JP2003522255A - ニ官能ｌ−アミノ酸又はｌ−アミノエステル又はそれらの混合物と架橋したヒアルロン酸のゲル - Google Patents

ニ官能ｌ−アミノ酸又はｌ−アミノエステル又はそれらの混合物と架橋したヒアルロン酸のゲル

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JP2003522255A JP2001558107A JP2001558107A JP2003522255A JP 2003522255 A JP2003522255 A JP 2003522255A JP 2001558107 A JP2001558107 A JP 2001558107A JP 2001558107 A JP2001558107 A JP 2001558107A JP 2003522255 A JP2003522255 A JP 2003522255A
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Abstract

(57)【要約】 ニ官能Ｌ−アミノ酸又はＬ−アミノエステル又はそれらの混合物と架橋したヒアルロン酸からなるゲルを説明する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、ニ官能Ｌ−アミノ酸、Ｌ−アミノエステル、又はそれらの混合物と
架橋したヒアルロン酸からなる水不溶性ゲル、それらの調製方法、並びに薬学、
化粧品、及び医学分野におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 ヒアルロン酸は、β１−３及びβ１−４結合（１）によって一緒に結合したＤ
−グルクロン酸及びＮ−アセチル−グルコサミンの交互の（ａｌｔｅｒｎａｔｅ
ｄ）単位からなるムコ多糖類である。
【０００３】
【化１】
【０００４】 ヒアルロン酸は、現実には（ｉｎ ｎａｔｕｒｅ）、関節の滑液、目の硝子体
液、へその緒（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄｏｎ）、及び縦連神経（ｃｏｎｎ
ｅｃｔｉｖｅ）組織において見られ、鶏冠又はへその緒のような動物組織からの
抽出によって得ることができ、又は、特異的な連鎖球菌の発酵ブロス（ｆｅｒｍ
ｅｎｔｉｎｇ ｂｒｏｔｈｓ）から回収することができる。最後に記載したヒア
ルロン酸の製造方法（発酵ブロスからの回収）は、バイオテクノロジーの発達に
より最適化及び改善され、今日では、最も簡単かつやりがいがある（ｒｅｗａｒ
ｄｉｎｇ）ものと考えられている。
【０００５】 人体においてヒアルロン酸が果たす重要な役割は、その水溶液の特別な粘弾性
、潤滑性及び親水性によるものである。
【０００６】 様々な分野、手術、薬理学、又はより一般的には生体臨床医学におけるヒアル
ロン酸の用途が、文献に幅広く記載されている。例えば、バラズ（Ｂａｌａｚｓ
）ら、”Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ： Ｍｅｄｉｃａｌ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”、（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｍａｔｅｒ
ｉａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、ＤＬ ワイス（Ｗｉｓｅ）ら
編、１９９５、２７１９−２７４１； ＵＳ − ５，５５９，１０４， １９
９６；パペ（Ｐａｐｅ）、バラズ（Ｂａｌａｚｓ）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇ
ｙ、８７、Ｎｏ．７、１９８０；イワタ（Ｉｗａｔａ）、Ｃｌｉｎ． Ｏｒｔｈ
ｏｐ．、２８９、２８５−２９１；１９９３；ＵＳ−５，１２８，３２６；ＵＳ
−４，５００，６７６；ＵＳ−５，８４０，０４６；ＵＳ−５，７９５，５８４
；ＵＳ−６，０１０，６９２；ＵＳ−５，６５８，３３１）を参照。
【０００７】 更に、例えば、ホルムアルデヒド（バラズ（Ｂａｌａｚｓ）、米国特許第４，
７１３，４４８号、１９８７）、ジビニルスルホン（バラズ（Ｂａｌａｚｓ）、
米国特許第４，５８２，８６５号、１９８６）、アジリジン、アルコール類（デ
ラ・バレ（Ｄｅｌｌａ Ｖａｌｌｅ）、米国特許第４，８５１，５２１号、１９
８９）、及び一官能アミノ酸（ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）、米国特許第４
，９３７，２７０号、１９９０）とヒアルロン酸との架橋によって得られる様々
な化合物が、幅広い文献に記載されている。
【０００８】 上記からわかるように、ヒアルロン酸は、その特性を修正し、様々な用途に適
