TW200520800A - Hyaluronic acid compound, hydrogel thereof and material for treating joint - Google Patents
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Description
200520800 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關透明質酸與磷脂醯乙醇胺反應生成物之 透明質酸化合物，其水膠及關節治療用材料者。 【先前技術】 軟骨係活體內少數之無血管系組織之一者，不易於原 組織再行建造之。爲抑制基於外傷引起之軟骨缺損、折斷 性骨軟骨炎等局限之軟骨病變之變形性關節症的發症，被 嘗試各種治療方法。 採取由自體軟骨細胞或骨髓細胞之間葉系幹細胞，進 行分化之軟骨細胞於細胞、或培養基材（Scaffold )進行 培養後移植至軟骨缺損部之自體軟骨細胞移植者（ Autologous Chondrocytes I mplantation ； ACI)被嘗試之 (N Engl J Me d. 331，889-95 ( 1994) ? J Bone Joint Surg Am. 76，5 79-92 ( 1 994 )及 Artificial Organs. 25，172-179 (200 1 ) ) 〇 又，活體外培養自體軟骨細胞時，被積極嘗試更接近 活體內環境之3元培養，做爲培養基材者可使用膠原、褐 藻酸、血纖維蛋白、等被認定於體內爲安全之材料。其中 針對膠原利用 Atelocollagen之方法被越智等進行開發， 開始進行臨床試驗（特開200 1 - 293 0 8 1號公報）。 惟，膠原雖爲活體吸收性，卻不易完全去除抗原性， 因此，是否將出現未知之病毒感染等危險性尙無法斷定等 -5- 200520800 (2) 課題存在。 對於此’透明質酸係形成關節軟骨之細胞外基質構成 成份者，與軟骨之親和性高。更且，透明質酸乃未含源於 動物之原料，以發酵法進行生成者，因此，不同於膠原， 其未知病毒感染等危險性低者。因而，最近於再生醫療中 ，被硏討利用透明質酸之膝軟骨損傷治療。 美國專利第5939323號明細書，J. Biomed. Mater. Res. 42，1 72-8 1 ( 1 998 ) ,J. Biomed. Mater. Res. 46? 3 3 7-46 ( 1 999 )及 J· Orthop· Res. 18，77 3 - 7 80 ( 2000 )中被揭 示苄酯化透明質酸者。又，特開平7— 97401號公報中， 被揭示雙環氧化物交聯透明質酸者。更於美國專利第 4 5 82 8 65號明細書及美國專利第460569 1號明細書中被揭 示二乙烯碾交聯透明質酸者，特開昭60 — 1 3 060 1號公報 中被揭示甲醛交聯透明質酸者，特開昭60 — 1 3 060 1號公 報中被揭示甲醛交聯透明質酸者。其他之醯肼交聯透明質 酸亦爲公知者。 【發明內容】 本發明目的係爲提供一種活體適用性佳，且安全之透 明質酸化合物者。 本發明目的係爲提供一種即使活體內載重部位仍可使 用之附與充份強度水膠之透明質酸化合物者。 本發明更有其他目的爲提供一種不溶於水性媒體之該 透明質酸化合物所成之成型體。 -6- 200520800 (3) 本發明更有其他目的爲提供一種由本發明該透明質酸 化合物所成之關節治療用材料者。 由以下說明’可更瞭解本發明其他目的及優點。 藉由本發明，其本發明該目的及優點係於第一藉由下 式（1)
