-03-11 Wan Barbara Y. F. Surface modification of substrates
JP2002539855A (ja) * 1999-03-19 2002-11-26 ジェンザイム・コーポレーション 支持体の表面改質
US7083777B1 (en) * 1999-04-02 2006-08-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Immunomodulating polymers
CA2366897C (en) * 1999-04-06 2009-11-17 Andrew B. Onderdonk Immunomodulatory compositions and methods of use thereof
FR2799196B1 (fr) * 1999-10-04 2002-02-08 Sod Conseils Rech Applic Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US7651703B2 (en) 1999-10-15 2010-01-26 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US6566345B2 (en) 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6521223B1 (en) 2000-02-14 2003-02-18 Genzyme Corporation Single phase gels for the prevention of adhesions
US6749865B2 (en) * 2000-02-15 2004-06-15 Genzyme Corporation Modification of biopolymers for improved drug delivery
JP2003531682A (ja) * 2000-04-28 2003-10-28 フジオメッド インコーポレイテッド ポリ酸及びポリアルキレンオキシドの止血性組成物、並びにその使用方法
KR100375299B1 (ko) * 2000-10-10 2003-03-10 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법
SV2003000753A (es) 2000-12-05 2003-06-16 Brigham & Womens Hospital Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico
WO2002066543A1 (en) * 2001-02-16 2002-08-29 Genzyme Corporation Method of drying a material having a cohesive phase
WO2002068383A2 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Anika Therapeutics, Inc. Thiol-modified hyaluronan
ITTS20010013A1 (it) * 2001-06-04 2002-12-04 Ct Ricerche Poly Tec H A R L S Nuovi derivati di ialuronano.
US20030114061A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Kazuhisa Matsuda Adhesion preventive membrane, method of producing a collagen single strand, collagen nonwoven fabric and method and apparatus for producing the same
US20030187381A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-02 Genzyme Corporation Bioresorbable foam packing device and use thereof
US20030229333A1 (en) * 2002-02-22 2003-12-11 Control Delivery Systems, Inc. Methods for treating otic disorders
TWI261485B (en) * 2002-04-05 2006-09-01 Hamamatsu Photonics Kk X-ray tube adjustment device, X-ray tube adjustment system and method of adjusting X-ray tube
RU2308954C2 (ru) * 2002-05-09 2007-10-27 Медиджинез Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови
US7299805B2 (en) * 2002-06-07 2007-11-27 Marctec, Llc Scaffold and method for implanting cells
TWI251596B (en) * 2002-12-31 2006-03-21 Ind Tech Res Inst Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material
US7186725B2 (en) * 2003-01-03 2007-03-06 Genzyme Corporation Anti-inflammatory compositions and methods
US8137688B2 (en) 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US8138265B2 (en) 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
EP1638581A2 (en) 2003-03-31 2006-03-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy
WO2005000402A2 (en) * 2003-05-15 2005-01-06 University Of Utah Research Foundation Anti-adhesion composites and methods os use thereof
WO2005040224A1 (ja) * 2003-10-29 2005-05-06 Teijin Limited ヒアルロン酸化合物、そのハイドロゲルおよび関節治療用材料
US8124120B2 (en) * 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
EP1710257A4 (en) 2004-01-07 2011-03-23 Seikagaku Kogyo Co Ltd HYALURONIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING THEREOF
JP4840136B2 (ja) * 2004-03-31 2011-12-21 ニプロ株式会社 癒着防止用キット、癒着防止用キットの製造方法および癒着防止方法
AU2005237985B2 (en) 2004-04-20 2010-10-21 Genzyme Corporation Surgical mesh-like implant
US8067031B2 (en) 2004-04-28 2011-11-29 Angiodevice International Gmbh Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
ITMI20041373A1 (it) 2004-07-09 2004-10-09 Lima Lto S P A N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido
US7858107B2 (en) * 2004-09-10 2010-12-28 Medtronic Xomed, Inc. Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time
CA2581093C (en) 2004-09-17 2014-11-18 Angiotech Biomaterials Corporation Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use
ITPD20050056A1 (it) 2005-03-02 2006-09-03 Fidia Farmaceutici Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi
RU2283848C1 (ru) * 2005-06-16 2006-09-20 Институт нефтехимии и катализа РАН Республика Башкортостан Способ получения конъюгатов альгиновой кислоты
US7323184B2 (en) * 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
WO2007092451A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health
US20090227981A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
US20090227689A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
US8067028B2 (en) * 2007-08-13 2011-11-29 Confluent Surgical Inc. Drug delivery device
US9308068B2 (en) 2007-12-03 2016-04-12 Sofradim Production Implant for parastomal hernia
US8080260B2 (en) 2008-02-13 2011-12-20 The Cleveland Clinic Foundation Molecular enhancement of extracellular matrix and methods of use
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
EP2300042A4 (en) 2008-04-30 2012-05-02 Cleveland Clinic Foundation COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING URINARY INCONTINENCE
US9242026B2 (en) 2008-06-27 2016-01-26 Sofradim Production Biosynthetic implant for soft tissue repair
CZ301555B6 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
FR2949688B1 (fr) 2009-09-04 2012-08-24 Sofradim Production Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable
JP6042815B2 (ja) 2010-10-08 2016-12-14 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 生物医学的応用のためのアルギン酸塩及びヒアルロン酸を用いる抗癒着性バリア膜
WO2012048283A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Board Of Regents, The University Of Texas System One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features
JP6141180B2 (ja) * 2011-03-03 2017-06-07 中外製薬株式会社 アミノ−カルボン酸により修飾されたヒアルロン酸誘導体
FR2972626B1 (fr) 2011-03-16 2014-04-11 Sofradim Production Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure
US9539281B2 (en) 2011-07-12 2017-01-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-containing PSA compositions, methods of isolation and methods of use thereof
FR2977789B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
FR2977790B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
CA2849052C (en) 2011-09-30 2019-11-05 Sofradim Production Reversible stiffening of light weight mesh
KR101428145B1 (ko) * 2011-11-24 2014-08-08 (주)아모레퍼시픽 수불용성 겔 조성물 및 그 제조방법
FR2985271B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Tricot a picots
FR2985170B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Prothese pour hernie inguinale
FR2988585B1 (fr) 2012-03-28 2015-04-03 Cousin Biotech Plaque viscerale destinee a la coelioscopie
FR2994185B1 (fr) 2012-08-02 2015-07-31 Sofradim Production Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane
FR2995779B1 (fr) 2012-09-25 2015-09-25 Sofradim Production Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation
FR2995778B1 (fr) 2012-09-25 2015-06-26 Sofradim Production Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication
FR2995788B1 (fr) 2012-09-25 2014-09-26 Sofradim Production Patch hemostatique et procede de preparation
CA2880380C (en) 2012-09-28 2020-09-15 Sofradim Production Packaging for a hernia repair device
US11565027B2 (en) 2012-12-11 2023-01-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrogel membrane for adhesion prevention
BR112015013774A2 (pt) 2012-12-11 2017-07-11 Univ Texas membrana de hidrogel para prevenção de adesão
EP2934595A1 (en) * 2012-12-19 2015-10-28 University of Geneva Hyaluronic acid - antioxidant conjugates and their uses
FR3006581B1 (fr) 2013-06-07 2016-07-22 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
FR3006578B1 (fr) 2013-06-07 2015-05-29 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
CN103724454B (zh) * 2013-12-03 2017-04-12 江南大学 一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法
EP3000432B1 (en) 2014-09-29 2022-05-04 Sofradim Production Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia
EP3000433B1 (en) 2014-09-29 2022-09-21 Sofradim Production Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis
EP3029189B1 (en) 2014-12-05 2021-08-11 Sofradim Production Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis
EP3059255B1 (en) 2015-02-17 2020-05-13 Sofradim Production Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member
EP3085337B1 (en) 2015-04-24 2022-09-14 Sofradim Production Prosthesis for supporting a breast structure
EP3106185B1 (en) 2015-06-19 2018-04-25 Sofradim Production Synthetic prosthesis comprising a knit and a non porous film and method for forming same
CN108135167B (zh) 2015-08-19 2021-07-09 哈佛学院院长及董事 脂化psa组合物和方法
CN105381501A (zh) * 2015-12-15 2016-03-09 日照天一生物医疗科技有限公司 可降解生物复合止血膜及其制备方法
EP3195830B1 (en) 2016-01-25 2020-11-18 Sofradim Production Prosthesis for hernia repair
WO2018014012A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 President And Fellows Of Harvard College Glycolipid compositions and methods of use
EP3312325B1 (en) 2016-10-21 2021-09-22 Sofradim Production Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained
CZ2016826A3 (cs) * 2016-12-22 2018-07-04 Contipro A.S. Léčivý prostředek s nosičem na bázi hyaluronanu a/nebo jeho derivátů, způsob výroby a použití
US11980700B2 (en) 2017-03-08 2024-05-14 Alafair Biosciences, Inc. Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue
WO2018175788A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Genentech, Inc. Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods
EP3398554A1 (en) 2017-05-02 2018-11-07 Sofradim Production Prosthesis for inguinal hernia repair
EP3653171A1 (en) 2018-11-16 2020-05-20 Sofradim Production Implants suitable for soft tissue repair
WO2023030435A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Shanghai Qisheng Biological Preparation Co., Ltd. Cartilage regeneration using injectable, in situ polymerizable collagen compositions containing chondrocytes or stem cells

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1238043A (en) * 1983-12-15 1988-06-14 Endre A. Balazs Water insoluble preparations of hyaluronic acid and processes therefor
SE442820B (sv) * 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
SE456346B (sv) * 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
SE8501022L (sv) * 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
US4774093A (en) * 1985-06-25 1988-09-27 Fmc Corporation Polysaccharide compositions, preparation and uses

Also Published As

Publication number Publication date
FI901330A0 (fi) 1990-03-16
ATE138940T1 (de) 1996-06-15
JPH03502704A (ja) 1991-06-20
EP0397652A4 (en) 1991-04-03
JPH09183804A (ja) 1997-07-15
DE3855351D1 (de) 1996-07-11
NO301770B1 (no) 1997-12-08
US4937270A (en) 1990-06-26
EP0397652B1 (en) 1996-06-05
WO1989002445A1 (en) 1989-03-23
NO942763L (no) 1990-03-16
AU2482588A (en) 1989-04-17
DK68990A (da) 1990-05-17
AU606230B2 (en) 1991-01-31
JP2670996B2 (ja) 1997-10-29
EP0397652A1 (en) 1990-11-22
FI94357B (fi) 1995-05-15
NO309001B1 (no) 2000-11-27
DK68990D0 (da) 1990-03-16
NO901229D0 (no) 1990-03-16
JP2684208B2 (ja) 1997-12-03
NO901229L (no) 1990-03-16
DE3855351T2 (de) 1996-10-10
CA1332235C (en) 1994-10-04
NO942763D0 (no) 1994-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94357C (fi) Menetelmä veteen liukenemattomien hyaluronihappogeelien ja -kalvojen valmistamiseksi
US5017229A (en) Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US6174999B1 (en) Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US5527893A (en) Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6235726B1 (en) Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6610669B1 (en) Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6030958A (en) Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
CA2423384C (en) New cross-linked derivatives of hyaluronic acid
EP2177236A1 (en) A method for the formation of a rapid-gelling biocompatible hydrogel and the preparation of a spraying agent
ITFI20000020A1 (it) Gel di acido ialuronico cross-linked con l-amminoacidi o l-amminoesteri bifunzionali
JP2670996C (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: GENZYME CORPORATION

MA Patent expired