した生成物を得るために、化学的に修飾され得る。
【０００９】 従って、既知の分野又は新たな分野におけるヒアルロン酸の使用を広げ、かつ
改善し得る利用可能な新たな化合物を作り出すことの重要性は明らかである。
【００１０】 発明の詳細な説明 本発明は、ニ官能Ｌ−アミノ酸又はＬ−アミノエステル又はそれらの混合物と
ヒアルロン酸とを架橋することによって調製される水不溶性ゲルに関する。特別
な反応条件下でのヒアルロン酸鎖へのα Ｌ−アミノ酸のような小さな生体適合
性分子の導入により、特徴的な無色かつ透明な外観並びに高い生態適合性及び粘
弾性を有するゲルが調製される。
【００１１】 本発明による生成物は、既知の方法により、カルボジイミドの存在下で、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような有
機溶媒中、又は水中で調製され得る（例えば、トミハタ（Ｔｏｍｉｈａｔａ）、
Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ．、１９９７、３７（２）、２４
３−２５１；ダニシェフスキー（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ）、Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒａｔｅ Ｒｅｓ．、１９７１、１６、１９９−２０５参照）。
【００１２】 この反応は、２つの連続した（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ）段階で行われる：第１
段階は、ヒアルロン酸の活性化に関し、第２段階は、ヒアルロン酸と架橋剤との
間の結合の形成に関する。 活性化段階中、ヒアルロン酸ナトリウム塩のカルボキシル基は、活性化化合物
と反応し、それによりカルボキシル基の高い親電子性を有する新しい化学的生成
物が形成される。 次の段階で、架橋剤が添加され、この剤は、活性化されたカルボキシル基と結
合し得る２つの求核機能を含み、これにより、架橋を形成する。即ち、ヒアルロ
ン酸分子間の結合の橋渡しをする。更に、活性化剤の良好な退去性（ｅｘｉｔｉ
ｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）が、反応を促進する。 この活性化剤は、この目的のために文献において一般的に使用されているもの
であり、特に、水可溶性カルボジイミドである；本発明によれば、Ｎ−３−ジメ
チルアミノ−プロピルエチルカルボジイミドヒドロクロリドが特に好ましい。
【００１３】 本発明によれば、架橋剤は、二官能性、即ち、アミノ酸基又はＬ−アミノエス
テル又はそれらの混合物のほかにさらに第二の官能基を有するα Ｌ−アミノ酸
である。特に好ましくは、Ｌ−リシン、Ｌ−セリン、Ｌ−リシンエチルエステル
ジヒドロクロリド又はＬ−セリンメチルエステルヒドロクロリド又はそれらの混
合物である。 アミノ酸の代わりにアミノエステルを使用することにより、第二の反応におい
て起こり得る（ｐｏｓｓｉｂｌｅ）活性化及び包み込み（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎ
ｔ）に関して、アミノ酸のカルボキシル基を保護することができる。
【００１４】 全調製工程は、ここで後に記載するように行われる。 攪拌システム及び温度制御装置を備えたガラス反応器を用いることにより、反
応が行われる。最終生成物の特徴に応じて、市販のヒアルロン酸ナトリウム塩を
、０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）の間の濃度で水に溶解する。例えば、ぎっしり詰
まった濃いゲルを得るためには、例えば、２〜２．５％という高濃度が必要であ
るのに対して、０．５〜１％の濃度では、流動性のゲルが得られ得る。
【００１５】 本発明の生成物を得るために、温度は重要な条件であり、０℃〜２５℃の間で
なければならず、好ましくは０℃〜１０℃の間である。 次いで、０．５〜１Ｍの塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）のような
希酸を、３〜６の間のｐＨ値になるまで、好ましくはｐＨ値が５になるまで添加
することにより、反応混合物を酸性化して反応させる。次いで、架橋のためにヒ
アルロン酸のカルボキシル基を活性化し得る活性化剤を添加する。原料（ｓｔａ
ｒｔｉｎｇ）ヒアルロン酸のモノマー単位の当量当たり、０．２〜２当量の間の
量で、活性化剤を添加することが好ましい。
【００１６】 続いて、原料ヒアルロン酸のモノマー単位の当量当たり、０．１〜２当量の間
の量で、架橋剤を添加することが好ましい。 上記添加後、５分〜４８時間の間、好ましくは１５分〜５時間の間の時間で、
