HU229668B1 - Cross-linked hyaluronic acids, uses thereof and biological substances containing them - Google Patents

Cross-linked hyaluronic acids, uses thereof and biological substances containing them Download PDF

Info

Publication number
HU229668B1
HU229668B1 HU0104296A HUP0104296A HU229668B1 HU 229668 B1 HU229668 B1 HU 229668B1 HU 0104296 A HU0104296 A HU 0104296A HU P0104296 A HUP0104296 A HU P0104296A HU 229668 B1 HU229668 B1 HU 229668B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
crosslinked
cross
acid
acids
acids according
Prior art date
Application number
HU0104296A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolando Barbucci
Roberto Rapuoli
Original Assignee
Sigmar Italia S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11381033&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229668(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sigmar Italia S P A filed Critical Sigmar Italia S P A
Publication of HUP0104296A2 publication Critical patent/HUP0104296A2/hu
Publication of HUP0104296A3 publication Critical patent/HUP0104296A3/hu
Publication of HU229668B1 publication Critical patent/HU229668B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin

Description

TÉWÁtXWOTT WfAW&ÖNSAVAX, ALKALMAZÁSUK VALAMINT L WGYÖLOTOT TARTALMAZÓ BIOLÓGIAI ANYAGOK
AflMte. feófedfe
A tsláksfey tétfcáféskM» fesd wfen desfefeefefeetl vagy sfe&téM Wteamvata, e ^felietek dbléfelfe síbstess vagy gyfefesadfe fefes kfemdfel afelett sóim, femfe sfeéefefefel, így részek bekkel és vassal kikottkl: kseepiezsfe vosatkozlk.
A ifefefe ifeys ézfedfe a fed, téfekfefe hifemsavfe sóik és tespteik alkalmazása § gyógytaat, gyfe-ezefezet és ktmfefe ipsr fedetfe tefedlb a fed vegydfciekN tMteé feléfei asysysk.
Hbfeowv olya» glfeksfeafefefe amely fe-O) fekozkifetésekkel ébwkspssmh, D-gltommav és N-seeífeMsda8tk5fe<-imtattddoOfesfedTfefeU fefesfeekfe álló dfeadfed* egységeket kfetesz.
A mssésaetes laatamav egyessas láncé, iésdfeslléstdi mentes s:sfeezetik ofefefefeege; eredetétéi és s kivonási efeásdd Bfeéfe m SÖ iXXfe fe) BBS femfefee w, vagy fed asrt malmiadé érték b fest
Hhtaw jefe w magasabb mstáö élbfe bakó fefefebfet kfesgdfeéfet és ««tóte, valamkd bfetyts fefeétfexfem,
OlSsifed mfekfetbmfei ferfefebfe«fet ivtteó («W fesfefeásö festők, kitfebBzB vkfefemttfes kdnjífesfei gélek, femsfe Simák vagy smolfefe óskjéfet feS) késziönényste a fen» mán fefefezadm és fefefelm fetfeszask fedek fefe feled folyadék hfefefelfere, stéfei tapadást feíó aafesfe mmo&via feyedssfefe, mesterséges kfetyfea, m vfe szöveti feyfeHfeé fesfetd awkéat (fedek fedd: esofesfek ategddepefeél és ezt követé meszesedé» ofe eaootszegtsm.sek képzésére sfegfe sajfe kifed mátrixként; kéfezBved sejtek safeebpedését kdsfefe kfefevst és dér képzése sotán), égések tesfefem vagy fefefeí sebészetem haszsos mernem fe eldóddlfeítz. használt feyfe kési, fekomfesfes éérntétisek bevonataként, szabályozott feakfey^g-lefefe fefedfekfes gyfeyészati hatóanyagok dofezBjekéot
A dfeyfeyámkbso és a tematika lefessen - teklnletlei a vlsfefetsztfes és fesatfe fefexfekfe m, felfesti: a nagyfekó felfest Bamfefetőséfe » a fed késfefeyek dzemdfeatk kiskátéié kefe ké* szítméayek abpastyagakáet és gyögydsmbsebétei kezelés sorsó dsssfeií behatóid efedzkérb („fe&fefe kánt”) agyaitok
A fefezetee, egyenes btfe ddfesnsssv kfefesfeét a fed eéfekss awstban kfewfes eozisefekses matemk, igy hbfew&t, g&kfedfe és gbfemkfe éfet b vfe ifedfefeó gy» fetfefe. mfek .fefefeéfet eadkkaa inobfekatdtsatge, és ískosédé fefekfes matek vlfefessssdkes kdfefesfed és sfefetsssfe^ 4 végfe készfeéstyek és eszteők fbtfcai ifejfefefe (mecbaAd fefelsfek regfemseife és tbramésetsk
B nehézség mefefeska - Bleg a kfefefevsk alkfewm dfefedfe és aa fefevfes ntgfewsfeb nak fedését sam efe tartva - jssvsfelfe kémiailag módostól hmtómsavak alkalmazását dfefeééfe
Ismertettek térháióshást potiíunkeienálís epoxidokkal (US 4 716 224, US 4 772 419 és US 4 7?δ 154), pdlaikohölokkai (US 4 957 744), divinilszulfomal (US 4 582 865, US 4 ŐÖS 601 és US 4 636 524), aldehidekkel (US 4713 448), US S 128 326 és US 4 582 568), bíszkarboditódekkel (US 5 356 883) és poliksrbonsavakfcaí (EP-A-738 312).
A fenti térhálósított hialuronsavakat biológiai anyagokként használják nnplantátnmok, protézisek és gyógyászati eszközök, céljára, gyógyászati készítményekben szabályozott hteóany&g-leadásd mátrixként, valamint sefegyógyító, t&paáásgátlő anyagként és kötszerként.
Nem térhálósított hiateoas&v szulfátálását általánosságban ismerteti az US 5 Öl 3 724 dokümenöan, főleg írombóziseiienes és koagulálásgátió szerekként történő használathoz, heparínök, hepsrúnok és dermatánok szültalálására vonatkozóan,
Hialaronsav (HY) hemiszukeinilezési «akcióját a szákirodafom nem ismerteit, ilyen típusú funkcionál izálást tárgyai az EP-B-260 574 dokumentum, amelyben szűkein! iezett kollagént és kitozánt tartalmasó kompozit biológiát anyagokat igényelnek,
Karboxialkiiceiiulóz térhálósítása di- vagy poliamínokkai nedvszívó, anyagok előállítására ismert, amelynek során melegítés közben alkalmazott térhálósítószer HY (BP-A-566- 31 §), Ilyen típusú termékek előállításához szükséges ipari léptékű termeléshez ez az eljárás gazdaságosnak és alkalmasnak tűnik.
Az EP-A-462 426 doknmentom perforált, biológiailag összeférhető membránokat és ezek alkalmazását ismerteti mesterséges bőrként. E membránok lehetséges anyagaiként főleg díamínokk&l és híaluronsavval térhálósított kollagént neveznek, sneg.
A.tiÉé|ínÉ?ybsszeíógkj|ása
Megállapítottuk, hogy HY alkalmasan aktiválí karboxilcsoportjainak poliamínnal lefolytatott reakciójával előállítható áj,, térhálósított luaíuronsavak, valamint sóik és alkalmas szerves vagy szervetlen kationokkal képzett komplexeik gyógyászati és kozmetikai alkalmazások céljára előnyös íizikokénhai és biológiai tulajdonságokat matatnak.
