JP2002529550A - 架橋ヒアルロン酸及びその医療上の使用 - Google Patents
架橋ヒアルロン酸及びその医療上の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、抽出された又は生合成された天然の直鎖状ヒアルロン酸の活性化されたカルボキシル基と、ポリアミン、特に直鎖状アルキルジアミンとの反応により得られる新規な架橋されたヒアルロン酸に関する。本発明の架橋ヒアルロン酸は、場合により硫酸化又はヘミスクシニル化され、そして滑液、硝子液の代用品として、薬物の放出制御用マトリックスとして、治癒剤及び接着防止剤として、更に人工血管、バイオハイブリッド臓器、治癒用品、眼用及び耳用組成物、プロテーゼ、インプラント及び医療用品の調製のために有用である。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、場合によりヘミスクシニル化又は硫酸化された、架橋されたヒアル
ロン酸、これの生物学的に適当な又は薬理学的に活性なカチオンとの塩及び重金
属、例えば銅、亜鉛及び鉄との錯体に関する。 本発明はまた、医療、医薬及び化粧の分野における前記架橋ヒアルロン酸、そ
の塩及び錯体の使用にも関する。
ロン酸、これの生物学的に適当な又は薬理学的に活性なカチオンとの塩及び重金
属、例えば銅、亜鉛及び鉄との錯体に関する。 本発明はまた、医療、医薬及び化粧の分野における前記架橋ヒアルロン酸、そ
の塩及び錯体の使用にも関する。
【０００２】発明の背景 ヒアルロン酸は、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミノ−２−アセタ
ミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコースとがβ（１→３）グリコシド結合により連
結された二糖単位から成るグルコサミノグリカンである。 天然のヒアルロン酸は、直鎖状で、架橋されていない構造であり、そして起源
及び抽出方法に応じて５００００〜８００００００Da又はそれ以上の分子量を有
する。 ヒアルロン酸は、高等動物の滑液、結合組織及び硝子液中に、並びにいくつか
の細菌中に存在する。
ミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコースとがβ（１→３）グリコシド結合により連
結された二糖単位から成るグルコサミノグリカンである。 天然のヒアルロン酸は、直鎖状で、架橋されていない構造であり、そして起源
及び抽出方法に応じて５００００〜８００００００Da又はそれ以上の分子量を有
する。 ヒアルロン酸は、高等動物の滑液、結合組織及び硝子液中に、並びにいくつか
の細菌中に存在する。
【０００３】 種々の分子量のヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物（種々の粘性を有する溶
液、種々の粘弾性を有するゲル、スポンジ、フィルム又は膜の形で）が、人間の
内科及び外科分野において、例えば滑液代用品、組織接着防止剤、硝子液代用品
、人工涙、インビボでの組織再構築剤（例えば骨芽細胞の集落形成と次の石灰化
の後の骨部分の形成、そして線維芽細胞の集落形成後の結合皮膚組織の形成のた
めの細胞外マトリックスとして）、火傷治療又は形成外科において有用な人工皮
膚の調製のための材料、生体適合性を有する人工血管のためのコーティング剤、
放出制御製剤中の医薬活性成分のための担体などとして、用いられている。
液、種々の粘弾性を有するゲル、スポンジ、フィルム又は膜の形で）が、人間の
内科及び外科分野において、例えば滑液代用品、組織接着防止剤、硝子液代用品
、人工涙、インビボでの組織再構築剤（例えば骨芽細胞の集落形成と次の石灰化
の後の骨部分の形成、そして線維芽細胞の集落形成後の結合皮膚組織の形成のた
めの細胞外マトリックスとして）、火傷治療又は形成外科において有用な人工皮
膚の調製のための材料、生体適合性を有する人工血管のためのコーティング剤、
放出制御製剤中の医薬活性成分のための担体などとして、用いられている。
【０００４】 皮膚科学及び美容術の分野では、粘弾性及び保湿性、並びに高い生体適合性の
観点から、前記組成物は、保湿性局所剤のベースとして、及び侵襲性の医療手術
用品（デバイス）（「充填剤」）として用いられる。 しかし前記の使用目的における天然の直鎖状ヒアルロン酸の使用は、酵素系、
例えばヒアルロニダーゼ、グルコシダーゼ及びグルクロニダーゼによるインビボ
での速い分解、それに続く分子量の低下及び粘弾性の継続的な損失、そして一般
的には、最終組成物及び用品（デバイス）の物理的特性（機械的強度、弾性、孔
サイズ）の損失などにより制限される。
観点から、前記組成物は、保湿性局所剤のベースとして、及び侵襲性の医療手術
用品（デバイス）（「充填剤」）として用いられる。 しかし前記の使用目的における天然の直鎖状ヒアルロン酸の使用は、酵素系、
例えばヒアルロニダーゼ、グルコシダーゼ及びグルクロニダーゼによるインビボ
での速い分解、それに続く分子量の低下及び粘弾性の継続的な損失、そして一般
的には、最終組成物及び用品（デバイス）の物理的特性（機械的強度、弾性、孔
サイズ）の損失などにより制限される。
【０００５】 この問題を克服するために、更に主には組成物の範囲及びその適用柔軟性を高
めることを目的として、化学的に修飾されたヒアルロン酸が提唱されている。 多官能価エポキシド（ＵＳ ４７１６２２４，４７７２４１９，４７１６１５
４）、ポリアルコール（ＵＳ ４９５７７４４）、ジビニルスルホン（ＵＳ ４
５８２８６５，４６０５６０１，４６３６５２４）、アルデヒド（ＵＳ ４７１
３４４８，５１２８３２６，４５８２５６８）、ビスカルボジイミド（ＵＳ ５
３５６８８３）、ポリカルボン酸（ＥＰ−Ａ−７１８３１２）による架橋が開示
されている。
めることを目的として、化学的に修飾されたヒアルロン酸が提唱されている。 多官能価エポキシド（ＵＳ ４７１６２２４，４７７２４１９，４７１６１５
４）、ポリアルコール（ＵＳ ４９５７７４４）、ジビニルスルホン（ＵＳ ４
５８２８６５，４６０５６０１，４６３６５２４）、アルデヒド（ＵＳ ４７１
３４４８，５１２８３２６，４５８２５６８）、ビスカルボジイミド（ＵＳ ５
３５６８８３）、ポリカルボン酸（ＥＰ−Ａ−７１８３１２）による架橋が開示
されている。
【０００６】 前記の架橋ヒアルロン酸は、インプラント、プロテーゼ及び医療用品（デバイ
ス）のための生体材料として、薬剤のための放出制御マトリックスとして、治癒
用、接着防止用及び包帯用の剤として用いられる。 非架橋ヒアルロン酸の硫酸化が一般的にはＵＳ ５０１３７２４に開示されて
おり、これは、抗血栓剤及び抗凝固剤として使用するためのヘパリン、ヘパラン