反応混合物を攪拌し続ける。 反応完了後、１ＭのＮａＣｌ溶液を添加し、数分間にわたり混合物を攪拌し続
け、その後、有機溶媒による透析及び／若しくは沈殿、並びに／又は真空下での
濃縮（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）及び／若しくは凍結乾燥のような既知の方法に
よって、精製を行う。
【００１７】 ＤＭＳＯ若しくはＤＭＦのような有機溶媒中、又は異なる割合の水／有機溶媒
混合物中で、反応を行うことができる；反応溶媒として水を使用することは確か
に好ましいが、時として、この生成物の特定の用途のために、有機溶媒を使用し
なければならない。 温度を５℃より低く保ち、トリエチルアミンの存在下で攪拌しながら、活性化
剤、好ましくは有機溶媒中の２−クロロ−１−メチルピリジンアイオダイド溶液
、及び架橋アミノ酸の懸濁液を、有機溶媒中又は有機溶媒と水との混合物中のテ
トラブチルアンモニウムのヒアルロン酸塩の溶液へ続けて添加することにより、
このような反応が行われる。
【００１８】 このように得られた混合物を、５分〜４８時間の間、好ましくは１５分〜５時
間の間の時間で攪拌し続ける。その後、生成物を回収し、上記の方法により精製
する。固体生成物は、濃厚な溶液、ゲル、薄膜等を得るために、異なる濃度で水
又は生理学的溶液中へ再び溶解することができる。 以下の実施例において、両調製工程を説明する。
【００１９】 合成のために選択されるヒアルロン酸／活性化剤の割合は、所望の架橋度及び
粘弾性に依存する。 最終生成物の特性は、原料ヒアルロン酸のタイプの影響を受ける。実際は、同
一条件下では、より高い分子量を有するヒアルロン酸は、より低い分子量を有す
るヒアルロン酸から始まって得られ得るものに対して、より濃厚でぎっしり詰ま
ったゲルを生じさせる。
【００２０】 本発明の好ましい態様によれば、１００，０００〜２，０００，０００の間の
分子量を有するヒアルロン酸が使用され、得られる最終生成物は、２００，００
０〜２，５００，０００の間の分子量を有する。 最終生成物は、１０〜４０％の間の架橋度、及び３００〜１，５００ｍｇ／ｌ
の間の固有粘度を示す。
【００２１】 活性化剤は、好ましくは水可溶性カルボジイミドであり、特に、Ｎ−３−ジメ
チルアミノ−プロピルエチルカルボジイミドヒドロクロリドである。 架橋剤は、好ましくはＬ−リシン又はＬ−セリン又はそれらのエステルであり
、好ましくはエチル又はメチルエステルである。
【００２２】
【実施例】
本発明は、以下の実施例によりさらに理解されるであろう。 実施例１ １ｇのヒアルロン酸ナトリウム塩（２．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの脱塩（ｄ
ｅｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ）水に溶解する。サーモスタットバス（ｔｈｅｒｍｏ
ｓｔａｔｉｃ ｂａｔｈ）によって温度を２０℃に維持し、０．７５ＭのＨＣｌ
を添加することにより、ｐＨ値を５にする。 ０．５８ｇ（１．２ｅｑ）のＮ−３−ジメチルアミノ−プロピルエチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド及び０．４４ｇ（１．２ｅｑ）のＬ−リシンを添加する
。 ２時間後、１ＭのＮａＣｌ溶液８０ｍｌを添加し、蒸留水によって溶液を透析
する；生成物を、アセトンによって沈殿させ、再度水に溶解し、最後に凍結乾燥
させる。
【００２３】 実施例２ １ｇのヒアルロン酸ナトリウム塩（２．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの脱塩水に
溶解する。サーモスタットバスによって温度を２０℃に維持し、０．７５ＭのＨ
Ｃｌを添加することにより、ｐＨ値を５にする。 ０．５８ｇ（１．２ｅｑ）のＮ−３−ジメチルアミノ−プロピルエチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド及び０．７４ｇ（１．２ｅｑ）のＬ−リシンエチルエス
テルジヒドロクロリドを添加する。 １時間後、１ＭのＮａＣｌ溶液８０ｍｌを添加し、溶液を３回透析し、最後に
凍結乾燥させる。
【００２４】 １ｇのヒアルロン酸ナトリウム塩（２．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの脱塩水に
溶解する。サーモスタットバスによって温度を４℃に維持し、０．７５ＭのＨＣ
ｌを添加することにより、ｐＨ値を５にする。 ０．４８ｇ（１．０ｅｑ）のＮ−３−ジメチルアミノ−プロピルエチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド及び０．６２ｇ（１．０ｅｑ）のＬ−リシンエチルエス
テルジヒドロクロリドを添加する。 ３時間後、１ＭのＮａＣｌ溶液８０ｍｌを添加し、溶液を三回透析し、最後に
