JP4511470B2 - ヒアルロン酸化合物、そのハイドロゲルおよび関節軟骨損傷治療用材料 - Google Patents
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Description
自家軟骨細胞または骨髄細胞から間葉系幹細胞を採取して分化した軟骨細胞を、細胞のみ、あるいは培養基材(Scaffold)に培養して軟骨欠損部に移植する自家軟骨細胞移植(Autologous Chondrocytes Implantation;ACI)が試みられている(非特許文献1、非特許文献2および非特許文献3参照)。
また、自家軟骨細胞を生体外で培養する際に、より生体内環境に近いとされる3次元培養が積極的に試みられており、培養基材としては、コラーゲン、アルギン酸、フィブリンなど体内で安全と認められている材料が用いられている。そのうちコラーゲンについては、アテロコラーゲンを用いた手法を越智らが開発し、臨床試験が始まっている(特許文献1参照)。
しかし、コラーゲンは生体吸収性は示すものの、抗原性を完全に除去することは困難であり、また未知のウィルス感染などの危険性を否定することが出来ないなどの課題がある。
特許文献2、非特許文献4、非特許文献5および非特許文献6には、ベンジルエステル化ヒアルロン酸が開示されている。また、特許文献3には、ビスエポキシド架橋ヒアルロン酸が開示されている。さらに、特許文献4および特許文献5にはジビニルスルフォン架橋ヒアルロン酸が開示され、特許文献6にはホルムアルデヒド架橋ヒアルロン酸が開示され、特許文献6にはホルムアルデヒド架橋ヒアルロン酸が開示されている。その他ヒドラジド架橋ヒアルロン酸も知られている。
しかし、いずれの場合もヒアルロン酸の生体吸収性を改善するために架橋剤を使用しているが、これらの架橋剤が非生体吸収性物質であるため安全性が懸念されており、安全性に優れた関節軟骨治療用材料が求められている。ちなみにここで言う“架橋”とは、共有結合からなる化学架橋以外に、静電相互作用によるイオン架橋、ファンデルワールスカ、疎水性相互作用による物理架橋を指す。
本発明の目的は、生体内において荷重のかかる部位においても使用可能な程の十分な強度を示すハイドロゲルを与えるヒアルロン酸化合物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、本発明の上記ヒアルロン酸化合物からなる関節軟骨損傷治療用材料を提供することにある。
本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。
下記式(1)’
で表わされる、ヒアルロン酸化合物によって達成される。
本発明の上記ヒアルロン酸化合物からなるハイドロゲルによって達成される。
また、本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、第3に、
下記式(1)
で表わされる、ヒアルロン酸化合物からなる関節軟骨損傷治療用材料によって達成される。
Rの炭素数10〜28のアルキル基としては、例えばデシル、ウンデシル、ラウリル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ステアリル、エイコサニルを挙げることができる。また、RおよびR0の炭素数10〜28のアルケニル基としては、例示した上記アルキル基に対応する、1〜3個の炭素−炭素不飽和結合を有するアルケニル基例えばオレイル基を挙げることができる。
上記式(1)および(1)’のそれぞれで表わされる化合物として、式(1)−a中の2つの基R1CO−または式(1)’−a中の2つの基R01CO−がオレオイル基であるものが好ましい。
上記式(1)および式(1)’のそれぞれで表わされるヒアルロン酸化合物は、例えばヒアルロン酸とホスファチジルエタノールアミンとを反応させることによって製造することができる。
さらに、ホスファチジルエタノールアミンとしては動物組織から抽出したもの、または合成して製造したものどちらでも使用できる。ホスファチジルエタノールアミンとしては、例えばジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジアラキドイルホスファチジルエタノールアミン、ジベヘノイルホスファチジルエタノールアミン、ジリグノセロイルホスファチジルエタノールアミン、ジセロチオイルホスファチジルエタノールアミン、ジモンタノイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストオレオイルホスファチジルエタノールアミン、シパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジネルボノイルホスファチジルエタノールアミン、ジキメノイルホスファチジルエタノールアミン、ジリノレノイルホスファチジルエタノールアミン、ジヒラゴノイルホスファチジルエタノールアミン、ジアラキドノイルホスファチジルエタノールアミン、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルエタノールアミンを挙げることができる。その中でも、溶解性の面からジオレオイルホスファチジルエタノールアミンが好ましい。
ホスファチジルエタノールアミンは、生体に安全な物質であり、本発明のヒアルロン酸化合物としてヒアルロン酸を水素結合あるいは疎水性相互作用を利用した物理架橋等により架橋を促進する。そのため、本発明のヒアルロン酸化合物は、これらの架橋により後述するハイドロゲルや不溶性成型体に形成することができる。
