RU2639474C2 - Применение фрагментов гормона роста - Google Patents
Применение фрагментов гормона роста Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639474C2 RU2639474C2 RU2014124030A RU2014124030A RU2639474C2 RU 2639474 C2 RU2639474 C2 RU 2639474C2 RU 2014124030 A RU2014124030 A RU 2014124030A RU 2014124030 A RU2014124030 A RU 2014124030A RU 2639474 C2 RU2639474 C2 RU 2639474C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- growth hormone
- peptide
- seq
- muscle
- human growth
- Prior art date
Links
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 65
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 65
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims abstract description 56
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 15
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims abstract 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 20
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 9
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 8
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 3
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 claims description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 41
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 84
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 71
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 58
- 108010070305 AOD 9604 Proteins 0.000 description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 42
- GVIYUKXRXPXMQM-BPXGDYAESA-N 221231-10-3 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C)C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GVIYUKXRXPXMQM-BPXGDYAESA-N 0.000 description 41
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 39
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 36
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 36
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 34
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 25
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 25
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 25
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 24
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 17
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 13
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 11
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 9
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 7
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 7
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 7
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 5
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 5
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 5
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005968 HIV-Associated Lipodystrophy Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 4
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 4
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 3
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 3
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004364 Myogenin Human genes 0.000 description 3
- 108010056785 Myogenin Proteins 0.000 description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 3
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004343 lateral medullary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 3
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010002941 Apallic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000034577 Benign intracranial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 2
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 2
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 2
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000018127 Idiopathic intracranial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010022158 Injury to brachial plexus due to birth trauma Diseases 0.000 description 2
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069681 Monomelic amyotrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000009110 Oculopharyngeal muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 description 2
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000003696 Sotos syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 208000035562 Wallenberg syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000006431 brachial plexus neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005043 chondromalacia Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000005026 persistent vegetative state Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 2
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000001381 pseudotumor cerebri Diseases 0.000 description 2
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- 201000002882 Agraphia Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 208000022316 Arachnoid cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003101 Arnold-Chiari Malformation Diseases 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000004940 Bloch-Sulzberger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010068975 Bone atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023442 Cephalocele Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000015321 Chiari malformation Diseases 0.000 description 1
- 206010008617 Cholecystitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010008685 Chondritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 208000001353 Coffin-Lowry syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000029323 Congenital myotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000009283 Craniosynostoses Diseases 0.000 description 1
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 201000003863 Dandy-Walker Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013033 Diplegia Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 1
- 208000002403 Encephalocele Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034715 Enchondroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007223 Gerstmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018650 Intervertebral disc disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008645 Joubert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006541 Klippel-Feil syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014161 Lafora myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048911 Lissencephaly Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019128 MacLeod syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000005767 Megalencephaly Diseases 0.000 description 1
- 201000002571 Melkersson-Rosenthal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010072970 Meniscus injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008948 Menkes Kinky Hair Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002983 Mobius syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034167 Moebius syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010052181 Oculopharyngeal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069350 Osmotic demyelination syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010056332 Panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010062067 Perichondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036172 Porencephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010073006 Progressive facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032831 Ramsay Hunt syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021235 Schilder disease Diseases 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 208000000729 Schizencephaly Diseases 0.000 description 1
- 208000033995 Septo-optic dysplasia spectrum Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010064387 Sotos' syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 201000010829 Spina bifida Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006097 Spinal Dysraphism Diseases 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026317 Tietze syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010049644 Williams syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- -1 a constrictor or bladder Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000588 acetabulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000010442 acute cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000011916 alternating hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010002320 anencephaly Diseases 0.000 description 1
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000031375 autosomal dominant myotonia congenita Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 235000020827 calorie restriction Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000009885 central pontine myelinolysis Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003988 chronic cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010058319 dysgraphia Diseases 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000002283 elective surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000009578 growth hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000001255 hallux Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003035 hyaline cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 108010046780 hydrocortisone receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005891 hyperlucent lung Diseases 0.000 description 1
- 201000010072 hypochondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022442 klumpke paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014817 lissencephaly spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 238000011133 mesenchymal stem cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 210000000878 metatarsophalangeal joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000025712 muscle attachment Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000015001 muscle soreness Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 208000013315 neuromuscular junction disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000017511 neuron migration Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 208000029308 periodic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 208000037955 postinfectious encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000002477 septooptic dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000001050 sialadenitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения состояния, связанного с недостаточностью функции хондроцитов или недостаточностью функции хрящевой ткани у субъекта. Для этого вводят субъекту эффективное количество пептида длиной от 8 до 50 аминокислотных остатков, содержащего аминокислотные остатки 182-189 человеческого гормона роста, или гормона роста другого вида животного, или соответствующего участка из любого из SEQ ID NO: 1-41. При этом указанный пептид не содержит домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1. Также предложен способ стимулирования формирования или восстановления хондроцитов или хрящевой ткани. Группа изобретений обеспечивает лечение состояния, связанного с недостаточностью функции хондроцитов или недостаточностью функции хрящевой ткани, посредством стимулирования продукции протеогликана и коллагена в хрящевой ткани. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 16 ил., 9 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к применению пептидных фрагментов гормона роста для лечения состояний, которые можно лечить гормоном роста без ассоциированных с применением гормона роста побочных эффектов.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Все ссылки, включая любые патенты или заявки на патент, приведенные в настоящем описании, включены в данный документ посредством ссылки для обеспечения полного понимания настоящего изобретения. Тем не менее, такие ссылки не следует понимать как признание того, что любой из этих документов образует часть известного уровня техники, в Австралии или в любой другой стране. При обсуждении приведенной по ссылкам информации указано то, что заявляют их авторы, и заявители оставляют за собой право оспорить точность и релевантность цитируемых документов.
Соматотропин или гормон роста (GH) является мощным анаболическим гормоном, продуцируемым гипофизом в суточных дозах от 0,5 до 0,8 мг у детей и молодых людей. Его продукция быстро снижается с возрастом.
Человеческий гормон роста (hGH) характеризуется рядом метаболических эффектов, наиболее известным из которых является его анаболический эффект. HGH увеличивает приток аминокислот в клетку и уменьшает их отток. Пролиферация клеток усиливается, также как и общий синтез белка и рост новых тканей. HGH также стимулирует продуцирование печенью инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), и анаболизм, наблюдающийся для hGH, является результатом действия IGF-1. Кроме того, известно, что hGH, в связи с активностью IGF-1, ускоряет трансляцию и транскрипцию нуклеиновых кислот, увеличивает задержку азота, повышает синтез белка, снижает активность рецепторов кортизола, увеличивает гидролиз жиров в жирные кислоты, повышает окисление жиров с выделением калорий, тем самым уменьшая запасы жира, повышает скорость обмена веществ, вызывает задержку исходной жидкости, вызывает резистентность к инсулину, что часто приводит к гипергликемии и увеличению потребности в инсулине.
Преобладающей формой hGH является глобулярный белок с молекулярной массой 22 кДа, состоящий из 191 аминокислотного остатка в одной цепи, свернутый за счет двух дисульфидных связей с малой петлей на карбоксильном конце между остатками 182 и 189. Кристаллографические исследования показывают, что hGH содержит четыре антипараллельные α-спирали, которые расположены в левозакрученной, плотно упакованной спиральной связке. Общепринятой является идея о том, что существуют дискретные функциональные домены внутри молекулы hGH, отвечающие за конкретные метаболические эффекты гормона. Аминотерминальный конец был определен в качестве функционального домена, отвечающего за секрецию IGF-1 и, следовательно, инсулиноподобные действия hGH (Ng (1990) New Antidiabetic Drugs, pp. 197-205). Карбокситерминальный конец был определен как липолитический домен hGH (Ng FM et al. (2000). J. Mol. Endocrin. 25, 287-298).
HGH служит в качестве важного гормона в регуляции роста клеток и органов и в физиологической функции на различных стадиях старения. Например, избыточное продуцирование hGH приводит к развитию гигантизма у детей и акромегалии у взрослых, в то время как недостаточное продуцирование приводит к карликовости у детей и хронической почечной недостаточности. У взрослых дефицит hGH может влиять на метаболизм белков, углеводов, липидов, минералов и соединительной ткани и может приводить к мышечной, кожной или костной атрофии. Другие нарушения, связанные с дефицитом hGH, которые характеризуются недостаточностью роста, включают синдром Прадера-Вилли, задержку внутриутробного развития плода и катаболическое состояние, например, при прохождении химиотерапевтического лечения и при лечении СПИДа.
Многие научные исследования подтверждают, что лечение гормоном роста у взрослых улучшает состав тканей организма (увеличивая мышечную массу и снижая содержание жиров), плотность костной ткани, мышечную силу, сердечно-сосудистые параметры (т.е. снижение уровня холестерина LDL) и качество жизни. Прогрессирующий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) часто сопровождается потерей мышечной массы ("ассоциированная со СПИДом мышечная атрофия"), и было показано, что hGH улучшает это состояние. HGH применяют для ускорения заживления больших ожогов за счет уменьшения объема распада белков в течение раннего посттравматического периода. HGH применяют в качестве добавки при ограничении калорий при ожирении, так как hGH способствует расщеплению жиров и уменьшает протеолиз. Несколько исследований показали улучшения в способности переносить нагрузки и улучшения сердечной функции у пациентов с дефицитом hGH, которые получали заместительную терапию hGH. Такие пациенты демонстрируют повышенные поглощение кислорода и выходную мощность во время велоэргометрии, ассоциированные с повышением скелетной мышечной массы и улучшением сердечной функции.
Общепризнано, что анаболические эффекты hGH опосредованы секрецией IGF-1. Повышенные уровни IGF-1 могут приводить к снижению чувствительности к инсулину, повышению частоты гипергликемических эпизодов, задержке жидкости, развитию сахарного диабета, акромегалии и некоторых видов рака. Соответственно, клинические применения hGH в настоящее время ограничены.
Целью варианта осуществления настоящего изобретения является обеспечение вариантов лечения состояний, которые можно лечить с помощью гормона роста, без повышения IGF-1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Первый аспект представляет способ:
(a) лечения состояния, при котором введение гормона роста является полезным,
(b) лечения остеоартрита,
(c) повышения продукции, или качества, или восстановления хондроцитов, протеогликана или коллагена или стимулирования формирования или восстановления хрящевой ткани,
(d) стимулирования или улучшения восстановления, формирования или функции мышечной массы, связок или сухожилий или
(e) лечения воспалительных заболеваний, травм или генетических заболеваний мышечной или соединительной ткани,
включающий введение субъекту эффективного количества пептида, содержащего карбокситерминальную последовательность из гормона роста и не содержащего домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1.
Альтернативная форма первого аспекта представляет композицию для лечения состояния, при котором введение гормона роста является полезным, для лечения остеоартрита, для повышения продукции, или качества, или восстановления хондроцитов, протеогликана или коллагена или стимулирования формирования или восстановления хрящевой ткани, для стимулирования или улучшения восстановления, формирования или функционирования мышечной массы, связок или сухожилий или для лечения воспалительных заболеваний, травм или генетических заболеваний мышечной или соединительной ткани, при этом композиция содержит пептид, содержащий карбокситерминальную последовательность из гормона роста и не содержащий домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1.
Дополнительная альтернативная форма первого аспекта представляет применение пептида, содержащего карбокситерминальную последовательность из гормона роста и не содержащего домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1, в производстве лекарственного препарата для лечения состояния, при котором введение гормона роста является полезным, для лечения остеоартрита, для повышения продукции, или качества, или восстановления хондроцитов, протеогликана или коллагена или стимулирования формирования или восстановления хрящевой ткани, для стимулирования или улучшения восстановления, формирования или функции мышечной массы, связок или сухожилий или для лечения воспалительных заболеваний, травм или генетических заболеваний мышечной или соединительной ткани.
В варианте осуществления первого аспекта состоянием не является ожирение или болезнь костей.
В варианте осуществления первого аспекта пептид способен повышать дифференцировку клеток в миобласты.
Второй аспект представляет способ лечения состояния, связанного с недостаточностью функции хондроцитов или недостаточностью функции хрящевой ткани, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком введении, пептида, содержащего карбокситерминальную последовательность из гормона роста и не содержащего домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1.
Альтернативная форма второго аспекта представляет композицию для лечения состояния, связанного с недостаточностью функции хондроцитов или недостаточностью функции хрящевой ткани, при этом композиция содержит эффективное количество пептида, содержащего карбокситерминальную последовательность из гормона роста и не содержащего домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1.
Дополнительная альтернативная форма второго аспекта представляет применение пептида, содержащего карбокситерминальную последовательность из гормона роста и не содержащего домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1, в производстве лекарственного препарата для лечения состояния, связанного с недостаточностью функции хондроцитов или недостаточностью функции хрящевой ткани.
В варианте осуществления второго аспекта состоянием является остеоартрит.
В варианте осуществления первого и второго аспектов пептид содержит карбокситерминальную последовательность из человеческого гормона роста или карбокситерминальную последовательность из гормона роста животного, отличного от человека.