A találmány szerinti vegyüietek fö fízíkokérmai és biokémiai tulajdonságai a következők: nagy biológiai ősszeférhetöség, enzhualikus lebontással szemben nagy allénál lóképesség - főleg szulfatáiás után; nagy vízelnyelési képesség, a íérháiőshas fokától, valamint a szalfaíáiás és/vagy hetniszukcittilezés tokától függő viszkoclasztíkns tulajdonságok kialakulásával;
fönslonokkal, igy cink- vagy rézionokfcal kelátképzés lehetősége; az ilyen származékok stabilitása nagyon nagy.
Az új vegyüietek biológiai viselkedése új és meglepő. Ismert, hogy giökőzamSnoglSkánok, igy heparln, dermatán-szulfát, kondroítin és természetes hi&loronssv szulfatálása (vagy íúiszuifatálása) fokozza azok koagalálásgátíó tulajdonságait (Xa és Ha faktorok gátlása és/vagy arányuk megváltoztatása) a kiindulási anyaghoz viszonyítva (US 5 Öi3 724).
A találmány szerinti vegyüietek sznifatált állapotban csekély keaguiálásgáiló hatást mutatnak, míg teljesen meglepő módon vérlemezkék aktiválása és aggregálódása elmarad - fspsdásgáfló hatásosságként Ismert módszerrel viselkedési stressznek alávetett nyulakban megvalósított P.R.P. modell szerint mérve [Afeslract ít 15 - International Conference on Ádvances in Biomateriate and Tissue Engineeríng, 1998. június 14-19. Capri,
ITj. E tulajdonság - amely a természetes Wbronsav és észterszármazéka! esetés teljesen hiányzik - a találmány szermti (különböző térháSősiíási fokú) térhálósított hialuronsav és a megfelelő szulfáíészíerek esetén egyaránt fellép,
A gyógyászatban eddig alkalmazott egyetlen poibner anyag-sem mutat hasonló tulajdonságokat.
A fentiek alapján a találmány ój térhálósított hiaiuronsavakra vonatkozik, amelyeket természetes, egyenes láncó hialuronsav kiómtedlpiridilium-j&dtdáal aktíváit karboxilcsoportjainak egy poliaminnal, különösen egyenes láncé nlkií-áltanlnnal, extrakdós vagy blownteöfcus eljárással lefolytatott reakciójában állíthatunk elő.
Az egyik előnyös kiviteli alak szerint & találmány szerinti térhálósított hiaiuronsavat szulfaíálásl és hemtszako fedezési eljárásban tovább kezeljük, A kapott termékek és sóik vagy komplexeik teljesen új tulajdonságokat (így duzzadást, a gélen belüli vízsnozgékonyságot, endoteliális sejtekre vonatkozó kemotaktikus hatást, víszkoelaszüktis tulajdonságokat) mutatnak,
A fenti észterezésí eljárásokat ismert módon folytatjuk le (6,5-S pH-jö homogén vagy heterogén fázisban piridito'SCK; klórszulfonsav és borostyánkösav-anhidrsd reagenseket használva).
Kollagén hemíszukclnifezési eljárására változatok s szakirodalomból Ismertek (WÖ 88/10123 és US 4 493 829).
A találmány értelmében térhálós iíőszerként alkalmazandó poharam előnyösen Ri-biH-A-NH-Ra általános képletű drámán, amely képletben
A jelentése 2-19 szénatomos, előnyöse» 2-ő szénatomos egyenes vagy elágazó alkilénláne, amely adott esetben hidroxil, katboxii-, alkoxi- és winocsoport és balogénatom közül választott helyettesítővel helyettes iteti;
[(CIKk-O-CCHa),,],,, általános képletű polioxialkílést lánc, amely képletben n értéke 2 vagy 3, és m értéke 2-től 19-ig terjedő egész szám; 5-7 szénatomos cikloaikllcsöport; aril- vagy beteroariicsopork előnyösen 1,4- vagy 1,3-as helyzetben kétszeresen helyettesített benzol; és
Kx és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l-δ szénatomos alkilcsoport, fend- vagy henzdcsoport. Előnyösek olyan térhálósított hialuronsavak, ahol A jelentése 2-6 szénatomos alkilénláne vagy [(CHj)s-G-(CB2)4ís általános képletű polioxialkllétilánc. R; és Rj. jelentése előnyösen hidrogénatom.
A poiiamini hlaíuronsavval vagy sóival reagáltatjuk, amelyfekjnek karboxilcsoporijait előzőleg aktíváitok.
Az aktiválást lefolytathatjuk hagyományos eljárásokkal, így előnyöm a peptidszsmézisben smidkőtés kialakítására vízmentes aprotikus oldószerben szokásosan használt eljárással klórntefilpirtdriium-jodídof alkalmazva; ezzel az aktivátorraí kapjuk a legjobb kitermelést és a térhálésitáxl lók tekintetében a legnagyobb reprodukálhatóságot.
A hialuronsavből előnyösen lipoftl kationnak így ietraaikilammónium vagy egyéb lipofii szerves bázis alkalmazásával képzünk sót, amely kation a poláros aprotikus oldószerben, így dímedlfonstamtdbsn vagy tetrabídroferánban alkalmas oldhatóságot eredményez.
ÍW/-.7W 3Ü/7£
Szervetlen sók, így nátriummal képzett sók átalakítását alkalmas szerves kationokkal képzett sókká lefolytathatják tsawt ioneserélésí eljárásokkal homogén fázisban vagy a savkomponens kicsapásával, amit viszszanyerése és a kívánt szerves bázissal lefolytatott sóképzés kővek
A k&rboxilcsoportek aktiválási reakcióját szokásosan homogén fázisban és vízmentes, poláros aprotikus oldószerben folytatjuk le,
A térhálósító poliamint az aktivált észter oldatához ugyanazon vízmentes oldószerben .adjuk hozzá, ennek során a hőmérsékletet 0-30 ®C értéken tartjuk. A reakcióidő - alkalmas bázisok, lg>‘ trietil-amin jelenlététől ftlggóen - az 1-12 óra tartományban van.
A kívánt végterméket általában ágy nyerjük ki, hogy csökkentett nyomás alatt a reakciöelegyhez egy eltérő oldószert adunk, majd az elegyet hagyományos módon dolgozzak tel.
A térhálösitásí fok széles határok között lehet, értékét a karboxílcsoportot aktiváló szer mennyiségének változtatása htján szabályozhatjuk, minthogy az aktiválási és térhálósitási reakció gyakorlatilag kvantitatív.
Ennek következtében a kívánt térhálósiíáxi fok (C.L.D, - a térhálósitásfean részt vevő karboxílcseportok %-batt megadott mennyisége) pontosan reprodukálható, amint azt NMR vizsgálati adatok mutatják. Az azonos műveleti körülmények között kapott végtermék ezért állandó jellemzőket mutat.
A kiindulási hialuronsav lehet bármilyen SööO-8 ÓÖO ÖÖÖ, előnyösen 10 ÖÖÖ - 2Ö0 ÖÖÖ molekulatömegé hiaítirorsssv, amelyet hagyományos forrásokból nyeritek ki, vagy a 5ö-eproeoect« csoportba tartozó vágyegyéb, géntechnológiai ütőn előállított törzsek mikroorganizmusainak fermentációjával kapunk,
A találmány szerinti térhálósított hialtsronsavat alkalmas reagenssel, előnyösen íormamsdbas lévő pirídin/kén-trtoxíd komplexszel szaifatálbatjuk.