(1) 其中 R爲下式 ch2ocor1 (1 ) r1co2ch
II ch2o -p-o —CH2CH2NH—— 0" (1) 一 所不之基^ — OH或—ONa者， R1爲碳數10〜28之烷基或脂烯基者，n爲50〜50, 〇〇〇 之數者，惟，R之1〜：100%爲該式（1 ) — a所示之基者， 所示之透明質酸化合物所達成者。 藉由本發明，其本發明該目的及優點係於第二藉由 本發明該透明質酸化合物所成之水膠所達成者。 藉由本發明，其本發明該目的及優點係於第三藉由 本發明該透明質酸化合物之成型體所達成者。 又，藉由本發明，其本發明該目的及優點係於第四藉 由本發明該透明質酸化合物所成之關節治療用材料所達成 -7 - 200520800 (4) 【實施方式】 〔發明實施之最佳形態〕 本發明透明質酸化合物係該式（1 )所示者。該式（1 )中，R代表式（Ο - a所示之磷脂醯乙醇胺基者、或、 一 OH或一 ONa者。惟，R之1〜！ 00%務必爲磷脂醯乙醇胺 基者。磷脂醯乙醇胺基爲未達R之1 %時，將無法達成本 發明之目的。R爲碳數〜28者宜，較佳者爲碳數14〜20 之烷基或脂烯基者，η爲50〜50,000者宜，較佳者爲300〜 3 0,000，更佳者爲 1，000〜1 0,000。 做爲R碳數10〜28之烷基例者如：癸基、十一基、 月桂基、十三基、十四基、十五基、十六基、庚癸基、硬 脂醯、廿十基例者。又，做爲碳數10〜28之脂烯基例者如 :對應所示例之該烷基之具有1〜3個碳-碳不飽和鍵之脂 烯基例如：油烯基例者。 做爲該式（1 )所示化合物者以式（1 ) 一 a中之2個 基RkO—爲油醯基者宜。 該式（1 )所示之透明質酸化合物可藉由如：透明質 酸與磷脂醯乙醇胺相互反應後製造之。 做爲透明質酸者如：由動物組織所萃取者，或以發酵 法所製造者均可利用之。做爲發酵法所使用之菌株者可使 用具有鏈球菌屬之透明質酸產生能之微生物者、鏈球菌、 equi FM — 100 (特開昭 63 — 1 2 3 3 92號公報）、鏈球菌、 equi FM — 3 00 (特開平2 — 23 46 8 9號公報）爲公知者。利 200520800 (5) 用此等變異株後，進行培養，精製者亦可使用之。又，透 明質酸之分子量以約lxio5〜lxio7者宜。另外，其中透 明質酸亦包含其鹼金屬鹽，如：鈉、鉀、鋰之鹽者。 更有做爲磷脂醯乙醇胺者可使用由動物組織所萃取者 、或合成所製造之任意者。磷脂醯乙醇胺例者如：二月桂 醯磷脂醯乙醇胺、二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯磷 脂醯乙醇胺、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、二花生醯磷脂醯乙 醇胺、二山榆基磷脂醯乙醇胺、二巴西棕櫚醯磷脂醯乙醇 胺、二蠟油磷脂醯乙醇胺、二褐媒磷脂醯乙醇胺、二月桂 油醯磷脂醯乙醇胺、二肉豆蔻油醯磷脂醯乙醇胺、二棕櫚 醯磷脂醯乙醇胺、二油醯磷脂醯乙醇胺、二神經醯磷脂醯 乙醇胺、磷脂醯乙醇胺衍生物（Diximenoyl Pho sphatidyl ethanol ami ne )、二亞麻醯磷脂醯乙醇胺、磷 脂醯乙醇胺衍生物（Dihiragonoyl