В варианте осуществления первого и второго аспектов пептид способен стимулировать продукцию или регенерацию хондроцитов. В варианте осуществления первого и второго аспектов пептид способен стимулировать продукцию или регенерацию хрящевой ткани. В варианте осуществления первого и второго аспектов пептид способен повышать дифференцировку мезенхимальных клеток в хондроциты или хрящевую ткань. Способы позволяют получить повышенную продукцию или восстановление хондроцитов. Они также повышают продукцию или восстановление хрящевой ткани.
В варианте осуществления первого и второго аспектов пептид способен стимулировать продукцию протеогликана. В варианте осуществления первого и второго аспектов пептид способен стимулировать продукцию коллагена. В варианте осуществления первого и второго аспектов способы стимулируют продукцию хрящевой ткани, хондроцитов и/или протеогликанов в поврежденном хряще.
В варианте осуществления первого и второго аспектов, пептид вводят на или в средстве, имплантате, устройстве медицинского назначения, протезе или каркасе для клеток.
В варианте осуществления первого и второго аспектов состояние является таким, при котором полезным является анаболический эффект белка, включая регенерацию после травмы, для лечения ожогов или стимулирования роста, восстановления, силы, формирования или функционирования мышечной ткани, сухожилий и связок.
В варианте осуществления первого и второго аспектов пептид содержит AOD9604(SEQ ID NO:1).
В варианте осуществления первого и второго аспектов пептид фактически состоит из AOD9604 (SEQ ID NO:1).
В варианте осуществления первого и второго аспектов введение пептида или лекарственного препарата не приводит к увеличению IGF-1 в сыворотке и, следовательно, лечение обеспечивает терапевтический эффект в отсутствие побочных эффектов, связанных с увеличенным уровнем IGF-1 в сыворотке.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 показано содержание ДНК для культуры хондроцитов в течение 3 недель на фильтре при обработке AOD (SEQ ID NO:1), из которого видно, что обработка не оказывает токсического воздействия на клетки.
На фигуре 2 показано содержание протеогликана для культуры хондроцитов в течение 3 недель на фильтре при обработке AOD (SEQ ID NO:1).
На фигуре 3 показано содержание коллагена для культуры хондроцитов в течение 3 недель на фильтре при обработке AOD (SEQ ID NO:1).
На фигуре 4 показано, что AOD (SEQ ID NO:1) не оказывает никакого влияния на содержание ДНК в нативном хряще.
На фигурах 5 и 7 показано, что AOD (SEQ ID NO:1) не влияет на содержание протеогликана в нативном хряще.
На фигурах 6 и 8 показано, что AOD (SEQ ID NO:1) не влияет на содержание коллагена в нативном хряще.
На фигуре 9 показано, что AOD (SEQ ID NO:1) индуцирует дифференцировку клеток С2С12 в миобласты после 24 часов обработки.
На фигуре 10 показано, что AOD (SEQ ID NO:1) индуцирует дифференцировку клеток С2С12 в миобласты после 3 дней обработки.
На фигурах 11 и 12 показано, что обработка AOD (SEQ ID NO:1) не повышает формирование мышечных трубочек или не изменяет пролиферацию клеток.
На фигуре 13 показан гистологический анализ латеральных и медиальных мыщелков правого коленного сустава модели остеоартрита кроликов, получавших лечение Группы 1 (4 еженедельных инъекции наполнителя).
На фигуре 14 показан гистологический анализ латеральных и медиальных мыщелков правого коленного сустава модели остеоартрита кроликов, получавших лечение Группы 2 (4 еженедельных инъекции по 6 мг НА-гиуран-плюс).
На фигуре 15 показан гистологический анализ латеральных и медиальных мыщелков правого коленного сустава модели остеоартрита кроликов, получавших лечение Группы 3 (4 еженедельных инъекции по 0,25 мг AOD9604).
На фигуре 16 показан гистологический анализ латеральных и медиальных мыщелков правого коленного сустава модели остеоартрита кроликов, получавших лечение Группы 4 (4 еженедельных инъекции как НА, так и AOD9604).
ОПИСАНИЕ
Ng, FM et al., (1990) supra, определяет аминотерминальный конец человеческого гормона роста как функциональный домен, который отвечает за секрецию IGF-1 и, следовательно, за инсулиноподобные действия hGH.
В патенте Австралии №693478, от Университета Монаша, описано применение пептида, полученного из карбокситерминальной последовательности человеческого гормона роста, или соответствующего участка из гормона роста других видов млекопитающих для контроля ожирения. Этот участок гормона роста обладает способностью модулировать метаболизм липидов. В частности, было обнаружено, что синтетический пептид, соответствующий аминокислотным остаткам 177-191 последовательности человеческого гормона роста (далее в настоящем документе называемого hGH 177-191) снижал набор массы тела и массы жировой ткани в модельной системе для изучения ожирения, мыши линии C57BI/6J (Ob/Ob). Последующая заявка, PCT/AU98/00724, от Metabolic Pharmaceuticals Ltd, раскрывает аналоги пептида hGH177-191, которые обладают такой же активностью. PCT/AU00/01362 (WO01/33977), также от Metabolic Pharmaceuticals Limited, раскрывает неожиданную активность таких пептидов при пероральном приеме.
Клинические испытания конкретного аналога hGH 177-191, который обозначается как AOD9604 и имеет последовательность, представленную как SEQ ID NO:1 ниже, показали, что эффективная доза пептида не повышала уровень IGF-1 в плазме. Следовательно, было показано, что AOD9604 и другие С-терминальные фрагменты гормона роста на метаболизм липидов оказывают влияние, отличное от какого-либо влияния на секрецию IGF-1. Это было особенно удивительно, так как в данной области техники уже давно считалось, что влияния hGH модулируются секрецией IGF-1.
SEQ ID NO:1 Tyr-Leu-Arg-lle-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (AOD9604 или Tyr-hGH 177-191)
Дополнительная работа по AOD9604 и другим С-терминальным фрагментам гормона роста показала влияние на метаболизм костной ткани, в частности, повышенное формирование остеобластов или отсутствие увеличения формирования остеокластов. Это было тем более неожиданно, поскольку в данной области техники давно считалось, что влияние полной формы человеческого гормона роста на метаболизм костной ткани осуществлялся за счет увеличенной секреции IGF-1, что не происходит при введении AOD9604. Это изобретение описано в PCT/AU05/00638 от Metabolic Pharmaceuticals Ltd.
Полные раскрытия AUG693478, PCT/AU98/00724, PCT/AU00/01362 и PCT/AU05/00638 включены в настоящий документ путем данной ссылки.
Авторы настоящего изобретения сейчас определили, что, к удивлению, применяемые C-терминальные фрагменты гормона роста, в частности AOD9604 (SEQ ID NO:1) оказывают анаболический эффект на хондроциты и мышечную ткань. Ранее считалось, что анаболический эффект hGH на хондроциты и мышечную ткань регулировался секрецией IGF-1 под действием человеческого гормона роста и что поскольку IGF-домен не присутствует в C-терминальных фрагментах гормона роста, то C-терминальные пептиды гормона роста не будут оказывать анаболический эффект, поскольку у них отсутствует функциональный домен hGH. Авторы настоящего изобретения показали, что это не так, что, таким образом, сделало возможным осуществление вариантов лечения с помощью C-терминального пептида гормона роста без повышенной секреции IGF-1 и связанных с его применением побочных эффектов.
Например, авторы настоящего изобретения теперь определили, что C-терминальные фрагменты гормона роста, в частности AOD9604 (SEQ ID NO:1), способны увеличивать число хондроцитов, уровень протеогликана, коллагена и их продукцию или качество, восстановление или регенерацию и, соответственно, могут повышать продукцию или качество хрящевой ткани. Несмотря на то, что ранее было известно, что человеческий гормон роста стимулирует пролиферацию хондроцитов, полагали, что данные виды лечения приводят к повышенной секреции IGF-1. Кроме того, авторы настоящего изобретения теперь показали, что C-терминальные фрагменты гормона роста могут индуцировать дифференцировку в миобласты что, следовательно, указывает на возможность применения фрагментов при состояниях, требующих роста мышечной ткани. Авторы настоящего изобретения ранее показали, что применяемый ими C-терминальный фрагмент гормона роста не вызывает повышения уровней IGF в плазме. Новые результаты предоставляют осуществления видов терапии без повышенной секреции IGF-1 и связанных с его применением побочных эффектов.
Побочные эффекты, которых следует избегать, включают по меньшей мере один из следующих: повышенная резистентность к инсулину, повышенная потребность в инсулине, задержка жидкости, гиперкальциемия и акромегалия.
ВИДЫ ЛЕЧЕНИЯ
Настоящее изобретение в одном аспекте касается лечения состояний. Термины "осуществление лечения" и "лечение", используемые в настоящем документе, касаются уменьшения тяжести и/или частоты симптомов, устранения симптомов и/или вызвавшей их причины, предупреждения возникновения симптомов (профилактики) и/или вызвавшей их причины, и уменьшения повреждения или восстановления после повреждения. Таким образом, например, настоящий способ "осуществления лечения" состояния охватывает как предупреждения состояния у предрасположенного к этому субъекта, так и лечение состояния у субъекта с клинической симптоматикой и лечение здорового индивидуума для получения полезного эффекта.
Используемый в настоящем документе термин "осуществление лечения" охватывает любое лечение, восстановление после состояния или предупреждение состояния у позвоночных животных, млекопитающих, в частности человека или домашних, племенных, сельскохозяйственных животных или животных из зоопарка, и включает подавление состояния, т.е. остановку его развития; или устранения или облегчения эффектов состояния, т.е. вызывает регрессию эффектов состояния и получение полезного эффекта.
Используемый в настоящем документе термин "профилактика" или "профилактическая" или "предупредительная" терапия включает предупреждение состояния или облегчение последующего прогрессирования состояния у субъекта, который может быть предрасположен к такому состоянию, но у которого оно еще не было диагностировано.
Используемый в настоящем документе термин "состояние" относится к любому отклонению от нормального здорового состояния и включает заболевание, нарушение, дефект или повреждение, такое как повреждение, вызванное травмой, и ухудшение здоровья в связи с возрастом, воспалительным, инфекционным или генетическим нарушением или в связи с воздействием окружающей среды.
Состояния, при которых полезным является введение фактора роста, раскрыты в предшествующем уровне техники, например в US 2011/0112021 и WO 2011/038205. Из них состояния, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, в целом, можно разделить на категории состояний, при которых желательно повышенное формирование или функция хондроцитов, коллагена, протеогликана, хрящевой или мышечной массы. Состояния, которые можно лечить с помощью настоящего изобретения, включают остеоартрит; ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит; ВИЧ-инфекцию у детей, получающих лечение с использованием HAART (дети с ВИЧ/HALS); дисплазию скелета; гипохондроплазию; ахондроплазию; лечение пациентов после хирургической операции на сухожилиях или связках руки, колена или плеча; дистракционный остеогенез; нарушения, являющиеся результатом замены тазобедренного сустава или диска, восстановления мениска, спондилодеза или фиксации протеза, например, в колене, бедре, плече, локте, запястье или челюсти; нарушения, являющиеся результатом фиксации материала для остеосинтеза, такого как гвозди, винты и пластинки; не сращение или неправильное сращение переломов; нарушения, являющиеся результатом остеотомии, например голени или первого пальца стопы; нарушения, являющиеся результатом пересадки трансплантата; дегенерацию суставной хрящевой ткани в коленном суставе, вызванную травмой или артритом; хронический диализ у взрослых пациентов (APCD); связанное с недостаточным питанием сердечно-сосудистое заболевание у пациентов с APCD; реверсию кахексии у пациентов с APCD; хроническую обструктивную болезнь легких у пациентов с APCD; ВИЧ у пациентов с APCD; пожилых людей с APCD; хроническое заболевание печени у пациентов с APCD, синдром усталости у пациентов с APCD; нарушение функции печени; мужчин с ВИЧ-инфекций; ВИЧ-ассоциированный синдром липодистрофии (HALS); мужское бесплодие; лечение пациентов после обширной плановой операции, алкогольную/лекарственную детоксикацию или неврологическую травму; старение; ослабленных пожилых лиц; травматические повреждения хрящевой ткани; фибромиалгию; нарушения памяти; травматические повреждения головного мозга; субарахноидальное кровоизлияние; очень низкий вес при рождении; фиброз миокарда; идиопатическую дилатационную кардиомиопатию; неврологическое заболевание или расстройство; нейродегенерацию; задержку или нарушение роста; сердечно-сосудистое заболевание или нарушение; вирусный синдром (например, СПИД); сахарный диабет; осложнения диабета (например, ретинопатию); анорексию; булимию; раковую кахексию; СПИД; ассоциированную со СПИДом потерю массы; кахексию; потерю массы; заболевания почек или нарушения функции почек; воспалительное заболевание или расстройство; воспаление; синдром Прадера-Вилли (PWS); хроническую почечную недостаточность (CRI); старение; терминальную стадию почечной недостаточности; терминальную стадию болезни почек (ESRD); муковисцидоз; эректильную дисфункцию; ВИЧ-ассоциированную липодистрофию; скелетную дисплазию; синдром Нунана; вызванную глюкокортикоидами миопатию; инфекции; сахарный диабет; гипертонию; рассеянный склероз; сердечную недостаточность; гематому, язвенный колит и ожоги.