及びデルマタンの硫酸化に主に関する。 ヒアルロン酸（ＨＹ）のヘミスクシニル化再形成はこれまで開示されていない
。この官能化の例はＥＰ−Ｂ−２００５７４に開示されており、これは、スクシ
ニル化されたコラーゲン及びキトサンから成る複合生体材料に関する。
ス）のための生体材料として、薬剤のための放出制御マトリックスとして、治癒
用、接着防止用及び包帯用の剤として用いられる。 非架橋ヒアルロン酸の硫酸化が一般的にはＵＳ ５０１３７２４に開示されて
おり、これは、抗血栓剤及び抗凝固剤として使用するためのヘパリン、ヘパラン
及びデルマタンの硫酸化に主に関する。 ヒアルロン酸（ＨＹ）のヘミスクシニル化再形成はこれまで開示されていない
。この官能化の例はＥＰ−Ｂ−２００５７４に開示されており、これは、スクシ
ニル化されたコラーゲン及びキトサンから成る複合生体材料に関する。
【０００７】 加熱による、架橋剤としてのＨＹを有する吸着性物質の調製における、ジ又は
ポリアミンによるカルボキシアルキルセルロースの架橋がＥＰ−Ａ−５６６１１
８（Kimberly Clark Corp ）に開示されている。前記方法は、明らかに経済的に
有利であり、そしてこの種の産物のために要求される大規模生産に適する。 ＥＰ−Ａ−４６２４２６（Fidia ）は、穿孔された生体適合膜及びそれの人工
皮膚としての使用を開示している。一般的には、ジアミンにより架橋されたコラ
ーゲン及びヒアルロン酸が、前記の膜の可能な材料として引用されている。
ポリアミンによるカルボキシアルキルセルロースの架橋がＥＰ−Ａ−５６６１１
８（Kimberly Clark Corp ）に開示されている。前記方法は、明らかに経済的に
有利であり、そしてこの種の産物のために要求される大規模生産に適する。 ＥＰ−Ａ−４６２４２６（Fidia ）は、穿孔された生体適合膜及びそれの人工
皮膚としての使用を開示している。一般的には、ジアミンにより架橋されたコラ
ーゲン及びヒアルロン酸が、前記の膜の可能な材料として引用されている。
【０００８】発明の要点 ヒアルロン酸（ＨＹ）の適当に活性化されたカルボキシル基とポリアミンとの
反応により得られる新規な架橋されたヒアルロン酸、それの適当な有機又は無機
カチオンとの塩及び錯体が、生体医療及び化粧における使用にとって有益な化学
物理的及び生物学的特性を有することが現在分かっている。
反応により得られる新規な架橋されたヒアルロン酸、それの適当な有機又は無機
カチオンとの塩及び錯体が、生体医療及び化粧における使用にとって有益な化学
物理的及び生物学的特性を有することが現在分かっている。
【０００９】 本発明の化合物の主な化学物理的及び生化学的特徴は、以下の通りである： ・高い生体適合性； ・主に硫酸化の後での、酵素分解に対する高い抵抗性； ・架橋度、並びに硫酸化及び／又はヘミスクシニル化の程度に依存する、高い吸
水容量及び粘弾性の形成； ・金属イオン、例えば亜鉛又は銅イオンをキレートする能力、この誘導体は非常
に良い安定性を有する。
水容量及び粘弾性の形成； ・金属イオン、例えば亜鉛又は銅イオンをキレートする能力、この誘導体は非常
に良い安定性を有する。
【００１０】 この生物学的特性は新しく、そして驚くべきものである。すなわち、グリコサ
ミノグリカン、例えばヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン及び天然ヒア
ルロン酸の硫酸化（又はスーパー硫酸化）は、その出発産物に比べて抗凝固特性
（Ｘａ及びIIａ因子の阻害、及び／又はそれらの比の変化）を増加させることが
知られている。
ミノグリカン、例えばヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン及び天然ヒア
ルロン酸の硫酸化（又はスーパー硫酸化）は、その出発産物に比べて抗凝固特性
（Ｘａ及びIIａ因子の阻害、及び／又はそれらの比の変化）を増加させることが
知られている。
【００１１】 本発明の化合物は、硫酸化された場合、わずかな抗凝固活性を有する。一方、
本発明の架橋ヒアルロン酸（種々の架橋度を有する）及びそれらの対応する硫酸
エステルの両方における、血小板の活性化及び凝集（行動上のストレスを与えた
ウサギを用いたＰＲＰモデルにより、抗接着活性として測定した；“Abstract 1
L15”-International conference on Advances in Biomaterials and Tissue En
gineering, 14-19 June 1998, Capri Italy に記載されている）の欠失は全く驚
くべきことである。この特性は、天然のヒアルロン酸及びエステル誘導体には全
く無い。 今までの医療使用目的のいずれのポリマー材料も、明らかに前記特性を有さな
い。
本発明の架橋ヒアルロン酸（種々の架橋度を有する）及びそれらの対応する硫酸
エステルの両方における、血小板の活性化及び凝集（行動上のストレスを与えた
ウサギを用いたＰＲＰモデルにより、抗接着活性として測定した；“Abstract 1
L15”-International conference on Advances in Biomaterials and Tissue En
gineering, 14-19 June 1998, Capri Italy に記載されている）の欠失は全く驚
くべきことである。この特性は、天然のヒアルロン酸及びエステル誘導体には全
く無い。 今までの医療使用目的のいずれのポリマー材料も、明らかに前記特性を有さな
い。
【００１２】発明の詳細な説明 本発明は、抽出された又は生合成された天然の直鎖状ヒアルロン酸の活性化さ
れたカルボキシル基の、ポリマー、特に直鎖状アルキルジアミンとの反応により
得られる新規な架橋ヒアルロン酸に関する。
れたカルボキシル基の、ポリマー、特に直鎖状アルキルジアミンとの反応により
得られる新規な架橋ヒアルロン酸に関する。
【００１３】 好ましい態様では、本発明の架橋ヒアルロン酸に対して、更に硫酸化及びヘミ
スクシニル化を行う。得られた産物、及びその塩又は錯体は全く新規な特性（例
えば、膨潤性、当該ゲル内の水運動性；内皮細胞上の走化性、粘弾特性）を有す
る。
スクシニル化を行う。得られた産物、及びその塩又は錯体は全く新規な特性（例
えば、膨潤性、当該ゲル内の水運動性；内皮細胞上の走化性、粘弾特性）を有す
る。
【００１４】 前記のエステル化を、既知の方法（pH６．５〜８で、均質相又は不均質相で、
試薬ピリジン／ＳＯ3 ；クロロスルホン酸；無水コハク酸を使用する）により行
う。 コラーゲンにおけるヘミスクシニル化の例がＷＯ ８８／１０１２３及びＵＳ
４４９３８２９に報告されている。
試薬ピリジン／ＳＯ3 ；クロロスルホン酸；無水コハク酸を使用する）により行
