JP2019513868A - ヒアルロン酸コンジュゲートおよびその使用 - Google Patents
ヒアルロン酸コンジュゲートおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019513868A JP2019513868A JP2018553233A JP2018553233A JP2019513868A JP 2019513868 A JP2019513868 A JP 2019513868A JP 2018553233 A JP2018553233 A JP 2018553233A JP 2018553233 A JP2018553233 A JP 2018553233A JP 2019513868 A JP2019513868 A JP 2019513868A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- graft polymer
- optionally substituted
- alkyl
- polymer
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
- C08F290/08—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated side groups
- C08F290/10—Polymers provided for in subclass C08B
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L51/00—Compositions of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L51/02—Compositions of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Compositions of derivatives of such polymers grafted on to polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/52—Amides or imides
- C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
- C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F251/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
- C08K5/20—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
- C08K5/34—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring
- C08K5/3467—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring having more than two nitrogen atoms in the ring
- C08K5/3472—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
- A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
- A61K47/6939—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being a polysaccharide, e.g. starch, chitosan, chitin, cellulose or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Abstract
Description
一実施形態によれば、ヒアルロン酸ポリマーとN−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーとのグラフトポリマーであって、前記ヒアルロン酸ポリマーおよび前記N−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーが、少なくとも1つの式(II):
本発明の新規HAコンジュゲートは、銅フリー「クリック」化学ならびに以下の一般的な方法および手順を使用することによって、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的なまたは好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など)が示されている場合、特に記述がない限り、他の実験条件も使用され得ると認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒によって変動し得るが、当業者であれば、ルーチンな最適手順を使用して、このような条件を決定し得る。式(I)のコンジュゲートを得るための一般的な合成アプローチは、アジドを有するN−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーと、シクロオクチン残基を有するHAポリマーとを反応させるか、またはアジドを有するHAポリマーと、シクロオクチン残基を有するN−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーとを反応させることである。
(a)「クリック化学」反応に関与することができる少なくとも1つの第1の官能基にコンジュゲートされている少なくとも1つのカルボン酸基を有するHAポリマーを準備する工程;
(b)前記第1の官能基との「クリック化学」反応に関与することができる少なくとも1つの第2の相補的官能基を有するN−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーを準備する工程であって、前記官能基の一方がアジド残基であり、前記官能基の他方が前記リンカーLのアルキン担持前駆体である工程;
(c)「クリック化学」反応を介して、HA多糖の前記少なくとも1つの第1の官能基と、前記N−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーの前記少なくとも1つの第2の相補的官能基とを反応させて、本発明のグラフトポリマー組成物を取得する工程;および
(d)前記グラフトポリマー組成物を単離する工程
を含む方法が提供される。
スキーム1
スキーム2
本発明は、医学的障害、特に関節病変、関節疾患、眼病変(例えば、加齢性黄斑変性症、眼球突出、白内障、サイトメガロウイルス網膜炎、色覚異常、斜視、糖尿病性黄斑浮腫、飛蚊症およびアイフラッシュ、緑内障、円錐角膜、弱視、低視力、高眼圧症、網膜剥離、眼瞼痙攣、ブドウ膜炎)、皮膚欠陥または傷害(例えば、創傷、瘢痕、乾癬、座瘡、湿疹および酒さ)および任意の組織変性(例えば、腹圧性尿失禁、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、混合結合組織疾患、乾癬性関節炎、マルファン症候群、ペイロニー病、エーラー・ダンロス症候群、骨形成不全症、スティックラー症候群、アルポート症候群、先天性拘縮性クモ指症、ロイス・ディーツ症候群および壊血病)を患っている被験体、好ましくは哺乳動物患者、最も好ましくはヒト患者を治療するための、組成物としての医薬もしくは治療剤またはそれを含む医療デバイスおよび方法を提供する。
−ゲル状態の本発明のグラフトポリマーもしくはその組成物またはヒドロゲルを準備する工程;
−送達すべき活性成分を準備する工程;
−前記本発明のグラフトポリマーもしくはその組成物またはヒドロゲルと前記活性成分(例えば、薬物)とを混合する工程;
−場合により、温度を前記混合物(典型的には、約25〜約40℃)まで増加させることによって、ナノ粒子の形成を誘導する工程;
−前記活性成分(例えば、薬物)がロードされたそのようにして取得された組成物、ヒドロゲルまたはナノ粒子を回収する工程
を含む方法が提供される。
本発明の組成物は、歯肉、口腔底、頬、唇、舌、歯を含む口腔の粘膜表面を含む経口経路によって、任意の方法において投与され得る。
一態様によれば、本発明のポリマーまたは任意の適切なその薬学的に許容され得る塩およびその医薬製剤は単独で、または少なくとも1つの助剤と組み合わせて投与され得る。
一実施形態において、本発明の患者は、任意の組織変性、関節疾患、眼病変、皮膚欠陥または傷害を患っているか、またはそれらを患うリスクがある被験体である。
特定の実施形態によれば、本発明のHAコンジュゲートまたはその組成物は、化粧品および組織工学用途のために、組織充填剤として、インビトロ細胞または生物学的組織培養などの様々な用途に有用である。
DMSO(ジメチルスルホキシド)、MWCO(分子量カットオフ)。
上記スキーム1において記載されているように、本発明のコンジュゲートを合成し、リンカーを構築するために使用した出発材料(リンカー前駆体)は、以下のものであった:Sigma−Aldrich(St.Louis,USA)から購入したジベンゾシクロオクチン−アミン(DBCO−アミン)(式(L−prec1)(式中、Aは、ジベンゾシクロオクチンであるC8ヘテロシクロアルキル環であり、R5は、Hであり、R3’は、−E−G−L1’基であり、Eは、−C(O)−であり、Gは、エチルであり、L1’は、−NH2である)。Click Chemistry Tools(Scottsdale,Arizona,USA)から購入したジベンゾシクロオクチン−PEG4−アミン(DBCO−PEG4−アミン)式(L−prec1)(式中、Aは、ジベンゾシクロオクチンであるC8ヘテロシクロアルキル環であり、R5は、Hであり、R3’は、−E−G−L1’基であり、Eは、−C(O)−であり、Gは、−NH−C(O)−(CH2−CH2−O)4−CH2−CH2−であり、L1’は、−NH2である)。
以下のスキーム1Aに従って、本発明の表題コンジュゲートを合成した。
スキーム1A
以下のスキーム1Bに従って、本発明の表題コンジュゲートを合成した。
スキーム1B
一般的なスキーム2、特に以下のスキーム2Aに従って、本発明の表題コンジュゲートを合成した。
スキーム2A
以下のように記載されている方法を使用して、リンカーを有しないHA−pNiPAMの比較コンジュゲートを合成した:HAを1%(w/v)において蒸留水に可溶化する。ポリマーの溶解後、EDCを添加(1当量のCOO−)し、5分間後に、磁気撹拌(1,200RPMにおいて5分間)下においてNHSを溶解(1当量)した。pHゲル電極Metrohm(Herisau,Switzerland)を用いて、NaOH/HCl 0.1MによってpHを5.0に調整し、pNiPAM−アミンを添加(1当量)した。反応物を室温において一晩撹拌した。1,500RPMにおいて3時間にわたってNaCl 5%(w/v)蒸留水に対してHA−pNiPAMを3回透析(MWCO 25,000,Spectra/Por(登録商標)膜、Rancho Dominguez,USA)し、エタノール中において沈殿させ、凍結乾燥し、4℃において保存した。
一例として、pNiPAM−N3の添加前に0.1%(w/w)のCy5−N3を混合物に添加した以外は同じ合成パラメータのHA−P2とHAコンジュゲートおよび蛍光色素アジドをカップリングした。
HA(1)を1.5%(w/v)において蒸留水に可溶化する。ポリマーの溶解後、EDCを添加(1.1当量のCOO−)し、5分間後に、磁気撹拌(900RPMにおいて5分間)下においてNHSを溶解(1.1当量)した。pHゲル電極Metrohm(Herisau,Switzerland)を用いて、NaOH/HCl 0.1MによってpHを5.0に調整した。最終体積比1:1の水−DMSO混合物のために、DBCO−アミンをDMSOと共に添加(1当量)した。反応物を室温において一晩撹拌し、900RPMにおいて3時間にわたってNaCl 5%(w/v)蒸留水に対して3回透析(MWCO 12−14,000,Spectra/Por(登録商標)膜、Rancho Dominguez,USA)し、次いで、900RPMにおいて3時間にわたって蒸留水において3回透析した。混合物を1%(w/v)において蒸留水に再溶解し、0.1%(w/w)のCy5−N3を添加(1,500RPMにおいて2時間)した。900RPMにおいて3時間にわたってNaCl 5%(w/v)蒸留水に対してHAコンジュゲートを3回透析(MWCO 12−14,000,Spectra/Por(登録商標)膜、Rancho Dominguez,USA)し、次いで、900RPMにおいて3時間にわたって蒸留水において3回透析し、凍結乾燥し、4℃において保存した。
本発明の化合物の注入性を試験するために、注入力5N未満のHAコンジュゲートの最大割合(w/v)を決定した。
以下のように、本発明の化合物のレオロジー挙動を調査した:
本発明のHAグラフトポリマーを蒸留水に可溶化し、HAグラフトポリマー溶液を37℃においてインキュベートして、ナノ粒子を形成させた。
以下のように、本発明のコンジュゲートのインビボ滞留時間を評価した:
以下のように、本発明のコンジュゲートの生体適合性を評価した:
本発明のHAグラフトポリマー由来のナノ粒子からの薬物放出プロファイルを決定するために、以下のように、インビトロ薬物放出を行った。デキサメタゾン塩基(薬物)によって、生理食塩水(NaCl 0.9%)、Ostenil(登録商標)、本発明のグラフトポリマーHA−B2およびHA−P2を飽和した。400mLのNaCl 0.9%(w/v)に対する透析バッグ(MWCO 1,000,Spectra/Por(登録商標)膜、Rancho Dominguez,USA)に10mLの前記溶液を入れ、37℃および80RPMにおいてインキュベートした。28時間後、加熱(121℃)によってポリマーマトリックスを加水分解して、デキサメタゾンの残存含量を放出させ、DMSOを添加して水:DMSOの最終体積比を1:1にした。C18 Hypersil Goldカラム(50/2.1、ビーズ粒径1.9μm、Thermo Scientific,Waltham,USA)を使用して、逆相UHPLCによって、各時点において放出された薬物を定量した。移動相は、0.1%v/vギ酸水溶液(A)および0.1%v/vトリフルオロ酢酸(TFA)アセトニトリル溶液(B)から構成され、400μL.分−1の流速、30〜95%A(0〜3分)、95〜10%A(3〜4分)、10〜30%A(4〜4.5分)および30%A(4.5〜5分)において勾配溶出を使用した。
以下のように、レオロジーおよびpH/ゼータ電位測定によって、本発明のグラフトポリマーの安定性を評価した:
ヒト滑膜線維芽細胞を使用して、生存性試験を実施した。細胞を細胞20,000個/ウェルの密度において96ウェルプレートにプレーティングした。24時間後、HAコンジュゲート(HA−B2およびHA−P2)をPBSに可溶化し、37℃において24時間インキュベートした。50μLの0.5%MTT溶液を3時間かけて各ウェルに添加した。すべてのウェルを100μLのDMSOと共に45分間インキュベートし、BioTeK Synergy Mx(Winooski,USA)によって吸光度を570nmにおいて測定した(1ウェル当たり8点)。
Claims (23)
- ヒアルロン酸ポリマーとN−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーとのグラフトポリマーであって、
前記ヒアルロン酸ポリマーおよび前記N−イソプロピルアクリルアミド系が、少なくとも1つの式(II):
- 式(I):
- 式(Ia):
- 前記リンカーLが、そのRb置換基を介して、前記グラフトポリマーの前記HA残基に連結されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載のグラフトポリマー。
- 前記リンカーLが、そのRa置換基を介して、前記グラフトポリマーの前記HA残基に連結されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載のグラフトポリマー。
- xが2〜10である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のグラフトポリマー。
- Bが存在しないか、または−S−C(S)−S−である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のグラフトポリマー。
- Lが、式(II’):
- Lが、式(II’’)および(II’’’):
- 約0.5〜50の置換度を有する以下の基:
- ヒアルロン酸ポリマーとN−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーとのグラフトポリマーを調製するための方法であって、前記ヒアルロン酸ポリマーおよび前記N−イソプロピルアクリルアミド系が、前記請求項のいずれか一項に記載されている少なくとも1つの式(II)のリンカーLによってコンジュゲートされており、
(a)「クリック化学」反応に関与することができる少なくとも1つの第1の官能基にコンジュゲートされている少なくとも1つのカルボン酸基を有するHAポリマーを準備する工程、
(b)前記第1の官能基との「クリック化学」反応に関与することができる少なくとも1つの第2の相補的官能基を有するN−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーを準備する工程であって、前記官能基の一方がアジド残基であり、前記官能基の他方が前記リンカーLのアルキン担持前駆体である工程、
(c)「クリック化学」反応を介して、HA多糖の前記少なくとも1つの第1の官能基と、前記N−イソプロピルアクリルアミド系ポリマーの前記少なくとも1つの第2の相補的官能基とを反応させて、本発明のグラフトポリマー組成物を取得する工程、および
(d)前記グラフトポリマー組成物を単離する工程
を含んでなる、方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の、または請求項11に記載の方法によって取得可能な少なくとも1つのグラフトポリマーと、少なくとも1つの担体とを含んでなる、組成物。
- ヒドロゲルまたはナノ粒子組成物である、請求項12に記載の組成物。
- 医薬組成物であり、前記担体が薬学的に許容され得る担体である、請求項12または13に記載の組成物。
- 細胞または組織栄養素をさらに含む細胞または組織培養培地である、請求項12または13に記載の組成物。
- 再建組織である、請求項12〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 化粧品組成物であり、前記担体が化粧品的に許容され得る担体である、請求項12または13に記載の組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の、もしくは請求項11に記載の方法によって取得可能な少なくとも1つのグラフトポリマーまたはその組成物を含む、軟組織充填剤。
- 活性成分の送達系を調製するための方法であって、
a)ゲル状態の請求項1〜10または13のいずれか一項に記載のグラフトポリマーまたはヒドロゲルを準備する工程、
b)送達すべき活性成分を準備する工程、
c)前記グラフトポリマー組成物またはヒドロゲルと前記活性成分とを混合する工程、
d)場合により、温度を前記混合物まで増加させることによって、ナノ粒子の形成を誘導する工程、
e)前記活性成分がロードされた取得された組成物、ヒドロゲルまたはナノ粒子を回収する工程
を含んでなる、方法。 - 組織変性、関節病変、関節疾患、眼病変、腫瘍または血管奇形、皮膚欠陥または傷害、泌尿器組織膨化および腫瘍または血管奇形から選択される医学的障害の予防または治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の、または請求項11に記載の方法によって取得可能なグラフトポリマーまたはその組成物。
- 薬物送達系、インビトロ細胞もしくは生物学的組織培養物または組織工学材料を調製するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載のグラフトポリマーまたは請求項12〜14のいずれか一項に記載のヒドロゲルまたは組成物の使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の、もしくは請求項11に記載の方法によって取得可能な少なくとも1つのグラフトポリマーまたはその組成物を含んでなる、キット。
- 被験体における関節病変、関節疾患、眼病変、皮膚欠陥または傷害、泌尿器組織膨化および任意の組織変性、腫瘍または血管奇形から選択される医学的障害を予防、治療または改善する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の、または請求項11に記載の方法によって取得可能な有効量の少なくとも1つのHAグラフトポリマーまたはその医薬製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16166100.4A EP3235514A1 (en) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Hyaluronic acid conjugates and uses thereof |
EP16166100.4 | 2016-04-19 | ||
PCT/EP2017/059213 WO2017182483A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-04-18 | Hyaluronic acid conjugates and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019513868A true JP2019513868A (ja) | 2019-05-30 |
JP2019513868A5 JP2019513868A5 (ja) | 2020-05-14 |
Family
ID=55913460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018553233A Pending JP2019513868A (ja) | 2016-04-19 | 2017-04-18 | ヒアルロン酸コンジュゲートおよびその使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10767037B2 (ja) |
EP (2) | EP3235514A1 (ja) |
JP (1) | JP2019513868A (ja) |
KR (1) | KR20180135013A (ja) |
CN (1) | CN109069660A (ja) |
AU (1) | AU2017251957B2 (ja) |
BR (1) | BR112018071394A2 (ja) |
CA (1) | CA3021222A1 (ja) |
IL (1) | IL262036A (ja) |
MX (1) | MX2018012682A (ja) |
RU (1) | RU2018140557A (ja) |
WO (1) | WO2017182483A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020006255A1 (en) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for in situ-forming tissue constructs |
CN113736043B (zh) * | 2021-11-03 | 2022-05-20 | 北京华芢生物技术有限公司 | 一种pH响应型水凝胶生物载体及应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010099818A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Ao Technology Ag | Thermoreversible polysaccharide hydrogel |
US20120029186A1 (en) * | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Popik Vladimir V | Aza-dibenzocyclooctynes and methods of making and using same |
JP2014531433A (ja) * | 2011-09-07 | 2014-11-27 | プロリンクス エルエルシー | 生分解性架橋を有するヒドロゲル |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130171197A1 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Kaohsiung Medical University | Hyaluronic acid hydrogel and use thereof |
CA2924025C (en) * | 2013-10-02 | 2020-11-03 | Ao Technology Ag | Thermosensitive hyaluronic acid conjugates and methods for the preparation thereof |
-
2016
- 2016-04-19 EP EP16166100.4A patent/EP3235514A1/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-04-18 WO PCT/EP2017/059213 patent/WO2017182483A1/en active Application Filing
- 2017-04-18 CN CN201780024435.1A patent/CN109069660A/zh active Pending
- 2017-04-18 KR KR1020187033324A patent/KR20180135013A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-04-18 RU RU2018140557A patent/RU2018140557A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-04-18 EP EP17716940.6A patent/EP3445403A1/en active Pending
- 2017-04-18 AU AU2017251957A patent/AU2017251957B2/en active Active
- 2017-04-18 CA CA3021222A patent/CA3021222A1/en active Pending
- 2017-04-18 BR BR112018071394A patent/BR112018071394A2/pt active Search and Examination
- 2017-04-18 JP JP2018553233A patent/JP2019513868A/ja active Pending
- 2017-04-18 MX MX2018012682A patent/MX2018012682A/es unknown
- 2017-04-18 US US16/094,559 patent/US10767037B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-02 IL IL262036A patent/IL262036A/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010099818A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Ao Technology Ag | Thermoreversible polysaccharide hydrogel |
US20120029186A1 (en) * | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Popik Vladimir V | Aza-dibenzocyclooctynes and methods of making and using same |
JP2014531433A (ja) * | 2011-09-07 | 2014-11-27 | プロリンクス エルエルシー | 生分解性架橋を有するヒドロゲル |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109069660A (zh) | 2018-12-21 |
KR20180135013A (ko) | 2018-12-19 |
CA3021222A1 (en) | 2017-10-26 |
AU2017251957B2 (en) | 2022-07-21 |
RU2018140557A (ru) | 2020-05-19 |
WO2017182483A1 (en) | 2017-10-26 |
RU2018140557A3 (ja) | 2020-08-20 |
BR112018071394A2 (pt) | 2019-02-05 |
AU2017251957A1 (en) | 2018-11-22 |
US10767037B2 (en) | 2020-09-08 |
EP3235514A1 (en) | 2017-10-25 |
MX2018012682A (es) | 2019-01-31 |
US20190119486A1 (en) | 2019-04-25 |
EP3445403A1 (en) | 2019-02-27 |
IL262036A (en) | 2018-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Maudens et al. | Self-assembled thermoresponsive nanostructures of hyaluronic acid conjugates for osteoarthritis therapy | |
JP5539727B2 (ja) | ヒドロゲルを形成する新規な注入可能なキトサン混合物 | |
US7465766B2 (en) | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof | |
AU2007296939B9 (en) | Hyaluronic acid derivatives obtained via "click chemistry" crosslinking | |
US8137688B2 (en) | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof | |
US20100226985A1 (en) | Viscoelastic aqueous gels comprising microspheres | |
KR101708622B1 (ko) | 주사용 바이오물질 | |
JP2009537549A (ja) | 医療用潤滑剤およびゲルとしての新規の親水性ポリマー | |
JPWO2003087019A1 (ja) | ヒアルロン酸修飾物 | |
KR101818705B1 (ko) | 약물이 충전된 히알루론산 가교물 하이드로겔 및 이의 이용 | |
CN112334167A (zh) | 包含交联聚合物的水凝胶组合物 | |
US20230021037A1 (en) | Hydrogel of mercapto-modified macromolecular compound, and preparation method therefor and use thereof | |
US20220008543A1 (en) | Macromolecular prodrug-based thermosensitive injectable gel as a novel drug delivery platform | |
AU2017251957B2 (en) | Hyaluronic acid conjugates and uses thereof | |
JP2021528138A (ja) | 架橋ポリマーを含むヒドロゲル組成物 | |
JP2021504529A (ja) | 陰イオン電荷を有するキトサン | |
CN114259463B (zh) | 一种靶向补体蛋白发挥抗炎作用的PF-HA-diSE水凝胶及其制备方法与应用 | |
Avachat et al. | Tamarind Seed Polysaccharide in Novel Drug Delivery and Biomedical Applications | |
RU2750000C1 (ru) | Способ получения модифицированного гиалуронана и его применение в медицине, в том числе при эндопротезировании | |
Zhong | Injectable hydrogels functionalized with VHH for neutralizing inflammatory cytokines | |
WO2023107371A1 (en) | Solid forms of resiquimod and formulations thereof | |
Wagner et al. | Thermoresponsive, biodegradable, elastomeric material |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200403 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200403 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210331 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210406 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20211102 |