凍結乾燥させる。
【００２５】 このように得られた生成物の1Ｈ−ＮＭＲは、以下の特徴的なシグナルを示し
た（溶媒 Ｄ2Ｏ）： 1.2 ppm (t, 3H, J = 10.6 Hz, CH3-CH2CH2O-Lys) 1.4 ppm (m, 2H, CH2 δLys) 1.6 ppm (m, 2H, CH 2 γLys) 1.7-1.9 ppm (m, 2H, CH 2 βLys) 1.9-2.0 ppm (m, 3H, CH 3 -CONH ヒアルロン酸) 2.9 ppm (t, 2H, J = 11.2 Hz, CH 2 εLys) 3.0-3.9 ppm (m, CHOH ヒアルロン酸) 4.0 ppm (t, 1H, J = 9.6 Hz, CH αLys) 4.2 ppm (q, 2H, J = 10.6 Hz, CH3-CH2O-Lys)
【００２６】 実施例４ １．０ｇのヒアルロン酸ナトリウム塩（２．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの脱塩
水に溶解する。サーモスタットバスによって温度を４℃に維持し、０．７５Ｍの
ＨＣｌを添加することにより、ｐＨ値を５にする。 ０．２４ｇ（０．５ｅｑ）のＮ−３−ジメチルアミノ−プロピルエチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド及び０．６２ｇ（１．０ｅｑ）のＬ−リシンエチルエス
テルジヒドロクロリドを添加する。 ３時間後、１ＭのＮａＣｌ溶液８０ｍｌを添加し、溶液を三回透析し、最後に
凍結乾燥させる。
【００２７】 実施例５ １．０ｇのヒアルロン酸ナトリウム塩（２．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの脱塩
水に溶解する。サーモスタットバスによって温度を４℃に維持し、０．７５Ｍの
ＨＣｌを添加することにより、ｐＨ値を５にする。 ０．２４ｇ（０．５ｅｑ）のＮ−３−ジメチルアミノ−プロピルエチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド及び０．６２ｇ（１．０ｅｑ）のＬ−リシンエチルエス
テルジヒドロクロリドを添加する。 ２０分後、１ＭのＮａＣｌ溶液８０ｍｌを添加し、溶液を三回透析し、最後に
凍結乾燥させる。
【００２８】 実施例６ １．０ｇのヒアルロン酸ナトリウム塩（２．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの脱塩
水に溶解する。サーモスタットバスによって温度を２０℃に維持し、０．７５Ｍ
のＨＣｌを添加することにより、ｐＨ値を５にする。 ０．５８ｇ（１．２ｅｑ）のＮ−３−ジメチルアミノ−プロピルエチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド及び０．４７ｇ（１．０ｅｑ）のＬ−セリンメチルエス
テルヒドロクロリドを添加する。 ３時間後、１ＭのＮａＣｌ溶液８０ｍｌを添加し、蒸留水によって溶液を透析
する；次いで、生成物を、アセトンによって沈殿させ、再度水に溶解し、最後に
凍結乾燥させる。
【００２９】 実施例７ １．０ｇのヒアルロン酸ナトリウム塩（２．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの脱塩
水に溶解する。サーモスタットバスによって温度を５℃に維持し、０．７５Ｍの
ＨＣｌを添加することにより、ｐＨ値を５にする。 ０．４７ｇ（１．０ｅｑ）のＮ−３−ジエチルアミノ−プロピルエチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド及び０．１９ｇ（０．５ｅｑ）のＬ−セリンメチルエス
テルヒドロクロリドを添加する。 ３時間後、１ＭのＮａＣｌ溶液８０ｍｌを添加し、溶液を３回透析し、最後に
凍結乾燥させる。
【００３０】 実施例８ １．０ｇのヒアルロン酸ナトリウム塩（２．５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの脱塩
水に溶解する。サーモスタットバスによって温度を０℃に維持し、０．７５Ｍの
ＨＣｌを添加することにより、ｐＨ値を５にする。 ０．２４ｇ（０．５ｅｑ）のＮ−３−ジエチルアミノ−プロピルエチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド及び０．１９ｇ（０．５ｅｑ）のＬ−セリンメチルエス
テルジヒドロクロリドを添加する。 １５分後、１ＭのＮａＣｌ溶液８０ｍｌを添加し、溶液を３回透析し、最後に
凍結乾燥させる。
【００３１】 実施例９ ０．５ｇのヒアルロン酸テトラブチルアンモニウム塩を、攪拌しながら５℃の
温度で４５ｍｌのＤＭＦに溶解する。 塩を完全に溶解した後、２００μｌのトリエチルアミン、０．２０ｇの２−ク