Используемый в данном документе термин "неврологическое заболевание или расстройство" относится к любому заболеванию или расстройству нервной системы и/или зрительной системы, за исключением депрессии. "Неврологическое заболевание или расстройство" включает заболевание или расстройства, которые затрагивают центральную нервную систему (головной мозг, мозговой ствол и мозжечок), периферическую нервную систему (включая черепно-мозговые нервы) и вегетативную нервную систему (части которой расположены как в центральной, так и в периферической нервной системе). Примеры неврологического расстройства включают, но без ограничений, головную боль, ступор и кому, деменцию, пароксизм, нарушения сна, травмы, инфекции, новообразования, нейро-офтальмологические нарушения, нарушения движения, демиелинизирующие заболевания, нарушения со стороны спинного мозга и нарушения периферических нервов, мышечной ткани и нервно-мышечных синапсов. Ниже приведен список некоторых неврологических нарушений, симптомов, признаков и синдромов, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением: приобретенная эпилептиформная афазия; острый рассеянный энцефаломиелит; адренолейкодистрофия; возрастная макулярная дегенерация; агенезия мозолистого тела; агнозия; синдром Айкарди; болезнь Александера; болезнь Альперса; альтернирующая гемиплегия; сосудистая деменция; латеральный амиотрофический склероз; анэнцефалия; синдром Ангельмана; ангиоматоз; кислородное голодание; афазия; апраксия; киста паутинной оболочки; арахноидит; мальформация Арнольда-Киари; артериовенозная мальформация; синдром Аспергера; атаксия-телеангиэктазия; синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм; вегетативная дисфункция; боли в спине; болезнь Баттена; болезнь Бехчета; паралич Белла; доброкачественный эссенциальный блефароспазм; доброкачественная очаговая амиотрофия; доброкачественная внутричерепная гипертензия; болезнь Бинсвангера; блефароспазм; синдром Блоха-Сульцбергера; повреждение плечевого сплетения; абсцесс головного мозга; повреждение головного мозга; опухоли головного мозга (включая мультиформную глиобластому); опухолей спинного мозга; синдром Броун-Секара; болезнь Канавана; синдром запястного канала; каузалгия; центральный болевой синдром; центральный понтинный миелинолиз; цефалгическое расстройство; церебральная аневризма; церебральный атеросклероз; церебральная атрофия; церебральный гигантизм; церебральный паралич; болезнь Шарко-Мари-Тута; индуцированная химиотерапией нейропатия и невропатическая боль; хорея; хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия; хроническая боль; хронический региональный болевой синдром; синдром Коффина-Лоури; кома, включая персистирующее вегетативное состояние; врожденная диплегия лицевых нервов; кортикобазальная дегенерация; краниальный артериит; краниосиностоз; синдром Крейтцфельда-Якоба; кумулятивные травматические нарушения; синдром Кушинга; инклюзионная цитомегалия; цитомегаловирусная инфекция; синдром пляшущих глаз-пляшущих ног; синдром Денди-Уокера; энцефалит Доусона; синдром де Морсье; паралич Дежерин-Клюмпке; деменция; дерматомиозит; диабетическая нейропатия; диффузный склероз; вегетативная дисфункция; дисграфия; дислексия; дистония; ранняя детская эпилептическая энцефалопатия; синдром пустого турецкого седла; энцефалит; энцефалоцеле; энцефалотригеминальный ангиоматоз; эпилепсия; паралич Эрба; эссенциальный тремор; болезнь Фабри; синдром Фара; обмороки; семейный спастический паралич; фебрильные судороги; синдром Фишера; атаксия Фридрейха; деменция лобно-височного типа и другие "таупатии"; болезнь Гоше; синдром Герстманна; гигантоклеточный артериит; цитомегаловирусная инфекция; лейкодистрофия глобоидных клеток; синдром Гийена-Барре; HTLV-1-ассоциированная миелопатия; болезнь Галлервордена-Шпатца; черепно-мозговая травма; головная боль; гемифациальный спазм; наследственная спастическая параплегия; синдром Рефсума; синдром коленчатого узла; опоясывающий лишай; синдром Хираяма; ВИЧ-ассоциированная деменция и нейропатия; аринэнцефалия; болезнь Хантингтона и другие заболевания, связаные с полиглутаминовыми повторами; гидроанэнцефалия; гидроцефалия; гиперкортицизм; гипоксия; иммуноопосредованный энцефаломиелит; миозит с включенными тельцами; инфантильный пигментный дерматоз; болезнь накопления фитановой кислоты; болезнь Рефсума; инфантильные спазмы; воспалительные миопатии; внутричерепная киста; внутричерепная гипертензия; синдром Жубера; синдром Кернса-Сейра; болезнь Кеннеди; синдром Кинсбурна; синдром Клиппеля-Фейля; болезнь Краббе; болезнь Кугельберга-Веландера; куру; болезнь Лафора; миастенический синдром Ламберта-Итона; синдромом Ландау-Клеффнера; латеральный медуллярный синдром (синдром Валленберга); нарушение обучаемости; болезнь Лея; синдром Леннокса-Гасто; синдром Леша-Нихена; лейкодистрофия; деменция с тельцами Леви; лиссэнцефалия; синдром "запертого человека"; болезнь Лу Герига (т.е. заболевания двигательных нейронов или амиотрофический латеральный склероз); заболевание межпозвоночных дисков; болезнь Лайма - неврологические последствия; болезнь Мачадо-Джозефа; макроэнцефалия; мегаэнцефалия; синдром Мелькерсона-Розенталя; болезнь Меньера; менингит; болезнь Менкеса; метахроматическая лейкодистрофия; микроцефалия; мигрень; синдром Миллера-Фишера; микроинсульты; митохондриальные миопатии; синдром Мебиуса; мономелическая амиотрофия; заболевание двигательных нейронов; болезнь Моямоя; мукополисахаридоз; деменция, связанная с множественными инфарктами; мультифокальная двигательная нейропатия; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие расстройства; мультисистемная атрофия с ортостатической гипотензией; мышечная дистрофия; миастения; миелокластический диффузный склероз; миоклоническая энцефалопатия новорожденных; миоклонус; миопатия; врожденная миотония; нарколепсия; нейрофиброматоз; злокачественный нейролептический синдром; неврологические проявления СПИДа; неврологические осложнения волчанки; нейромиотония; нейронный цероидный липофусциноз; нарушения нейрональной миграции; болезнь Ниман-Пикка; синдром О'Салливан-Маклеода; невралгия затылочного нерва; скрытая дизрафия спинного мозга; синдром Отахара; оливопонтоцеребеллярная атрофия; опсо-миоклональный синдром; неврит зрительного нерва; ортостатическая гипотензия; травма от постоянного напряжения; парестезии; нейродегенеративное заболевание или расстройство (болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, латеральный амиотрофический склероз (ALS), деменция, рассеянный склероз и другие заболевания и нарушения, связанные с гибелью нейронов); врожденная парамиотония; паранеопластические заболевания; пароксизмальные приступы; болезнь Парри-Ромберга; болезнь Пелицеуса-Мерцбахера; периодические параличи; периферическая нейропатия; болезненная нейропатия и нейропатические боли; персистирующее вегетативное состояние; распространенные нарушения развития; световой чихательный рефлекс; болезнь накопления фитановой кислоты; болезнь Пика; защемление нерва; опухоли гипофиза; полимиозит; порэнцефалия; постполиомиелитный синдром; постгерпетическая невралгия; постинфекционный энцефаломиелит; постуральная гипотензия; синдром Прадера-Вилли; первичный латеральный склероз; прионные заболевания; прогрессирующая гемифациальная атрофия; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия; прогрессирующий супрануклеарный парез взора; доброкачественная внутричерепная гипертензия; синдром Рамсей-Ханта (типы I и II); энцефалит Расмуссена; синдром рефлекторной симпатической дистрофии; болезнь Рефсума; повторяющиеся нарушения движения; повторяющиеся индуцированные стрессом травмы; синдром беспокойных ног; ретровирус-ассоциированная миелопатия; синдром Ретта; синдром Рея; хорея; болезнь Сандхоффа; болезнь Шильдера; шизэнцефалия; септо-оптическая дисплазия; синдром детского сотрясения; опоясывающий лишай; синдром Шая-Дреджера; синдром Шегрена; апноэ во сне; синдром Сото; спастичность; расщепление позвоночника; повреждение спинного мозга; опухоли спинного мозга; спинальная мышечная атрофия; синдром мышечной скованности; инсульт; синдром Стерджа-Вебера; под острый склерозирующий панэнцефалит; подкорковая артериосклеротическая энцефалопатия; хорея Сиденгама; обмороки; сирингомиелия; поздняя дискинезия; болезнь Тея-Сакса; височный артериит; скрытая дизрафия спинного мозга; болезнь Томсена; синдром грудного выхода; невралгия тройничного нерва; паралич Тодда; синдром Туретта; транзиторная ишемическая атака; передающиеся губчатые энцефалопатии; поперечный миелит; травматическое повреждение головного мозга; тремор; невралгия тройничного нерва; тропический спастический парапарез; туберозный склероз; сосудистая деменция (мультиинфарктная деменция); васкулит, включая височный артериит; болезнь Гиппеля-Линдау; синдром Валленберга; Болезнь Верднига-Хоффмана, синдром Веста; травма от внезапного резкого движения головы; синдром Уильямса; болезнь Вильсона и синдром Зеллвегера.
Используемый в данном документе термин "воспаление" относится к системным воспалительным состояниям и состояниям, локально ассоциированным с миграцией и привлечением моноцитов, лейкоцитов и/или нейтрофилов. Примеры воспалений включают, но без ограничений, воспаление, являющееся результатом инфицирования патогенными организмами (включая грамположительные бактерии, грамотрицательные бактерии, вирусы, грибы и паразиты, такие как простейшие и гельминты), отторжение трансплантата (включая отторжение паренхиматозных органов, таких как почки, печень, сердце, легкие или роговица, а также отторжение трансплантатов костного мозга, включая реакцию "трансплантат против хозяина" (GVHD)), или являющиеся результатом локализованного хронического или острого аутоиммунного заболевания или аллергических реакций.
Аутоиммунные заболевания включают острый гломерулонефрит; ревматоидный или реактивный артрит; хронический гломерулонефрит; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и некротический энтероколит; гепатит; сепсис; алкогольная болезнь печени; неалкогольный стеатоз; синдромы, ассоциированные с переливанием гранулоцитов; воспалительные дерматозы, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз; системная красная волчанка (SLE), аутоиммунный тиреоидит, рассеянный склероз и некоторые формы диабета или любое другое аутоиммунное состояние, при котором атака собственной иммунной системы субъекта приводит к разрушению патологической ткани.
Аллергические реакции включают аллергическую астму, хронический бронхит, реакции гиперчувствительности немедленного типа и реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Системные воспалительные болезненные состояния включают воспаление, ассоциированное с травмой, ожогами, реперфузией после ишемических явлений (например, тромбообразования в сердце, головном мозге, кишечнике или периферических сосудах, включая инфаркт миокарда и инсульт), сепсис, ARDS или синдром полиорганной недостаточности. Вовлечение воспалительных клеток также происходит в атеросклеротических бляшках.
Воспаление включает, но без ограничений, неходжкинскую лимфому, гранулематоз Вегенера, тиреоидит Хашимото, гепатоцеллюлярную карциному, атрофию вилочковой железы, хронический панкреатит, ревматоидный артрит, реактивную лимфоидную гиперплазию, остеоартрит, язвенный колит, папиллярную карциному, болезнь Крона, язвенный колит, острый холецистит, хронический холецистит, цирроз, хронический сиаладенит, перитонит, острый панкреатит, хронический панкреатит, хронический гастрит, аденомиоз, эндометриоз, острый цервицит, хронический цервицит, лимфоидную гиперплазию, рассеянный склероз, гипертрофию на фоне идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, первичную lgA-нефропатию, системную красную волчанку, псориаз, эмфизему легких, хронический пиелонефрит и хронический цистит. Сердечно-сосудистое заболевание или расстройство включает те нарушения, которые могут или быть причиной ишемии, или вызваны реперфузией сердца. Примеры таких заболеваний или расстройств включают, но без ограничений, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, гранулематозный миокардит, хронический миокардит (не гранулематозный), первичную гипертрофическую кардиомиопатию, заболевание периферических артерий (PAD), заболевание периферических сосудов, венозную тромбоэмболию, тромбоэмболию легочной артерии, инсульт, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые повреждения тканей, вызванные остановкой сердца, сердечнососудистые повреждения тканей, вызванные шунтированием сердца, кардиогенный шок и сопутствующие состояния, которые известны средним специалистам в данной области техники, или которые включают дисфункцию или повреждение тканей сердца или сосудов, особенно, но без ограничений, повреждение тканей, связанное с активацией GH.
Сердечно-сосудистые заболевания включают, но без ограничений, атеросклероз, гранулематозный миокардит, инфаркт миокарда, фиброз миокарда на фоне порока клапана сердца, фиброз миокарда без инфаркта миокарда, первичную гипертрофическую кардиомиопатию и хронический миокардит (негранулематозный).
Другие виды лечения, предложенные для гормона роста и, таким образом, для настоящего изобретения, включают восстановление нервной ткани, купирование боли, репарацию нервной ткани и рост нервных волокон. Известный уровень техники также предполагает, что гормон роста можно применять для усиления роста ногтей и волос и, таким образом, представлять собой лечение облысения и аллопеции.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что лица, страдающие одним или несколькими состояниями, описанными выше, могут проходить лечение hGH в соответствии с методиками известного уровня техники, но что такое лечение сопровождалось бы нежелательными побочными эффектами, вызванными повышенным уровнем IGF-1. Авторы настоящего изобретения, соответственно, предлагают лечить такие состояния С-терминальным фрагментом гормона роста, описываемым в данном документе, без повышения уровня IGF-1 и побочных эффектов, которые он вызывает.
Кроме того, авторы настоящего изобретения показали особые варианты применения С-терминального фрагмента гормона роста, которые могли или не могли представляться для полной формы гормона роста.
Хондроциты являются единственными клетками, обнаруживаемыми в хряще. Они производят и поддерживают хрящевую матрицу, состоящую главным образом из коллагена II типа, протеогликанов и эластина.
Хрящ представляет собой гибкую соединительную ткань, обнаруживаемую во многих участках организмов человека и животных, включая суставы между костями, грудную клетку, ухо, нос, локоть, колено, лодыжку, бронхиолы и межпозвоночные диски. В отличие от других соединительных тканей, хрящ не содержит кровеносных сосудов и таким образом обладает ограниченными возможностями восстановления. Поскольку хондроциты располагаются в связанном состоянии в лакунах, они не могут мигрировать в поврежденные участки. Следовательно, если хрящ повреждается, его заживление является трудным и медленным.
Для целей настоящего раскрытия состояния, которые могут подвергать лечению, включают состояния, связанные с хондроцитами, для которых полезный эффект оказывают восстановление или новый рост хрящевой ткани или хондроцитов. Данные состояния, однако, не являются исключительными и используются описательно для подчеркивания преимущества раскрываемых в настоящее время способов.
Состояния, связанные с хондроцитами, включают поражения суставов, при которых повреждается хрящ, и включают повреждения хряща, вызванные декомпрессией верхней суставной поверхности большеберцовой кости.
Остеоартрит является многофакторным заболеванием и его развитие зависит от особенностей телосложения, генетики и гормонального статуса.
При остеоартрите хрящ, покрывающий кости (суставной хрящ - разновидность гиалинового хряща) истончается, в конце концов, полностью изнашиваясь, приводя к формированию сустава, в котором соприкасаются две кости, что сопровождается снижением подвижности и болью. Существующие в настоящее время терапевтические методы направлены на уменьшение боли и увеличение функциональной возможности сустава. Неинвазивные вмешательства, такие как физические упражнения и потеря веса, относятся к терапии первой линии с последующим приемом противовоспалительных препаратов. Последние облегчают симптомы, но не подавляют процессы, которые приводят к характерным для этого заболевания изменениям и могут фактически ускорить разрушение сустава. Неэффективность данных видов лечения, как правило, завершается хирургическим вмешательством (артропластика). Замена сустава является чрезвычайно успешной в отношении восстановления подвижности пациента и уменьшения болевых ощущений. Тем не менее, неудачная имплантация в результате остеолиза и асептическое расшатывание протеза из-за воздействий продуктов износа или утрата костной ткани в связи с биомеханическими процессами, ограничивают срок службы этих имплантатов, делая необходимым проведение ассоциированной с более высоким риском ревизионной хирургической операции, ценой повышенной смертности пациентов и более высокого риска неудач. Настоящее изобретение предлагает лечение остеоартрита.
При травматическом разрыве или отрыве хрящ в колене часто повреждается и может быть частично восстановлен путем терапии, направленной на замену хряща колена.
При ахондроплазии сниженная пролиферация хондроцитов в эпифизарной пластинке длинных костей в младенчестве и детстве приводит к карликовости.
Реберный хондрит представляет собой воспаление хрящей ткани в ребрах, приводящее к боли в груди.
При грыже межпозвонкового диска асимметричное сжатие межпозвонкового диска приводит к разрыву фиброзного кольца с формированием мешковидного выпячивания. Грыжа часто сжимает прилегающие нервы и вызывает боль в спине.
При рецидивирующем полихондрите, разрушение, вероятно, аутоиммунное, хряща, особенно носа и ушей, вызывает деформацию. Смерть наступает от удушья, так как гортань теряет свою жесткость и спадается.
Могут развиваться опухоли, состоящие из хрящевой ткани, как доброкачественные, так и злокачественные.
Настоящее изобретение предлагает лечение каждого из вышеописанных состояний. Любое из этих состояний можно лечить за счет восстановления или роста нового хряща или хондроцитов, согласно способам, раскрытым в данном документе, используя пептид, содержащий С-терминальный фрагмент гормона роста, или содержащую его композицию.
Другие состояния, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие: хондромаляция надколенника; хондромаляция; хондросаркома - головы и шеи; хондросаркома; реберный хондрит; энхондрома; деформирующий артроз I плюсне-фалангового сустава стопы; разрыв вертлужной губы тазобедренного сустава; рассекающий остеохондрит (OCD); остеохондродисплазии; перихондрит; полихондрит или разрыв мениска.
Настоящее изобретение предлагает средства для улучшения функции существующих хондроцитов и хряща в поддержании хрящевой матрицы. Оно также предлагает средства для стимулирования роста хондроцитов и хряща и формирования хрящевой матрицы, с имплантатом или протезом или без него. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает средства для стимулирования формирования или восстановления хряща в каркасе для клеток или в методиках инженерии тканей, например, для создания или восстановления хряща, с формированием нового хряща в тканях, включая нос, перегородки, ухо, локоть, колено, голеностоп и межпозвоночные диски.
В одном аспекте пептид вводят с имплантатом или подобным для получения или восстановления хондроцитов или хрящевой ткани, которые могут взаимодействовать с имплантатом, для лечения состояний, раскрытых в данном документе. Используемый в данном документе термин "взаимодействовать" относится к эффекту от сочетания компонентов, позволяющего достичь желаемого биологического результата.
Не желая быть связанными теорией, если имплантат "взаимодействует" с хондроцитами, то эффект имплантата в лечении состояния является более сильным, чем эффект при применении только одного имплантата, и может быть синергетическим.
В одном аспекте пептид вводят в комбинации с видами терапии мезенхимальными стволовыми клетками для повышения эффективности восстановления. Эффект лечения пептидом и стволовыми клетками может быть большим, чем аддитивный эффект отдельных видов лечения и может быть синергетическим.
В данном варианте осуществления "желаемым биологическим результатом", который обеспечивается данным изобретением, предпочтительно является восстановление хряща и рост хряща, более предпочтительно устранение симптомов остеоартрита и наиболее предпочтительно лечение и предупреждение остеоартрита.
В другом примере авторы настоящего изобретения демонстрируют, что С-терминальный фрагмент гормона роста, в частности, AOD9604 (SEQ ID NO:1) может быть использован для стимуляции роста мышечной ткани, улучшения восстановления мышечной ткани в результате повреждений, травмы или нагрузки, увеличения силы мышечной ткани, улучшения толерантности к физической нагрузке, увеличения доли мышечной ткани, увеличения мышечной массы, снижения потери мышечной массы, улучшения восстановления мышечной ткани или может быть полезен для лечения поражений мышц, включая нарушения, приводящие к потере массы, такие как кахексия и гормональная недостаточность, анорексия, синдром истощения, ассоциированный со СПИДом, саркопения, мышечные дистрофии, нервно-мышечные заболевания, заболевания двигательных нейронов, заболевания нервно-мышечных соединений и воспалительные миопатии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Настоящее изобретение распространяется также на лечение нарушений мышц и заболеваний, ассоциированных с характеристиками мышечной дегенерации. Неограничивающие примеры таких нарушений включают различные нервно-мышечные заболевания, сердечную недостаточность, слабость отдельных мышц, таких как, например, констриктора или мочевого пузыря, гипо- или гипертонию, вызванные проблемами с сократительной функцией гладко-мышечных клеток сосудистой стенки, импотенцию/эректильную дисфункцию, недержание, мышечную слабость, ассоциированную со СПИДом, и общую и связанную с возрастом амиотрофию.
Нарушения мышц, которые описываются в данном документе, в частности, включают состояния потери мышечной массы или нарушения, при которых мышечная атрофия является одним из основных симптомов.
"Мышечная атрофия" относится к прогрессирующей потере мышечной массы и/или к прогрессирующему ослаблению и дегенерации мышечных тканей, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце, и гладкие мышцы. В одном варианте осуществления состояние мышечной атрофии или нарушение является состоянием или нарушением, связанным с хронической мышечной атрофией. "Хроническая мышечная атрофия" определяется в данном документе как хроническая (т.е. сохраняющаяся в течение длительного периода времени) прогрессирующая потеря мышечной массы и/или хроническое прогрессирующее ослабление и вырождение мышечной ткани. Хроническая мышечная атрофия может проявляться как часть процесса старения.
Потеря мышечной массы, которая имеет место при мышечной атрофии, может характеризоваться распадом или деградацией белков мышц, за счет катаболизма белков мышц. Катаболизм белков происходит из-за необычно высокой скорости деградации белков, необычно низкого уровня синтеза белка, или сочетания и того, и другого. Истощение запасов или катаболизм белков, вызванный высокой степенью деградации белков или низкой степенью синтеза белков, приводит к уменьшению мышечной массы и мышечной атрофии. Термин "катаболизм" имеет свой широко известный смысл в данной области техники, в частности, обозначая форму метаболизма, связанную со сжиганием энергии.
Мышечная атрофия может развиваться в результате старения, патологии, заболевания, состояния или нарушения. В одном варианте осуществления патология, болезнь, заболевание или состояние является хроническим. В другом варианте осуществления патология, болезнь, заболевание или состояние является генетическим. В другом варианте осуществления патология, болезнь, заболевание или состояние является неврологическим. В другом варианте осуществления патология, болезнь, заболевание или состояние является инфекционным. Описываемые в данном документе патологии, заболевания, состояния или нарушения прямо или опосредованно вызывают атрофию (т.е. потерю) мышечной массы, то есть нарушение, вызывающее мышечную атрофию.
Также рассматривается лечение нервно-мышечных заболеваний, которые приведены в соответствие с деформациями суставов или скелета. В одном варианте осуществления мышечная атрофия у субъекта является результатом наличия у субъекта мышечной дистрофии; атрофии мышечной ткани или Х-сцепленной спинобульбарной мышечной атрофии (SBMA).
Мышечные дистрофии представляют собой генетические заболевани, которые характеризуются прогрессирующей слабостью и дегенерацией скелетных или произвольно сокращающихся мышц, которые контролируют движения. Мышцы сердца и некоторые другие непроизвольно сокращающиеся мышцы также поражаются при некоторых формах мышечной дистрофии. Основными формами мышечной дистрофии (MD) являются: мышечная дистрофия Дюшенна, миотоническая дистрофия, мышечная дистрофия Беккера, конечностно-поясная дистрофия, плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия, врожденная мышечная дистрофия, окулофарингеальная мышечная дистрофия, дистальная мышечная дистрофия и мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса.
Мышечная дистрофия может развиваться у людей всех возрастов. Хотя некоторые формы впервые проявляются в младенчестве или детстве, другие могут не проявляться до среднего или более позднего возраста. Мышечная дистрофия Дюшенна является наиболее распространенной формой, как правило, затрагивающей детей. Миотоническая дистрофия является наиболее распространенным из данных заболеваний у взрослых.
Атрофия мышечной ткани (MA) характеризуется атрофией мышц или уменьшением мышечной ткани и уменьшением мышечной массы. Например, постполиомиелитная MA представляет собой мышечную атрофию, которая развивается как часть постполиомиелитного синдрома (PPS). Атрофия включает слабость, мышечное утомление и боль.
Другим типом атрофии мышечной ткани является Х-сцепленная спинобульбарная мышечная атрофия (SBMA - также известна как заболевание Кеннеди). Это заболевание возникает в результате дефекта в гене рецептора андрогенов на Х-хромосоме, затрагивает только мужчин, и его начало приходится на зрелый возраст.
Саркопения представляет собой изнуряющее заболевание, которое поражает пожилых и хронически больных пациентов, и характеризуется потерей мышечной массы и функции. Дополнительно, увеличение безжировой массы тела ассоциируется со снижением заболеваемости и смертности при некоторых нарушениях, вызванных мышечной атрофией. Кроме того, существует связь с другими обстоятельствами и состояниями, которые могут привести к мышечным атрофическим нарушениями. Например, исследования показали, что при тяжелых случаях хронических болей в пояснице, имеет место параспинальная мышечная атрофия.
Мышечная атрофия и атрофия других тканей также ассоциируются с преклонным возрастом. Считается, что общая слабость в пожилом возрасте обусловлена мышечной атрофией. По мере старения организма все большая доля скелетных мышц замещается фиброзной тканью. Результатом этого является значительное уменьшение силы, производительности и выносливости мышц.
Длительная госпитализация в связи с болезнью или травмой, или детренированность в связи с бездействием, что происходит, например, когда конечность обездвижена, также может привести к мышечной атрофии или атрофии другой ткани. Исследования показали, что у пациентов, имеющих повреждения, хронические заболевания, ожоги, травмы или рак, которых госпитализируют на длительные периоды времени, наблюдается продолжительная односторонняя мышечная атрофия и снижение массы тела.
Повреждения или поражения центральной нервной системы (ЦНС) также ассоциируются с мышечной атрофией и другими атрофическими нарушениями. Повреждения или поражения ЦНС могут быть вызваны, например, заболеваниями, травмами или химическими веществами. Примерами являются повреждение или поражение центральных нервов, повреждение или поражение периферических нервов и повреждение или поражение спинного мозга. В одном варианте осуществления повреждение или поражение ЦНС включает заболевания Альцгеймера (AD); инсульт, гнев (настроение); анорексию, нервную анорексию, анорексию, ассоциированную со старением, и/или ассертивность (настроение).
В другом варианте осуществления мышечная атрофия или атрофия других тканей (например, суставов или связок) может быть результатом алкоголизма.
В одном варианте осуществления заболевание, нарушение или состояние мышечной атрофии, подвергаемое лечению, ассоциируется с хронической болезнью.
Данный вариант осуществления направлен на лечение, в некоторых вариантах осуществления, любого мышечного атрофического нарушения, которое может отражаться в мышечной атрофии, потере массы, недоедании, голодании или любой атрофии или потере функции, связанной с потерей массы ткани.
В некоторых вариантах осуществления заболевания или нарушения, вызывающие истощение, такие как кахексия, включая кахексию, вызванную недоеданием, туберкулезом, проказой, сахарным диабетом, почечными заболеваниями, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), раком, терминальной стадией почечной недостаточности, эмфиземой, остеомаляцией или кардиомиопатией можно лечить с применением способов по данному изобретению
В некоторых вариантах осуществления мышечная атрофия вследствие заражения энтеровирусами, вирусом Эпштейна-Барр, опоясывающим лишаем, ВИЧ, трипаносомами, гриппом, вирусом коксаки, риккетсиями, трихинеллами, шистосомами или микобактериями.
Кахексия характеризуется слабостью и потерей веса, вызванными заболеванием или являющимися побочным эффектом заболевания. Сердечная кахексия, то есть истощение мышечного белка как в сердечной, так и в скелетной мускулатуре, является характерной особенностью застойной сердечной недостаточности. Раковая кахексия является синдромом, который встречается у пациентов с солидными опухолями и гематологическими злокачественными образованиями, и проявляется потерей веса с массовым истощением как жировой ткани, так и сухой мышечной массы.
Кахексия также наблюдается при COPD, синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), ассоциированной с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) миопатией и/или мышечной слабостью/мышечной атрофией, которая является относительно распространенным клиническим проявлением СПИДа. Лица с ВИЧ-ассоциированной миопатией, или мышечной слабостью, или мышечной атрофией обычно испытывают значительную потерю веса, общую или проксимальную мышечную слабость, болезненность и атрофию мышечной ткани.
В отсутствие лечения мышечные атрофические нарушения могут иметь серьезные последствия для здоровья. Изменения, которые происходят при мышечной атрофии, могут привести к ослаблению физического состояния, приводящему в результате к нарушению функционирования организма и вредному влиянию на здоровье.
Таким образом, атрофия мышечной ткани может серьезно ограничить реабилитацию пациентов после иммобилизации. Мышечная атрофия, связанная с хроническим заболеванием, может привести к преждевременной потере подвижности и увеличить риск связанной с заболеванием смертности. Мышечная атрофия из-за бездействия органа является особенно серьезной проблемой у пожилых людей, которые, возможно, уже страдают возрастного дефицита функции и массы мышечной ткани, что приводит к постоянной инвалидизации и преждевременной смерти, а также повышает частоту переломов костей. Несмотря на клиническое значение состояния, существует несколько видов лечения, которые способны предотвратить или способствовать регрессии состояния. Авторы настоящего изобретения предполагают, что пептид может быть использован для предотвращения, восстановления и лечения потери мышечной массы или мышечной атрофии, ассоциированной с любым из состояний, указанных выше.
В предпочтительном варианте осуществления пептид используется для лечения ожогов и сепсиса. Было показано, что человеческий гормон роста проявляет полезные анаболические эффекты при лечении пациентов после серьезной операции, травмы, сепсиса и ожогов.
Ramirez (1998) Ann Surg; 228, No. 4: 439-448, сообщает об исследовании безопасности и эффективности hGH в лечении детей с тяжелыми ожогами. Эффект hGH проявлялся через повышение уровня IGF-1, что вызвало снижение потребления глюкозы, ингибирование окисления глюкозы и дефицит транспорта глюкозы, приводя к повышению уровня глюкозы в сыворотке крови. Хотя для такого состояния можно использовать лечение инсулином, оно не приводит к желаемому результату. Авторы настоящего изобретения предполагают, что способы настоящего изобретения позволяют проводить лечение ожогов без побочных эффектов, ассоциированных с повышенным уровнем IGF-1, так как C-терминальный фрагмент гормона роста проявляет анаболические эффекты человеческого гормона роста в отношении мышечной массы и не содержит домен, отвечающий за продукцию IGF-1, таким образом, не оказывая измеримого эффекта на уровень IGF-1.
Настоящее изобретение в других аспектах также предусматривает применение здоровым лицам с целью повышения мышечной массы, силы, улучшения функции или общего телосложения. Было сделано предположение, что полная форма гормона роста стимулирует восстановление мышц после повреждения или травмы, или поражения, или чрезмерной нагрузки в результате тренировок и, следовательно, повышения толерантности к физическим нагрузкам. Авторы настоящего изобретения предполагают, что C-терминальные фрагменты гормона роста могут оказывать тот же эффект, но без побочных эффектов, связанных с повышенным IGF-1.
Термин "увеличение мышечной массы" относится к наличию большего количества мышечной ткани после лечения по сравнению с количеством мышечной массы, которое имелось до лечения.
Термин "увеличение мышечной силы" относится к наличию мышечной ткани с возможностью генерировать большую силу после лечения по сравнению с соответствующей возможностью до лечения.
Термин "улучшение функциональных возможностей мышц" относится к наличию мышечной ткани с большим разнообразием функций после лечения по сравнению с таким показателем до лечения.
Термин "увеличение толерантности к физической нагрузке" относится к возможности выполнять упражнения с меньшим периодом отдыха между упражнениями после лечения по сравнению с таким показателем до лечения.
Мышца представляет собой ткань организма, которая в первую очередь функционирует как источник силы. В организме есть три типа мышц: а) скелетная мышца - поперечнополосатая мышца, отвечающая за генерацию силы, передающейся на скелет для обеспечения возможности движения, поддержания позы и дыхания; b) миокард - сердечная мышца; и c) гладкая мышца - мышца, которая расположена в стенках артерий и кишечника. Способы настоящего изобретения, в частности, применимы к скелетной мышце, но они могут оказывать некоторый эффект на сердечную и/или гладкую мышцы. Ссылка в данном документе на скелетные мышцы также включает взаимодействия между костью, мышцей и сухожилиями и включает мышечные волокна и суставы.
ПЕПТИДЫ
В настоящем изобретении используется пептид, содержащий карбокситерминальный фрагмент гормона роста.
Термины карбокситерминальный и C-терминальный могут использоваться взаимозаменяемо.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении используется пептид, содержащий карбокситерминальный фрагмент человеческого гормона роста.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении используется пептид, содержащий карбокситерминальный фрагмент гормона роста, отличного от человеческого.
Опубликованные соответствующие последовательности C-терминального участка гормона роста отдельных млекопитающих приведены в таблице ниже, с использованием стандартных однобуквенных обозначений. Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что имеются аминокислотные последовательности гормонов роста других животных, и они также могут использоваться для конструирования пептида для применения в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также распространяется на применение пептидов, которые являются функциональными гомологами или вариантами нативных карбокситерминальных последовательностей человеческого гормона роста или гормона роста других видов животных.
Эти функциональные гомологи или варианты могут быть получены путем вставки, делеции или замещения аминокислот в карбокситерминальной последовательности, или химической модификации нативной карбокситерминальной последовательности. Варианты вставок аминокислот включают амино- и/или карбокситерминальные слияния, а также вставки внутри последовательности одной или нескольких аминокислот. Варианты вставки аминокислотной последовательности представляют собой такие, в которых один или несколько аминокислотных остатков вводят в заранее определенный сайт в белке, хотя также возможна случайная вставка при использовании подходящего скрининга полученного продукта. Варианты делеций характеризуются удалением одной или нескольких аминокислот из последовательности. Варианты аминоксилотной замены представляют собой такие, в которых по крайней мере один аминокислотный остаток в последовательности замещен другим остатком из двадцати первичных белковых аминокислот или небелковой аминокислотой. В одном варианте осуществления замены осуществляются консервативными аминокислотами. Химические модификации нативной карбокситерминальной последовательности включают ацетилирование аминотерминального конца, и/или амидирование карбокситерминального конца, и/или циклизации боковой цепи нативной карбокситерминальной последовательности.
В одном варианте осуществления варианты могут включать одну, две, три, четыре или пять вставок, делеций или замен по сравнению с природной C-терминальной последовательностью гормона роста при условии, что функции нативной C-терминальной последовательность сохраняются.
В одном варианте осуществления варианты включают дисульфидную связь, которая придает пептиду циклическую конфигурацию. В частности, следует понимать, что применение всех активных пептидов, которые раскрываются в АН 693478 и РСТ/А1198/00724, входит в объем данного изобретения, например:
где сокращения, используемые для обозначения аминокислотных остатков, соответствуют стандартной номенклатуре для пептидов:
Gly = глицин; Ile = изолейцин; Glu = глутаминовая кислота; Phe = фенилаланин; Cys = цистеин; Arg = аргинин; Gln = глютамин; Leu = лейцин; Ser = серии; Val = валин; Lys = лизин; Ala = аланин; Asp = аспарагиновая кислота; His = гистидин; Orn = орнитин; Tyr = тирозин; Pen = пеницилламин (п,п'-диметил-цистеин).
В одном варианте осуществления аминокислоты, за исключением глицина, имеют L-абсолютную конфигурацию. Также могут быть использованы аминокислоты с D-конфигурацией. Пептид может иметь циклическую дисульфидную связь между Cys(182) и Cys(189) или Pen(182) и Pen(189), если это необходимо.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что используемый пептид может быть модифицирован для улучшения стабильности при хранении, биологической активности, периода полувыведения из крови или для любой другой цели, используя способы, доступные в данной области техники, например, гликозилирование, конъюгация с полимером для увеличения периода полувыведения из циркуляторного русла, пегилирование или другая химическая модификация.
Например, может быть желательным введение модификации для повышения стабильности при хранении или улучшение биологической доступности.
В одном варианте осуществления пептид содержит аминокислоты 182-189 (hGH 182-189), аминокислоты 181-189, 180-189, 179-189, 178-189, 177-189, 176-189, 175-189, 175-190, 176-190, 177-190, 178-190, 179-190, 180-190, 181-190, 182-190, 182-191, 181-191, 180-191, 179-191, 178-191, 177-191, 176-191 или 175-191 человеческого гормона роста или соответствующие пептиды из гормона роста животных, отличных от человека, например из SEQ ID NO:2-20.
В одном варианте осуществления пептид содержит вариант С-терминального фрагмента hGH, содержащий аминокислоты 182-189 или, в частности, 177-191. В предпочтительном варианте осуществления пептидом является AOD9604 (Tyr-hGH 177-191) SEQ ID NO:1.
Используемый в данном документе термин "пептид" означает любую аминокислотную цепь длиной от 8 до 50 аминокислотных остатков, предпочтительно от 8 до 40, от 8 до 30, от 8 до 25 или от 8 до 20, или более предпочтительно приблизительно 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17, 18 или 19 аминокислотных остатков длиной.
Любой пептид для применения в соответствии с настоящим изобретением не может иметь полную последовательность гормона роста. Полная форма гормона роста является эффективной для предложенных видов лечения, но также повышает секрецию IGF-1. Соответственно, полная форма гормона роста не относится к пептидам для применения в соответствии с настоящим изобретением.
Любой пептид для применения в соответствии с настоящим изобретением не может иметь полную последовательность гормона роста, так как пептид для применения в настоящем изобретении не может содержать домен гормона роста, который отвечает за продукцию IGF-1. В рамках настоящего документа домен гормона роста, который отвечает за продукцию IGF-1, представляет собой аминокислотные остатки 6-14 человеческого гормона роста.
Пептид для применения в соответствии с настоящим изобретением может быть получен из природных источников, получен с помощью технологии рекомбинантной ДНК или синтезирован с использованием обычных способов синтеза пептидов.
Пептид может быть конъюгирован с молекулой для слияния, чтобы облегчить биосинтез и/или доставку. Он может быть включен в обычную фармацевтическую композицию или может присутствовать в генетически модифицированных продуктах питания, таких как раскрыты в WO 01/33997.
ВВЕДЕНИЕ
Пептид может быть введен в фармацевтическую композицию вместе с фармацевтически приемлемым носителем для введения.
Пептид может быть введен любым подходящим способом, и специалист в данной области техники легко сможет определить путь введения и дозу, наиболее подходящие для состояния, подлежащего лечению, и субъекта. Пептид можно вводить перорально, сублингвально, буккально, интраназально, путем ингаляции, чрескожно, местно, внутрисуставно или парентерально в виде составов единиц дозирования, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и наполнители. Используемый в данном документе термин "парентеральный" включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, интратекальные, внутричерепные, инъекционные или инфузионные способы.
В одном варианте осуществления пептид можно вводить вместе с или в имплантате, устройстве медицинского назначения или протезе. Имплантатом может быть биоразлагаемый имплантат или депо с медленным высвобождением или другой имплантат, известный специалистам в данной области техники. Такой вариант осуществления в частности подходит для улучшения роста и силы мышечной ткани после травмы или повреждения мышц.
При использовании для лечения ожогов пептид можно вводить перорально, местно или парентерально.
Композиции, содержащие пептид, должны вводиться в терапевтически эффективном количестве. Используемый в данном документе термин "эффективное количество" относится к дозе, которая является достаточной для достижения желаемого биологического результата. Желаемым биологическим результатом может быть любой терапевтический эффект, включая увеличение мышечной массы, увеличение мышечной силы, рост мышечной ткани или лечение ожогов или ран. Такие улучшения можно измерять с помощью различных способов, включая те, которые измеряют сухую и жировую массу тела (например, с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии), мышечную силу или формирование клеток мышечной ткани.
Обычная суточная доза может варьировать от приблизительно 1 мкг/кг до 100 мг/кг или более, в зависимости от способа доставки.
Уровни доз фрагмента гормона роста могут составлять от порядка приблизительно 0,1 мг в сутки до приблизительно 50 мг в сутки, или, как правило, от приблизительно 0,25 мг до приблизительно 1 мг в сутки. Количество активного ингредиента, которое может сочетаться с материалами-носителями для получения однократной дозы, будет меняться, в зависимости от организма, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Например, состав, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 1 мг до 1 г активного соединения с соответствующим и подходящим количеством материала-носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до 95 процентов от общей композиции. Стандартные лекарственные формы будут в целом содержать от приблизительно 0,1 мг до 50 мг активного ингредиента.
Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы для любого конкретного субъекта будет зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, в отношении которого проводят терапию.
Схема дозирования может быть скорректирована в зависимости от периода полувыведения пептида или тяжести состояния субъекта.
В целом, композиции вводят в болюсной дозе для увеличения циркулирующих уровней пептида в течение наиболее длительного периода времени после введения дозы. Непрерывную инфузию также может применять после болюсной дозы.
СУБЪЕКТ
Виды лечения по настоящему изобретению подходят для субъектов, нуждающихся в таком лечении. Используемый в данном документе термин "субъект" относится к человеку и животным, отличным от человека.
Термин "животные, отличные от человека" включает всех позвоночных, например, млекопитающих, таких как приматы, отличные от человека (в частности, высшие приматы), овцы, лошади, собаки, грызуны (например, мыши или крысы), морские свинки, козы, свиньи, кошки, кролики, коровы, и не являющихся млекопитающими, таких как куры, амфибии, рептилии и т.д. В одном варианте осуществления субъектом является экспериментальное животное, животное, подходящее в качестве модели заболевания, или животное из животноводческой отрасли (использование животных как источник пищи), где способы повышения сухой мышечной массы принесут существенную пользу отрасли. Кроме того, способ первого аспекта особенно важен для скаковых лошадей.
В одном варианте осуществления лечение применяют к человеку, в частности к взрослым, детям в возрасте от 11 до 16 лет, в возрасте от 4 до 10 лет, детям грудного возраста от 18 месяцев до 4 лет, младенцам младше 18 месяцев. Лечение также можно применять у пожилых лиц или лиц с ограниченными физическими возможностями.
В одном варианте осуществления субъект страдает от заболевания, например остеоартрита, сахарного диабета, ВИЧ или иммуносупрессии. Субъект может иметь маркеры предиабетического состояния или страдать от заболевания, осложнением которого является сахарный диабет. В другом варианте осуществления субъект желает улучшить свое состояние здоровья или внешний вид, например замедлить старение или улучшить телосложение. Следовательно, субъекты включают спортсменов, как профессиональных, так и любителей, лиц, культуристов, лиц, желающих улучшить свое телосложение, военнослужащих и работников физического труда.
В одном варианте осуществления виды лечения по настоящему изобретению используют для дополнения альтернативных видов лечения того же состояния. Например, C-терминальный фрагмент гормона роста можно использовать для дополнения видов терапии стволовыми клетками для восстановления суставов и мышц.
В одном варианте осуществления субъекту противопоказана терапия гормоном роста.
В рамках всего настоящего описания изобретения и формулы изобретения, которая следует далее, если контекст не требует иного, слово "включает" или его варианты, такие как "содержит" или "содержащий", будут понимать как включение указанного целого или группы целых, но не исключать любое другое целое или группу целых.
Следует также отметить, что, как используется в описании объекта, формы единственного числа включают аспекты множественного числа, если из контекста явно не следует иное.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что, хотя настоящее изобретение было описано в некоторых деталях в целях ясности и понимания, можно производить различные модификации и изменения вариантов осуществления и способов, описываемых в данном документе, не отклоняясь от объема концепции изобретения, раскрываемой в данном описании.
Далее настоящее изобретение будет описано посредством ссылки только на следующие неограничивающие примеры.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Определение влияния AOD на восстановление хряща путем оценки формирования ткани
Способы
Культура клеток и обработка
Хондроциты выделяли из суставных хрящей, полученных асептическим способом из карпо-метакарпальных суставов теленка, и высевали на покрытые коллагеном II типа мембранные вставки (Millipore™) (1,5х106 клеток/мембрану диаметром 12 мм). Хондроциты выращивали в среде Ham's F-12, обогащенную 5% фетальной бычьей сыворотки (FBS), в стандартных культуральных условиях. Через 5 дней содержание сыворотки повышали до 20%. Хондроциты затем выращивали в присутствии и в отсутствии AOD9604 (SEQ ID NO:1) (10 или 100 мкг/мл) в течение 2 недель (общее время культивирования 3 недели). Свежий AOD добавляли при каждой замене среды.
Оценка ткани
Ткань собирали и расщепляли папаином (Sigma, 40 мкг/мл) в течение 48 ч при 65°C. Содержание ДНК определяли с использованием анализа связывания красителя Hoechst 33258 (Polysciences) и флюорометрии (длина волны возбуждения 365 нм, длина волны излучения 458 нм). Содержание протеогликана определяли путем измерения количества сульфатированных гликозаминогликанов с использованием анализа связывания красителя диметилметиленового синего и спектрофотометрии (525 нм). Содержание коллагена определяли путем измерения содержания оксипролина в аликвоте папаинового гидролизата, который гидролизировали в 6N HCl в течение 18 часов при 110°C. Содержание оксипролина определяли с использованием анализа с хлорамином-Т/реактивом Эрлиха и спектрофотометрии (560 нм). Насыщенность клетками определяли путем измерения содержания ДНК с использованием анализа связывания с красителем Hoescht 33258 (Polysciences) и флюорометрии (длина волны возбуждения 365 нм, длина волны излучения 458 нм).
Статистический анализ
Все эксперименты повторяли трижды, и каждое состояние изучали в трех повторениях. Данные выражали как среднее ±SD. Статистическую значимость определяли с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Тьюки, когда оценивали несколько групп. Т-тест использовали в тех случаях, когда сравнивали 2 группы. Статистическую значимость присваивали при значениях p<0,05.
Результаты
Обработка AOD9604 не была токсичной для клеток, как было определено по количественному содержанию ДНК после 2 недель обработки (фигура 1 ).
AOD9604 (100мкг/мл) повышал восстановление хряща за счет увеличения содержания протеогликана и коллагена в ткани, как было определено через 3 недели культивирования (фигура 2 и фигура 3).
На фигурах AOD9604 обозначен как AOD.
Пример 2. Влияние AOD на нативный хрящ
Способы
Эксплантаты хрящей получали из карпо-метакарпальных суставов теленка и помещали в культуру со средой Ham's F-12, обогащенную 20% фетальной бычьей сыворотки (FBS), в присутствии или отсутствии AOD9604 (SEQ ID NO:1) (10 или 100 мкг/мл) на 1 неделю или (100 или 500 мкг/мл) на 2 недели.
Оценка ткани
Ткань собирали и измеряли содержание воды и сухой вес. Затем ткань расщепляли папаином (Sigma, 40 мкг/мл) в течение 48 ч при 65°C. Содержание ДНК определяли с использованием анализа связывания красителя Hoechst 33258 (Polysciences) и флюорометрии (длина волны возбуждения 365 нм, длина волны излучения 458 нм). Содержание протеогликана определяли путем измерения количества сульфатированных гликозаминогликанов с применением анализа связывания красителя диметилметиленового синего и спектрофотометрии (525 нм). Содержание коллагена определяли путем измерения содержания оксипролина в аликвоте папаинового гидролизата, который гидролизировали в 6N HCl в течение 18 часов при 110°C. Содержание оксипролина определяли путем анализа с хлорамином-Т/реактивом Эрлиха и спектрофотометрии (560 нм). Насыщенность клетками определяли путем измерения содержания ДНК с использованием анализа связывания красителя Hoescht 33258 (Polysciences) и флюорометрии (длина волны возбуждения 365 нм, длина волны излучения 458 нм.
Статистический анализ
Все эксперименты повторяли трижды и каждое состояние изучали в трех повторениях. Данные выражали как среднее ±SD. Статистическую значимость определяли с применением двухфакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Тьюки, когда оценивали несколько групп. Т-тест использовали в тех случаях, когда сравнивали 2 группы. Статистическую значимость присваивали при значениях p<0,05.
Результаты
AOD не являлся токсичным для клеток в концентрациях до 500мкг/мл в течение 2 недель обработки, поскольку не наблюдали значимого изменения в содержании ДНК в течение данного периода времени (фигура 4).
AOD9604 не оказывал никакого влияния на нативный хрящ в концентрациях AOD 500 мкг/мл (фигуры 5-8).
На фигурах AOD9604 обозначен как AOD.
ВЫВОДЫ
AOD9604 оказывал положительное (анаболическое) влияние на формирование хрящевой ткани, что указывало на то, что AOD мог бы быть подходящим для применения с целью стимулирования восстановления хряща.
AOD9604 не оказывал никакого влияния на интактный хрящ.
Пример 3. Влияние пептида AOD9604 на дифференцировку миобластов в клетки мышечной ткани in vitro
Способы
Культура клеток и обработка
С2С12 выращивали в монослойной культуре в среде DMEM (с повышенным содержанием глюкозы), обогащенную 10% фетальной бычьей сыворотки в стандартных условиях культивирования клеток. Клетки пассировали при конфлюентности монослоя 60-70%. Влияние AOD9604 (SEQ ID NO:1) на пролиферацию клеток определяли путем выращивания клеток (3000 клеток/см2) в отсутствие или присутствие AOD9604 (10 и 100мкг/мл) в течение 3 дней. Содержание ДНК затем определяли количественно. Клетки расщепляли папаином и определяли содержание ДНК путем анализа связывания красителя Hoechst (Polysciences) и флюорометрии (длина волны возбуждения 365 нм, длина волны излучения 458 нм).
Оценка дифференцировки клеток
Клетки С2С12 (2×103 клеток/см2) выращивали в DMEM и 10% FBS. Дифференцировку индуцировали путем замены ростовых сред на среды для дифференцировки, которые состояли из DMEM, обогащенной 2% лошадиной сыворотки. Клетки выращивали в отсутствие или присутствие AOD9604 (10 или 100 мкг/мл). Клетки фиксировали в 4% параформальдегиде и совместно окрашивали на миогенин (специфический маркер мышечной ткани (транскрипционный фактор), 1/250 в буфере Трис-Тритон X) и окрашивали Bodipy (цитоплазматический краситель, Invitrogen, 1/1000 PBS). Количество клеток, окрашенных для оценки миогенина, подсчитывали в 4 случайных полях (до 100 клеток/поле) (n=4). Подсчитывали процент клеток с положительной окраской на миогенин.
Для количественной оценки мышечных трубочек клетки окрашивали Bodipy (Invitrogen, 1/1000 PBS) согласно инструкциям производителя. Количество мышечных трубочек, которые сформировались в течение 72 часов, определяли и выражали как процент от общего количества клеток в культуре (n=3,100 клеток в культуре).
Статистический анализ
Данные выражали как среднее ±SD. Статистическую значимость определяли с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Тьюки, когда оценивали несколько групп. Т-тест использовали в тех случаях, когда сравнивали 2 группы. Статистическую значимость присваивали при значениях p<0,05.
Результаты
AOD9604 повышал дифференцировку клеток С2С12 в миобласты через 72 часа уже в таких низких дозах как 10 мкг/мл (фигуры 9 и 10). AOD9604 не оказывал влияния на формирование мышечных трубочек (фигура 11). AOD9604 не влиял на пролиферацию клеток (фигура 12). На фигурах AOD9604 обозначен как AOD.
Вывод
AOD9604 повышал дифференцировку в миобласты и может быть подходящим для применения для стимулирования формирования мышечной ткани.
Пример 4. Влияние внутрисуставного введения AOD9604 на модели коллагеназа-индуцированного остеоартрита кролика при монотерапии и в комбинации с НА
План исследования
Исследование проводили согласно протоколам, описанным Kim et al., (2010) J Korean Med Sci 25:776-780, который показал терапевтический эффект от внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты (НА) в присутствие или в отсутствие AOD9604 (SEQ ID NO:1). AOD9604 (SEQ ID NO:1) был предоставлен Metabolic Pharmaceutical Pty Ltd.
Вид: Новозеландский белый кролик. Пол: самец. Возраст: 12 недель. Число кроликов: 32.
Группы лечения: каждому из 32 кроликов инъецировали 2 мг коллагеназы в правый коленный сустав, с проведением второй инъекции через три дня для индуцирования остеоартрита. Через 4 недели кроликов разделяли на 4 группы по 8 животных в каждой для последующего лечения.
Группа 1 получала 4 еженедельных инъекции наполнителя (контрольная группа заболевания).
Группа 2 получала 4 еженедельных инъекции по 6 мг НА-гиуран-плюс (группа положительного контроля, получавшая НА).
Группа 3 получала 4 еженедельных инъекции по 0,25 мг AOD9604 (группа, получавшая только AOD).
Группа 4 получала 4 еженедельных инъекции и НА, и AOD9604 (группа комбинированной терапии).
Клинические наблюдения проводили путем прямого наблюдения ежедневно для оценки хромоты (как описано в Kim et al., (2010) supra). Через 9 недель после первой инъекции коллагеназы животных подвергали эвтаназии.
Полное наблюдение правого и левого коленных суставов проводили после вскрытия, при этом оценивали степень поражения в баллах (как описано в Kim et al., (2010) supra). Проводили гистологический анализ латеральных и медиальных мыщелков каждого сустава с оценкой в баллах.
Проводили статистический анализ данных, результаты которого показаны на фигурах 13 (Группа 1), 14 (Группа 2), 15 (Группа 3) и 16 (Группа 4). Результаты показали, что AOD9604 (SEQ ID NO:1) стимулирует регенерацию по сравнению с контролем, и что НА и AOD9694 (SEQ ID NO:1) обеспечивают сходную степень улучшения в этот момент времени.
Пример 5. Анализ клинического случая - инфекция
Субъектом был мужчина в возрасте 46 лет. Прокол левой ступни гвоздем. У субъекта отмечали очень опухшую ступню с высокой степенью покраснения диаметром два сантиметра вокруг участка прокола. Также имела место высокая степень болезненности. Отек определялся по правой стороне левой стопы и проходил через фаланги четвертого и пятого пальцев. Некоторая отечность отмечалась в голеностопном суставе. Симптомы указывали на инфекцию Clostridium tetani.
Дозировка:
три дозы по 360 мкг AOD9604 (SEQ ID NO:1) подкожно вокруг инфицированной области в сутки. Каждая индивидуальная доза представляет получение 0,3 мл с дозировкой 1200 мкг в 1 мл на дозу. 4 дня.
Основные наблюдения:
к пятому дню субъект был очень доволен как состоянием болевых ощущений, так и функциональностью в пораженной области. Он был в состоянии полностью надеть на ногу обувь и мог возобновить общие нагрузки на ногу. Субъект возобновил полную двигательную активность и подъем умеренного веса на восьмой день. Субъект также отмечал, что болевые ощущения значительно уменьшились приблизительно после трех инъекций. Большей частью уменьшение этих болевых ощущений было связано с уменьшением отека, являвшегося результатом инфицирования. Дискомфорт в тканях из-за разрыва был ликвидирован примерно на пятые сутки. Субъект почувствовал, что все симптомы и любой другой ассоциированный незначительный дискомфорт в полной мере были устранены примерно на восьмые сутки. Никакие другие химиотерапевтические вмешательства или антимикробные средства в лечении не использовали.
Пример 6. Анализ клинического случая - икроножная мышца
Субъектом был 24-летний профессиональный футболист. Спортсмен получил разрыв камбаловидной мышцы длиной 1,5 см возле прилегающего апоневроза икроножной мышцы. МРТ показала некоторое ассоциированное кровотечение и ушиб. Разрыв длиной 1,5 см считается умеренно большим разрывом для данного участка. МРТ показала, что скопление крови и отек локализовались рядом с местом прикрепления переднего апоневроза на медианной перегородке. Разрывы волокна были расположены по направлению ориентации волокон. Длина разрыва составляла 1,5 см.
Дозировка:
субъект получал AOD9604 (SEQ ID NO:1) в концентрации 600 мкг на дозу. Он наносил один мл два раза в сутки. Трансдермальное нанесение проводили при концентрации 600 мкг на 1 мл. Общий наносимый объем составлял 20 мл.
Основные наблюдения:
заживление повреждения у спортсмена произошло через две недели. Это являлось значительным сокращением продолжительности заживления, учитывая первоначальный характер повреждения. МРТ подтвердила, что участок повреждения вернулся в полностью целостное состояние. На повторных МРТ не было выявлено ни кровотечения, ни отека. Кроме того, к этому моменту времени спортсмен вернулся к выполнению полной мышечной нагрузки. Спортсмен сообщил об отсутствии каких-либо остаточных болей или дискомфорта, связанных с первоначальным повреждением. При возвращении к выполнению упражнений поврежденная область не ощущалась. После полного возобновления весовых нагрузок на ногу отсутствовали внезапная боль или дискомфорт. Спортсмен также отмечал, что боль, связанная с повреждением, начинала уменьшаться достаточно быстро после трансдермального нанесения средства на область повреждения. Он отметил отсутствие возобновления какой-либо патологии и болевых ощущений или воспаления после возвращения к активности. Он был доволен механическими возможностями во время бега и отмечал, что не ощущал никакого дискомфорта. Спортсмен считал, что поврежденная область полностью вернулась к функциональному состоянию.
Пример 7. Анализ клинического случая - задние мышцы бедра
Субъектом был 22-летний профессиональный футболист. Спортсмен получил разрыв длиной 2,0 см длинной головки бицепса бедра. МРТ показала, что масса крови и отек наблюдались вблизи верхней трети длинной головки мышечного брюшка. Некоторое нарушения волокна отмечали ниже сухожильного соединения, выходящего из места прикрепления мышцы. Длина разрыва составляла 1,5 см. Участок веретеновидного брюшка мышцы вокруг повреждения был сильно воспален.
Дозировка:
субъект получал AOD9604 (SEQ ID NO:1) в концентрации 600 мкг на дозу. Он наносил один мл два раза в сутки. Трансдермальное нанесение проводили при концентрации 600 мкг на 1 мл. Общий наносимый объем составлял 40 мл.
Основные наблюдения:
заживление повреждения у спортсмена произошло через три недели. Это являлось значительным сокращением продолжительности заживления, по сравнению с ожидаемым, учитывая первоначальный характер повреждения. МРТ подтвердила, что длинная головка бицепса бедра вернулась в полностью целостное состояние. На повторной МРТ не было выявлено ни кровотечения, ни отека. Спортсмен возобновил полную весовую нагрузку по окончании трехнедельного трансдермального нанесения. Это считали опережением графика. Спортсмен отмечал отсутствие какой-либо остаточной боли или дискомфорта, связанных с первоначальным повреждением, после возвращения к полной весовой нагрузке. При возвращении к выполнению упражнений поврежденная область не ощущалась. После полного возобновления весовых нагрузок отсутствовали внезапная боль или дискомфорт. Спортсмен ощущал, что боль, связанная с повреждением, начала уменьшаться в течение первой недели после трансдермального нанесения. Он показал отсутствие возобновления патологии и отсутствие боли или воспаления. Он был доволен механическими возможностями во время бега и отмечал, что не ощущал никакого дискомфорта во время или после тренировок. В течение первой недели после возвращения к полной весовой нагрузке спортсмен не испытывал никаких ограничений способности переносить весовую нагрузку и считал, что имеет место полное восстановление функциональности.
Пример 8. Анализ клинического случая - плечевое сухожилие
Субъектом был 23-летний профессиональный футболист. Спортсмен получил разрыв волокон в стыке места прикрепления сухожилия надостной мышцы. МРТ показала площадь 1,0 см в области патологии разрыва. МРТ показала, что разрыв подошел к верхней фасетке большого бугорка плечевой кости. Большая часть пострадавшего участка относилась к мышечной части сустава. МРТ показала площадь 1,0 см в области патологии разрыва. Спортсмен сообщил, что боль, связанная с данной областью, ощущалась в течение приблизительно 5 недель, что указывало на некоторую степень хронического состояния повреждения. Спортсмен был ограничен как в диапазоне движений, которые он мог применять к пострадавшему участку, так и в количестве весовой нагрузки, которую он мог выполнять с вовлечением этой области. Он находил трудным отведение руки в плечевом суставе. Ему было трудно сопротивляться силам гравитации в области плечевого сустава, и он наблюдал ухудшение состояние при любом натяжении верхней конечности вниз под действием массы.
Дозировка:
субъект получал AOD9604 (SEQ ID NO:1) в концентрации 600 мкг на дозу. Он наносил один мл два раза в сутки. Трансдермальное нанесение проводилось в концентрации 600 мкг на 1 мл. Общий наносимый объем составлял 30 мл.
Основные наблюдения:
восстановление повреждения у спортсмена произошло в течение трех недель. Проведенная после этого МРТ подтвердила возвращение области сустава в полностью целостное состояние. Спортсмен также возобновил полную весовую нагрузку и вращательные движения в области сустава. Спортсмен ощущал отсутствие остаточной боли или дискомфорта, связанных либо с движением, либо с выполнением постоянной работы с вовлечением данного участка. При возвращении к выполнению упражнений с вращением или весовой нагрузкой поврежденная область не ощущалась. Спортсмен подтвердил отсутствие внезапной боли или дискомфорта после полного возобновления способности выполнять весовые нагрузки, и отсутствие боли, воспаления или ощущения повреждения после тренировки. Ни на каком этапе не отмечалось повторного ухудшения состояния повреждения. Спортсмен также отмечал, что боль, ассоциированная с повреждением начала уменьшаться к концу первой недели трансдермального нанесения.
Пример 9. Анализ клинического случая - ушиб квадрицепса - гематома
Субъектом был 24-летний профессиональный футболист. Спортсмен перенес ушиб прямой мышцы бедра, прилегающей к центральному сухожилию. МРТ показала площадь области ушиба 2,0 см. МРТ показала наличие нарушения волокон в средней части прямой мышцы бедра, непосредственно прилегающей к участку центрального сухожилия. МРТ показала, что площадь нарушения составляла 2,0 см. Имела место незначительная степень связанного с патологией отека. МРТ подтвердила, что имело место нарушение волокон, но не истинный разрыв. Центральное сухожилие осталось неповрежденным. Повреждение было острым. Спортсмен обнаруживал дискомфорт при движении с весовой нагрузкой, и образование было легко пальпируемым. Любое сгибание ноги в тазобедренном суставе могло вызвать дискомфорт и ощущение повреждения. Хотя данная мышца не считается доминирующей мышцей в разгибательном движении коленного сустава, пораженный участок был болезненным и вызывал дискомфорт при выполнении такой работы.
Дозировка:
субъект получал AOD9604 (SEQ ID NO:1) в концентрации 600 мкг на дозу. Он наносил один мл два раза в сутки. Трансдермальное нанесение проводилось при концентрации 600 мкг на 1 мл. Общий наносимый объем составлял 20 мл.
Основные наблюдения:
заживление повреждения у спортсмена произошло через две недели. На последующей МРТ отмечалось отсутствие в области ушиба кровотечений или отека. МРТ подтвердила восстановление полной анатомической целостности травмированной области. Спортсмен вернулся к выполнению деятельности с полной весовой нагрузкой, не испытывая никаких проблем с механической нагрузкой или двигательной механикой. Не отмечалось никаких проблем с возобновлением контакта. Спортсмен подтвердил отсутствие внезапной боли или дискомфорта после полного возобновления способности выполнять весовые нагрузки. Спортсмен не ощущал какой-либо боли, воспаления или области повреждения после тренировки. Не отмечалось повторного обострения повреждения ни на какой стадии при беге, весовой нагрузке или контакте. Спортсмен отмечал, что боль, ассоциированная с повреждением, начала уменьшаться к концу первой недели трансдермального нанесения, хотя некоторое образование все еще пальпировалось в травмированной области.
Claims (22)
1. Способ лечения состояния, связанного с недостаточностью функции хондроцитов или недостаточностью функции хрящевой ткани, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества пептида длиной от 8 до 50 аминокислотных остатков, содержащего аминокислотные остатки 182-189 человеческого гормона роста, или гормона роста другого вида животных, или соответствующего участка из любого из SEQ ID NO: 1-41, где указанный пептид не содержит домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1, и где указанный пептид лечит состояние, связанное с недостаточностью функции хондроцитов или недостаточностью функции хрящевой ткани, посредством стимулирования продукции протеогликана и коллагена в хрящевой ткани.
2. Способ стимулирования формирования или восстановления хондроцитов или хрящевой ткани, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества пептида длиной от 8 до 50 аминокислотных остатков, содержащего аминокислотные остатки 182-189 человеческого гормона роста, или гормона роста другого вида животных, или соответствующего участка из любого из SEQ ID NO: 1-41, где указанный пептид не содержит домен гормона роста, ответственный за продукцию IGF-1, и где указанный пептид повышает продукцию протеогликана и коллагена в хрящевой ткани.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что состоянием, связанным с недостаточностью функции хондроцитов или недостаточностью функции хрящевой ткани, является остеоартрит.
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 182-189 человеческого гормона роста.
5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 182-190 человеческого гормона роста или соответствующий участок из SEQ ID NO: 39.
6. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 182-191 человеческого гормона роста или соответствующий участок из любого из SEQ ID NO: 39 и 41.
7. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 177-191 человеческого гормона роста или соответствующий участок из любого из SEQ ID NO: 4, 5, 24, 29-34, 39 и 41.
8. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 1-5, 22-24, 27-34, 39 и 41.
9. Способ по п. 1 или п. 2, отличающийся тем, что пептид состоит из последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 1-5, 22-24, 27-34, 39 и 41.
10. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 182-190 человеческого гормона роста.
11. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 182-191 человеческого гормона роста.
12. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 177-191 человеческого гормона роста.
13. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит SEQ ID NO: 1.
14. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 182-189 человеческого гормона роста или соответствующий участок из любого из SEQ ID NO: 6-21, 25, 26, 35-38 и 40.
15. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 182-190 человеческого гормона роста или соответствующий участок из любого из SEQ ID NO: 6-21, 25, 26, 35-38 и 40.
16. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 182-191 человеческого гормона роста или соответствующий участок из любого из SEQ ID NO: 6-21, 25, 26, 35-38 и 40.
17. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит аминокислоты 177-191 человеческого гормона роста или соответствующий участок из любого из SEQ ID NO: 6-21, 25, 26, 35-38 и 40.
18. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид содержит последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 6-21, 25, 26, 35-38 и 40.
19. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид состоит из последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 6-21, 25, 26, 35-38 и 40.
20. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пептид вводят в комбинации с терапией мезенхимальными стволовыми клетками.
21. Способ по п. 2, в котором повышенная продукция протеогликана и коллагена в хрящевой ткани используется для дополнения видов терапии стволовыми клетками для восстановления суставов.
22. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пептид вводят внутрь сустава наряду с гиалуроновой кислотой.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2011905133 | 2011-12-09 | ||
AU2011905133A AU2011905133A0 (en) | 2011-12-09 | Use of growth hormone fragments | |
AU2011905132A AU2011905132A0 (en) | 2011-12-09 | Use of growth hormone fragments | |
AU2011905132 | 2011-12-09 | ||
AU2012901400 | 2012-04-10 | ||
AU2012901398A AU2012901398A0 (en) | 2012-04-10 | Use of growth hormone fragments | |
AU2012901398 | 2012-04-10 | ||
AU2012901400A AU2012901400A0 (en) | 2012-04-10 | Use of growth hormone fragments | |
PCT/AU2012/001497 WO2013082667A1 (en) | 2011-12-09 | 2012-12-07 | Use of growth hormone fragments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014124030A RU2014124030A (ru) | 2016-01-27 |
RU2639474C2 true RU2639474C2 (ru) | 2017-12-21 |
Family
ID=48573423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014124030A RU2639474C2 (ru) | 2011-12-09 | 2012-12-07 | Применение фрагментов гормона роста |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10111933B2 (ru) |
EP (1) | EP2788014B8 (ru) |
JP (2) | JP6363952B2 (ru) |
KR (2) | KR20140101397A (ru) |
CN (2) | CN103987402B (ru) |
AU (1) | AU2012327167B2 (ru) |
BR (1) | BR112014013757A2 (ru) |
CA (1) | CA2857686C (ru) |
DK (1) | DK2788014T3 (ru) |
ES (1) | ES2764106T3 (ru) |
RU (1) | RU2639474C2 (ru) |
WO (1) | WO2013082667A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2788014T3 (da) * | 2011-12-09 | 2020-01-02 | Metabolic Pharmaceuticals Pty Ltd | Anvendelse af væksthormonfragmenter |
EP3740228A4 (en) | 2018-01-15 | 2021-12-15 | Lateral Ip Pty Ltd | PEPTIDES AND THEIR USES |
JP2022534606A (ja) * | 2019-05-31 | 2022-08-02 | ラテラル、アイピー、プロプライエタリー、リミテッド | ペプチドおよびそれらの使用 |
KR102507333B1 (ko) | 2019-12-12 | 2023-03-07 | 조선대학교산학협력단 | 악테오사이드를 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 |
JP2023508446A (ja) * | 2019-12-27 | 2023-03-02 | ラテラル、アイピー、プロプライエタリー、リミテッド | 環状ペプチド受容体ランチオニンシンテターゼc様タンパク質(lancl)及びその使用 |
AU2021237981A1 (en) * | 2020-03-16 | 2022-10-13 | Lateral IP Pty Ltd | Compositions for treating respiratory tract infection and uses thereof |
AU2022269043A1 (en) * | 2021-05-07 | 2023-11-30 | Lateral Pharma Pty Ltd | Compositions for treating inflammatory airway disease and uses thereof |
CN114380902B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-06-16 | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | 一种hgh(176-191)的制备方法 |
CN116333091A (zh) * | 2023-03-31 | 2023-06-27 | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | 连续流固相合成制备hgh(176-191)的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006133477A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Peptides corresponding to human growth hormone |
US20100197590A1 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-05 | Pfizer Inc | 4-AMINO-7,8-DIHYDROPYRIDO[4,3-d]PYRIMIDIN-5(6H)-ONE DERIVATIVES |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU693478B2 (en) * | 1994-11-10 | 1998-07-02 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Treatment of obesity |
NZ502993A (en) * | 1997-09-08 | 2002-12-20 | Metabolic Pharm Ltd | Treatment of obesity using hGH 177-191analogues |
AUPQ387599A0 (en) * | 1999-11-05 | 1999-12-02 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Product and method for control of obesity |
AU2001286586A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Trance regulation of chondrocyte differentiation |
AUPQ981700A0 (en) * | 2000-09-01 | 2000-09-28 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Product and method for control of obesity |
EP1501539A1 (en) * | 2002-05-03 | 2005-02-02 | Metabolic Pharmaceuticals Ltd. | Method for control of depression using c terminal growth hormone (gh) fragment |
US20040142870A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-07-22 | Finn Rory F. | N-terminally monopegylated human growth hormone conjugates, process for their preparation, and methods of use thereof |
CN101080238A (zh) * | 2003-05-09 | 2007-11-28 | 尼奥斯技术有限公司 | 人生长激素糖基化突变体的制备方法和组合物 |
NZ544695A (en) | 2003-07-29 | 2008-11-28 | Ares Trading Sa | Use of human growth hormone in multiple system atrophy |
WO2005040224A1 (ja) * | 2003-10-29 | 2005-05-06 | Teijin Limited | ヒアルロン酸化合物、そのハイドロゲルおよび関節治療用材料 |
JP2007530543A (ja) | 2004-03-22 | 2007-11-01 | オシリス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 間葉幹細胞及びその使用法 |
JP4931802B2 (ja) | 2004-05-04 | 2012-05-16 | メタボリック・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 骨障害を予防または治療するための方法 |
AU2005269758B2 (en) | 2004-07-20 | 2011-11-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of using angiopoietin-like 4 protein |
US7998930B2 (en) * | 2004-11-04 | 2011-08-16 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified growth hormones |
JP4388483B2 (ja) | 2004-12-27 | 2009-12-24 | 株式会社ツーセル | 間葉系幹細胞の骨化及び/又は軟骨化促進剤と骨化及び/又は軟骨化促進方法 |
KR20080038391A (ko) * | 2005-08-30 | 2008-05-06 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 페그화 성장 호르몬의 액체 제제 |
WO2007068039A1 (en) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Treatment of weight gain in estrogen deficient mammals |
SI3050576T1 (sl) * | 2008-04-29 | 2021-08-31 | Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S | Spojine pegiliranega rekombinantnega humanega rastnega hormona |
EP2294080A2 (en) * | 2008-06-27 | 2011-03-16 | Novo Nordisk Health Care AG | N-glycosylated human growth hormone with prolonged circulatory half-life |
EP2324056A1 (en) * | 2008-09-09 | 2011-05-25 | Novo Nordisk Health Care AG | Growth hormone conjugate with increased stability |
WO2011038205A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Curna, Inc. | Treatment of growth hormone (gh) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gh |
CN102190721A (zh) * | 2010-03-03 | 2011-09-21 | 北京双鹭药业股份有限公司 | 一种长效生长激素 |
DK2788014T3 (da) * | 2011-12-09 | 2020-01-02 | Metabolic Pharmaceuticals Pty Ltd | Anvendelse af væksthormonfragmenter |
-
2012
- 2012-12-07 DK DK12855593.5T patent/DK2788014T3/da active
- 2012-12-07 CN CN201280060658.0A patent/CN103987402B/zh active Active
- 2012-12-07 KR KR1020147017931A patent/KR20140101397A/ko active Application Filing
- 2012-12-07 BR BR112014013757A patent/BR112014013757A2/pt active Search and Examination
- 2012-12-07 ES ES12855593T patent/ES2764106T3/es active Active
- 2012-12-07 JP JP2014545042A patent/JP6363952B2/ja active Active
- 2012-12-07 CN CN201910445102.7A patent/CN110448683A/zh active Pending
- 2012-12-07 AU AU2012327167A patent/AU2012327167B2/en active Active
- 2012-12-07 KR KR1020197033998A patent/KR102148910B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-07 EP EP12855593.5A patent/EP2788014B8/en active Active
- 2012-12-07 WO PCT/AU2012/001497 patent/WO2013082667A1/en active Application Filing
- 2012-12-07 RU RU2014124030A patent/RU2639474C2/ru active
- 2012-12-07 US US14/363,256 patent/US10111933B2/en active Active
- 2012-12-07 CA CA2857686A patent/CA2857686C/en active Active
-
2018
- 2018-03-22 JP JP2018055232A patent/JP6786544B2/ja active Active
- 2018-09-19 US US16/136,167 patent/US10758593B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006133477A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Peptides corresponding to human growth hormone |
US20100197590A1 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-05 | Pfizer Inc | 4-AMINO-7,8-DIHYDROPYRIDO[4,3-d]PYRIMIDIN-5(6H)-ONE DERIVATIVES |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VAN DEN BERG WB, Osteoarthritis year 2010 in review: pathomechanisms, Osteoarthritis Cartilage. 2011 Apr;19(4):338-41. doi: 10.1016/j.joca. 2011.01.22. Epub 2011 Feb 13. Найдено из Интернета [он-лайн] на сайте http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1063458411000495. МАЗУРОВА В.И. под ред., Клиническая ревматология, СПб, ООО "Издательство Фолиант", 2001, с.338-340, схема 12.1. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20190132552A (ko) | 2019-11-27 |
EP2788014B8 (en) | 2019-10-23 |
JP2015500813A (ja) | 2015-01-08 |
DK2788014T3 (da) | 2020-01-02 |
AU2012327167A1 (en) | 2013-06-27 |
CN103987402A (zh) | 2014-08-13 |
BR112014013757A2 (pt) | 2019-08-27 |
EP2788014A1 (en) | 2014-10-15 |
US10111933B2 (en) | 2018-10-30 |
JP6786544B2 (ja) | 2020-11-18 |
US20150079044A1 (en) | 2015-03-19 |
CN110448683A (zh) | 2019-11-15 |
CA2857686A1 (en) | 2013-06-13 |
AU2012327167B2 (en) | 2015-04-23 |
EP2788014B1 (en) | 2019-09-18 |
JP2018118986A (ja) | 2018-08-02 |
US20190099472A1 (en) | 2019-04-04 |
EP2788014A4 (en) | 2015-10-28 |
KR102148910B1 (ko) | 2020-08-28 |
RU2014124030A (ru) | 2016-01-27 |
WO2013082667A1 (en) | 2013-06-13 |
CA2857686C (en) | 2023-01-17 |
ES2764106T3 (es) | 2020-06-02 |
US10758593B2 (en) | 2020-09-01 |
CN103987402B (zh) | 2019-06-18 |
KR20140101397A (ko) | 2014-08-19 |
JP6363952B2 (ja) | 2018-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2639474C2 (ru) | Применение фрагментов гормона роста | |
US20070004629A1 (en) | K9 and equine joint health food supplement and method of administering | |
MX2009002063A (es) | Tratamiento de desordenes en cartilagos con factor de crecimiento de fibroblastos-18. | |
US20130065823A1 (en) | Supplement for Strengthening the Muscles of a Human | |
CA2770340C (en) | Preventive and/or therapeutic and/or aggravation suppressing agent for human arthritis deformans | |
CN112512553A (zh) | 新的肌肉因子及其用途 | |
US20210077439A1 (en) | Compositions and methods of use of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) for joint stability | |
JP7401969B2 (ja) | 関節安定性のためのβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)の組成物および使用方法 | |
Kumar | Therapeutic Applications of Chondroitin Sulphate, Collagen and Rosehip Extract in the Musculoskeletal System | |
KR100420560B1 (ko) | 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및관절손상의 예방 및 치료제 | |
RU2241473C2 (ru) | Гель для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща и межпозвоночных дисков "стопартроз" и способ его получения | |
SK99493A3 (sk) | Geriatrický preparát regenerácie kĺbov a spôsob jeho prípravy |