A reakciót heterogén fázisban Ö-1Ö °C hómérsékleten folytatjuk le, a reakcióidő a 0,5-6 óra tartományban van,
A szulfatálás elérhető foka széles határok között lehet, értékét a reakc ióidő és a reákcióhőmérséklet változtatásával szabályozhatjuk,
A szulftUáiás foka (szulfátcsoporí ekvivalensig alakban definiálva) 0,5 térhálösitásí fok esetén általában 1 χ lö'6 és 6 x. W*' ekvivalens/g között lehet, névleges értéke előnyösen 2 χ 1Ö” ekvivalens/g.
Á találmány szerinti térhálósított hialuronsavat kezelhetjük ismert körülmények között lefolytatott heralszukcimlszési reakcióban is (vizes heterogén fázisban intenzív keverés közben egymást követő részletekben szilárd borostyánkősav-anhidridet adagolva 1:1-1:5 tömegarányban, miközben a pH értékét lúgos kéndtatású anyagokkal a 7-8,5 tartományban tartjuk 5-38 ’C hőmérsékleten). A hemiszokeinllezés foka széles határok között változhat a következő paraméterektől ihgg&en: reakcióidő és reakcióhőmérséklet; a íőbbfázisá rendszer keverési sebessége és a szilárd horosíyánkősav-anhldrid adagolási sebessége. A fenti paramétereket állandó értéken tartva a reakció reprodukálható terméket eredményez. A találmány szerinti térhálósított, adott esetben szulfotált vagy Isemiszukcmílezetí hiainronsavsk fémionokkal igy tóz-, cink- és vasionokkal komplexeket képezhetnek, £ komplexek könnyen eiőáillthatók oly módon, hogy a hialoroosavszármazékot vizben oldjuk vagy teljes duzzadásig diszpergáljuk, majd keverés közben - előnyösen szobahőmérsékleten - réz, cink vagy vas vagy szerves vagy szervetlen sójának [amely többek között lehel CuCb, ZnÜU vagy Fe2(SO*h3 tömény oldatát adjuk hozzá: a keverést 12-24 órán át folytatjuk, a komplexet cenírifugálással vagy oldószercserét -{így elásol vagy
57MÓA? fW£ acetan hozzáadását) követő kicsapással vagy csökkentett nyomáson végzett feepáríással nyerjük ki, és a kinyert nyers termékei az ionok feleslegének eltávolítására desztillált vízzel alaposan mossuk,
A komplexeket ezután líodlízáljuk.
A fémiontartalom függ az alkalmazott műveleti körülményektől, így a pol imernek az ionhoz viszonyított íuólarányától, az oldat koncentrációjától és pH-jától, a reakcióidőtől és különösen a térhálósítási foktól. Maximális értékét akkor érheti el, ha a térhálositásban részt nem vett diszacharídegységre 1 fémion jut
A találmány egyik jelentős előnye abban a lehetőségben van, hogy a térhálósításí fok és/vagy szulfetóiásí vagy szokeinllezési fok alkalmas változtatásával sokféle alakú, kölööböző tolajdouságokkal (így vsszköelaszticitással, fémiontartafommal, hídrogélképző képességgel, fűmmé vagy szivaccsá formálhafősággal, mechanikai tulajdonsággal) jellemzett hialüronsavszármazékok állíthatók elő.
Ez a körülmény lehetővé teszi a találmány szerinti hishíronsavszármazekok alkalmazását számos gyógyászati és gyógyszerészeti területen, a humán és állatgyógyászatban - a következők szerint:
1) esont-izdletí gyulladás kezelésére az izületi folyadék Ízületben! helyettesitőjeként;
2) szemsebészetíel kapcsolatos mellékhatások és kóros állapotok kezelésében csarnokvíz helyettesítésére:
3) száraz szem kezelésére alkalmas mesterséges könny formálások alapanyagaként;
4) gyógyszerek (így gyulbdásgátlók, antibiotikumok, β-adrersergiás agonisták és antagonísták, aidöz reduktázt gátló anyagok, mitesszert gátló anyagok, allergia ellesi hatóanyagok, hajhullást gátló anyagok, daganatellenes szerek, zöldhályog elleni szerek, viszkeíéses bőrbántalotn elleni szerek, pikkelysömör elleni szerek, faggyötűltermelésí gátló szerek, fekély elleni szerek, vírusellenes szerek és növekedési faktorok) szabályozott, hatóanyag-leadású mátrixaként a találmány szerinti vegyitietekből kapott hídrogélekbe a hatóanyagok egyszerűen beburkolhatok. A bcburkolásos eljáráson kívül a gyógyászati hatóanyagok kovalens kötéssel kapcsolhatók a hiaforonsav-mardxekhoz, ehhez alkalmazható:
a) a poliaminokkal lefolytatott térhálósírásban részt nem vett kafooxílcsopert észíerezése vagy amidálása - ha a gyógyászati hatóanyag alkohol vagy amin; vagy
b) a híalaronsavszármtízéfeök szabad hidroxilcsöpörtjainak észíerezése - ha a gyógyászati hatóanyag szabad karboxl lesoportokat tartalmaz.
A fenti a) szerinti termékek etóárti'tásához alkalmazható a karboxl lesöpörtök ugyanazon aktiválási módszere, amelyet a leírás előző része ismertet - gondoson vizmemesített közegben vagy átészíerezés útján lefolytatva.
5) Különböző vastagságú, gázok számára többé vagy kevésbé átjárható filmek, szivacsok alakjában sebvagy böífekéíygyógyitó eszközök előállítására. Az ilyen eszközök előnyösen alkalmas hatóanyagokat, így antibiotikumokat, sebgyögyitó faktorokat tartalmaznak. E készítmények hámsejtek, keratinocíiák tenyészetében is hasznosak,
ó) Valamennyi alkalmazáshoz, amelyekhez ismert híaluronsavak alkalmazását már javasolták, ezek többek között; érrendszeri protézisek (véredények tapadásgátió bevonata, mesterséges szívbillentyűk); biohibrid szervek (mesterséges hasnyálmirigy, máj); szemészeti fersnékek (lenesehelyetfesltők, kontaktlencsék); fülészeti termékek; hasüreg!, nőgyógyászati, plasztikai, ortopéd, ideggyógyászati, szemészeti, mellkasi, fül-orr-gégészeti sebészetben; alkalmazott tapadásmentes ímplsníátumok, gyógyászati eszköFQ/TF zök, így rögzltőherenászések, katéterek és kanülők előállításához szilárd vagy félszilárd vagy formába önthető alakos készítmények.
A térhálósított hialuronssv ás az abból előállított biológiai anyagok alkalmazását többek között a kővetkező dokumentumok ismertetik; WO 97/39788, WO 97/22629, WO 97/18244, WO 97/7833, EP 763 754,
EP 7.18 312, WO 96/40005, WÖ 96/33751, US 5 5.32 221, WO 95/í 165 és EP32Ö 164.
A találmány szerinti térhálósított hiabrrosisavak alkalmazása különösen fontos a kozmetikai rendeltetésű bőrgyógyászatban, Így hiárstáiöszerekként, különféle kozmetofőgtat formálások, injektálható töltőanyagok alapanyagként.