Phosphatidylethanolamine)、二花生醯磷脂醯乙醇胺、二 廿六碳六醯磷脂醯乙醇胺之例者。其中又以二油醯磷脂醯 乙醇胺其溶解性面較爲理想者。 磷脂醯乙醇胺於活體中爲安全物質者，本發明做爲透 明質酸化合物之透明質酸利用氫結合或疏水性相互作用之 物理交聯等促進交聯。因此，本發明之透明質酸化合物可 藉由此等交聯後形成後述之水膠、不溶性成型體者。 磷脂醯乙醇胺之使用量針對每1 0 0當量之透明質酸之 羧基爲1〜100當量者宜。若少於1當量則所生成之透明質 酸化合物未能形成水膠。反之，多於5 0當量則所生成之 -9 - 200520800 (6) 透明質酸化合物之疏水性變高，產生不溶物’而不易形成 水膠，特別是，5 1當量以上之使用量時’則對水性媒體 出現極不溶性者。其中水性媒體係指含有水、生理食鹽水 、緩衝液及醇等有機溶媒之水溶液之意者，又，不溶性係 指某一定期間透明質酸化合物滯留於活體內，隨後，漸漸 分解，最後被吸收於活體內之意者。 相較於注入化合物於動物如：人類膝關節類之載重活 體膝關節部位時不易於200Pa以下維持形狀者，而，本發 明由透明質酸化合物所成之水膠則具有2 0 0 P a以上之高彈 性率，因此適用做爲膝軟骨損傷治療用之材料者。 本發明透明質酸化合物於水性媒體中，出現極不溶性 時，此可呈成型體如··海綿類多孔體、不織布、薄膜等形 狀進行成型之。又，本發明透明質酸化合物即使於水性媒 體呈不溶性仍可於埋入成型體於體內時2〜3週後，藉由體 液進行膨潤後轉換呈凝膠者。 做爲製造成型體之方法者如：凍結乾燥法、乾式製膜 、濕式製膜、凝固紡紗、紡黏法、熔融吹燃法、快速紡紗 法等例。 此等成型體可適用於具一定形狀做爲成型體使用後務 必修復軟骨時之用途者’特別期待高度滯留性之用途，如 •關節治療、術後組織之癒合預防劑或皮膚之保濕劑等者 〇 本發明透明質酸化合物可適用於具有如上述之軟骨修 復能力之關節治療用材料者。 -10- 200520800 σ) 〔實施例〕 藉由以下之實施例進行本發明更詳細具體之說明。惟 ，本發明未受限於此等實施例者。 以下實施例1〜4所使用之透明質酸鈉係其源於鏈球菌 屬之平均分子量爲1，〇〇〇,〇〇〇之透明質酸鈉者，此相當於 η = 3,5 00者。針對其他試藥四氫呋喃，0.1Μ HC1、0.1Μ NaOH、1—乙基一3— 〔3—(二甲基胺）丙基〕一羧二一 亞胺（EDC ) 、：I 一羥基苯並三唑（HOBt ) 、：L —白胺酸 甲基酯氫氯化物爲和光純藥工業（股份）、L 一 α -二油 醯磷脂醯乙醇胺（COATSOME ME— 8181)爲日本油脂（ 股份），3% At elo collagen爲高硏（股份）者使用之。 〔實施例1〕 將 110mg( 0.00003 3 mol)(針對每1〇〇當量透明質 酸之羧基爲10當量）之L一 α —二油醯磷脂醯乙醇胺溶 解於 2 0 0 m£之四氫呋喃/水=1 / 1 ( W ν )。此溶液中加入 500mg之透明質酸鈉，再添加0.1 MHC1/0.1M NaOH，調 整 pH 爲 6·8。將 30mg( 0.000033mol)之 1—乙基一3 — 〔3—(二甲胺）丙基〕一羧二亞胺（EDC ) 、25mg ( 0.000033 niol)之1—經基苯並三卩坐（HOBt)溶於10”i之 四氫呋喃/水=1/1之水溶液後，加入反應系，進行整夜攪 拌。攪拌後，進行透析精製，凍結乾燥後，取得目的物。 藉由1HNMR (日本電子JNM — α400)進行確定後，確定 -11 - 200520800 (8) 目的物之生成。 將3 0mg此凍結乾燥品溶於970mg離子交換水後，調 整濃度3 wt%之水膠。爲測定此水膠之複彈性率及滑動降 伏應力，利用 Rheometer RFIII、SRV (ΤΑ Instrument) 於3 7°C下進行測定之。其結果示於表1。其中複彈性率係 指彈性體之應力與變形之比定數者，滑動降伏應力係指懸 吊滑動應力時，顯示維持凝膠結構之最大應力。 〔實施例2〕 除使用440mg( 0.000 1 2mol)(針對每100當量透明 質酸之羧基爲4〇當量）之-二油醯碟脂醯乙醇胺 ，120mg( 0.000132mol)之 1—乙基一3— 〔3— 一 甲胺） 丙基〕一羧二亞胺（EDC ) 、100mg ( 0·000 1 3 2ιηο1 )之 1 一羧基苯並三唑（Η Ο B t )之外，與實施例1同法進行之 。結果示於表1。 〔比較例1〕 於5 0 m g之透明質酸鈉中加入5 離子交換水進行攪 拌後，取得水膠。針對物性評定’與實施例1同法進行之 。結果示於表1。 〔比較例2〕 參考用再追加試驗美國專利第4，9 3 7，2 7 0號明細書。 其詳細內容如下。 -12- 200520800 Ο) 將40 0mg之透明質酸鈉溶於40 2水中，藉由0.1M HC1進行調整pH爲4.75。 添力口 153mg(0.80mmol)之 1—乙基一3— 〔3— ( __. 甲胺）丙基〕—羧二亞胺（EDC ) 、1 82mg ( 1 .Ommol )之 L -白胺酸甲酯氫氯化物，進行攪拌5小時。攪拌後，進 行透析精製，凍結乾燥後取得目的物。與實施例1同法進 行物性評定。其結果示於表1。 〔比較例3〕 除使用 Atelocollagen之外，與實施例1同條件下測 定Atelo collagen。其結果示於表1。 表1 X 材料 複彈性率 (Pa) 滑動降伏應力 (Pa) 實施例1 透明質酸-L- α -油烯磷 脂醯乙醇胺 (1 0 m ο 1 %) 42 1 1，083 實施例2 透明質酸-L-α -油烯磷 脂醯乙醇胺 (4 0 m ο 1 %) 902 1，734 比較例1 透明質酸鈉 5 18 比較例2 交聯透明質酸 5 13 5 15 比較例3 Atelocollagen 293 91 9 -13- 200520800 (10) 由表1證明，透明質酸一 L 一 α -二油醯磷脂醯乙醇 胺相較於透明質酸鈉，Atelo collagen後，其複彈性率、 降伏滑動應力均較理想者。又，相較於交聯透明質酸’亦 顯示同等或其以上之機械特性。 〔實施例3〕
將1 0 0 m g透明質酸鈉溶於4 0 之四氫呋喃1水=1 / 1 (Wv )水溶液。此水溶液中加入 1 5 4mg ( 0.0002 1 mol )
(針對每100當量透明質酸之羧基爲70當量）之L—α 一二油醯磷脂醯乙醇胺，添加0.1M HC1/0.1M NaOH進行 調整 pH 爲 6.8。使 42mg (0.000231 mol)之 1 一乙基—3 一 〔3—(二甲胺）丙基〕一羧二亞胺（EDC) 、35mg( 0·000231πιο1)之1—羥基苯並三唑（HOBt)溶於10J之 四氫呋喃/水=1 / 1 ( V/V )後，加入反應系。此時，添加 0 · 1 Μ N a Ο Η使反應系維持於p Η 6 · 8。隨後，進行整夜攪 拌，攪拌之後，進行透析3天後，凍結乾燥後取得目的物 (海綿）。藉由1hNMR (日本電子jniv[- α400)進行確 定，確定目的物之生成。 藉由以下方法進行溶解性試驗。將2〇mg取得之目的 物浸漬於5 4之磷酸緩衝生理食鹽水後，針對室溫靜置狀 態下之溶解性，進行試驗4週，以目測進行確定。溶解性 試驗之結果示於表2。 -14- 200520800 (11) 〔實施例4〕 除取 223mg( 0.0003mol)(針對每1〇〇當量透明質 酸之羧基爲100當量）之L—α -二油醯磷脂醯乙醇胺、 60mg (0.00033 mol)之 1 一乙基一3— 〔3—(二甲胺）丙 基〕—羧二亞胺（EDC) ，50mg( 0.00033m〇l)之 1—羥 基苯並三唑（HOBt )之外，與實施例1同法取得目的物 (海綿）。溶解性試驗之結果如表2所示。 〔比較例4〕 將2 0 m g之透明質酸鈉浸漬於5 之磷酸緩衝生理食 鹽水後，針對室溫靜置狀態下之溶解性進行試驗4週，以 目測進行確定。結果示於表2。 表2 \ L-α -二油醯憐脂醯乙 醇胺含有量（當量）U 1曰 1週間 2週間 4週間 實施例3 70 〇 〇 〇 〇 實施例4 100 〇 〇 〇 〇 比較例4 0 X X X X ----1 〇：未溶解，△:部份溶解，X :完全溶解 1 )針對每1〇〇當量透明質酸之羧基的量 由表2證明透明質酸- L 一 α -二油醯磷脂醯乙醇胺 (含量：70，1 〇〇當量）相較於透明質酸鈉，其對於水性 -15- 200520800 (12) 液體較可促使透明質酸之不溶化者。 使用以下實施例5之消毒用乙醇，1 〇 %中性緩衝甲醛 水溶液’藏紅0溶液爲和光純藥工業（股份）之市販品 ’ Fast Green FCF爲polyscience (股份）之巾販品、乙烯 二胺一N，N，N，，N，—四醋酸、四鈉鹽、四水解物（以 下EDTA )爲同仁化學硏究所（股份）之市販品、戊巴比 妥（以下Nembutal )爲大日本製藥（股份）之市販品、 1%利多卡因爲 Astrazrurka (股份）之市販品、結晶青黴 素G鉀（以下青黴素）爲萬有製藥（股份）之市販品、 優碘爲吉田製藥（股份）之市販品者。又，實施例5所使 用之紐西蘭白色家兔（以下NZW兔）爲雄性者，由曰本 S LC (股份）購入後，以計表進行一般飼養至體重爲 3.0〜3.5kg爲止。手術後之週齡爲24〜28週齡。 〔實施例5〕 藉由以下方法進行實施例1所調整之濃度3 wt°/〇之透 明質酸水膠之生物學評定。於一般飼養之N Z W兔之耳介 靜脈投入戊巴比妥後，全身麻醉下進行以下手術。進行兩 側後肢膝關節週邊部份之剃毛後，進行乙醇消毒，將利多 卡因分數次局部性進行肌肉內投入。切開膝關節內側，使 膝蓋骨脫臼後露出大腿骨膝蓋溝。由內側側副韌帶5mm 之上部滑車溝部份以手術用鈷頭製作內徑5mm、深度 5mm之圓筒形缺損部’使膝關節軟骨全層缺損之。將上 記取得之水膠埋入其缺損部後’使膝蓋骨歸回原位進行手 -16- 200520800 (13) 術用縫合肌肉。爲預防感染，於患部滴入青黴素，縫合皮 膚。最後以優碘進行消毒，回復計表進行一般飼養。術後 第8週，進行屠殺摘出缺損部份，於1 0%中性緩衝甲醛水 溶液中進行浸漬，固定後，供於組織學評定。將固定之組 織進行脫脂，EDTA脫灰後，包埋於石鱲，使缺損部中心 部附近進行薄切呈矢狀面，製成標本。於所製成之標本上 進行藏紅0之染色，針對以下項目藉由分級化進行組織 學之評定。 組織學評定所使用之分級度數係藉由 Wakitani S et al·，J Bone J o i n t S u i* g A m · 7 6，5 7 9 - 9 2 ( 1 9 9 4 )之變法之 Makino T et al.? kobe J Med Sci. 48 : 97- 1 04 ( 2002 )進 行實施。表3顯示組織學評定時所利用之項目及得點。 總計爲14點，依項目以3〜5階段進行評定。組織修 復度愈高，亦即，愈接近正常組織之修復，接近1 4點者 。亦即，項目爲被修復組織之形態（〇點〜4點）、基質染 色性（〇點〜3點）、表面狀態（0點〜3點）、軟骨組織之 厚度（〇點〜2點）、非缺損部相互結合度（〇〜2點）者， 本方法中愈接近正常組織，其得點愈高者。 圖1顯示術後第8週摘出缺損部位所進行組織學評定 之結果者。術後第8週被修復之軟骨組織幾乎呈玻璃軟骨 樣，呈產生良好基質樣者。又，與正常部之結合亦良好者 ，出現組織連續性。 〔比較例5〕 -17- 200520800 (14) 與實施例5同法製作於大腿骨滑車溝之缺損部份後， 埋入Atelocollagen (註冊商標）（I型，（股份）高硏） ，進行整復後，於術後第8週摘出缺損部份進行組織學評 定之結果示於圖1。 相較於實施例5，其基質之染色雖與其他條件未有出 入’惟，表面不平滑、軟骨下骨完全無法再重建。
-18- 200520800 (15) 表3 針對軟骨欠損之組織學評定 A.細胞之形態 4以玻璃軟骨構成、正常 3多半以玻璃軟骨修復 1幾乎以非軟骨組織修復 0完全無軟骨組織 B.藉由藏紅〇之基質染色性 3與（正常部位比較）同等之 染色性 2稍降低 1極低 〇無染色性 C.表面形態1 3 平滑（>3/4 ) 2中程度（1/2〜3/4 ) 1凹凸不平（1/4〜1/2 ) 0凹凸嚴重（<1/4) D .軟骨組織之厚度〃 2 >2/3 11/3—2/3 0 <1/3 E.針對接近正常部分之修 復部分的一例 2兩端均呈一體化（ 1單端一體化 〇 兩_均未呈~體化^ 合計A — E _ [ 0 — 14
-19- 1 針對全體缺損部分之平滑部分比例 * 1修復部與正常部位比較後之平均厚度 200520800 (16) 由以上結果’證明實施例5與比較例5其基質染色性 所修復之軟骨組織厚度爲相同者，惟，實施例5之表面狀 < 態與正常組織之組織學性連續性之修復接近正常組織、整 體顯示良好修復能者。 由此證明，本發明之透明質酸與磷脂醯乙醇胺二油醯 · 所成之透明質酸化合物相較於比較例（Atelocollagen )其 ， 做爲軟骨治療用材料爲較理想者。 【圖式簡單說明】 圖1係代表實施例5及比較例5中，對比術後8週兔 子膝關節之組織學評定者。 攀 •20·
Claims (1)
- 200520800 (1) 十、申請專利範圍 1. 一種透明質酸化合物，其特徵係下式（1 )所示者其中，R表示下述式（1) 一 ch2ocor1 r1co2〒h ? CH20 - p-o —ch2CH2NH-〇- (1)- 所示之基，—OH或—ONa者，R】代表碳數10〜2 8之 烷基或脂烯基者，η爲50〜50,000之數者，惟，r之 1〜100 %爲上式（1) — a所代表之基者。 2 ·如申請專利範圍第1項之透明質酸化合物，其中 該η爲300〜30,000者。 3 ·如申請專利範圍第1項之透明質酸化合物，其中 該式（1) 一 a中2個基R^CO-均爲油醯基者。 4 · 一種水膠’其特徵係由如申請專利範圍第1項至 第3項中任一項之透明質酸化合物所成者。 5 · —種成型體，其特徵係如申請專利範圍第1項至 第3項中任一項之透明質酸化合物者。 6· 一種關節治療用材料，其特徵係由如申請專利範 -21 - 200520800 (2) 圍第1項至第3項中任一項之透明質酸化合物所成者。 7 ·如申請專利範圍第6項之關節治療用材料，其中 該材料爲具有軟骨修復能力者。 8 · —種使用，其特徵係做爲如申請專利範_ _ _弟1項 之透明質酸化合物之關節治療用材料者。 〜 -22-
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