ロロ−１−メチル−ピリジンアイオダイド及び０．５ｇのＬ−リシンを添加する
。 得られたゲルを濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥させる。
【００３２】 実施例１０ ０．３ｇのヒアルロン酸テトラブチルアンモニウム塩を、攪拌しながら５℃の
温度で３０ｍｌのＤＭＦに溶解する。 塩を完全に溶解した後、１２０ｍｌのトリエチルアミン、０．１２ｇの２−ク
ロロ−１−メチルピリジンアイオダイド及び０．２１ｇのＬ−セリンを添加する
。 得られたゲルを濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥させる。
【００３３】 同様に、Ｌ−リシン及びＬ−セリン、Ｌ−リシンエチルエステルジヒドロクロ
リド及びＬ−セリンメチルエステルヒドロクロリドの混合物、又はアミノ酸／エ
ステル化アミノ酸の混合物を、架橋剤として使用し、ヒアルロン酸のゲルが調製
され、その後、上記の生成物と類似の特性を有する生成物が得られる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年５月２４日（２００２．５．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C081 AB11 BA15 BB01 BB05 BB07 CC05 CD081 DA12 EA05 EA11 4J002 AB051 EN096 EN116 ER007 FD146 FD157 GB00 HA04

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ニ官能架橋剤と架橋したヒアルロン酸からなるゲル。
  2. 【請求項２】 前記ニ官能架橋剤が、Ｌ−アミノ酸、Ｌ−アミノエステル又はそ
    れらの混合物である請求項１に記載のゲル。
  3. 【請求項３】 前記ニ官能架橋剤が、Ｌ−リシン、Ｌ−セリン、Ｌ−リシンエチ
    ルエステルジヒドロクロリド、Ｌ−セリンメチルエステルヒドロクロリド又はそ
    れらの混合物である請求項２に記載のゲル。
  4. 【請求項４】 ヒアルロン酸が、１００，０００〜２，５００，０００の間の分
    子量及び３００〜１，５００ｍｌ／ｇの間の固有粘度を有する請求項１〜３に記
    載のゲル。
  5. 【請求項５】 ａ）ヒアルロン酸ナトリウム塩を、攪拌下で水に溶解し、次いで
    、３〜６の間のｐＨ値に達するまで、希酸を添加することにより、反応混合物を
    酸性化し； ｂ）攪拌下で溶液へ、活性化剤、次いで架橋剤を添加し； ｃ）反応完了後、得られた混合物へ、１ＭのＮａＣｌ溶液を攪拌下で添加し、次
    いで、このようにして得られた生成物の分離及び精製工程を行う 請求項１に記載したようなゲルの調製方法。
  6. 【請求項６】 温度が０℃〜２５℃の間である請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 温度が０℃〜１０℃の間である請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 活性化剤が水可溶性カルボジイミドである請求項５〜７に記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 活性化剤がＮ−３−ジメチルアミノ−プロピルエチルカルボジイ
    ミドヒドロクロリドである請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 架橋剤が請求項２及び３に記載したようなアミノ酸である請求
    項５〜９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ヒアルロン酸水溶液の濃度が０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）の間
    であり、活性化剤がヒアルロン酸のモノマー単位の当量当たり０．２〜２当量の
    間の量で添加され、かつ架橋剤がヒアルロン酸のモノマー単位の当量当たり０．
    １〜２当量の間の量で添加される請求項５〜１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 反応時間が５分〜４８時間の間である請求項１１に記載の方法
    。
  13. 【請求項１３】 反応時間が１５分〜５時間の間である請求項１２に記載の方法
    。
  14. 【請求項１４】 手術、薬理学分野、又は、一般に、生体臨床医学分野における
    請求項１〜４に記載したようなゲルの使用。
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