A találmány szerinti térhálósított hisluroasavszármazékokból kapott formált termékek sterilizálási eljárásokkal (igy' 1:2Ö ’'C hőmérsékletre történő hevítéssel vagy etilén-oxiddal végzett kezeléssel) sterllizálbstők a technológiai tulajdonságok megváltozása nélkül, amely körülmény a találmány által biztosított további előny.
A találmányt a továbbiakban példákon keresztül részletesebben ismertetjük.
(Diszaeharidegységre vonatkoztatott) 1 mmol híaluronsav-náhlumsót TBA-sóvá alakítónk a következők közül választott egyik eljárás szerint;
a) nátriam-hialuronát 1 tőmeg% koncentrációjú vizes oldatát l-f formájává alakítjuk (Amberlite IR 120 kereskedelmi «evő) H* formájú, erősen savas kationcserélő gyantát használva; a kapott oldatot Ö,5 tőmeg% koncentrációjú TSÁ-ÖH oldattal 9 névleges pH-értékre állítjuk be;
b) nábjam-hiahírofiáí I tömeg% koncwöácíőjó vizes oldatát TBA-sooldat formájába alakítjuk (Amberlite IRC 50 kereskedelmi nevű) T8Á+ forntájú, gyengén savas katloneserélő gy antát használva.
A kapott oldatot mindkét esetben iiofslízáljuk. A TBA-sót nitrogénahnoszl'éra alatt, 15 ml vízmentes DMF-hen oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten, 2 ml vízmentes DMF-ben oldott 0,02 g klórmetilpíridllmm-joáidöt adunk cseppenként a tárolt TBA-sóoidathoz.
A reakeiőetegyhez 0,1 ml trieíil-ammt, majd cseppenként 2 ml vízmentes OMF-ben oldott (6,88 g/étn3 sűrűségű) 1,3-diaminopropánt adunk cseppenként (az aktivált karboxllesoportoknak a térháló kialakításának megkönnyítésére nagy feleslegben). A hozzáadást követően a reakcióelegyet legalább 30 percen keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson eltávoiíguk az oldószert, a maradékot DMF-fol felvesszük, amelyet ezután désztilláeiőval eltávolítunk; a maradékot eiannlkd, etanol-víz elegyével és végül vízzel mossuk.
A terméket ezután höíilizáljuk, és a maradékot vizsgálatnak vetjük alá.
IR-spektmm (hím, cm’): 1636 <~CO-NH-); 174Ö (políszacharid -COOH); 3200 (-NH-),
SD (szobahőmérsékleten, 15 perces vizes duzzasztást követőem gravimetriás módszerrel, SD^(WrWdyW4 x íőö képlet alapján meghatározva, ahol Ws jelentése hidratált gelfomeg, Wti jelentése száraz géhömeg): 31 000,
Térhálósítási tok: 0,1)5 (a kezdetben rendelkezésre álló tórhuxilcsoportok 5%-a képez térhálói).
2, példa
Az I, példában ismertetett eljárás és körülmények szerint ugyanolyan hlahrortsavat és ugyanolyan aktivátort, de az 1,3-dlamínopropán helyett kS-dismmohexáüí használva 0,05 térhálósítási fotó térhálósított Maluronsavat állítunk elő.
IR-spektrum (film, cm'1}: 1630 (~CO--NH-i; 1740 (pollszaeharid-COOH); 32Ö0 (-NH-)·
WMÖZJ FO/TE
Az 1. példában ismertetett eljárás és .körülmények szerisí ugyanolyan aktiváiort, de az. l,3-díaosinopropán helyett tO.CF-biszC'S-atttinopropiOFEöSOí) térhálösítószcrt használva 0,85 tőrhálósítási fokú térhálósított isaluíöíissvaí állítunk elő,
IR-spekírum. (film, cm'1): 1636 Í-CQ--NH-): 1748 (poliszacharid -OOOHk .3209
SD: 31 000.
Keverés közben 0,6 g (dtszseharid egységre vonatkoztatva I mmol) hlakttonsav-tribttlilanimónbunsóí oldunk 30 ml DMF-ben rsitrogénatínoszféra alatt. A Ö °C hőmérsékleten tartott oldathoz 2 ml DMF-ben oldott •0,08 g (3,5 χ 104 mól)· klőrtnetilplridilium-jodidot adunk eseppenként, keverés közben, a névleges HY-TBA:CMP3 móíatány 3:1.
pere elteltével az oldathoz 2 ml (0,024 mól) 1,3-diaminopropánt, majd közvetlenül ezt kővetően 0,5 rol triefil-antiní adunk, A képződött kocsonyás csapadékot vízben duzzasztjuk és etanollal újra mossuk,
Liotlbzálásí kővetően a végterméket pásztázó elektronmikroszkóppal vizsgáljuk, a felszín szabálytalan mintázatot mutat, sima és szivacsos zónák váltakoznak.
A minta iérhálósitáss foka 0,3 (a kezdetben rendelkezésre álló karboxilesöpörtök 38%-a képez térhálót).
IR-spektrntn (film, cm’5):. 1749 (-CQOH);· 5630 (~CÖ~MH~); ló 10 t-COO~k 1560 (-CO-NH-i.
Keverés közben 0,6 g (díszacharid egységre vonatkoztatva 1 mmol) hialnronssv-tributilámmónlamsőt (HY-TBA) 30 nd DMF-ben nitrogénatnwszféra alatt oldunk. A Ö -’C hőmérsékleten tartott okbthrsz 2 ml DMFben oldott 9,15 g (6 x 18* mól) klórmetilpiridílium-jodídot (CMF1) adnak eseppenként, a HY-TBA:CMPÍ mólarásy 3:1.28 perc elteltével az oldathoz 2 ml (0,02.4 mól) 1,3-dlamínopropánt adunk.
Ezt követően az oldathoz 8,5 ml ttíetil-amint adunk.
A képződött kocsonyás csapadekot DMF-fel alaposan mossak.
A BMF «(párologtatását kővetően a terméket vízben duzzasztjuk és a Honlizálás előtt etanoiíal mossuk.
A kapott termék térbálósítási foka Ö.5. pásztázó elektronmikroszkóppal vizsgálva a termék szemcsés megjelenésé» melyet nagy hálók határolnak. Nagyobb nagyításban a két morfológia azonosnak mutatkozik, és néhány pm átmérojö, kör alakú kídomborodásí mutat.
IR~speteum (film, cm'*): 1740 (-WOH); 1630 (~CO~NH-~); lő 10 (~COÖ'>; 1568 (-CO-NO·)
A géleket PBS-hen íinzzasztásnak vetjük alá, és meghatározzuk a maximális duzzadókápesssget.
SD--23 588.
NMR:::(I3C; ppm): 29,3 és 39,8 (-EFR-Clb-Cl^j- propán-öíamín lánc); 172,5 HC=<»-'NH-CH2-CHrCHHA reológlai tulajdonságokat 23^8,1 ’C hőmérsékleten Bohlrn VOR Rheometer típusú reométerrel határozzuk meg, amely azt mutatja, bőgj·' a két vizsgáit (10 és 29 mg/l) koncentrációnál megegyező <3’ dinamikus rugalmassági modulus (188 Pa 18 Hz-nel) mindig nagyobb, mint a viszkózus dinamikus modulus (G” 40 Pa. 18 Hz-nól 29 mg/l koncentrációnál és 20 Pa 18 Rz-nél 10 mg/l koncentrációnál).