う。 コラーゲンにおけるヘミスクシニル化の例がＷＯ ８８／１０１２３及びＵＳ
４４９３８２９に報告されている。
【００１５】 本発明において架橋剤として用いるポリアミンは、好ましくは式Ｒ1 ＮＨ−Ａ
−ＮＨＲ2 のジアミンである。ただし前記式中、Ａは、場合によりヒドロキシ、
カルボキシ、ハロゲン、アルコキシ及びアミノ基により置換された直鎖状又は分
枝状Ｃ2 −Ｃ10アルキレン鎖、好ましくはＣ2 −Ｃ6 鎖；ポリオキシアルキレン
鎖［（ＣＨ2)n −Ｏ−（ＣＨ2)n ］m 、ただしｎは２又は３であり、ｍは２〜１
０の整数である；Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル基；アリール、又はヘタリール基、
好ましくは１，４−又は１，３−二置換ベンゼンであり； Ｒ1 及びＲ2 は、同一でも異なってもよく、水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、フェ
ニル又はベンジル基である。
−ＮＨＲ2 のジアミンである。ただし前記式中、Ａは、場合によりヒドロキシ、
カルボキシ、ハロゲン、アルコキシ及びアミノ基により置換された直鎖状又は分
枝状Ｃ2 −Ｃ10アルキレン鎖、好ましくはＣ2 −Ｃ6 鎖；ポリオキシアルキレン
鎖［（ＣＨ2)n −Ｏ−（ＣＨ2)n ］m 、ただしｎは２又は３であり、ｍは２〜１
０の整数である；Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル基；アリール、又はヘタリール基、
好ましくは１，４−又は１，３−二置換ベンゼンであり； Ｒ1 及びＲ2 は、同一でも異なってもよく、水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、フェ
ニル又はベンジル基である。
【００１６】 好ましくはＡはＣ2 −Ｃ6 アルキレン又は鎖［（ＣＨ2)n −Ｏ−（ＣＨ2)n ］ m である。Ｒ1 及びＲ2 は好ましくは水素である。 このポリアミンが、予めカルボキシル基が活性化されたヒアルロン酸又はその
塩と反応する。
塩と反応する。
【００１７】 前記の活性化を通常の方法で行い得る。例えば、そして好ましくは、無水非プ
ロトン性溶媒中で、ペプチド合成においてアミド結合を形成させるために普通に
用いられるもの、例えばカルボニルジイミダゾール；カルボニルトリアゾール；
ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；ｐ−ニトロフ
ェノール＋ｐ−ニトロフェニルトリフルオロアセテート；ヨウ化クロロメチルピ
リジリウム、好ましくはヨウ化クロロメチルピリジリウム、などを用いる。これ
らの活性化剤により、最高の収率、及び架橋度の点で最高の再現性が可能となる
。
ロトン性溶媒中で、ペプチド合成においてアミド結合を形成させるために普通に
用いられるもの、例えばカルボニルジイミダゾール；カルボニルトリアゾール；
ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；ｐ−ニトロフ
ェノール＋ｐ−ニトロフェニルトリフルオロアセテート；ヨウ化クロロメチルピ
リジリウム、好ましくはヨウ化クロロメチルピリジリウム、などを用いる。これ
らの活性化剤により、最高の収率、及び架橋度の点で最高の再現性が可能となる
。
【００１８】 好ましくは、当ヒアルロン酸は、親脂性カチオン、例えばテトラアルキルアン
モニウム又はその他の親脂性有機塩基により塩化され、極性非プロトン性溶媒、
例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は類似物中での適当な溶解
性を得ることができる。
モニウム又はその他の親脂性有機塩基により塩化され、極性非プロトン性溶媒、
例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は類似物中での適当な溶解
性を得ることができる。
【００１９】 無機塩の変換、例えばナトリウムから適当な有機カチオンへの変換を、均質相
中での周知のイオン交換法により、あるいは酸成分の沈殿、その回収、そして希
望の有機塩基による塩化により行い得る。 カルボキシル基の活性化は、通常、均質相中で、そして無水極性非プロトン性
溶媒中で行なわれる。
中での周知のイオン交換法により、あるいは酸成分の沈殿、その回収、そして希
望の有機塩基による塩化により行い得る。 カルボキシル基の活性化は、通常、均質相中で、そして無水極性非プロトン性
溶媒中で行なわれる。
【００２０】 架橋性ポリアミンを、前記と同一の無水溶媒中の活性化されたエステルの溶液
に加え、０〜３０℃の温度に保つ。反応時間は、適当な塩基、例えば、トリエチ
ルアミンの存在に依存して、１〜１２時間の範囲である。 一般的には、希望の最終産物を、減圧下での異なる溶媒の添加、その後の通常
の仕上げにより回収する。
に加え、０〜３０℃の温度に保つ。反応時間は、適当な塩基、例えば、トリエチ
ルアミンの存在に依存して、１〜１２時間の範囲である。 一般的には、希望の最終産物を、減圧下での異なる溶媒の添加、その後の通常
の仕上げにより回収する。
【００２１】 その架橋度は、広範囲内にすることができ、カルボキシ活性化剤の量を変える
ことによって調整することができる。なぜなら前記の活性化及び架橋反応は実際
上定量的であるからである。 結果として、希望する架橋度（Ｃ．Ｌ．Ｄ．：架橋に関与するカルボキシル基
の％）は、ＮＭＲデータにより示される通り、完全に再現可能である。従って同
様の操作条件下で得られる最終産物は一定の特性を有する。
ことによって調整することができる。なぜなら前記の活性化及び架橋反応は実際
上定量的であるからである。 結果として、希望する架橋度（Ｃ．Ｌ．Ｄ．：架橋に関与するカルボキシル基
の％）は、ＮＭＲデータにより示される通り、完全に再現可能である。従って同
様の操作条件下で得られる最終産物は一定の特性を有する。
【００２２】 出発材料となるヒアルロン酸は、約５０００〜８００００００Da、好ましくは
１００００〜２０００００Daの分子量を有する任意のものでよく、そして通常の
起源から抽出されるか、又はストレプトコッカス菌群の微生物若しくはその他の
工学修飾された菌株の発酵により得られる。 本発明の架橋ヒアルロン酸に対して、適当な試薬により、好ましくはジメチル
ホルムアミド中でピリジン／三酸化イオウ錯体により硫酸化反応を行い得る。
１００００〜２０００００Daの分子量を有する任意のものでよく、そして通常の
起源から抽出されるか、又はストレプトコッカス菌群の微生物若しくはその他の
工学修飾された菌株の発酵により得られる。 本発明の架橋ヒアルロン酸に対して、適当な試薬により、好ましくはジメチル
ホルムアミド中でピリジン／三酸化イオウ錯体により硫酸化反応を行い得る。
【００２３】 この反応を、不均質相中で０〜１０℃の温度で約０．５〜約６時間の反応時間
で行う。 達成し得る硫酸化の程度は広範囲であり、反応時間と温度を変えることによっ
て調整可能である。 一般的には、硫酸化の程度（硫酸基当量／ｇと定義される）は１×１０-6〜６
×１０-6であり、Ｃ．Ｌ．Ｄ＝０．５の場合、好ましくは約２×１０-6当量／ｇ
である。
で行う。 達成し得る硫酸化の程度は広範囲であり、反応時間と温度を変えることによっ
て調整可能である。 一般的には、硫酸化の程度（硫酸基当量／ｇと定義される）は１×１０-6〜６
×１０-6であり、Ｃ．Ｌ．Ｄ＝０．５の場合、好ましくは約２×１０-6当量／ｇ
である。
【００２４】 また本発明の架橋ヒアルロン酸に対して、既知の条件（水性不均質相中で強く
撹拌しながら、固形無水コハク酸を、重量比１：１〜１：５の割合で少しずつ加
え；５〜３０℃の温度でそのpHをアルカリで７〜８．５に維持する）でヘミスク
シニル化反応を行ってもよい。このヘミスクシニル化の程度は、以下のパラメー
ター：反応時間と温度；当該多相系の撹拌速度、及び固形無水コハク酸の添加速
度、に応じて、広範囲になり得る。前記パラメーターを一定に保つことにより、
この反応において再現性ある産物が得られる。本発明の、場合により硫酸化又は
ヘミスクシニル化された架橋ヒアルロン酸は、金属イオン、例えば銅、亜鉛、鉄
と錯体を形成する能力を示す。
撹拌しながら、固形無水コハク酸を、重量比１：１〜１：５の割合で少しずつ加
え；５〜３０℃の温度でそのpHをアルカリで７〜８．５に維持する）でヘミスク
シニル化反応を行ってもよい。このヘミスクシニル化の程度は、以下のパラメー
ター：反応時間と温度；当該多相系の撹拌速度、及び固形無水コハク酸の添加速
度、に応じて、広範囲になり得る。前記パラメーターを一定に保つことにより、
この反応において再現性ある産物が得られる。本発明の、場合により硫酸化又は
ヘミスクシニル化された架橋ヒアルロン酸は、金属イオン、例えば銅、亜鉛、鉄
と錯体を形成する能力を示す。
【００２５】 この様な錯体を以下の通りにして容易に得ることができ、すなわち、水中でヒ
アルロン酸誘導体が完全に膨潤するまで溶解又は分散し、そして撹拌しながら、
好ましくは室温で銅、亜鉛又は鉄の有機又は無機塩、例えばＣｕＣｌ2 ，ＺｎＣ
ｌ2 ，Ｆｅ2(ＳＯ4) 3の濃溶液を加え、１２〜２４時間撹拌した後、遠心により
、又は溶媒変化（例えばエタノール又はアセトンの添加）後の沈殿により、又は
減圧下での蒸発により錯体を回収し、この回収された粗産物を、過剰なイオンを
取り除くために、蒸留水で完全に洗浄することにより得ることができる。
アルロン酸誘導体が完全に膨潤するまで溶解又は分散し、そして撹拌しながら、
好ましくは室温で銅、亜鉛又は鉄の有機又は無機塩、例えばＣｕＣｌ2 ，ＺｎＣ
ｌ2 ，Ｆｅ2(ＳＯ4) 3の濃溶液を加え、１２〜２４時間撹拌した後、遠心により
、又は溶媒変化（例えばエタノール又はアセトンの添加）後の沈殿により、又は
減圧下での蒸発により錯体を回収し、この回収された粗産物を、過剰なイオンを
取り除くために、蒸留水で完全に洗浄することにより得ることができる。
【００２６】 次に、この錯体を凍結乾燥する。金属イオンの含量は、用いた操作条件：ポリ
マー対イオンのモル比、溶液の濃度及びpH、反応時間、及び特に架橋度に応じて
変動する。前記含量は、最大で、架橋に関与しない二糖単位あたり一金属イオン
に達し得る。
マー対イオンのモル比、溶液の濃度及びpH、反応時間、及び特に架橋度に応じて
変動する。前記含量は、最大で、架橋に関与しない二糖単位あたり一金属イオン
に達し得る。
【００２７】 本発明の重要な利点は、架橋度及び／又は硫酸化若しくはスクシニル化の程度
を適当に変えることにより、種々の特性（例えば粘弾性、金属イオン、ヒドロゲ
ル、フィルム、スポンジ形成能、機械的強度など）により特徴づけられる広範囲
の異なる形のヒアルロン酸誘導体を生産できる可能性にある。
を適当に変えることにより、種々の特性（例えば粘弾性、金属イオン、ヒドロゲ
ル、フィルム、スポンジ形成能、機械的強度など）により特徴づけられる広範囲
の異なる形のヒアルロン酸誘導体を生産できる可能性にある。
【００２８】 従って、いくつかの医療及び医薬分野で、人間及び動物に関する分野で、以下
の通りに本発明のヒアルロン酸誘導体の使用が可能となる。 １）変形性関節症の治療のための関節内の滑液代用品として。 ２）眼手術に関連する病症状及び副作用の治療のための硝子液代用品として。 ３）乾燥眼の治療に適する人工涙調合液のベースとして。
の通りに本発明のヒアルロン酸誘導体の使用が可能となる。 １）変形性関節症の治療のための関節内の滑液代用品として。 ２）眼手術に関連する病症状及び副作用の治療のための硝子液代用品として。 ３）乾燥眼の治療に適する人工涙調合液のベースとして。
【００２９】 ４）本発明の化合物から得られたヒドロゲル中への単純な包含による、薬物（例
えば抗炎症薬、抗生剤、βアドレナリン性アゴニスト及びアンタゴニスト、アル
ドースレダクターゼ阻害剤、抗アクネ薬、抗アレルギー薬、脱毛防止薬、抗腫瘍
薬、緑内障治療薬、かゆみ止め、疥癬治療薬、抗脂漏薬、潰瘍治療薬、抗ウイル
ス薬、成長因子など）の放出制御用マトリックスとして。
えば抗炎症薬、抗生剤、βアドレナリン性アゴニスト及びアンタゴニスト、アル
ドースレダクターゼ阻害剤、抗アクネ薬、抗アレルギー薬、脱毛防止薬、抗腫瘍
薬、緑内障治療薬、かゆみ止め、疥癬治療薬、抗脂漏薬、潰瘍治療薬、抗ウイル
ス薬、成長因子など）の放出制御用マトリックスとして。
【００３０】 包含する代りに、以下の方法で薬物をヒアルロン酸マトリックスに共有結合し
てもよい： ａ）薬物がアルコール又はアミンである場合、ポリアミンとの架橋に関与しな
いＣＯＯＨのエステル化又はアミド化； ｂ）薬物が遊離カルボキシル基を有する場合、ヒアルロン酸誘導体の遊離ヒド
ロキシ基とのエステル化。 ａ）の産物を、注意深く無水である溶媒中での前記と同一のカルボキシ基活性
化方法により、又はトランスエステル化により得ることもできる。
てもよい： ａ）薬物がアルコール又はアミンである場合、ポリアミンとの架橋に関与しな
いＣＯＯＨのエステル化又はアミド化； ｂ）薬物が遊離カルボキシル基を有する場合、ヒアルロン酸誘導体の遊離ヒド
ロキシ基とのエステル化。 ａ）の産物を、注意深く無水である溶媒中での前記と同一のカルボキシ基活性
化方法により、又はトランスエステル化により得ることもできる。
【００３１】 ５）傷又は皮膚潰瘍の治癒のための、幾分ガスを透過させる異なる厚さのフィル
ム、スポンジなどの形の用品（デバイス）の調製のために。この調製品は、好ま
しくは適当な薬物、例えば抗生剤、治癒因子を含む。これらは上皮細胞、ケラチ
ノサイトなどの培養においても有用である。
ム、スポンジなどの形の用品（デバイス）の調製のために。この調製品は、好ま
しくは適当な薬物、例えば抗生剤、治癒因子を含む。これらは上皮細胞、ケラチ
ノサイトなどの培養においても有用である。
【００３２】 ６）既知のヒアルロン酸の使用が既に提案されている全ての適用のために。例え
ば、人工血管（血管、人工心臓弁などの接着防止包帯剤）；バイオハイブリッド
臓器（人工膵臓、肝臓）；眼用製品（レンズ代用品、コンタクトレンズ）；耳用
製品；腹部外科、婦人科、成形外科、整形外科、神経科、眼科、胸部外科、耳鼻
咽喉科の手術に用いられる抗接着性インプラント；医療用品（デバイス）、例え
ばステント、カテーテル、カニューレ及び類似品、の製造のための固形品又は半
固形品又は成形可能な形の品の調製のために。
ば、人工血管（血管、人工心臓弁などの接着防止包帯剤）；バイオハイブリッド
臓器（人工膵臓、肝臓）；眼用製品（レンズ代用品、コンタクトレンズ）；耳用
製品；腹部外科、婦人科、成形外科、整形外科、神経科、眼科、胸部外科、耳鼻
咽喉科の手術に用いられる抗接着性インプラント；医療用品（デバイス）、例え
ばステント、カテーテル、カニューレ及び類似品、の製造のための固形品又は半
固形品又は成形可能な形の品の調製のために。
【００３３】 架橋ヒアルロン酸、及びそれから得られる生体材料の使用が知られており、例
えばＷＯ ９７／３９７８８，ＷＯ ９７／２２６２９，ＷＯ ９７／１８２４
４，ＷＯ ９７／７８３３，ＥＰ ７６３７５４，ＥＰ ７１８３１２，ＷＯ
９６／４０００５，ＷＯ ９６／３３７５１，ＵＳ ５５３２２２１，ＷＯ ９
５／１１６５，ＥＰ ３２０１６４に記載されている。 皮膚美容術における本発明の架橋ヒアルロン酸の使用は特に注目されており、
例えば保湿剤、種々の美容用品のベース、注入可能な充填剤などとして使用され
る。
えばＷＯ ９７／３９７８８，ＷＯ ９７／２２６２９，ＷＯ ９７／１８２４
４，ＷＯ ９７／７８３３，ＥＰ ７６３７５４，ＥＰ ７１８３１２，ＷＯ
９６／４０００５，ＷＯ ９６／３３７５１，ＵＳ ５５３２２２１，ＷＯ ９
５／１１６５，ＥＰ ３２０１６４に記載されている。 皮膚美容術における本発明の架橋ヒアルロン酸の使用は特に注目されており、
例えば保湿剤、種々の美容用品のベース、注入可能な充填剤などとして使用され
る。
【００３４】 本発明の架橋ヒアルロン酸誘導体から得られる成形品を、技術上の特性の変化
を起こすことなく、滅菌することができる（例えば１２０℃への加熱、又はエチ
レンオキサイドによる）。このことは、当然に、本発明により提供される別の利
点である。 本発明を、以下の実施例においてより詳細に説明する。
を起こすことなく、滅菌することができる（例えば１２０℃への加熱、又はエチ
レンオキサイドによる）。このことは、当然に、本発明により提供される別の利
点である。 本発明を、以下の実施例においてより詳細に説明する。
【００３５】実施例１ 下記の方法のいずれかにより、ヒアルロン酸のナトリウム塩（二糖単位を基準
にして１×１０-3モル）をＴＢＡ塩に変換した。 ａ）ヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶液を、Ｈ+ 形強カチオン性樹脂（Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ １２０）によりＨ+ 形に変換する。その最終溶液をＴＢ
Ａ−ＯＨの０．５％溶液により処理して、pH約９にする。 ｂ）ヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶液を、ＴＢＡ+ 形の弱カチオン性樹脂
（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ ５０）で処理することにより、ＴＢＡ塩溶液に
変換する。
にして１×１０-3モル）をＴＢＡ塩に変換した。 ａ）ヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶液を、Ｈ+ 形強カチオン性樹脂（Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ １２０）によりＨ+ 形に変換する。その最終溶液をＴＢ
Ａ−ＯＨの０．５％溶液により処理して、pH約９にする。 ｂ）ヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶液を、ＴＢＡ+ 形の弱カチオン性樹脂
（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ ５０）で処理することにより、ＴＢＡ塩溶液に
変換する。
【００３６】 いずれの場合も、最終溶液を凍結乾燥する。次にこのＴＢＡ塩を、窒素ガス下
で０℃で、１５mlの無水ＤＭＦ中に溶解し、そのＴＢＡ塩の保存溶液に、２mlの
無水ＤＭＦ中の０．０２ｇのヨウ化クロロメチルピリジリウム（ＣＭＰＪ）を一
滴ずつ加える。 次に、この反応混合液に、０．１mlのトリエチルアミンを加え、更に２mlの無
水ＤＭＦ中の１，３−ジアミノプロパン溶液（ｄ＝０．８８、活性化されたカル
ボキシル基の架橋をより容易にするために過剰量用いる）を一滴ずつ加えた。添
加終了後、この反応混合液を少くとも３０分間撹拌し、それから減圧下でその溶
媒を除き、その残査をＤＭＦにより回収し、そのＤＭＦを蒸留により除き、次に
その残査を、エタノール、エタノール水、そして最後に水によって処理した。
で０℃で、１５mlの無水ＤＭＦ中に溶解し、そのＴＢＡ塩の保存溶液に、２mlの
無水ＤＭＦ中の０．０２ｇのヨウ化クロロメチルピリジリウム（ＣＭＰＪ）を一
滴ずつ加える。 次に、この反応混合液に、０．１mlのトリエチルアミンを加え、更に２mlの無
水ＤＭＦ中の１，３−ジアミノプロパン溶液（ｄ＝０．８８、活性化されたカル
ボキシル基の架橋をより容易にするために過剰量用いる）を一滴ずつ加えた。添
加終了後、この反応混合液を少くとも３０分間撹拌し、それから減圧下でその溶
媒を除き、その残査をＤＭＦにより回収し、そのＤＭＦを蒸留により除き、次に
その残査を、エタノール、エタノール水、そして最後に水によって処理した。
【００３７】 この産物を凍結乾燥し、そしてその残査を分析した。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：１６３０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ）；１７４０cm-1（−ＣＯ ＯＨ、多糖）；３２００cm-1（−ＮＨ−）。 ＳＤ（膨潤度、室温で水中に１５秒放置した後、重量測定する。ＳＤ＝（（Ｗｓ
−Ｗｄ）／Ｗｄ）×１００、ただしＷｓ＝水和したゲルの重量、Ｗｄ＝乾燥ゲル
の重量）：３１０００。 架橋度：０．０５（最初に利用可能であるカルボキシル基の５％）
−Ｗｄ）／Ｗｄ）×１００、ただしＷｓ＝水和したゲルの重量、Ｗｄ＝乾燥ゲル
の重量）：３１０００。 架橋度：０．０５（最初に利用可能であるカルボキシル基の５％）
【００３８】実施例２ 実施例１に記載した手順及び条件に従って、同一のヒアルロン酸（ＨＹ）及び
同一の活性化剤を用いて、しかし１，３−ジアミノプロパンの代りに１，６−ジ
アミノヘキサンを用いて、架橋度が０．０５である架橋ヒアルロン酸を得た。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：１６３０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ）；１７４０cm-1（−ＣＯ ＯＨ、多糖）；３２００cm-1（−ＮＨ−）。
同一の活性化剤を用いて、しかし１，３−ジアミノプロパンの代りに１，６−ジ
アミノヘキサンを用いて、架橋度が０．０５である架橋ヒアルロン酸を得た。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：１６３０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ）；１７４０cm-1（−ＣＯ ＯＨ、多糖）；３２００cm-1（−ＮＨ−）。
【００３９】実施例３ 実施例１に記載の手順及び条件に従って、架橋剤０，０′−ビス−（２−アミ
ノプロピル）ＰＥＧ５００を用いて、架橋度が０．０５である架橋ヒアルロン酸
を得た。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：１６３０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ）；１７４０cm-1（−ＣＯ ＯＨ 多糖）；３２００cm-1（−ＮＨ−）。 ＳＤ：３１０００。
ノプロピル）ＰＥＧ５００を用いて、架橋度が０．０５である架橋ヒアルロン酸
を得た。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：１６３０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ）；１７４０cm-1（−ＣＯ ＯＨ 多糖）；３２００cm-1（−ＮＨ−）。 ＳＤ：３１０００。
【００４０】実施例４ ０．６ｇのヒアルロン酸トリブチルアンモニウム塩（二糖単位を基準にして１
×１０-3モル）を、窒素ガス下で撹拌しながら、３０mlのＤＭＦ中に溶解した。
２mlのＤＭＦ中に溶解した０．０８ｇのヨウ化クロロメチルピリジリウム（３．
５×１０-4モル）を、０℃に維持した前記溶液に一滴ずつ加えた。従ってこのモ
ル比は約３：１であった。
×１０-3モル）を、窒素ガス下で撹拌しながら、３０mlのＤＭＦ中に溶解した。
２mlのＤＭＦ中に溶解した０．０８ｇのヨウ化クロロメチルピリジリウム（３．
５×１０-4モル）を、０℃に維持した前記溶液に一滴ずつ加えた。従ってこのモ
ル比は約３：１であった。
【００４１】 ２０分後に、２mlの１，３−ジアミノプロパン（０．０２４モル）を加え、そ
の直後に０．５mlのトリエチルアミンを加えた。固体のゼラチン状の産物が得ら
れた。次にこの産物を水で膨潤させ、そして再度エタノールで洗浄した。 この最終産物は、凍結乾燥後に、走査顕微鏡観察から、滑らかな領域とスポン
ジ状の領域とが交互に存在する不規則なパターンを有することが示された。 架橋度は０．３（最初に利用可能であったカルボキシル基の３０％）であった
。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：１７４０cm-1（−ＣＯＯＨ）；１６３０cm-1（−ＣＯ−
ＮＨ）；１６１０cm-1（−ＣＯＯ−）；１５６０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ−）。
の直後に０．５mlのトリエチルアミンを加えた。固体のゼラチン状の産物が得ら
れた。次にこの産物を水で膨潤させ、そして再度エタノールで洗浄した。 この最終産物は、凍結乾燥後に、走査顕微鏡観察から、滑らかな領域とスポン
ジ状の領域とが交互に存在する不規則なパターンを有することが示された。 架橋度は０．３（最初に利用可能であったカルボキシル基の３０％）であった
。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：１７４０cm-1（−ＣＯＯＨ）；１６３０cm-1（−ＣＯ−
ＮＨ）；１６１０cm-1（−ＣＯＯ−）；１５６０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ−）。
【００４２】実施例５ ０．６ｇのヒアルロン酸トリブチルアンモニウム塩（ＨＹ ＴＢＡ）（二糖単
位を基準にして１×１０-3モル）を、窒素ガス下で撹拌しながら、３０mlのＤＭ
Ｆ中に溶解した。２mlのＤＭＦ中に溶解した０．１５ｇのヨウ化クロロメチルピ
リジリウム（ＣＭＰＪ）（６×１０-6モル）を、０℃に保ちながら、前記溶液に
一滴ずつ加えた。このモル比ＨＹ ＴＢＡ：ＣＭＰＪは２：１であった。２０分
後に、前記溶液に２mlの１，３−ジアミノプロパン（０．０２４モル）を加えた
。その後０．５mlのトリエチルアミンを加えた。固体のゼリー様の産物が得られ
、そしてこれをＤＭＦで完全に洗浄した。 ＤＭＦを蒸発した後、この産物を水中で膨潤させ、エタノールで洗浄し、そし
て凍結乾燥した。
位を基準にして１×１０-3モル）を、窒素ガス下で撹拌しながら、３０mlのＤＭ
Ｆ中に溶解した。２mlのＤＭＦ中に溶解した０．１５ｇのヨウ化クロロメチルピ
リジリウム（ＣＭＰＪ）（６×１０-6モル）を、０℃に保ちながら、前記溶液に
一滴ずつ加えた。このモル比ＨＹ ＴＢＡ：ＣＭＰＪは２：１であった。２０分
後に、前記溶液に２mlの１，３−ジアミノプロパン（０．０２４モル）を加えた
。その後０．５mlのトリエチルアミンを加えた。固体のゼリー様の産物が得られ
、そしてこれをＤＭＦで完全に洗浄した。 ＤＭＦを蒸発した後、この産物を水中で膨潤させ、エタノールで洗浄し、そし
て凍結乾燥した。
【００４３】 得られた産物は、架橋度０．５を有し、そして走査顕微鏡では大きなメッシュ
が間に入り込んだ粒状の外観を示した。より高倍率では、この２つの形態は明ら
かに同一であり、直径数ミクロンの丸型の隆起物を示した。 ＩＲ（フィルム）：１７４０cm-1（−ＣＯＯＨ）；１６３０cm-1（−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−）；１６１０cm-1（−ＣＯＯ- ）；１５６０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ−）。 このゲルをＰＢＳ中で膨潤させ、そして最大膨潤能を評価した。ＳＤ＝２３５
００。
が間に入り込んだ粒状の外観を示した。より高倍率では、この２つの形態は明ら
かに同一であり、直径数ミクロンの丸型の隆起物を示した。 ＩＲ（フィルム）：１７４０cm-1（−ＣＯＯＨ）；１６３０cm-1（−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−）；１６１０cm-1（−ＣＯＯ- ）；１５６０cm-1（−ＣＯ−ＮＨ−）。 このゲルをＰＢＳ中で膨潤させ、そして最大膨潤能を評価した。ＳＤ＝２３５
００。
【００４４】
【化１】 ２３±０．１℃の温度で、Ｂｏｈｌｉｎ ＶＯＲレオメーターで評価したレオ
ロジー特性から、動的弾性率Ｇ′（１０Hzで１００Pa）は、考慮した２つの濃度
（１０及び２０mg／ml）で同一であり、そして常に動的粘性率Ｇ″（２０mgで１
０Hzで４０Pa、及び１０mgで１０Hzで２０Pa）よりも高いことが示された。
ロジー特性から、動的弾性率Ｇ′（１０Hzで１００Pa）は、考慮した２つの濃度
（１０及び２０mg／ml）で同一であり、そして常に動的粘性率Ｇ″（２０mgで１
０Hzで４０Pa、及び１０mgで１０Hzで２０Pa）よりも高いことが示された。
【００４５】実施例６〜９ 上記実施例に記載した方法に従って、表１に要約した特徴を有する架橋ヒアル
ロン酸誘導体を、１×１０-3モル（０．６ｇ）のヒアルロン酸トリブチルアンモ
ニウム塩から調製した。得られた誘導体は下記の特性を有する。
ロン酸誘導体を、１×１０-3モル（０．６ｇ）のヒアルロン酸トリブチルアンモ
ニウム塩から調製した。得られた誘導体は下記の特性を有する。
【００４６】
【表１】
【００４７】実施例１０ ５０％架橋されたヒアルロン酸（ＨＹ）の硫酸化。 実施例５で得られた誘導体を、窒素ガス下で強く撹拌しながら、５mlのＤＭＦ
中に分散する。 １モルＤＭＦ中の１ｇのＳＯ3 ／ピリジン溶液を０℃で加え、３時間撹拌した
。過剰のＨ2 Ｏ（５０ml）を加えることにより、反応を阻害し、そしてそのpHを
０．１Ｍ ＮａＯＨで９に調整した。 この産物をエタノール及び水で完全に洗浄し、そして凍結乾燥した。
中に分散する。 １モルＤＭＦ中の１ｇのＳＯ3 ／ピリジン溶液を０℃で加え、３時間撹拌した
。過剰のＨ2 Ｏ（５０ml）を加えることにより、反応を阻害し、そしてそのpHを
０．１Ｍ ＮａＯＨで９に調整した。 この産物をエタノール及び水で完全に洗浄し、そして凍結乾燥した。
【００４８】 ＩＲスペクトルでは、開始産物のバンドの他に、１２６０cm-1に１つのピーク
が、そして１０２５cm-1に１つのより強いバンドが示された。 ＰＢＳ中での当該ゲルの膨潤では、ＳＤ＝３３０００であった。より高分解な
１３Ｃ ＮＭＲスペクトルでは、３７℃、水中で、表２に示した通りのシグナル
が示された。２９．３及び３８．８ppm （−ＣＨ2 −）でのＮＭＲシグナル強度
及び１７２．５ppm （ＣＯＮＨ）でのシグナル強度から、架橋度が約５０％であ
ることが確認された。
が、そして１０２５cm-1に１つのより強いバンドが示された。 ＰＢＳ中での当該ゲルの膨潤では、ＳＤ＝３３０００であった。より高分解な
１３Ｃ ＮＭＲスペクトルでは、３７℃、水中で、表２に示した通りのシグナル
が示された。２９．３及び３８．８ppm （−ＣＨ2 −）でのＮＭＲシグナル強度
及び１７２．５ppm （ＣＯＮＨ）でのシグナル強度から、架橋度が約５０％であ
ることが確認された。
【００４９】 このレオロジー特性は、動的弾性率Ｇ′（１０Hzにて２０mgで２５００Pa、そ
して１０mgで１０００Pa）により特徴づけられ、これは、常に動的粘性率Ｇ″（
１０Hzにて２０mgで６００Pa、そして１０mgで１５０Pa）よりも高く、そして非
硫酸化ＨＹにおいて得られた対応する値（５０％で１３、実施例５）よりも非常
に高い。この化合物のトロンビン時間（ＴＴ）（６１±５″）は、コントロール
（１４．０″）及び対応非架橋体（１４．６″）よりも長い。 ストレスを与えたウサギを用いたＰＲＰテストでも、当化合物は活性を示した
。
して１０mgで１０００Pa）により特徴づけられ、これは、常に動的粘性率Ｇ″（
１０Hzにて２０mgで６００Pa、そして１０mgで１５０Pa）よりも高く、そして非
硫酸化ＨＹにおいて得られた対応する値（５０％で１３、実施例５）よりも非常
に高い。この化合物のトロンビン時間（ＴＴ）（６１±５″）は、コントロール
（１４．０″）及び対応非架橋体（１４．６″）よりも長い。 ストレスを与えたウサギを用いたＰＲＰテストでも、当化合物は活性を示した
。
【００５０】
【表２】
【００５１】実施例１１ 同じ方法により、実施例７，８及び９に記載の５０％架橋産物の硫酸化誘導体
を合成した。 表３で、これらの硫酸化誘導体の熱量測定における特徴を、実施例５及び１０
に記載の産物の特徴と共に示す。
を合成した。 表３で、これらの硫酸化誘導体の熱量測定における特徴を、実施例５及び１０
に記載の産物の特徴と共に示す。
【００５２】
【表３】
【００５３】実施例１２ Ｃｕ，Ｚｎ及びＦｅの錯体の調製。 実施例５に記載の凍結乾燥したゲル１００mgを、室温で撹拌しながら、蒸留水
中の塩化銅（II）の濃溶液２００mlに加えた。この懸濁液を２４時間撹拌し、そ
してエタノール添加により錯体を沈殿させた。遠心後、過剰のイオンを除くため
に、その残査を水及びエタノールでくりかえし洗浄した。
中の塩化銅（II）の濃溶液２００mlに加えた。この懸濁液を２４時間撹拌し、そ
してエタノール添加により錯体を沈殿させた。遠心後、過剰のイオンを除くため
に、その残査を水及びエタノールでくりかえし洗浄した。
【００５４】 青緑色の最終ゲルを凍結乾燥し、そして分析した。同じ方法を、ＺｎＣｌ2 及
びＦｅＣｌ2 を用いて行った。分析（ＥＤＡＸ、ポーラログラフィー、ＨＣｌ
０．１Ｎによる滴定、原子吸光）により、二糖単位あたり０．５モルの銅含有量
が示された。
びＦｅＣｌ2 を用いて行った。分析（ＥＤＡＸ、ポーラログラフィー、ＨＣｌ
０．１Ｎによる滴定、原子吸光）により、二糖単位あたり０．５モルの銅含有量
が示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｐ 19/00 27/02 27/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C081 AB21 AB31 BB01 BB07 CD081 DA15 4C086 AA02 AA03 EA25 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA96 4C090 AA02 AA09 BA67 BB18 BB22 BB35 BB53 BB62 BB98 DA09 DA10 DA23 DA24
Claims (11)
- 【請求項１】 ヒアルロン酸のカルボキシル基とポリアミンとの反応により
得られる架橋されたヒアルロン酸。 - 【請求項２】 前記ポリアミンがジアミンである、請求項１に記載の架橋ヒ
アルロン酸。 - 【請求項３】 前記ジアミンが式 Ｒ1 ＮＨ−Ａ−ＮＨＲ2 を有する、請求
項２に記載の架橋ヒアルロン酸： ただし前記式中、Ａは、場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルコ
キシ及びアミノ基により置換された直鎖状又は分枝状Ｃ2 −Ｃ10アルキレン鎖、
好ましくはＣ2 −Ｃ6 鎖；ポリオキシアルキレン鎖［（ＣＨ2)n −Ｏ−（ＣＨ2) n ］m 、ただしｎは２又は３であり、ｍは２〜１０の整数である；アリール、又
はヘタリール基、好ましくは１，４又は１，３−二置換ベンゼンであり、 そしてＲ1 及びＲ2 は、同一であっても異なってもよく、水素、Ｃ1 −Ｃ6 アル
キル、フェニル又はベンジル基である。 - 【請求項４】 Ａが、直鎖状Ｃ2 −Ｃ6 アルキレン、又は式［（ＣＨ2)n −
Ｏ−（ＣＨ2)n ］m を有し、ｎが２であり、そしてｍが２〜１０の整数である鎖
である、請求項３に記載の架橋ヒアルロン酸。 - 【請求項５】 ヒドロキシ基が硫酸化又はヘミスクシニル化されている、請
求項１〜４のいずれかに記載の架橋ヒアルロン酸。 - 【請求項６】 ゲルの形状である、請求項１〜５のいずれかに記載の架橋ヒ
アルロン酸。 - 【請求項７】 固形又は半固形である、請求項１〜６のいずれかに記載の架
橋ヒアルロン酸。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかにおける、亜鉛、銅又は鉄の錯体。
- 【請求項９】 滑液、硝子液の代用品として、放出制御薬剤マトリックスと
して、治癒剤及び接着防止剤としての、請求項６又は８に記載の架橋ヒアルロン
酸誘導体の使用。 - 【請求項１０】 人工血管、バイオハイブリッド臓器、治癒用品、眼及び耳
用組成物、プロテーゼ、インプラント及び医療用品の調製のための、請求項７に
記載の架橋ヒアルロン酸誘導体の使用。 - 【請求項１１】 請求項１〜８に記載の架橋ヒアルロン酸を含んで成る、生
体材料。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002440A IT1303735B1 (it) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
| IT98A002440 | 1998-11-11 | ||
| PCT/EP1999/008481 WO2000027887A2 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-08 | Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=11381033
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000581064A Pending JP2002529550A (ja) | 1998-11-11 | 1999-11-08 | 架橋ヒアルロン酸及びその医療上の使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1144459B2 (ja) |
| JP (1) | JP2002529550A (ja) |
| KR (1) | KR100674177B1 (ja) |
| CN (1) | CN1131241C (ja) |
| AT (1) | ATE225371T1 (ja) |
| AU (1) | AU757102B2 (ja) |
| BR (1) | BR9915235A (ja) |
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| CZ (1) | CZ296842B6 (ja) |
| DE (1) | DE69903351T3 (ja) |
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| IL (1) | IL143063A0 (ja) |
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| NO (1) | NO20012315L (ja) |
| NZ (1) | NZ511306A (ja) |
| PT (1) | PT1144459E (ja) |
| RU (1) | RU2230752C2 (ja) |
| TR (1) | TR200101324T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000027887A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200103799B (ja) |
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| ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
| US6307487B1 (en) | 1998-09-23 | 2001-10-23 | Digital Fountain, Inc. | Information additive code generator and decoder for communication systems |
| US7068729B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-06-27 | Digital Fountain, Inc. | Multi-stage code generator and decoder for communication systems |
| IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
| JP4790911B2 (ja) | 1999-01-13 | 2011-10-12 | アルケミア オンコロジー ピーティワイ リミテッド | 薬物の効力を増強するための組成物および方法 |
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