動物例えば人間の膝関節の如き荷重のかかる生体膝関節部位に化合物を注入した際200Pa以下では形状を維持することが困難であるのに対し、本発明のヒアルロン酸化合物からなるハイドロゲルは200Pa以上の高弾性率を有するので、膝軟骨損傷治療用の材料として有用である。
成型体を製造する方法としては、例えば凍結乾燥法、乾式製膜、湿式製膜、凝固紡糸、スパンボンド法、メルトブロー法、フラッシュ紡糸法などが挙げられる。
これらの成型体は、例えば一定の形状を持つ成型体として用いて軟骨を修復することを必要とする用途、とくに高い滞留性が求められる用途、例えば関節治療、術後組織の癒着防止剤あるいは皮膚の保湿剤等に使用することができる。
本発明のヒアルロン酸化合物は、上記の如く軟骨修復能力を有する関節治療用材料として有利に使用することができる。
以下の実施例1〜4に使用したヒアルロン酸ナトリウムはストレプトコッカス属由来の平均分子量が1,000,000のヒアルロン酸ナトリウムであり、これはn=3,500に相当する。その他の試薬については、テトラヒドロフラン、0.1M HCl、0.1M NaOH、1−Ethyl−3−[3−(dimethylamino)propyl]−carbodi−imide(EDC)、1−Hydroxybenzotriazole(HOBt)、L−leucine methyl ester hydrochlorideは、和光純薬工業(株)、L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(COATSOME ME−8181)は日本油脂(株)、3%アテロコラーゲンは高研(株)のものを使用した。
L−α−ジオレイルホスファチジルエタノールアミン110mg(0.000033mol)(ヒアルロン酸のカルボキシル基100当量に対し10当量)を、テトラヒドロフラン/水=1/1(v/v)200mlに溶解した。この溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム500mgを加え、0.1M HCl/0.1M NaOHを添加し、pH 6.8に調整した。1−Ethyl−3−[3−(dimethylamino)propyl]−carbodiimide(EDC) 30mg(0.000033mol)、1−hydroxybenzotriazole (HOBt)25mg(0.000033mol)をテトラヒドロフラン/水=1/1の水溶液10mlに溶解し反応系に添加し、終夜攪拌を行った。
攪拌後、透析精製を行い、凍結乾燥し目的物を得た。確認は1HNMR(日本電子 JNM−alpha400)により行い、目的物の生成を確認した。
この凍結乾燥品30mgをイオン交換水970mgに溶解し、濃度3wt%のハイドロゲルを調整した。このハイドロゲルの複素弾性率及びズリ降伏応力を調べるために、Rheometer RFIII、SRV(TA Instrument)を使用し、37℃で測定を行った。その結果を表1に示す。ここでいう、複素弾性率とは弾性体の応力とひずみの比を表す定数であり、ズリ降伏応力とはズリ応力を懸けた際、ゲルの構造が維持される最大応力を示す。
L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン440mg(0.00012mol)(ヒアルロン酸のカルボキシル基100当量に対し40当量)、1−Ethyl−3−[3−(dimethylamino)propyl]−carbodiimide(EDC)120mg(0.000132mol) 1−hydroxybenzo−triazole(HOBt)100mg(0.000132mol)を用いた以外は、実施例1と同様に行った。結果を表1に示す。
ヒアルロン酸ナトリウム50mgにイオン交換水5mlを加え攪拌を行い、ハイドロゲルを得た。物性評価については、実施例1と同様。結果を表1に示す。
米国特許第4,937,270号明細書を参考に追試実験を行った。詳細は以下の通りである。
ヒアルロン酸ナトリウム400mgを水40mlに溶解し、0.1M HClによりpHを4.75に調整した。
1−Ethyl−3−[3−(dimethylamino)propyl]−carbodiimide(EDC) 153mg(0.80mmol)、L−leucine methyl ester hydrochloride 182mg(1.0mmol)を添加し、5時間攪拌を行った。攪拌後、透析精製を行い、凍結乾燥し目的物を得た。物性評価については、実施例1と同様。結果を表1に示す。
アテロコラーゲンを使用した以外は、実施例1と同様の条件でアテロコラーゲンを測定した。結果を表1に示す。
ヒアルロン酸ナトリウム100mgをテトラヒドロフラン/水=1/1(v/v)の水溶液40mlに溶解した。この溶液に、L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン154mg(0.00021mol)(ヒアルロン酸のカルボキシル基100当量に対し70当量)を加え、0.1M HCl/0.1M NaOHを添加し、pH 6.8に調整した。1−Ethyl−3−[3−(dimethylamino)propyl]−carbodiimide(EDC)42mg(0.000231mol)、1−hydroxybenzotriazole (HOBt)35mg(0.000231mol)をテトラヒドロフラン/水=1/1(v/v)10mlに溶解し反応系に添加した。その際0.1MNaOHを加え反応系をpH 6.8に保持した。その後終夜攪拌を行い、攪拌後透析を3日間行い凍結乾燥し目的物(スポンジ)を得た。確認は1HNMR(日本電子 JNM−alpha400)により行い、目的物の生成を確認した。
以下の方法により溶解性テストを行った。得られた目的物20mgをリン酸緩衝生理食塩水5ml中に浸漬し、室温静置状態での溶解性について4週間テストを行い、目視で確認を行った。溶解性テストの結果を表2に示す。
L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン223mg(0.0003mol)(ヒアルロン酸のカルボキシル基100当量に対し100当量)、1−Ethyl−3−[3−(dimethylamino)propyl]−carbodiimide(EDC)60mg(0.00033mol) 1−hydroxybenzo−triazole(HOBt)50mg(0.00033mol)とした以外は、実施例1と同様に目的物(スポンジ)を得た。溶解性テストの結果を表2に示す。
ヒアルロン酸ナトリウム20mgをリン酸緩衝生理食塩水5ml中に浸漬し、室温静置状態での溶解性について4週間テストを行い、目視で確認を行った。結果を表2に示す。
次の実施例5に使用した消毒用エタノール、10%中性緩衝ホルマリン溶液、サフラニンO溶液は、和光純薬工業(株)の市販品、Fast Green FCFは、Polyscience(社)の市販品、Ethylenediamine−N,N,N’,N’−tetraacetic acid,tetrasodium salt,tetrahydrate(以下EDTA)は同仁化学研究所(株)の市販品、ペントバルビタール(以下ネンブタール)は大日本製薬(株)の市販品、1%キシロカインはアストラゼネカ(株)の市販品、結晶ペニシリン G カリウム(以下ペニシリン)は萬有製薬(株)の市販品、ヨードチンキは吉田製薬(株)の市販品である。また、実施例5に使用したニュージーランド白色家兎(以下NZWウサギ)は雄性であり、日本SLC(株)より購入して体重3.0〜3.5kgになるまでゲージにて通常飼育を行った。手術後の週齢は24〜28週齢であった。
実施例1で調整した濃度3wt%のヒアルロン酸ハイドロゲルの生物学的評価を以下の方法により行った。通常飼育したNZWウサギの耳介静脈にペントバルビタールを投与し、全身麻酔下で以下の手術を施した。両側の後肢膝関節周辺部を剃毛し、エタノール消毒をした後、キシロカインを局所に数回分けて筋肉内投与した。膝関節内側を切開し、膝蓋骨を脱臼させることにより大腿骨膝蓋溝を露出させた。内側側副靭帯から5mmほど上部の滑車溝部分に、手術用ドリルで内径5mm、深さ5mmの円筒形の欠損部を作製することによって、膝関節軟骨全層を欠損させた。そこに欠損部に上記で得られたハイドロゲルを埋入したのち、膝蓋骨を元の位置に戻して筋肉を手術用縫合した。感染防止のためにペニシリンを患部に滴下したのち、皮膚を縫合した。最後にヨードチンキで消毒し、ゲージに戻して通常の飼育を行った。術後8週間目に屠殺して欠損部分を摘出し、10%中性緩衝ホルマリン溶液に浸漬、固定させ、組織学的評価に供した。固定した組織を、脱脂、EDTA脱灰した後、パラフィンに包埋し、欠損部の中心部近傍を矢状面に薄切して、標本を作製した。作製した標本にサフラニンO染色を施し、以下の項目についてスコア化することにより組織学的な評価を行った。
組織学的評価に用いたスコアグレードは、Wakitani S et.al., J Bone Joint Surg Am.76,579−92(1994)の変法である Makino T et al., Kobe J Med Sci.48:97−104(2002)に従って実施した。表3に組織学的評価をする際に用いた項目と得点を示す。
全体の合計は14点であり、項目によって3〜5段階で評価する。組織の修復度が高いほど、すなわち、正常組織に近い修復を示すほど、14点に近づくことになる。すなわち、項目は、修復された組織の形態(0点から4点)、基質の染色性(0点から3点)、表面の状態(0点から3点)、軟骨組織の厚さ(0点から2点)、非欠損部との結合度(0点から2点)、についてであり、本法では正常組織に近いほど得点が高くなる。
術後8週目に欠損部位を摘出して組織学的評価を行った結果を図1に示す。術後8週間目において修復された軟骨組織は、ほとんどが硝子軟骨様を呈しており、基質が良好に産生をしている様子が観察された。また、正常部との結合も良好であり、組織の連続性を認めた。
実施例5と同様に、大腿骨滑車溝に欠損部分を作製したのち、アテロコラーゲンゲル(登録商標)(I型、(株)高研)を埋入して整復し、術後8週目に欠損部分を摘出して組織学的評価を行った結果を図1に示す。
実施例5と比較すると、基質の染色性は他の条件との差が認められないものの、表面は平滑になっておらず、軟骨下骨が全く再建されていなかった。
これより本発明のヒアルロン酸とホスファチジルエタノールアミンジオレオイルからなるヒアルロン酸化合物は比較例(アテロコラ−ゲン)よりも軟骨治療用材料として優れていることが分かった。
Claims (6)
- nが1,000〜10,000である請求項1に記載のヒアルロン酸化合物。
- 式(1)’−aにおける2つの基R01CO−がいずれもオレオイル基である請求項1に記載のヒアルロン酸化合物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のヒアルロン酸化合物からなるハイドロゲル。
- 軟骨修復能力を有する請求項5に記載の関節軟骨損傷治療用材料。
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