9439/-4823 FOT£
6-9. példa
A korábbi példákban Ismertetett módszerek, alapján, 0,6 g (l mmol) bialaroasav-tribotilaimnóafomsóból kiindulva előállított térhálós hiaiuíOnsav-származékok jeiienszóit az í . táblázatban Foglaljuk Össze. Az. előállított származékoknak a kővetkező tulajdonságaik varrnak:
Ϊ, táblázsst
komponens: jellemző példa
6. 7, 8. 9,
íérhálösí- tószer (mól) 1,3-propán-dtamin (0,024) O,C>’~l-bisz{2-di- amínopropi;)- FE65Ö0 (0,022) O,,O’-bi$z(2- -antfeopropH)- PEG800 (0,022) 1 .á-diaminohexáís (0,023)
CMFd mennyisége, g (m«5) 0,6 (1,2 x Í03) 0,15 (6 x wA 0,15 (6 x bn 0,15 (6 χ 10~!)
térfsátósítási fok 100% 50% 5Ö% 50%
SD 13 200 9O0Ö ő 100 8O00
NMR (13C) (ppm) 29,3 39,8 (~CHr -Qíb-C 1! y-pro- pán-d iamín lánc); 172,5 [~(<>0}-'NH- -CHrCHrOírj 169,40 (-CO-MH- térháló); 74,04/76,80/ /83,17/80,4! (CH2-téíhátókar)
FR-spektrum (film. mfo'*) 1630 (-CO-NH-); 156Ö (-CO-NH-); 1740 (-COÖH); 163Ö <-CO-b®-3; 16I0(-COO7; 1560 (-CO-NH-);
SEM homogén, hullámos morfológia sima területek és bálok váltakoznak, néhány gm-es cirkuláris kidoíuborodá- sok morfológiailag két különböző zóna, az egyik hullámos, a másik iyufeszerü szerkezetű sima Felület néhány gm-es kidomhoro- dósokkal
SS% térfeálösításl tokba o térhálósított bialuronsav szál fatálisa
Az. 5. példa szerint előállított származékot 5 ml DMF-fees erős keverés közben, Bitrogénatmossáéra alatt diszpergáljuk.
Az oldathoz 0 X hőmérsékleten hozzáadjuk 1 g SÖ.gpíridin DMF-bea készült oldatát, és az oldatot 3 érán keresztül keverjük, .A reakciót (feleslegben, 50 ml) víz hozzáadással megállítjuk, és-0,1 moJ/dm3 koncenírációjá ísátriutn-bidroxídda! 9 pH-értéket élitek be.
94391-4023 FO/T£ .9
A terméket etanollal es vízzel alaposan mossuk, majd liorílizáíjnk.
Az 18 spektrum azt mutatja, hogy a kiindulási terméksávok mellett 1260 cm**' hullámszámnál egy csücs van, 1Ö25 cm'! hultámszámnát egy erősebb sáv van.
A gél PBS-ben 33 000 SD értékig duzzad. Nagyfelbontású 13C NMR-spektrum vízben, 37 ’C hőmérsékleten a 2. táblázatban Ismerteteti jeleket mutatja. 29,3 és 38,-8 ppm-néi (~Cllr), valamint 172,5 ppm-néi (CONH) az NMR jelek Intenzitása megerősíti az 50% névleges térhálósitási fokot.
A Teológiai tulajdonságokat Cí’ dfeamikas rugalmassági modulussal. jellemezzük [értéke 10 Hz-en 2500 Pa <20 mg), illetve 1ÖÖÖ Pa (IÖ mg), amely mindig nagyobb a G” viszkózus dinamikus modulusnál (értéke 10 Hz-ett Ő00 Pa (20 mg), 150 Pá (iö mg), és amely sokkal nagyobb a megfelelő, nem szulfatált hlaiuronsavval meghatározott értékeknél (SÖ% térhálósstási foknál 13, 5. példa), E vegyidéinek nagyobb (ől*5 másodperc) trombinideje (TT) van, mint a (!4,Ö másodperc trombinidejn) eliepórzővegy'ülotnek és a megfelelő, nem térhálós (14,ó másodperc írombmldejü) vegyidéinek,
A vegyület stresszel nyalat használó PRP vizsgálatban is aktív.
.2. táblázat - 13C kémiai eltolódások
C-l C-2: C-3 C-4 C-5 j x-OO y-CH:<
503,5 57,3 85,4 '75,3 78,7 1 178,0 25,3 ppm
c-v C-2’ C-3’ C-4' C-5' ( ő-C-0
105,9 75,2 76,4 82,8 78,6 | 576,2 i ppm
1-CH2 2-CH2 3-CH2 ő’-€ O térhálósító 1
39,8 29,3 39,§ 1 172,5 ppm
Áz ismertetett metodikát használva a 7., 8. és 9. példának megfelelően, 50% térhálősttásí fokban térhálósított termékek szulfetált származékait állítjuk élő.
Az 5. és a IÖ·. példa szerinti termékek és a. szulfátéit származékok kolorimetriás jellemzőit a 3. táblázatban ismertetjük,
A táblázatban a következő jelöléseket használjuk;
* hialuronsav
AHafJ/gj; víz párolgási entalpíája
Ai'lb p/gj; termikus degradáeiós folyamat entalpiája
Tg {‘Cl: üvegesedéit hőmérséklet
Wí% víz; AHa alapján a %-os víztartalom ίο
3. táblám
(50% térhálósítási fokban) térhálósított polimer AHap/gj -¾ rq ÁHb tel tea víz
térhálós hite*-1,3 (5. példa) 270 Si 42 12
Iteteós hlal*S-l,3 (íö. példa) 357 Ó4 53 16
térhálós bíal*~l,6 (9. példa) 327 64 53 lö
térhálós hiteteké 4Ó5 64 Ö5 20
5 teste hite*~P5ÖÖ -2NHj (10, példa) 239 45 72 lő
Ó térhálós hlal*S~P5ÖÖ'-2N% 384 Ő9 1Í3 ló
7 térhálós Μ4Μ4(Χ)·2ΝΗί (11. példa) 1.70 73 30 10
k térhálós hÍaÍ*S4>3ÖÖ'2NHs 2ÖÓ 76 52 1Ö
hialMTBA 104 - 130 s
n. példa
Ca, 2a és Fe komplexeinek előállítása
Réz(H}-kiorid desztillált vízbe» készítek 200 ml koncentrált oldatához szoWhÖmérsékíete keverés 'közben 10Ö mg 5. példa szerinti líofilbált gélt adunk. A szeszpenxlét 24 óster át keverjük, és a komplexet etanol Imzzáadásával kicsapjak. Centrifogálás után a maradékot. az ionok feleslegének eltávolítására több alkalommal vízzel és etanollai mossuk.
A végül kapott kékeszöld színá géb hofiitejnk ás elemeztük.
Ugyanezen eljárást fblyteíjok te ZnClj és FeCfe sókat: használva,
A lefolytatott (EDAX poterográfiás, 0,1 mohi HCl-eídattal lefolytatott títtálásos és sowabszorpckis) vizsgálatok 0,5 moVdiszaebaridegység tetetem! nmtatoak.

Claims (10)

1. 'Térhálósított htaloronsavak, amelyek klóttnetilpitidtiitan-jodlddai aktivált bíaluronsav karboxxlcsoportjai és egy poliamín reakciójává! állíthatok elő.
2. Az. 1. igénypont szerinti tértetetet híatoonsavak, ahol a poliamía diamin.
3. A 2, igénypont szerinti térhálósított hxalaronsavak, ahol a dtamto általános képlete
R,-NHbA-NK-Rí amely képletben
A jelentése 2« 10 szénatomos, előnyőse® 24 szénatomos egyenes vagy elágazó alkálénláoo, amely adott esetben hidroxii, katboxH-, tetei- és arntnoosoportttd és halogénatommal helyettesített;
KCH;4-O<CH2X^ általános képlsth poíioxfalkiláa lánc, amely képletben n értéke 2 vagy 3, és m értéke 2-től 10-lg terjedő egésx szám; te- vagy heforomileaopstt, előnyösen 1 A- vagy U3«helyzeíbe» teízeswn helyettesített benzol; és ,, . * *'♦<»* «·«»♦ Φ > | ** * * * * X « * * * x A χ χ x««
XX «X X X **AX xx#x « x *** ΦΧ XX X χ χ XX
Rs és R2 jelentése to» vagy eltérő, mégpedig isltirogérsitístt, i-6 széaatemös aikllssoptstt, fenik vagy bonzlfesoport,
4, A 3. igénypont szerinti térhálósított hiaferonsavak, ahet A jofentése z-é szénatomos egyenes siklléáléno vagy
KCfhWXöRXJ,,; általános képletá lánc, amely képletet n értéke 2, és m ériéke 2-tői 18~íg terjedő egész szánt
5. Az M. Igénypontok bármelyike saemti térhálósított híatewavak, ahol a hldrosliosoportok szántóitok vagy hembsukemiíizettek.
6. Az előző Igénypontok bármelylka szerinti fefeáiésitoft hislumnsavak gél fesmóbatt·
7. Az előző igénypontok bátsnelyiko szerinti térhálósított kíststtronaavak szilárd vagy felszlláná fixmábán,
8. Ax 1-7. igénypontok bármelyike szotintl soonékok cinkkel, rézzel vtsgy vassal képzett komplexei.
9. A á, vagy §. igénypont szerinti térhéioshoh hidorottsavszártostxéitob alkalmazása Izületi felyaslék vagy osnsttokvlz helyettesítő, azaMlyezeb katóanyag-leadásá gyógyászati készítmény mátrixa, zebgyógyltószer vttgy tapadásgétiő szór előállításéra, lö, A 7. Igénypont szerinti térhálósított hsahtroosav.zzárfoazékok alkalmazása érprotézis, ólohlbríd szervek, séhgyógyltó eszközök, szemészeti és felészétl eszközök, pmtázisek» Itsspistíóstwok és gyógyászati oszkóxök előállítására,
11. Biológiai anyagok, amelyek az 1-8. Igénypontok bánnolylks szerinti térhálósított hialaronsavakat tartalmazzák.
HU0104296A 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids, uses thereof and biological substances containing them HU229668B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002440A IT1303735B1 (it) 1998-11-11 1998-11-11 Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici.
PCT/EP1999/008481 WO2000027887A2 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104296A2 HUP0104296A2 (hu) 2002-03-28
HUP0104296A3 HUP0104296A3 (en) 2003-12-29
HU229668B1 true HU229668B1 (en) 2014-04-28

Family

ID=11381033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104296A HU229668B1 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids, uses thereof and biological substances containing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6831172B1 (hu)
EP (1) EP1144459B2 (hu)
JP (1) JP2002529550A (hu)
KR (1) KR100674177B1 (hu)
CN (1) CN1131241C (hu)
AT (1) ATE225371T1 (hu)
AU (1) AU757102B2 (hu)
BR (1) BR9915235A (hu)
CA (1) CA2350667A1 (hu)
CZ (1) CZ296842B6 (hu)
DE (1) DE69903351T3 (hu)
DK (1) DK1144459T4 (hu)
ES (1) ES2184521T5 (hu)
HK (1) HK1041011B (hu)
HU (1) HU229668B1 (hu)
IL (1) IL143063A0 (hu)
IT (1) IT1303735B1 (hu)
NO (1) NO20012315L (hu)
NZ (1) NZ511306A (hu)
PT (1) PT1144459E (hu)
RU (1) RU2230752C2 (hu)
TR (1) TR200101324T2 (hu)
WO (1) WO2000027887A2 (hu)
ZA (1) ZA200103799B (hu)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITPD980037A1 (it) * 1998-02-25 1999-08-25 Fidia Advanced Biopolymers Srl Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
US7068729B2 (en) 2001-12-21 2006-06-27 Digital Fountain, Inc. Multi-stage code generator and decoder for communication systems
US6307487B1 (en) 1998-09-23 2001-10-23 Digital Fountain, Inc. Information additive code generator and decoder for communication systems
IT1303738B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.
ATE376824T1 (de) 1999-01-13 2007-11-15 Alchemia Oncology Pty Ltd Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln
KR100338179B1 (ko) * 2000-05-08 2002-05-24 김범철 안질환 치료용 약물 전달을 위한 그래프트 중합체 및 그제조방법
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
KR100375299B1 (ko) * 2000-10-10 2003-03-10 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법
US7335383B2 (en) 2001-01-16 2008-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Generation of nitric oxide in vivo from nitrite, nitrate or nitrosothiols endogenous in blood
WO2002056904A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-25 The Regents Of The University Of Michigan Biocatalytic and biomimetic generation of nitric oxide in situ at substrate/blood interfaces
US7128904B2 (en) 2001-01-16 2006-10-31 The Regents Of The University Of Michigan Material containing metal ion ligand complex producing nitric oxide in contact with blood
JP2005505540A (ja) * 2001-08-27 2005-02-24 メディテック　リサーチ　リミテッド 改善された治療プロトコール
US9240810B2 (en) 2002-06-11 2016-01-19 Digital Fountain, Inc. Systems and processes for decoding chain reaction codes through inactivation
KR20040009891A (ko) * 2002-07-26 2004-01-31 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법
EP2348640B1 (en) 2002-10-05 2020-07-15 QUALCOMM Incorporated Systematic encoding of chain reaction codes
AU2003286660A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Essentia Biosystems, Inc. Implantable medical devices using zinc
FR2850282B1 (fr) 2003-01-27 2007-04-06 Jerome Asius Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation
JP4638817B2 (ja) 2003-02-21 2011-02-23 テルモ株式会社 架橋性多糖誘導体、その製造方法、架橋性多糖組成物および医療用処置材
JP2004262777A (ja) * 2003-02-27 2004-09-24 Shiseido Co Ltd アセチル化ヒアルロン酸含有眼用医薬組成物
NZ542494A (en) * 2003-04-04 2009-03-31 Nobil Bio Ricerche Srl Vascular stent
CN101834610B (zh) 2003-10-06 2013-01-30 数字方敦股份有限公司 通过通信信道接收从源发射的数据的方法和装置
JP4511470B2 (ja) * 2003-10-29 2010-07-28 帝人株式会社 ヒアルロン酸化合物、そのハイドロゲルおよび関節軟骨損傷治療用材料
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
EP1743431A4 (en) 2004-05-07 2007-05-02 Digital Fountain Inc SYSTEM FOR DOWNLOADING AND RECORDING AND CONTINUOUS READING OF FILES
ITMI20041373A1 (it) 2004-07-09 2004-10-09 Lima Lto S P A N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido
WO2006028110A1 (ja) * 2004-09-07 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 水溶性ヒアルロン酸修飾物の製造方法
KR101239037B1 (ko) * 2004-11-15 2013-03-04 가부시키가이샤 시세이도 가교 히알루론산 겔의 제조 방법
DK1817347T3 (en) * 2004-11-24 2017-08-14 Albumedix As Process for Crosslinking Hyaluronic Acid with Divinyl Sulfone
KR20070106702A (ko) * 2004-12-30 2007-11-05 노보자임스 바이오폴리머 에이/에스 알파 히드록시산의 중합체와 연결된 히알루론산
ITPD20050056A1 (it) 2005-03-02 2006-09-03 Fidia Farmaceutici Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi
TW200643033A (en) * 2005-03-08 2006-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Conjugate of water-soluble modified hyaluronic acid and glp-1 analogue
US7676735B2 (en) 2005-06-10 2010-03-09 Digital Fountain Inc. Forward error-correcting (FEC) coding and streaming
US8937052B2 (en) 2005-07-27 2015-01-20 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
BRPI0615619A2 (pt) 2005-09-07 2011-05-24 Alchemia Oncology Pty Ltd composições terapêuticas que compreendem hialuronana e anticorpos terapêuticos bem como métodos de tratamento
US7879818B2 (en) * 2005-12-23 2011-02-01 Janos Borbely Hyaluronic acid-based cross-linked nanoparticles
KR100737954B1 (ko) * 2006-01-03 2007-07-13 고려대학교 산학협력단 조직재생을 위한 히알루론산-기초된 주사형 하이드로겔
JP5550834B2 (ja) 2006-02-13 2014-07-16 デジタル ファウンテン， インコーポレイテッド 可変ｆｅｃオーバヘッド及び保護期間を利用したストリーミング及びバッファリング
US9270414B2 (en) 2006-02-21 2016-02-23 Digital Fountain, Inc. Multiple-field based code generator and decoder for communications systems
CN101432311A (zh) * 2006-02-28 2009-05-13 诺维信生物聚合物公司 透明质酸衍生物
US7674781B2 (en) * 2006-04-28 2010-03-09 Heather Sheardown Hyaluronic acid-retaining polymers
US7971129B2 (en) 2006-05-10 2011-06-28 Digital Fountain, Inc. Code generator and decoder for communications systems operating using hybrid codes to allow for multiple efficient users of the communications systems
US9380096B2 (en) 2006-06-09 2016-06-28 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming system for handling low-latency streaming
US9178535B2 (en) 2006-06-09 2015-11-03 Digital Fountain, Inc. Dynamic stream interleaving and sub-stream based delivery
US9432433B2 (en) 2006-06-09 2016-08-30 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming system using signaling or block creation
US9209934B2 (en) 2006-06-09 2015-12-08 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming using cooperative parallel HTTP and forward error correction
US9419749B2 (en) 2009-08-19 2016-08-16 Qualcomm Incorporated Methods and apparatus employing FEC codes with permanent inactivation of symbols for encoding and decoding processes
US9386064B2 (en) 2006-06-09 2016-07-05 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming using URL templates and construction rules
JP2009545637A (ja) * 2006-08-04 2009-12-24 ノボザイムス バイオファーマ デーコー アクティーゼルスカブ 分岐ヒアルロン酸及びその製造方法
US20080070993A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-20 Janos Borbely Additives for cosmetic products and the like
FR2909285A1 (fr) * 2006-12-01 2008-06-06 Anteis Sa "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique"
FR2909560B1 (fr) * 2006-12-06 2012-12-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
JP2008255061A (ja) * 2007-04-06 2008-10-23 Shiseido Co Ltd 可溶性架橋ヒアルロン酸含有眼用組成物
WO2009012367A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Aesthetic Science Composition and method of use for soft tissue augmentation/drug delivery
EP2178908B1 (en) * 2007-08-15 2013-07-10 Metamorefix Peptides and pharmaceutical compositions for treating connective tissue
JP5027305B2 (ja) 2007-09-12 2012-09-19 デジタル ファウンテン， インコーポレイテッド 信頼できる通信を可能にするためのソース識別情報の生成および伝達
AU2009231634B2 (en) 2008-04-04 2014-05-15 University Of Utah Research Foundation Alkylated semi-synthetic glycosaminoglycosan ethers, and methods for making and using thereof
EP2280739B1 (en) * 2008-06-03 2012-07-04 Actamax Surgical Materials LLC A tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions
US8450475B2 (en) 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
WO2010016611A1 (ja) * 2008-08-05 2010-02-11 帝人株式会社 ハイドロゲル
US20100104654A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
FR2938187B1 (fr) * 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
US9281847B2 (en) 2009-02-27 2016-03-08 Qualcomm Incorporated Mobile reception of digital video broadcasting—terrestrial services
US9288010B2 (en) 2009-08-19 2016-03-15 Qualcomm Incorporated Universal file delivery methods for providing unequal error protection and bundled file delivery services
IT1395392B1 (it) * 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
US9917874B2 (en) 2009-09-22 2018-03-13 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming using block partitioning or request controls for improved client-side handling
JP5604072B2 (ja) * 2009-09-28 2014-10-08 テルモ株式会社 活性エステル化多糖およびその製造方法
FR2954945B1 (fr) * 2010-01-04 2012-01-06 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, procede de traitement cosmetique et derive d'acide hyaluronique
US9225961B2 (en) 2010-05-13 2015-12-29 Qualcomm Incorporated Frame packing for asymmetric stereo video
WO2012008722A2 (ko) * 2010-07-12 2012-01-19 신풍제약 주식회사 조직 증강용 충전 조성물
US9596447B2 (en) 2010-07-21 2017-03-14 Qualcomm Incorporated Providing frame packing type information for video coding
US9456015B2 (en) 2010-08-10 2016-09-27 Qualcomm Incorporated Representation groups for network streaming of coded multimedia data
US8958375B2 (en) 2011-02-11 2015-02-17 Qualcomm Incorporated Framing for an improved radio link protocol including FEC
US9270299B2 (en) 2011-02-11 2016-02-23 Qualcomm Incorporated Encoding and decoding using elastic codes with flexible source block mapping
WO2012129461A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 University Of Utah Research Foundation Methods for treating or preventing urological inflammation
RU2477155C2 (ru) * 2011-04-27 2013-03-10 Закрытое акционерное общество "Патент-Фарм" Способ лечения андрогенетической алопеции
US9253233B2 (en) 2011-08-31 2016-02-02 Qualcomm Incorporated Switch signaling methods providing improved switching between representations for adaptive HTTP streaming
US9843844B2 (en) 2011-10-05 2017-12-12 Qualcomm Incorporated Network streaming of media data
CZ303879B6 (cs) * 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
US9294226B2 (en) 2012-03-26 2016-03-22 Qualcomm Incorporated Universal object delivery and template-based file delivery
FR2997014B1 (fr) * 2012-10-24 2015-03-20 Teoxane Composition sterile dermo-injectable
FR3005056B1 (fr) * 2013-04-24 2016-04-01 Ayawane Hydrogel a base de polysaccharides natifs et/ou fonctionnalises, phosphates co-reticules
MX368941B (es) * 2013-06-28 2019-10-22 Galderma Sa Un procedimiento para preparar un producto de ácido hialurónico entrelazado.
US9421198B2 (en) 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
ITUD20130119A1 (it) * 2013-09-12 2015-03-13 Limacorporate Spa Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione
EP3068408A4 (en) * 2013-11-14 2017-09-06 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
WO2015115609A1 (ja) * 2014-01-31 2015-08-06 生化学工業株式会社 ジアミン架橋剤、酸性多糖架橋体、及び医用材料
KR20180121493A (ko) 2015-12-29 2018-11-07 갈데르마 소시에떼아노님 바이오폴리머의 탈아세틸화 방법
US11337994B2 (en) 2016-09-15 2022-05-24 University Of Utah Research Foundation In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage
WO2018055002A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Nestlé Skin Health Sa Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation
KR20200007776A (ko) 2017-03-22 2020-01-22 제넨테크, 인크. 히드로겔 가교된 히알루론산 전구약물 조성물 및 방법
WO2019001784A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Nestlé Skin Health Sa HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION
CN107469090B (zh) * 2017-08-15 2020-05-12 浙江大学 可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体及抗肿瘤药物纳米制剂
EP3659632A1 (en) 2018-11-29 2020-06-03 Nestlé Skin Health SA Post-crosslinking partial degradation of amide crosslinked hydrogels
KR20220005465A (ko) * 2019-04-19 2022-01-13 조인테라퓨틱스 에스알엘 작용화된 히알루론산의 가교결합 중합체 및 염증 상태의 치료에서의 이의 용도
CN110123741B (zh) * 2019-06-24 2022-02-08 中国医学科学院基础医学研究所 一种铁交联透明质酸纳米凝胶、其制备方法以及用途
CN110684211B (zh) * 2019-10-14 2022-07-12 宁夏妙朗生物科技有限公司 制备抵抗α-葡萄糖苷酶水解的交联右旋糖苷凝胶的方法
WO2021111303A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Galderma Holding SA High molecular weight esthetic compositions
WO2022109050A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Bexson Biomedical, Inc. Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds
EP4247340A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Bexson Biomedical, Inc. Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds
WO2023148619A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Galderma Holding SA Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels
CN114561046B (zh) * 2022-02-28 2023-10-27 江南大学 一种胍基透明质酸型抗菌水凝胶及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
DE527942T1 (de) * 1990-05-04 1994-03-03 Perio Prod Ltd System zur arzneistoffabgabe im colon.
BR9206365A (pt) * 1991-08-16 1994-10-11 Miles A Galin Implante ocular de câmara anterior de potência negativa para colocação na câmara anterior de um olho tendo, uma lente anatômica "IN SITU", seu respectivo processo de preparação e método de tratar miopia.
IT1254170B (it) * 1991-12-18 1995-09-11 Mini Ricerca Scient Tecnolog Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti
CA2076732C (en) * 1992-04-17 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof
JPH06154596A (ja) * 1992-11-18 1994-06-03 Sanyo Chem Ind Ltd 耐塩安定性吸収剤及びその製法
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
JPH0959303A (ja) * 1995-08-22 1997-03-04 Shiseido Co Ltd 生体適合性ヒアルロン酸ゲル及びその用途
FR2752843B1 (fr) * 1996-08-30 1998-10-16 Sod Conseils Rech Applic Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique
IT1303738B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69903351D1 (de) 2002-11-07
DE69903351T2 (de) 2003-07-03
CN1328573A (zh) 2001-12-26
PT1144459E (pt) 2003-01-31
ZA200103799B (en) 2002-08-12
AU757102B2 (en) 2003-01-30
RU2230752C2 (ru) 2004-06-20
BR9915235A (pt) 2001-07-24
NO20012315L (no) 2001-07-06
WO2000027887A3 (en) 2000-11-16
IT1303735B1 (it) 2001-02-23
HUP0104296A2 (hu) 2002-03-28
IL143063A0 (en) 2002-04-21
CA2350667A1 (en) 2000-05-18
ATE225371T1 (de) 2002-10-15
AU2660000A (en) 2000-05-29
HUP0104296A3 (en) 2003-12-29
DK1144459T3 (da) 2003-02-03
US6831172B1 (en) 2004-12-14
EP1144459A2 (en) 2001-10-17
CN1131241C (zh) 2003-12-17
KR100674177B1 (ko) 2007-01-24
HK1041011A1 (en) 2002-06-28
ES2184521T5 (es) 2011-06-13
WO2000027887A2 (en) 2000-05-18
TR200101324T2 (tr) 2001-09-21
HK1041011B (zh) 2004-10-08
JP2002529550A (ja) 2002-09-10
CZ20011650A3 (cs) 2001-09-12
ES2184521T3 (es) 2003-04-01
DE69903351T3 (de) 2012-02-09
EP1144459B2 (en) 2011-02-23
NZ511306A (en) 2003-05-30
NO20012315D0 (no) 2001-05-10
EP1144459B1 (en) 2002-10-02
DK1144459T4 (da) 2011-06-06
KR20010101001A (ko) 2001-11-14
ITMI982440A1 (it) 2000-05-11
CZ296842B6 (cs) 2006-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229668B1 (en) Cross-linked hyaluronic acids, uses thereof and biological substances containing them
US10828398B2 (en) Functionalized zwitterionic and mixed charge polymers, related hydrogels, and methods for their use
US6579978B1 (en) Biomaterials comprising N-sulphated hyaluronic acid compounds or derivatives thereof
ES2237971T3 (es) Procedimiento de reticulacion de polisacaridos carboxilados.
AU773628B2 (en) Process for cross-linking hyaluronic acid to polymers
JP2019042527A (ja) カチオン化キトサンを含有する医薬
ES2227297T3 (es) Nuevos derivados entrecruzados de acido hialuronico.
US20050250939A1 (en) Process for the production of multiple cross-linked hyaluronic acid derivatives
CN102770407A (zh) 交联的两性离子水凝胶
JP2011174079A (ja) ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法
US20080292664A1 (en) Hydrogels and Hyaluronic Acid and Alpha, Beta-Polyaspartyl-Hydrazide and Their Biomedical and Pharmaceutical Uses
US20050283004A1 (en) Alkylsulfonated polyaminosaccharides
CN105906824A (zh) 一种可注射原位自组装透明质酸钠水凝胶的制备方法
Huang et al. Physicochemical characteristics of thermo-responsive gelatin membranes containing carboxymethyl chitosan and poly (N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid)
Wang et al. Nanocomposite Polymers with “Slimy” Surfaces that Refresh Following Abrasion
Ghosh et al. Development and Characterization of Copper Cross-Linked Freeze-Dried Bioscaffolds for Potential Wound Healing Activity
HUE031774T2 (hu) Fénnyel térhálósított hialuronsav származékok, elõállítási eljárás és alkalmazásuk
JP2003019194A (ja) ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースからなる共架橋ゲル組成物
Martínez et al. Versatile Biodegradable Poly (acrylic acid)-Based Hydrogels Infiltrated in Porous Titanium Implants to Improve the Biofunctional Performance
MXPA01004712A (en) Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof
Zhang Surface modification of ultra high molecular weight polyethylene with hyaluronan for total joint replacement application

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: SIGMAR ITALIA S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): AQUISITIO S.P.A., IT; FARMILA-THEA FARMACEUTICI S.P.A., IT

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees