KR20140101397A

KR20140101397A - 성장 호르몬 단편들의 사용

Info

Publication number: KR20140101397A
Application number: KR1020147017931A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 켄리
Original assignee: 메타볼릭 파마슈티칼즈 피티와이 엘티디
Priority date: 2011-12-09
Filing date: 2012-12-07
Publication date: 2014-08-19
Also published as: KR102148910B1; JP6786544B2; CN103987402A; ES2764106T3; AU2012327167A1; BR112014013757A2; DK2788014T3; EP2788014B8; RU2014124030A; KR20190132552A; EP2788014B1; EP2788014A1; CA2857686A1; US10758593B2; EP2788014A4; CN103987402B; AU2012327167B2; CN110448683A; WO2013082667A1; US20150079044A1

Abstract

본 발명은 성장 호르몬 투여가 유익한 컨디션을 처치하고, 골관절염을 처치하고, 연골세포, 프로테오글라이칸 또는 콜라젠 생성 또는 질 또는 수리를 증가시키거나 또는 연골 조직 형성 또는 수리를 촉진하고, 근육, 인대 또는 힘줄 질량, 수리, 형태 또는 기능을 촉진하거나 개선시키고, 또는 근육 또는 결합 조직의 염증성, 외상성 또는 유전성 질환들을 처치하기 위한, 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드의 유효량을 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 불충분한 기능의 연골세포들이나 불충분한 기능의 연골 조직과 관련되어 있는 컨디션을 처치하는 방법으로, 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 성장 호르몬의 IGF-1 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드를 그것이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것이기도 하다.

Description

성장 호르몬 단편들의 사용{Use of growth hormone fragments}

본 발명은 성장 호르몬의 사용에 관련된 부작용들 없이 성장 호르몬으로 처치할 수 있는 질환들을 처치하기 위한 성장 호르몬의 펩타이드 단편들의 사용에 관한 것이다.

본 명세서에서 인용되는 특허들이나 특허 출원 모두를 포함하는 모든 참고문헌들은 여기에 참조로 통합되어 본 발명의 충분한 이해를 가능하게 해 준다. 그렇지만, 상기의 참고문헌들은 이들 문헌들의 어떠한 것도, 오스트레일리아에서 혹은 다른 어떠한 나라에서, 본 기술분야의 통상의 일반 지식의 일부를 이루는 것이나 다름없는 것으로 받아들여서는 안 된다. 참고문헌들의 검토는 이들 저자들의 주장하는 바를 나타낸 것이고, 본 출원인들은 이러한 인용 문헌들의 정확성 및 타당성을 문제 삼을 권리를 유보한다.

소마토트로핀 또는 성장 호르몬(GH)은 어린이 및 젊은 성인들에서 매일 0.5 내지 0.8mg의 양으로 뇌하수체에 의해 생성되는 강력한 합성대사 호르몬이다. 그것의 생성은 나이가 듦에 따라 급격히 감소한다.

인간 성장 호르몬(hGH)은 많은 신진대사 효과들을 갖고 있는데, 그 중 가장 현저한 것은 그것의 합성대사 효과다. HGH는 아미노산들의 세포 안으로의 유입을 증가시키며 유출을 감소시킨다. 전반적인 단백질 합성과 새로운 조직 성장도 그렇듯이, 세포 증식이 두드러지게 된다. HGH는 또한 간에 의한 인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-1) 생성을 촉진하며 hGH에서 보여지는 합성대사는 IGF-1의 작용에 기인하는 것이다. 게다가, hGH는, IGF-1의 작용으로 인하여, 핵산 번역 및 전사를 가속화하고, 질소 보유를 증가시키고, 단백질 합성을 증가시키고, 코르티솔 수용체 활성을 감소시키고, 지방들의 지방산들로의 가수분해를 증가시키고, 연료를 위한 지방 산화를 증가시켜 이에 의하여 지방 축적을 감소시키고, 신진대사율을 증가시키고, 초기 체액 정체를 일으키고, 고혈당증으로 종종 이어지는 인슐린 저항성을 불러 일으키며 인슐린의 필요를 증가시킨다.

주된 형태의 hGH는 분자량 22 킬로돌턴인 구형 단백질인데, 단일-사슬 속에 191개의 아미노산 잔기들로 이루어져 있고, 잔기들 182번과 189번 사이에서 카르복실 말단에 조그마한 고리를 가진 2개의 다이설파이드(disulphide) 결합들에 의해 폴딩(folding)되어 있다. 결정학적인 연구들은 hGH가 좌회선형의, 빈틈없을 정도로-꽉 채워진 나선 다발 속에 배열되어 있는 4개의 반-평행 α-나선들을 포함함을 보여준다. 호르몬의 특정 대사 작용들을 책임지는 hGH 분자 내부의 각각 독립된 기능 도메인들이 존재한다는 개념이 널리 인정되고 있다. 아미노-말단은 IGF-1 분비 및 따라서 hGH의 인슐린-유사 작용들을 책임지는 기능 도메인으로 확인되었다(Ng (1990) 새로운 항당뇨병 약물들(New Antidiabetic Drugs) 제197-205페이지). 카르복실-말단은 hGH의 지방분해 도메인으로 확인되었다(Ng F M 등, (2000) 분자내분비학저널(J. Mol. Endocrin.) 제25호, 제287-298페이지).

HGH는 세포 및 기관 성장의 조절에서 그리고 노화의 여러 단계들의 생리적 기능에서 임계 호르몬 역할을 한다. 예를 들면, hGH의 과다-생성은 어린이들에서 거인증 및 성인들에서 말단비대증으로 귀착되는 반면, 과소-생성은 어린이들에서 왜소발육증, 및 만성 신장 기능부전의 원인이 된다. 성인들에서, hGH 결핍은 단백질들, 탄수화물들, 지질들, 미네랄들 및 결합 조직의 대사 처리에 영향을 미칠 수가 있으며 근육, 뼈, 혹은 피부 위축으로 귀착될 수가 있다. 성장 기능부전의 특징이 있는 그 밖의 hGH 결핍 질병들에는 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 자궁내 성장 지연 그리고 예를 들어 화학요법 처치 동안이나 AIDS의 처치에서의 분해대사 상태 등이 있다.

많은 과학적 연구들은 성인들에서의 성장 호르몬 처치가 체(體)조성 (근육량을 늘리고 지방을 줄임), 골 밀도, 근육 강도, 심혈관 매개변수들 (즉, LDL 콜레스테롤의 감소), 및 삶의 질을 개선함을 뒷받침하고 있다. 진행된 후천성 면역결핍증후군(AIDS)은 근육 소모("에이즈 소모(AIDS wasting)")를 종종 동반하며 hGH가 이러한 컨디션을 호전시킨다는 것이 밝혀졌다. HGH는 상처 후의 초기 기간 동안 단백질 분해의 양을 감소시킴으로써 큰 화상들의 치유를 촉진하는 것을 가능하게 하였다. HGH는 hGH가 지방분해를 촉진하며 단백질분해를 감소시킴에 따라 비만에 대한 칼로리 제한의 보조제로서 사용되어 왔다. 몇몇 연구들은 hGH 보충을 받은 hGH-결핍 환자들 사이에 운동 능력 및 심장 기능의 개선을 증명하였다. 상기의 환자들은 골격 근육 질량 증가 및 심장 기능 개선과 관련된 싸이클 측력운동(cycle ergometry) 동안 산소 흡수량 및 파워 산출량의 증가를 보여준다.

HGH의 합성대사 효과들은 IGF-1의 분비를 통해 매개된다는 것이 널리 받아들여지고 있다. 상승된 IGF-1은 인슐린 반응성의 감소, 고혈당 증상발현들의 증가, 체액 정체, 당뇨병, 말단비대증 그리고 몇몇 암들의 원인이 될 수 있다. 따라서, hGH의 임상적 적용들은 현재 제한되고 있다.

본 발명의 구현예의 목적은, IGF-1의 상승 없이, 성장 호르몬으로 처치될 수가 있는 컨디션들의 처치들을 제공하는 것이다.

제1 관점은:

(a) 성장 호르몬 투여가 유익한 컨디션을 처치하고,

(b) 골관절염을 처치하고,

(c) 연골세포, 프로테오글라이칸 또는 콜라젠 생성 또는 질 또는 수리를 증가시키거나 또는 연골 조직 형성 또는 수리를 촉진하고,

(d) 근육, 인대 또는 힘줄 질량, 수리, 형태 또는 기능을 촉진하거나 개선하고, 또는

(e) 근육 또는 결합 조직의 염증성, 외상성 또는 유전성 질환들을 처치하기 위한 방법으로,

성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.

제1 관점의 대안적인 형태는, 성장 호르몬 투여가 유익한 컨디션의 처치를 위한, 골관절염을 처치하기 위한, 연골세포, 프로테오글라이칸 또는 콜라젠 생성 또는 질 또는 수리를 증가시키거나 또는 연골 조직 형성 또는 수리를 촉진하기 위한, 근육, 인대 또는 힘줄 질량, 수리, 형태 또는 기능을 촉진하거나 개선시키기 위한, 또는 근육 또는 결합 조직의 염증성, 외상성 또는 유전성 질병들을 처치하기 위한 조성물을 제공하는 것으로, 이 조성물은 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드를 포함한다.

제1 관점의 다른 대안적인 형태는, 성장 호르몬 투여가 유익한 컨디션을 처치하기 위한, 골관절염을 처치하기 위한, 연골세포, 프로테오글라이칸 또는 콜라젠 생성 또는 질 또는 수리를 증가시키거나 또는 연골 조직 형성 또는 수리를 촉진하기 위한, 근육, 인대 또는 힘줄 질량, 수리, 형태 또는 기능을 촉진하거나 개선시키기 위한 또는 근육 또는 결합 조직의 염증성, 외상성 또는 유전성 질병들을 처치하기 위한 의약의 제조에서의, 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드의 사용을 제공한다.

제1 관점의 일 실시예에서 컨디션은 비만이 아니거나 뼈 장애이다.

제1 관점의 일 실시예에서 펩타이드는 근육모세포들로의 분화를 향상시킬 수 있다.

제2 관점은 연골세포들의 기능 불충분이나 연골 조직의 기능 불충분과 관련되어 있는 컨디션을 처치하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드를 그것이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.

제2 관점의 대안적인 형태는, 연골세포들의 기능 불충분이나 연골 조직의 기능 불충분과 관련되어 있는 컨디션을 처치하기 위한 조성물을 제공하는 것으로, 조성물은 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서, IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드의 유효량을 포함한다.

제2 관점의 다른 대안적인 형태는, 연골세포들의 기능 불충분이나 연골 조직의 기능 불충분과 관련되어 있는 컨디션을 처치하기 위한 의약의 제조에서의, 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드의 사용을 제공한다.

제2 관점의 일 실시예에서 컨디션은 골관절염이다.

제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 펩타이드는 인간 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이거나 비인간 동물의 성장 호르몬의 카르복실 말단 시퀀스를 포함한다.

제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 펩타이드는 연골세포 생성 또는 재생을 촉진할 수 있다. 제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 펩타이드는 연골 조직 생성 또는 재생을 촉진할 수 있다. 제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 펩타이드는 중간엽 세포들의 연골세포들 또는 연골 조직으로의 분화를 향상시킬 수 있다. 상기 방법들은 연골세포 생성 또는 수리의 향상을 제공해 준다. 그것들은 연골 생성 또는 수리를 향상시키는 것이기도 하다.

제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 펩타이드는 프로테오글라이칸 생성을 촉진할 수 있다. 제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 펩타이드는 콜라젠 생성을 촉진할 수 있다. 제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 상기 방법들은 손상된 연골에서 연골, 연골세포들 및/또는 프로테오글라이칸들의 생성을 촉진시켜 준다.

제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서, 펩타이드는 약제, 임플란트, 의료장치, 보철물 또는 세포 스캐폴드로 투여된다.

제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 컨디션은 단백질 합성대사 효과가 화상들을 처치하는 데에 또는 근육, 힘줄 및 인대의 성장, 수리, 강도, 형태 또는 기능을 촉진시키는 데에, 외상 회복을 포함하여, 도움이 되는 것이다.

제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서, 펩타이드는 AOD9604(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 것이다.

제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 펩타이드는 AOD9604(SEQ ID NO: 1)로 필수적으로 구성되어 있다.

제1 및 제2 관점들의 일 실시예에서 펩타이드 또는 의약의 투여는 혈청의 IGF-1을 상승시키지 않으며 따라서 상기 처치는 혈청의 상승된 IGF-1와 관련된 부작용들이 없이 치료적 효과를 제공한다.

도 1은 AOD(SEQ ID NO: 1)로 처치시 필터상의 3주 동안 연골세포 배양물의 DNA 함량을 나타낸 것으로 처치가 세포들에 유독한 효과를 미치지 않음을 보여준다.
도 2는 AOD(SEQ ID NO: 1)로 처치시 필터상의 3주 동안 연골세포 배양물의 프로테오글라이칸 함량을 나타낸 것이다.
도 3은 AOD(SEQ ID NO: 1)로 처치시 필터상의 3주 동안 연골세포 배양물의 콜라젠 함량을 나타낸 것이다.
도 4는 AOD(SEQ ID NO: 1)가 천연형 연골의 DNA 함량에 아무런 영향을 미치지 않음을 나타낸 것이다.
도 5 및 도 7은 AOD(SEQ ID NO: 1)가 천연형 연골의 프로테오글라이칸 함량에 영향을 주지 않음을 나타낸 것이다.
도 6 및 도 8은 AOD(SEQ ID NO: 1)가 천연형 연골의 콜라젠 함량에 영향을 주지 않음을 나타낸 것이다.
도 9는 AOD(SEQ ID NO: 1)가 처치 24시간 후 C2C12 세포들의 근육모세포들로의 분화를 유도함을 나타낸 것이다.
도 10은 AOD(SEQ ID NO: 1)가 처치 3일 후 C2C12 세포들의 근육모세포들로의 분화를 유도함을 나타낸 것이다.
도 11 및 도 12는 AOD(SEQ ID NO: 1) 처치가 근관 형성을 향상시키지 않거나 세포 증식들을 변화시키지 않음을 나타낸 것이다.
도 13은 제1 그룹(1주1회 부형제 4차례 주입)으로 처치된 래빗 골관절염 모델의 오른쪽 무릎 관절의 외측 및 내측 관절융기들의 조직학적 분석을 나타낸 것이다.
도 14는 제2 그룹(1주1회 HA-hyuran-plus 6mg 4차례 주입)으로 처치된 래빗 골관절염 모델의 오른쪽 무릎 관절의 외측 및 내측 관절융기들의 조직학적 분석을 나타낸 것이다.
도 15는 제3 그룹(1주1회 AOD9604 0.25mg 4차례 주입)으로 처치된 래빗 골관절염 모델의 오른쪽 무릎 관절의 외측 및 내측 관절융기들의 조직학적 분석을 나타낸 것이다.
도 16은 제4 그룹(1주1회 HA와 AOD9604 둘 다의 4차례 주입)으로 처치된 래빗 골관절염 모델의 오른쪽 무릎 관절의 외측 및 내측 관절융기들의 조직학적 분석을 나타낸 것이다.

상기 Ng, FM 등(1990)은 인간 성장 호르몬의 아미노-말단이 IGF-1 분비 및 따라서 hGH의 인슐린-유사 작용들을 책임지는 기능 도메인임을 확인한다.

모나쉬 대학교(Monash University)의 오스트레일리아 특허 제693478호에서, 출원인은 비만의 통제를 위해 인간 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스에서 유래된 펩타이드나, 또는 그 밖의 포유동물 종들의 성장 호르몬 유래의 상응하는 부위의 사용을 기술하고 있다. 성장 호르몬의 이 부위는 지질 대사를 조정하는 능력을 갖는다. 특히, 인간 성장 호르몬 시퀀스의 아미노산 잔기들 177-191에 해당하는 합성 펩타이드(이후 hGH 177-191로 언급)가 비만의 모델 시스템, C57BI/6J (Ob/Ob) 마우스에서 체중 증가 및 지방 조직 질량을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 그 이후의 메터볼릭 파마슈티컬즈 주식회사(Metabolic Pharmaceuticals Ltd)에 의한 출원, PCT/AU98/00724는 이러한 활성을 공유하는 hGH177-191 펩타이드의 유사체들을 개시하고 있다. 또한 메터볼릭 파마슈티컬즈 주식회사에 의한 PCT/AU00/01362 (WO01/33977)는 그러한 펩타이드들의 놀랄 만한 경구(經口) 활성을 개시하고 있다.

AOD9604로 표시되어 아래에 SEQ ID NO: 1로 제공된 시퀀스를 갖는, 특별한 hGH 177-191 유사체에 대한 임상적 시도들은 투여된 펩타이드의 유효 복용량이 IGF-1의 혈장 수준을 올리지 않음을 보여주었다. 그러므로 AOD9604와 그 밖의 C-말단 성장 호르몬 단편들은 IGF-1 분비에 나타내는 어떠한 효과와는 별개인 지질 대사에 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. hGH의 효과들은 IGF-1 분비에 의해서 조정되는 것이라고 본 기술분야에 오랫동안 생각되어 왔기에 이는 특히 놀랄 만한 것이었다.

SEQ ID NO: 1 Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (AOD9604 또는 Tyr-hGH 177-191)

AOD9604 와 그 밖의 C-말단 성장 호르몬 단편들에 대한 후속 연구는 뼈 대사에 대한 효과, 특히 조골세포(造骨細胞) 형성의 증가 또는 파골세포(破骨細胞)들의 형성의 증가 없음을 나타냈다. 표준형 인간 성장 호르몬의 뼈 대사에 대한 효과는, AOD9604 투여 시에는 일어나지 않은, 증가된 IGF-1 분비를 통한 것이라고 본 기술분야에 오랫동안 생각되어 왔기에 이는 특히 예기치 않은 것이었다. 이 발명은 메터볼릭 파마슈티컬즈 주식회사의 PCT/AU05/00638에 기술되어 있다.

AUG693478, PCT/AU98/00724, PCT/AU00/01362 및 PCT/AU05/00638의 개시들의 완전한 정보가 여기에 참조로 통합되어 있다.

본 발명자들은 예기치 않은 그들의 C-말단 성장 호르몬 단편들, 특히 AOD9604(SEQ ID NO: 1)가 연골세포들 및 근육에 대한 합성대사 효과를 갖는다는 것을 이제 확인하였다. 전에는 hGH의 연골세포들 및 근육에 대한 합성대사 효과가 인간 성장 호르몬에 의한 IGF-1 분비에 의해서 조절되는 것이고 IGF 도메인은 C-말단 성장 호르몬 단편들에 존재하지 아니하므로 C 말단 성장 호르몬 펩타이드들은 hGH의 기능 도메인이 없기 때문에 합성대사 효과를 갖지 않을 것이라고 생각되었다. 본 발명자들은 이것은 사실이 아님을, 따라서 C-말단 성장 호르몬 펩타이드에 의한 처치들이 IGF-1 분비 증가와 그와 연관된 부작용들 없이 진행될 수 있음을 보여 주었다.

예를 들면, 본 발명자들은 C-말단 성장 호르몬 단편들, 특히 AOD9604 (SEQ ID NO: 1)가 연골세포, 프로테오글라이칸, 콜라젠 그리고 생성 또는 질, 수리 또는 재생을 증가시킬 수가 있으며 따라서 연골 생성 또는 질을 개선할 수 있다는 것을 이제 확인하였다. 전에 인간 성장 호르몬이 연골세포 증식을 자극한다고 알려져 있을 때 이러한 처치들로 IGF-1 분비가 증가된다고 생각되었다. 게다가 본 발명자들은 C-말단 성장 호르몬 단편들이 근육모세포들로의 분화를 유도할 수가 있음을 이제 보여 주었으며 그래서 근육 성장을 필요로 하는 컨디션들에 그런 단편들의 사용을 제안하는 것이다. 본 발명자들은 전에 C-말단 성장 호르몬 단편이 IGF 혈장 수준들을 상승시키지 아니함을 보여 주었다. 이 새로운 밝혀낸 사항들은 IGF-1 분비 증가와 그와 연관된 부작용들 없이 진행할 수 있는 요법들을 제공해 준다.

피해야 할 부작용들은 인슐린 저항성 증가, 인슐린 요구 증가, 체액 정체, 칼슘과다혈증 및 말단거대증의 적어도 하나를 포함한다.

처치

한 가지 관점의 본 발명은 컨디션들의 처치에 관한 것이다. 여기에 사용되는 용어들 "처치하기(treating)" 및 "처치(treatment)"는 증상들의 심함 및/또는 빈도의 감소, 증상들 및/또는 근본 원인의 제거, 증상들의 발생의 예방 (예방처치(prophylaxis)), 및/또는 그것들의 근본 원인의 예방, 및 손상의 개선 또는 교정을 가리킨다. 그래서, 예를 들어, 컨디션을 "처치하는" 본 발명의 방법은 병에 걸리기 쉬운 개체에서 컨디션의 예방, 임상적으로 증상을 나타내는 개체에서 컨디션의 처치와 유익한 효과를 위한 건강한 개체의 처치 둘 다를 포함한다.

여기에 사용되는 "처치하기"는 척추동물, 포유동물, 특히 사람 또는 가축, 순종의 말, 농장 또는 동물원 동물에서 컨디션의 수리 또는 예방의 모든 처치를 망라하며, 컨디션을 억제시키기, 즉, 그것의 발달을 저지시키기; 또는 컨디션의 영향들을 완화하거나 개선하기, 즉, 컨디션의 영향들의 경감하기 및 유익한 효과 발생 등을 포함한다.

여기에 사용되는 "예방처치(prophylaxis)" 또는 "병을 예방하는(prophylactic)" 또는 "예방하는(preventative)" 요법은 컨디션에 걸리기 쉬울 수 있으나 그것에 걸린 것으로 진단된 적은 아직 없는 대상에게 그 컨디션이 발생하지 못하게 하거나 그 컨디션의 후속 진행을 개선하는 것 등을 포함하는 것이다.

여기에 사용되는, "컨디션(condition)"은 정상 건강에서 벗어난 어떠한 것을 가리키며 질병, 장애, 결함 또는 상해, 이를 테면 외상으로 말미암은 상해, 그리고 나이, 염증성, 감염성 또는 유전성 장애로 인한 또는 환경으로 인한 악화 등을 포함한다.

성장 인자 투여가 유익한 컨디션들은 종래 기술에, 예를 들면 US2011/0112021 및 WO2011/038205에 개시되어 있다. 그것들 중, 본 발명에 따라 처치될 수 있는 컨디션들은 연골세포, 콜라젠, 프로테오글라이칸, 연골 또는 근육 질량 형태 또는 기능의 증가가 바람직한 것들의 범주들로 구분되는 것이 보통이다. 본 발명에 의해 처치가능한 컨디션들에는 골관절염; 류머티스성 관절염, 연소자형 류머티스성 관절염; HAART 처치를 받는 소아에서 HIV-감염증(HIV/HALS 소아); 골격 형성장애증; 연골형성저하증; 연골형성부전증; 손, 무릎, 또는 어깨의 힘줄 또는 인대 수술 후 환자들의 처치; 당김 골형성; 둔부 또는 디스크 치환, 반월상연골 수리, 척추 융합 또는, 이를 테면 무릎, 둔부, 어깨, 팔꿈치, 손목 또는 턱 등에서, 보철 고정으로 인한 장애들; 골합성 재료, 이를 테면 못, 나사 및 판 등의 고정으로 인한 장애들; 골절들의 유착불능 또는 유착불량; 예를 들어 경골 또는 제1 발가락 등의 골절제술로 인한 장애들; 접목 이식으로 인한 장애들; 외상 또는 관절염으로 말미암은 무릎의 관절 연골 퇴화; 만성 투석 중의 성인 환자들(APCD); APCD에서 영양불량관련 심혈관 질환; APCD에서 악액질의 역전; APCD에서 만성 폐쇄성 폐질환; APCD에서 HIV; APCD를 가진 중장년층; APCD에서 만성 간 질환, APCD에서 피로 증후군; 손상된 간 기능; HIV 감염증에 걸린 남성들; HIV-관련 지방영양장애 증후군(HALS); 남성 불임증; 큰 대기 수술(major elective surgery) 후 환자들의 처치, 알코올/약물 해독 또는 신경학적 외상; 노화; 노쇠한 중장년층; 외상으로 손상된 연골; 섬유근육통; 기억 장애들; 외상의 뇌 손상; 지주막하 출혈; 매우 낮은 출생 체중; 심근 섬유증; 특발확장성 심근병증; 신경학적 질환 또는 장애; 신경-퇴화; 지연된 또는 손상된 성장; 심혈관 질환 또는 장애; 바이러스성 증후군 (이를 테면 AIDS); 당뇨병; 당뇨병의 합병증들 (예, 망막병증); 식욕부진; 다식증; 암 악액질; AIDS; AIDS 소모; 악액질; 소모; 신장 질환 또는 장애; 염증 질환 또는 장애; 염증; 프라더-윌리 증후군(PWS); 만성 신장 기능부전(CRI); 노화; 말기 신장 기능부전; 말기 신장 질환(ESRD); 낭포성 섬유증; 발기성 기능장애; HIV 지방영양장애; 골격 형성장애; 누난씨 증후군(Noonan's syndrome); 글루코코르티코이드 근육병증; 감염증; 당뇨병; 고혈압; 다발성 경화증; 심장 기능부전; 간암, 궤양성 대장염 및 화상 등이 있다.

여기에 사용되고 있는 "신경학적 질환 또는 장애(neurological disease or disorder)"는 우울증을 제외한 신경계 및/또는 시각계의 어떠한 질환 또는 장애를 가리킨다. "신경학적 질환 또는 장애"에는 중추신경계 (뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초신경계 (뇌신경들 포함), 및 자율신경계 (그것의 구성요소들은 중추 및 말초 신경계의 양쪽 다에 있음)에 영향을 끼치는 질환 또는 장애 등이 있다. 신경학적 장애들의 예들에는 두통, 무감각상태 및 혼수상태, 치매, 발작, 수면 장애들, 외상, 감염증들, 신생물들, 신경-안과학, 운동 장애들, 탈마이엘린성 질환들, 척수 장애들, 그리고 말초 신경들, 근육 및 신경근육 연결부들의 장애 등이 있으나 여기에 한정되는 것은 아니다. 다음은 본 발명에 따라 처치될 수 있는 여러 가지 신경학적 장애들, 증상들, 증세들 및 증후군들의 목록이다: 후천성 간질상 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질영양장애; 나이-관련 황반 퇴화; 뇌량의 발육부전; 인지불능증; 에이카르디 증후군(Aicardi syndrome); 알렉산더병(Alexander disease); 알퍼스1병(Alpers1 disease); 교대성 편마비; 혈관성 치매; 근육위축성 외측 경화증; 무뇌증; 엔젤만 증후군(Angelman syndrome); 혈관종증; 무산소증; 실어증; 운동신경장애; 거미막 낭종들; 거미막염; 아놀드-키아리 기형(Anronl-Chiari malformation); 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome); 모세혈관확장성 운동실조증; 주의력결핍과다행동장애, 자폐증; 자율신경 기능장애; 요통; 배튼병(Batten disease); 베체트씨 병(Behcet's disease); 벨씨 마비(Bell's palsy); 양성 본태성 눈꺼풀연축; 양성 국소성; 근육위축증; 양성 두개강내 고혈압증; 빈스방거씨 병(Binswanger's disease); 눈꺼풀연축; 블로치-설즈버거 증후군(Bloch Sulzberger syndrome); 상완 신경총 손상; 뇌 종기; 뇌 손상; 뇌 종양들 (다형성 신경교아세포종 포함); 척추 종양; 브라운-세카르 증후군(Brown-Sequard syndrome); 카나반병(Canavan disease); 손목 터널 증후군; 작열통; 중추성 통증 증후군; 중심성 뇌교 마이엘린용해증; 두부 장애; 뇌 동맥류; 뇌 동맥경화증; 뇌 위축증; 뇌성 거인증; 뇌성 마비; 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease); 화학요법-유도 신경병증 및 신경병증성 통증; 무도병; 만성 염증성 탈마이엘린성 다발신경병증; 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; 코핀 로우리 증후군(Coffin Lowry syndrome); 지속성 식물인간 상태를 포함하는, 혼수상태; 선천성 안면 양측마비; 피질기저핵 퇴화; 두개 동맥염; 두개유합증; 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease); 누적성 외상 장애들; 쿠싱씨 증후군(Cushing's syndrome); 거대세포 봉입체 질환; 사이토메갈로바이러스 감염증; 춤추는 눈-춤추는 발 증후군; 댄디워커 증후군(DandyWalker syndrome); 도슨 병(Dawson disease); 드 모르지에씨 증후군(De Morsier's syndrome); 클럼프케 마비(Dejerine-Klumke palsy); 치매; 피부근육염; 당뇨병성 신경병증; 확산 경화증; 자율신경기능장애; 필기장애; 독서장애; 근육긴장장애; 초기 소아성 간질 뇌병증; 빈 안장 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 뇌3차신경 혈관종증; 간질; 에르브씨 마비(Erb's palsy); 본태성 진전증; 파브리씨 병(Fabry's disease); 파르씨 증후군(Fahrs syndrome); 졸도; 가족형 경련성 마비; 열병성 발작들; 피셔 증후군(Fisher syndrome); 프리드리히씨 기능장애(Friedreich's ataxia); 전두-측두엽 치매 및 그 밖의 "타우병증들(tauopathies)"; 고셔병(Gaucher disease); 게르스트만씨 증후군(Gerstmann's syndrome); 거대세포동맥염; 거대세포봉입질환; 구형세포백질영양장애; 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome); HTLV-1-연관성 척수병증; 할러포르텐-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease); 두부 손상; 두통; 반안면 경련; 유전성 경련성 대마비; 유전병증 기능장애성 다발성신경염; 귀 대상포진; 대상포진; 히라야마 증후군(Hirayama syndrome); HIV-연관성 치매 및 신경병증; 전전뇌증; 헌팅턴씨 병(Huntington's disease) 및 그 밖의 폴리글루타민 반복 질환들; 무뇌수두증; 뇌수종; 코르티솔과다혈증; 저산소증; 면역-매개성 뇌척수염; 봉입체 근육염; 색소 실조증; 소아성 파이탄산 축적 질환; 소아성 레프섬 병; 소아성 경련들; 염증성 근육병증; 두개내 낭종; 두개내 고혈압증; 주버트 증후군(Joubert syndrome); 컨즈-세이어 증후군(Keams-Sayre syndrome); 케네디병(Kennedy disease) 킨즈번 증후군(Kinsboume syndrome); 클리펠 파일 증후군(Klippel Feil syndrome); 크라베병(Krabbe disease); 쿠겔버그-벨란더병(Kugelberg-Welander disease); 쿠루병; 라포라병 (Lafora disease); 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome); 란다우-클레플러 증후군(Landau-Kleflher syndrome); 외측 연수 (발렌버그(Wallenberg)) 증후군; 학습 장애들; 리씨 병(Leigh's disease); 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gustaut syndrome); 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome); 백질영양장애; 루이 바디성 치매(Lewy body dementia); 편평뇌증; 감금 증후군; 루게릭씨 병(Lou Gehrig's disease) (즉, 운동 뉴론 질환 또는 근육위축성 외측 경화증); 요추 디스크 질환; 라임병(Lyme disease)-신경학적 후유증들; 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease); 대뇌증; 거대뇌증; 멜커슨-로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal syndrome); 메니에르병(Menieres disease); 뇌수막염; 멩케병(Menkes disease); 변색성 백질영양장애; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군(Miller Fisher syndrome); 미니-뇌졸중; 마이토콘드리아성 근육병증들; 뫼비우스 증후군(Mobius syndrome); 단일사지 근육위축증; 운동 뉴론 질환; 모야모야 병(Moyamoya disease); 점액다당질축적증; 다발성-경색 치매; 다초점성 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 그 밖의 탈마이엘린성 장애들; 체위성 저혈압이 있는 다발성 시스템 위축증; 근육 영양장애; 중증 근육무력증; 마이엘린분해성 확산 경화증; 소아들의 근육간헐경련성 뇌병증; 근육간헐경련증; 근육병증; 선천성 근육긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 신경이완제 악성 증후군; AIDS의 신경학적 발현들; 낭창의 신경학적 후유증들; 신경근육긴장증; 뉴론성 세로이드 리포푸신축적증; 뉴론성 이동 장애들; 니만-픽 병(Niemann-Pick disease); 오설리반-머클라우드 증후군(O'Sullivan-McLeod syndrome); 후두부 신경통; 육안으로 발견하기 힘든 척추후궁미봉증(occult spinal dysraphism sequence); 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome); 올리브다리소뇌 위축증; 안구간헐성경련 근육간헐성경련; 시각 신경염; 기립성 저혈압; 과다사용 증후군; 감각이상증; 신경퇴행성 질환 또는 장애 (파킨슨씨 병(Parkinson's disease), 헌팅턴씨 병(Huntington's disease), 알츠하이머씨 병(Alzheimer's disease), 근육위축성 외측 경화증(ALS), 치매, 다발성 경화증 그리고 뉴론성 세포 죽음과 관련된 그 밖의 질환들 및 장애들); 선천성 이상근육긴장증; 부수종양성 질환들; 발작성 발병들; 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome); 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease); 주기성 마비들; 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속성 식물인간 상태; 침투성 발달 장애들; 광반사 재채기; 파이탄산 축적 질환; 픽씨 병(Pick's disease); 조여있는 신경; 뇌하수체 종양들; 다발성근육염; 뇌구멍증; 소아마비후 증후군; 포진후 신경통; 감염후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프라더-윌리 증후군; 원발성 외측 경화증; 프라이온 질환들; 진행성 반안면 위축증; 진행성 다초점 백질뇌병증; 진행성 경화하는 소아마비영양장애; 진행성 초핵성 마비; 대뇌 가성종양; 램지-헌트 증후군(Ramsay-Hunt syndrome) (유형들 I 과 11); 라스무센씨 뇌염(Rasmussen's encephalitis); 반사성 교감신경 영양장애 증후군; 레프섬 병(Refsum disease); 반복성 운동 장애들; 반복성 스트레스 손상들; 하지불안 증후군; 레트로바이러스-연관 척수병증; 레이씨 증후군(Reye's syndrome); 성바이터스 무도병(Saint Vitus dance); 샌드호프병(Sandhoff disease); 쉴더씨 병(Schilder's disease); 뇌갈림증; 중격(中隔)-시신경 형성장애; 흔들린 아이 증후군; 대상포진; 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome); 쇼그렌씨 증후군(Sjogren's syndrome); 수면 무호흡증; 소토씨 증후군(Soto's syndrome); 경직; 척추 이분증; 척수 손상; 척수 종양들; 척수성 근육위축증; 간직-인간 증후군(Stiff-Person syndrome); 뇌졸중; 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome); 아급성 경화하는 범뇌염; 피질하 동맥경화성 뇌병증; 시드넘 무도병(Sydenham chorea); 실신; 척수공동증; 지발성 운동장애; 테이-삭스병(Tay-Sachs disease); 측두 동맥염; 구속성 척수 증후군; 톰슨병(Thomsen disease); 흉곽 출구 증후군; 통증성 틱(Tic Douloureux); 토드씨 마비(Todd's paralysis); 뚜렛 증후군(Tourette syndrome); 일과성 허혈 발작; 전염성 해면상 뇌병증들; 횡단성 척수염; 외상성 뇌 손상; 진전(震顫); 삼차 신경통; 열대 경련성 하반신마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매(다발성-경색 치매); 일과성 동맥염을 포함하는 혈관염; 폰 히펠-린다우 병(Von Hippel-Lindau disease); 발렌베르크씨 증후군(Wallenberg's syndrome); 베르드니히-호프만 병(Wera"nig-Hoffman disease); 웨스트 증후군(West syndrome); 편타증; 윌리엄즈 증후군(Williams syndrome); 윌든씨 병(Wildon's disease); 그리고 젤베거 증후군(Zellweger syndrome) 등이 있다

여기에 사용되고 있는 "염증(inflammation)"은 전신에 영향을 주는 염증성의 컨디션들과 단핵구들, 백혈구들 및/또는 호중구들의 이동과 흡인에 국소적으로 연관된 컨디션들을 가리킨다. 염증의 예들에는 병원성 유기체들(그람-양성 세균들, 그람-음성 세균들, 바이러스들, 균류, 및 원생동물류와 연충들과 같은 기생동물들을 포함)에 의한 감염, 이식 거부(이식-대-숙주 질환 (GVHD)을 포함하는 골수 이식들의 거부뿐만 아니라, 신장, 간, 심장, 폐 또는 각막과 같은 고형 기관들의 거부도 포함)에서, 또는 국소성 만성 또는 급성 자기면역 질환들 또는 알레르기성 반응들로 인한 염증 등이 있으나 여기에 한정되는 것은 아니다.

자가면역 질환들에는 급성 사구체신염; 류마티스성 또는 반응성 관절염; 만성 사구체신염; 염증성 창자 질환들, 이를 테면 크론씨 병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 및 괴사성 소장결장염; 간염; 패혈증; 알코올성 간 질환; 비알코올성 지방증; 과립구 수혈 관련 증후군들; 염증성 피부병들, 이를 테면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선; 전신성 홍반성 낭창(SLE), 자기면역성 갑상선염, 다발성 경화증, 그리고 어떤 형태들의 당뇨병들, 또는 대상 자신의 면역 시스템에 의한 공격의 결과로 병적인 조직 파괴가 일어나는 그 밖의 어떠한 자기면역 상태 등이 있다.

알레르기성 반응들에는 알레르기성 천식, 만성 기관지염, 급성 및 지연성 과민반응 등이 있다.

전신성 염증 질환 상태들에는 외상, 화상, 허혈 발생사건들 (예. 심근 경색증 및 뇌졸중을 포함하여, 심장, 뇌, 창자들 또는 말초 혈관구조에서 발생하는 혈전 사건들) 후의 재관류, 패혈증, ARDS 또는 다발성 기관 기능장애 증후군에 연관된 염증 등이 있다. 염증 세포 동원은 동맥경화성 플라크들에서도 일어난다.

염증에는 비호지킨씨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma), 베게너씨 육아종증(Wegener's granulomatosis), 하시모또씨 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 간세포성 암종, 가슴샘 위축증, 만성 췌장염, 류마티스성 관절염, 반응성 림프구과다형성증, 골관절염, 궤양성 대장염, 유두 암종, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 급성 담낭염, 만성 담낭염, 경변증, 만성 침샘염, 복막염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 만성 위염, 자궁선근증, 자궁내막증, 급성 자궁경부염, 만성 자궁경부염, 림프구 과다형성증, 다발성 경화증, 특발성 혈소판감소성 자반증의 속발성 비대, 일차성 IgA 신장병증, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 폐 기종, 만성 신우신장염, 및 만성 방광염 등이 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 심혈관 질환 또는 장애에는 국소빈혈을 일으킬 수가 있거나 또는 심장의 재관류로 말미암은 그런 장애들이 있다. 예들로는 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 육아종성 심근염, 만성 심근염(비육아종성), 일차성 비대성 심근병증, 말초 동맥 질환(PAD), 말초 혈관 질환, 정맥성 혈전색전증, 폐 색전증, 뇌졸중, 협심증, 심근 경색증, 심장 정지로 말미암은 심혈관 조직 손상, 심장 바이패스로 말미암은 심혈관 조직 손상, 심장성 쇼크, 그리고 본 기술분야의 통상의 숙달된 사람들이라면 알 수 있거나 심장 또는 혈관구조의 기능장애 또는 조직 손상, 특히, GH 활성화에 관련된 조직 손상에 영향을 미치는 관련된 컨디션들 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

심혈관 질환들에는 동맥경화증, 육아종성 심근염, 심근 경색증, 심장 판막 질환의 속발성 심근 섬유증, 경색 없는 심근 섬유증, 일차성 비대성 심근병증, 그리고 만성 심근염(비육아종성) 등이 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다.

성장 호르몬에 대해 제안된 따라서 본 발명에 포함되는 그 밖의 다른 처치들에는 신경 수리, 통증 경감, 신경 수리 및 신경 성장 등이 있다. 종래 기술에서도 성장 호르몬이 케라틴 성장을 유도함을 제안하고 있고 따라서 본 발명은 손톱들과 머리카락의 성장을 잘 되게 하는 데 사용될 수 있으며 따라서 대머리 및 탈모증을 위한 처치가 될 수 있다.

본 기술분야에 숙달된 사람들이라면 상기 약술된 컨디션들의 하나 또는 그 이상에 걸린 사람들을 종래의 기술 교시에 따라 hGH로 처치할 수 있으나 그러한 처치는 IGF-1의 증가로 말미암은 바람직하지 않은 부작용들을 가질 것임을 잘 인식할 것이다. 따라서 발명자들은 상기 컨디션들을 여기에 정의된 C-말단 성장 호르몬 단편으로 IGF-1을 상승시키지 않고 이로 인한 부작용들 없이 처치할 수 있음을 제안한다.

또한 본 발명자들은 C 말단 성장 호르몬 단편에 대해 표준형 성장 호르몬에 대해 제안하였거나 제안하지 않았을 수 있는 특별한 사용들을 밝혔다.

연골세포들은 연골에서 발견되는 유일한 세포들이다. 그것들은 연골성 간질을 생성하고 유지하는데, 연골성 간질은 주로 II형 콜라젠, 프로테오글라이칸들 및 엘라스틴으로 구성되어 있다.

연골은 뼈들 사이의 관절, 흉곽, 귀, 코, 팔꿈치, 무릎, 발목, 기관지들 및 추간판들을 포함하여, 인간들과 동물들의 몸의 여러 부위들에서 발견되는 유연성 있는 결합 조직이다. 다른 결합 조직들과 달리, 연골은 혈관들을 포함하고 있지 아니하며 그래서 수리 능력들이 제한되어 있다. 연골세포들은 골소강에 결합되어 있기 때문에, 그것들은 손상 부위들로 이동할 수가 없다. 그러므로, 연골이 손상을 입는다면, 고치기가 어렵고 더디게 된다.

본 발명의 개시의 목적상, 처치될 수가 있는 컨디션들은 연골 조직 또는 연골세포들의 수리 또는 새로운 성장에서 이익을 얻을 수 있는 연골세포-관련 컨디션들(Chondrocyte-Related Conditions)을 포함한다. 이는 그러나 그것에만 한정된 것은 아니며 본 발명의 개시된 방법들의 이익을 강조하기 위한 설명상 사용된 것이다.

연골세포-관련 컨디션들은 연골 손상에 영향을 끼치는 관절 장애들을 포함하며 경골 고원부 감압처치로 말미암은 연골 손상을 포함한다.

골관절염의 원인은 다원적이며 체형, 유전학 그리고 호르몬 상태 등이 있다.

골관절염에서는, 뼈들을 덮고 있는 연골(관절 연골 - 유리 연골의 부분집합)이 얇아지고, 결국은 완전히 닳아 없어지고, 그 결과 "뼈에 부딪치는 뼈(bone against bone)" 관절이 되며 움직임이 감소하게 되며 통증이 생긴다. 현재의 처치 방식들은 통증을 감소시키고 관절 기능을 높이는 것을 목표로 하고 있다. 운동이나 체중 감량과 같은 비침습성 시술들이 처치의 가장 중요한 방향들이고, 다음이 항염증 약물처치들이다. 이 뒤에 말한 처치들은 증상들을 완화해 주기는 하나 이 질환 특유의 변화들에 이르러 관절 파괴를 실제 가속화할 수 있는 과정들을 억제하는 것은 아니다. 이러한 처치들의 실패는 결국 외과적 시술(관절성형술)로 끝나게 되는 것이 보통이다. 관절 치환은 환자 이동성을 회복시키고 통증을 감소시킴에 관해서는 아주 성공적이었다. 하지만, 마모 부스러기 또는 생체역학적으로 관련된 뼈 손실의 영향으로 인한 골용해 및 무균성 풀어짐(aseptic loosening)의 결과로서의 실패는 증가된 환자 질병률 및 실패율을 희생하여 더 높은 위험의 교정 수술을 필요로 하는 이들 임플란트들의 존속기간을 제한하고 있다. 본 발명은 골관절염을 위한 처치를 제공하는 것이다.

외상으로 인한 파열 또는 분리 상태에서는, 무릎의 연골이 종종 손상을 입게 되고, 무릎 연골 치환 요법을 통해 부분적으로 수리될 수가 있다.

연골형성부전증에서는, 유아기 및 소아기 동안에 긴 뼈들의 골단판(骨端板)에서 연골세포들의 증식 감소로 인해 왜소발육증이 나타난다.

늑연골염은 늑골들에 있는 연골의 염증인데, 가슴 통증을 일으킨다.

추간판 탈출증에서는, 추간판의 비대칭 압박이 액낭 같은 추간판을 파열시켜서, 그 부드러운 내용물의 헤르니아를 일으킨다. 헤르니아는 종종 인접 신경들을 압박하며 요통의 원인이 된다.

재발성 다발연골염에서는, 특히 코와 귀들에서, 연골의 파괴가, 아마도 자기면역이 외관을 손상시키는 원인이 된다. 후두가 단단함을 잃고 내려앉게 되면서 질식으로 사망하게 된다.

연골 조직으로 형성된 종양들이, 양성이든 악성이든 간에, 발생할 수가 있다.

본 발명은 상기한 컨디션들 각각을 위한 처치를 제공한다. 이러한 컨디션들의 어떠한 것도 GH의 C-말단을 포함하는 펩타이드, 또는 그것의 조성물을 사용하는 여기에 개시된 방법들에 따라 수리하거나 또는 새로운 연골 또는 연골세포들을 성장시켜 줌으로써 처치될 수가 있다.

본 발명에 따라 처치될 수 있는 그 밖의 컨디션들은 다음을 포함한다: 슬개골 연골연화증; 연골연화증; 연골육종- 머리와 목; 연골육종; 늑연골염; 내연골종; 엄지발가락 강직증; 둔부 관절순 파열; 박리성 골연골염(OCD); 골연골형성장애; 연골주위염; 다발연골염; 또는 반월상연골 파열.

본 발명은 연골 기질을 유지하는 과정에서 존재하는 연골세포들 및 연골의 기능을 개선하기 위한 수단을 제공한다. 그것은 연골세포들 및 연골의 성장을 촉진할 수 있는 수단을 제공하는 것이기도 하며, 임플란트 또는 보철물 유무에 상관없이, 연골 간질을 제공해 준다. 일 실시예에서 본 발명은, 예컨대 코, 중격, 귀, 팔꿈치, 무릎, 발목 및 추간판들을 포함하는 조직들에서 새로운 연골 조직을 성장시키기 위한 연골 생성 또는 수리를 위한 목적으로, 세포 스캐폴드에서 또는 조직 공학 기법들에서 연골 형성 또는 수리를 촉진할 수 있는 수단을 제공하고 있다.

한 관점에서 상기 펩타이드는 여기에 개시된 컨디션을 처치하기 위하여 임플란트와 상호작용할 수 있는 연골세포들 또는 연골 조직을 생성하거나 수리하기 위한 목적으로 상기 임플란트 또는 그밖에 유사한 것과 함께 투여된다. 여기에 사용된, "상호작용하다(interact)"는 바람직한 생물학적 결과를 얻기 위한 구성요소들의 협력 효과를 가리킨다.

이론에 얽매이지 않기를 바라지만, 임플란트가 연골세포들과 "상호작용"할 때, 상기 컨디션을 처치하는 과정에서 상기 임플란트의 효과는 그 임플란트만의 효과보다 더 크며 상승작용일 수 있다.

한 관점에서 상기 펩타이드는 수리 능력을 강화하기 위하여 중간엽 줄기세포 요법들과 조합하여 투여된다. 상기 펩타이드 및 줄기 세포들로 한 처치의 효과는 단독 처치들의 덧셈 효과 이상일 수 있으며 상승작용적일 수 있다.

이러한 실시예에서, 본 발명이 제공하는 "바람직한 생물학적 결과(desired biological outcome)"는 바람직하게는 연골 수리와 연골 성장이고, 더욱 바람직하게는 골관절염의 증상들의 제거가 되며 가장 바람직하게는 골관절염의 처치와 예방이 된다.

다른 하나의 실시예에서, 본 발명자들은 C-말단 성장 호르몬 단편, 특히 AOD9604(SEQ ID NO: 1)가 그것을 필요로 하는 대상에서 근육 성장을 촉진시키는 데에, 근육의 손상, 외상 또는 사용으로부터 회복을 개선하는 데에, 근육 강도를 개선하는 데에, 운동 인내력을 개선하는 데에, 근육의 비율을 증가시키는 데에, 근육 질량을 증가시키고, 근육 소모를 감소시키고, 근육 수리를 개선하는 데에 사용될 수가 있음을, 또는 소모성 장애들을 포함하는 근육의 질환들, 이를 테면 악액질, 및 호르몬 결핍, 식욕부진, AIDS 소모성 증후군, 근육감소증, 근육 영양장애들, 신경근육 질환들, 운동 뉴론 질환들, 신경근육 이음부의 질환들, 및 염증성 근병증들을 처치하는 데에 유익할 수 있음을 입증한다.

본 발명은 근육의 장애들의 및 근육 퇴행 특성들과 연관된 질환들의 처치에까지 확대된다. 그런 질환들의 비한정적인 예들로는 여러가지 신경근육 질환들, 심장 기능부전, 단일 근육들 즉, 괄약근 또는 방광 근육 등의 쇠약, 혈관평활근 세포들의 괄약근 기능의 문제들로 말미암은 저- 또는 고혈압증, 발기부전/발기성 기능장애, 실금(失禁), AIDS-관련 근육 쇠약, 및 전신성 및 나이-관련 근육위축증 등이 있다.

여기에 구체적으로 언급된 근육의 장애들은 근육 소모가 일차 증상들의 하나인 근육 소모성 컨디션들 또는 장애들을 포함한다.

"근육 소모(Muscle wasting)"는 근육 질량의 진행성 손실 및/또는, 움직임을 통제하는 골격성 또는 수의성 근육들, 심장을 통제하는 심장 근육들, 및 평활성 근육들을 포함하는, 근육들의 진행성 약화와 퇴행을 가리킨다. 일 실시예에서, 근육 소모성 컨디션 또는 장애는 만성의 근육 소모성 컨디션 또는 장애가 된다. "만성 근육 소모(chronic muscle wasting)"는 여기서는 근육 질량의 만성의 (즉 오랜 기간의 시간에 걸쳐 지속하는) 진행성 손실 및/또는 근육의 만성의 진행성 약화 및 퇴행으로 정의된다. 만성 근육 소모는 노화 과정의 부분으로 일어날 수 있다.

근육 소모 동안에 일어나는 근육 질량의 손실은 근육 단백질 분해대사에 의한, 근육 단백질 붕괴 또는 분해의 특징이 될 수가 있다. 단백질 분해대사는 비정상으로 높은 단백질 분해율, 비정상으로 낮은 단백질 합성률, 또는 양쪽의 조합 때문에 일어난다. 단백질 분해 또는 고갈은, 높은 단백질 분해도로 말미암은 것이든 낮은 단백질 합성도로 말미암은 것이든, 결국 근육 질량의 감소 그리고 근육 소모에 이르게 한다. 용어 "분해대사(catabolism)"는 본 기술분야에서 통상적으로 알려진 의미, 특히 대사의 한 에너지 연소 형태를 갖는다.

근육 소모는 고령, 병변(病變), 질환, 컨디션 또는 장애의 결과로 일어날 수가 있다. 일 실시예에서, 병변, 병, 질환 또는 컨디션은 만성이다. 또 다른 실시예에서, 병변, 병, 질환 또는 컨디션은 유전성이다. 또 다른 실시예에서는, 병변, 병, 질환 또는 컨디션은 신경학적이다. 또 다른 실시예에서, 병변, 병, 질환 또는 컨디션은 감염성이다. 여기에 기술된 바, 상기 병변들, 질환들, 컨디션들 또는 장애들은 직접으로 또는 간접으로 근육 질량의 소모 (즉 손실), 좀더 정확히 말하면 근육 소모성 장애를 일으킨다.

또한 생각해 볼 수 있는 것이 관절 또는 골격 기형들에 맞춘 신경근육 질환들의 처치가 된다. 일 실시예에서, 대상에서의 근육 소모는 이 대상이 근육 영양장애; 근육 위축증; 또는 X-연관 척수-연수 근육 위축증(SMBA)을 가짐으로 인한 결과다.

근육 영양장애들은 움직임을 통제하는 골격성 또는 수의성 근육들의 진행성 쇠약과 퇴행의 특징이 있는 유전성 질환들이다. 심장의 근육들과 어떤 다른 수의성 근육들도 어떤 형태들의 영양장애에 걸리기도 한다. 근육 영양장애(MD)의 주요한 형태들은 다음과 같다: 두셴(Duchenne) 근육 영양장애, 근육긴장성 영양장애, 베커(Becker) 근육 영양장애, 사지대(四肢帶) 근육 영양장애, 안면견갑상완 근육 영양장애, 선천성 근육 영양장애, 안구인두 근육 영양장애, 말단성 근육 영양장애 및 에머리-드레이푸스(Emery-Dreifuss) 근육 영양장애.

근육 영양장애는 모든 연령의 사람들이 걸릴 수가 있다. 어떤 형태들은 먼저 유아기 또는 소아기에 뚜렷하게 되지만, 다른 형태들은 중년 또는 그 이후 시기까지도 나타나지 않을 수 있다. 두셴 MD는 가장 흔한 형태여서, 전형적으로는 소아들이 걸린다. 근육긴장성 영양장애는 성인들에서 이들 질환들 중 가장 흔한 것이다.

근육 위축증(MA)은 근육의 야위어짐 또는 가늘어짐과 근육 질량의 감소라는 특징이 있다. 예를 들면, 소아마비후 MA(Post-Polio MA)는 소아마비후 증후군(PPS)의 부분으로 일어나는 근육 소모다. 이 위축증에는 허약, 근육 피로, 그리고 통증이 따르기 마련이다.

또 다른 종류의 MA는 X-연관 척수-연수 근육 위축증(SMBA - 또한 케너디씨 병(Kennedy's Disease)으로도 알려져 있음)이다. 이 질환은 X 염색체상의 안드로젠 수용체 유전자의 결함으로 발생하고, 남성들에게만 걸리며, 그것의 발병은 성인기에 일어난다.

근육감소증은 중장년층과 만성적으로 병에 걸린 환자들을 괴롭히는 쇠약케 하는 질환이며 근육 질량 및 기능의 손실이라는 특징이 있다. 더욱이, 지방제외 체질량(lean body mass)의 증가는 어떤 근육-소모성 장애들의 질병률 및 사망률의 감소와 관련있는 것으로 생각되고도 있다. 게다가, 다른 상황이나 컨디션들도 연관되기도 하며, 근육 소모성 장애들의 원인이 될 수가 있다. 예를 들면, 만성 요통의 심한 환자들에게서, 척추옆 근육 소모가 일어난다는 사실을 보여준 연구들이 있었다.

근육 소모와 그 밖의 조직 소모는 또한 고령과 관련지어 생각되고도 있다. 노후의 전신성 쇠약은 근육 소모에 기인하는 것으로 믿어지고 있다. 신체가 나이 들어 감에 따라, 증가하는 비율의 골격 근육이 섬유성 조직으로 대체된다. 그 결과는 근육 힘, 운동능력 및 지구력에서의 의미심장한 감소가 된다.

병 또는 상해, 또는, 예를 들면, 팔다리 하나를 움직이지 않게 고정시킬 때 일어나는 쓰지않음 상태악화로 인한 장기간 입원도 또한 근육 소모, 또는 다른 조직의 소모의 원인이 될 수가 있다. 연구들은 상해들, 만성 병들, 화상들, 외상 또는 암에 걸린 환자들에서, 장기간의 시간 동안 입원해 있을 때, 일측성 근육 소모가 오래 지속되고, 체질량이 감소한다는 사실을 보여주었다.

중추 신경계(CNS)에 대한 상해들 또는 손상도 또한 근육 소모 및 그 밖의 소모 장애들과 관련지어 생각되고도 있다. CNS에 대한 상해들 또는 손상은, 예를 들면, 질환들, 외상 또는 화학물질들로 말미암은 것일 수가 있다. 예들은 중추신경 상해 또는 손상, 말초신경 상해 또는 손상 그리고 척수 상해 또는 손상 등이 있다. 일 실시예에서 CNS 손상 또는 상해는 알츠하이머씨 병들(Alzheimer's diseases (AD)); 뇌졸중, 노여움 (기분); 식욕부진, 신경성 식욕부진증, 노화 및/또는 아집성 (기분) 에 연관된 식욕부진을 포함하고 있다.

또 다른 실시예에서, 근육 소모 또는 다른 조직 소모 (예. 힘줄들 또는 인대들)는 알코올중독의 결과일 수 있다.

일 실시예에서, 처치하고자 하는 소모성 질환, 장애 또는 컨디션은 만성 병과 연관되어 있다

이 실시예는, 어떤 실시예들에서, 근육 소모, 체중 감소, 영양불량, 굶주림에 나타날 수 있는, 어떠한 소모성 장애, 또는 조직 질량의 손실로 인한 어떠한 소모 또는 기능의 손실을 처치하는 것에 관한 것이다.

어떤 실시예들에서, 소모성 질환들 또는 장애들은, 이를 테면 영양불량, 결핵, 나병, 당뇨병, 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 암, 말기 신장 기능부전, 기종, 골연화증으로 말미암은 악액질을 포함하는, 악액질, 또는 심근병증은 본 발명의 방법들로 처치될 수 있다.

어떤 실시예들에서, 소모는 엔테로바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 대상포진, HIV, 트리파노솜들, 인플루엔자, 콕사키, 리케차, 트리키넬라, 쉬스토소마 또는 마이코박테리아에 의한 감염에 기인한 것이다.

악액질은 어떤 질환에 의해 또는 병의 어떤 부작용으로 말미암은 쇠약 및 체중 감소를 뜻한다. 심장 악액질, 즉 심장과 골격 근육 둘 다의 근육 단백질 소모는 울혈성 심장 기능부전의 한 특징이 된다. 암 악액질은 고형 종양들이나 혈액 악성종양들을 가진 환자들에서 발생하는 증후군이며 지방 조직과 기름기 적은 근육 질량 둘 다의 대량 고갈과 함께 체중 감소로 분명하게 나타난다.

악액질은 또한 COPD, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-연관 근육병증에서도 볼 수 있으며 및/또는 근육 쇠약/소모는 AIDS의 비교적 흔한 임상적 발현이다. HIV-연관 근육병증 또는 근육 쇠약 또는 소모가 있는 개인들은 상당한 체중 감소, 전신성 또는 근위성 근육 쇠약, 압통, 및 근육 위축을 겪는 것이 전형적이다.

미처치의 근육 소모성 장애들은 심각한 건강 결과를 초래할 수가 있다. 근육 소모 동안에 일어나는 변화들은 약해진 신체 상태에 이르게 할 수가 있어서 그 결과로 신체의 운동능력이 만족스럽지 못하게 되고 건강을 해치는 영향이 있게 된다.

따라서, 근육 위축증은 고정조치 후의 환자들의 재활을 심각하게 제한할 수가 있다. 만성 질환들로 인한 근육 소모는 이동성의 때이른 상실에 이르게 할 수가 있으며 질환-관련 병적 상태의 위험을 증가시킬 수가 있다. 쓰지 않음으로 인한 근육 소모는, 근육 기능 및 질량상의 나이-관련 결함들로 이미 고생하고 있을 수 있는, 중장년층에서 특별히 심각한 문제가 되고 있는데, 골절율의 증가뿐만 아니라 영구적인 육체적 결함 및 때이른 사망에 이르게 하는 것이다. 이러한 컨디션의 임상적 중요성에도 불구하고, 컨디션을 예방하거나 역전시키기 위한 처치들은 별로 존재하지 않는다. 본 발명자들은 상기 펩타이드가 위에 상술된 컨디션들의 어떠한 것과도 연관된 근육 소모 또는 위축을 예방하고, 수리하며 처치하는 데에 사용될 수가 있음을 제안한다.

바람직한 실시예에서 상기 펩타이드는 화상들과 패혈증을 처치하는 데에 사용된다. 인간 GH는 대수술, 외상, 패혈증, 및 화상 후의 환자들을 처치하는 과정에서 유익한 합성대사 효과들을 갖는다는 것이 밝혀졌다.

라미레즈(Ramirez (1988) 외과 연보(Ann Surg); 제 228권, 제4호: 439-448 페이지)는 심한 화상을 입은 소아들의 처치에서 hGH의 안전성과 효험에 관한 연구를 보고하고 있다. HGH의 효과는 상승된 IGF-1을 통해 발현되었으며 이는 글루코오스 흡수의 감소, 글루코오스 산화의 억제 및 글루코오스 운반의 결핍을 일으켜 혈청 글루코오스의 상승에 이르게 하였다. 이것은 인슐린으로 처치될 수가 있기는 하지만 이는 바람직한 결과가 아니다. 본 발명자들은 본 발명의 방법들이 상승된 IGF-1과 연관된 부작용들 없이 화상들을 처치케 해 준다고 제안하는데 이는 C-말단 성장 호르몬 단편은 IGF-1 도메인을 포함하지 않고도 따라서 IGF-1에 눈에 띌 만한 영향을 미치는 일 없이 인간 GH의 근육 합성대사 효과들을 갖기 때문이다.

본 발명은 다른 관점들에서도 건강한 개인들을 처치하여 근육 질량, 강도, 기능 또는 전반 체격을 향상케 하는 것을 생각해 볼 수 있다. 표준형 성장 호르몬은 상해 또는 외상 또는 손상 또는 훈련을 통한 과다사용으로부터 근육 회복을 촉진시켜 운동 지구력을 증가시키는 것으로 제안되어 왔다. 본 발명자들은 C-말단 성장 호르몬 단편들이 IGF-1 상승의 부작용들 없이 동일한 효과를 가질 수 있음을 제안한다.

용어 "근육 질량의 증가(increase in muscle mass)"는 처치 전에 존재한 근육 질량의 양에 비해 처치 후의 더 많은 양의 근육의 존재를 가리킨다.

용어 "근육 강도의 증가(increase in muscle strength)"는 처치 전에 존재한 힘 발생 능력에 비해 처치 후의 더 많은 힘 발생 능력을 가진 근육의 존재를 가리킨다.

용어 "근육 기능의 증가(increase in muscle function)"는 처치 전에 존재한 다양한 기능에 비해 처치 후의 더 많은 다양한 기능을 가진 근육의 존재를 가리킨다.

용어 "운동 지구력의 증가(increase in exercise tolerance)"는 처치 전에 필요로 한 운동 사이의 휴식시간에 비해 처치 후의 더 적은 운동 사이의 휴식시간으로 운동할 수 있는 능력을 가리킨다.

근육은 힘의 원천으로서 주로 기능하는 몸의 조직이다. 몸에는 3가지 종류의 근육들이 있다: a) 골격성 근육 - 움직임, 자세의 유지 및 호흡하기를 가능케 하도록 골격에 전달되는 힘을 발생시키는 데 책임지는 가로무늬 근육; b) 심장성 근육 - 심장 근육; 그리고 c) 평활성 근육 - 동맥들이나 내장의 벽들에 있는 근육. 본 발명의 방법들은 특히 골격성 근육에 적용할 수 있는 것이나 심장성 및/또는 평활성 근육에도 어떤 효과를 나타낼 수 있다. 여기에 사용된 골격성 근육에 대한 참고문헌에는 또한 뼈, 근육과 힘줄들 사이의 상호작용들이 포함되어 있으며 근육 섬유들과 관절들도 포함되어 있다.

펩타이드

본 발명은 카르복실-말단 성장 호르몬 단편을 포함하는 펩타이드를 사용한 것이다.

용어들 카르복실-말단과 C-말단은 상호교환적으로 사용될 수가 있다.

일 실시예에서 본 발명은 인간 성장 호르몬의 카르복실-말단 단편을 포함하는 펩타이드를 사용한다. 일 실시예에서 본 발명은 비인간 성장 호르몬의 카르복실-말단 단편을 포함하는 펩타이드를 사용한다.

선택된 포유동물들의 성장 호르몬의 C-말단 부위의 공표된 상응하는 시퀀스들이, 표준 단일 문자 표기법을 사용해서, 아래에 일람표로 나타나 있다. 그 밖의 동물 성장 호르몬들의 아미노산 시퀀스들도 이용가능하며 그것들도 또한 본 발명에 따른 사용을 위한 펩타이드를 설계하는 데에 사용될 수가 있는 것임도 본 기술분야에 숙달된 사람들에게는 용이하게 알 수 있게 될 것이다.

GH 종 시퀀스 SEQ ID

인간 FRKDMDKVETFLR I VQCR SVEGSCGF 2

인간 변이체 FRKDMDKVETFLR I VQCR SVEGSCGF 3

인간 CS FRKDMDKVETFLRMVQCR SVEGSCGF 4

원숭이, 리서스 FRKDMDK I ETFLR I VQCR SVEGSCGF 5

래트 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFAESSCAF 6

마우스 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFAESSCAF 7

햄스터 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFAESSCAF 8

고래, 지느러미 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 9

고래, 세이 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 10

여우, 개, 고양이 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 11

밍크 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 12

소 FRKDLHKTETYLRVMKCRRFGEASCAF 13

양 FRKDLHKTETYLRVMKCRRFGEASCAF 14

염소 FRKDLHKTETYLRVMKCRRFGEASCAF 15

돼지 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 16

알파카 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 17

말 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 18

코끼리 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 19

조상 포유동물 FKKDLHKAETYLRVMKCRRFVESSCAF 20

본 발명은 또한 인간 성장 호르몬 또는 그 밖의 동물 종의 성장 호르몬의 천연형 카르복실-말단 시퀀스들의 기능 상동체 또는 변이체들인 펩타이드들의 사용에까지 범위를 확장하고도 있다.

이러한 기능 상동체들 또는 변이체들은 천연형 카르복실-말단 시퀀스의 아미노산들의 삽입, 탈락 또는 치환, 또는 화학적 부분변형에 의해서 유도될 수 있다. 아미노산 삽입 변이체들은 단일 또는 복수 아미노산들의 시퀀스내 삽입체들 뿐만 아니라 아미노 및/또는 카르복실-말단 융합체들도 포함한다. 삽입 아미노산 시퀀스 변이체들은 얻어지는 생성물에 대한 적당한 스크리닝이 있으면 임의 삽입도 가능하지만 하나 또는 그 이상 아미노산 잔기들이 단백질의 미리 결정된 자리 속으로 도입된 것들이다. 탈락 변이체들은 시퀀스로부터 하나 또는 그 이상 아미노산들이 제거된 게 특징이다. 치환 아미노산 변이체들은 시퀀스의 적어도 하나의 아미노산이 20 종류의 1차 단백질 아미노산들 중 다른 하나로, 또는 비단백질 아미노산으로 치환된 것들이다. 일 실시예에서 치환들은 보존성 아미노산들을 사용하여 행하여진다. 천연형 카르복실-말단 시퀀스의 화학적 부분변형들은 천연형 카르복실-말단 시퀀스의 아미노-말단의 아세틸화 및/또는 카르복실-말단의 아미드화 및/또는 부사슬 고리화 등을 포함한다.

일 실시예에서 변이체들은 천연형 C-말단 시퀀스의 기능이 유지된다면 천연형 성장 호르몬 C-말단 시퀀스와 비교하여 한 개, 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 삽입들, 탈락들 또는 치환들로 이루어질 수 있다.

일 실시예에서 변이체들은 펩타이드에 고리형 배열형태를 부여해 주는 다이설파이드 결합을 포함하고 있다. 특히, AU693478 및 PCT/AU98/00724에 개시된 모든 활성 펩타이드들의 사용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 하는데, 예를 들면:

Ref No. 구조

9502 Leu Arg Ile Val Gln Pen Arg Ser Val Glu Gly Ser Pen Gly Phe SEQ ID NO:21

9405 CH3CO- Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:22

9410 H - Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:23

9404 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe - CONH₂ SEQ ID NO:24

9407 Leu Arg Ile Val Gln Cys Lys Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:25

9408 Leu Arg Ile Val Gln Cys LysSerValGluGlySerCysGlyPhe SEQ ID NO:26

(아미드 결합)

9604 Tyr Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:1

9605 Lys Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:27

9618 Lys Lys Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:28

9607 Ala Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:29

9606 Leu Lys Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:30

9608 Leu Arg Ala Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:31

9403 Leu Arg Lys Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:32

9609 Leu Arg Ile Ala Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:33

9610 Leu Arg Ile Val Ala Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:34

9612 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ala Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:35

9613 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Ala Glu Gly Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:36

9615 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Ala Ser Cys Gly Phe SEQ ID NO:37

9616 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ala Cys Gly Phe SEQ ID NO:38

9602 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Ala Phe SEQ ID NO:39

9501 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu D-Ala Ser Cys D-Ala Phe SEQ ID NO:40

9601 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Ala SEQ ID NO:41

여기서 사용된 아미노산 잔기 약어들은 표준 펩타이드 명명법에 따른 것이다:

Gly = 글라이신; Ile = 아이소루신; Glu = 글루탐산; Phe = 페닐알라닌;

Cys = 시스테인; Arg = 아르기닌; Gln = 글루타민; Leu = 루신; Ser = 세린; Val = 발린;

Lys = 라이신; Ala = 알라닌; Asp = 아스파르트산; His = 히스티딘; Orn = 오르니틴;

Tyr = 타이로신; Pen = 페니실라민(p, p'-다이메틸-시스테인).

일 실시예에서 아미노산들은, 글라이신을 제외하면, L-절대 배열상태가 된다. D 배열상태 아미노산들도 사용될 수 있다. 펩타이드는 적당한 것으로서의 Cys(182) 과 Cys(189) 또는 Pen(182) 과 Pen(189) 사이에 고리형 다이설파이드 결합을 가질 수 있다.

본 기술분야에 숙달된 사람들이라면 사용되는 펩타이드는 보관 안정성, 생체활성, 순환 반감기를 개선하기 위하여, 또는 본 기술분야에 이용가능한 방법들을 사용하는 어떤 다른 목적상, 이를 테면 글라이코실화, 순환 반감기를 증가시키기 위한 중합체에의 결합 방법, 페길화 또는 그 밖의 화학적 부분변형 등에 의한 방법으로 부분변형시킬 수 있음을 잘 이해할 것이다.

예를 들면 보관 안정성을 개선하기 위해 또는 생체이용도를 개선하기 위하여 부분변형을 도입하는 것은 바람직할 수 있다.

일 실시예에서 펩타이드는 인간 성장 호르몬 또는 비인간 동물들의 성장 호르몬 유래의, 예를 들면 SEQ ID NO: 2-20 유래의 상응하는 펩타이드들의 아미노산들 182-189(hGH 182-189), 아미노산들 181-189, 180-189, 179-189, 178-189, 177-189, 176-189, 175-189, 175-190, 176-190, 177-190, 178-190, 179-190, 180-190, 181-190, 182-190, 182-191, 181-191, 180-191, 179-191, 178-191, 177-191, 176-191 또는 175-191로 이루어져 있다.

일 실시예에서 펩타이드는 아미노산들 182-189 또는 특히 177-191로 이루어져 있는 hGH의 C-말단 단편의 변이체로 이루어져 있다. 바람직한 실시예에서 펩타이드는 AOD9604(Tyr-hGH 177-191) SEQ ID NO: 1이 된다.

여기에 사용된 "펩타이드(Peptide)"는 아미노산 잔기들의 길이가 8에서 50까지인, 바람직하게는 길이가 8 내지 40, 8 내지 30, 8 내지 25, 또는 8 내지 20, 또는 더욱 바람직하게는 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개 아미노산 잔기들인 어떠한 사슬의 아미노산들을 의미한다.

본 발명에 따른 사용을 위한 펩타이드는 어떠한 것도 성장 호르몬의 표준형 시퀀스를 가질 수가 없다. 표준형 성장 호르몬은 제안된 처치들에 효과적이기는 하나 IGF-1의 분비를 증가시키기도 한다. 따라서 표준형 성장 호르몬은 본 발명에 따른 사용을 위한 펩타이드들의 범위 내에 분류되지 아니한다.

본 발명에서 사용을 위한 펩타이드는 IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인을 포함할 수가 없기 때문에 본 발명에 따른 사용을 위한 펩타이드는 어떠한 것도 성장 호르몬의 표준형 시퀀스를 가질 수가 없는 것이다. 여기에 사용되는 IGF-1 생성을 책임지는 성장 호르몬의 도메인은 인간 성장 호르몬의 아미노산 잔기들 6-14다.

본 발명에 따른 사용을 위한 펩타이드는 자연의 원천들에서 도출되거나, 재조합 DNA 과학기술에 의해 제조되거나, 또는 종래의 펩타이드 합성 방법들을 사용하여 합성될 수 있다.

상기 펩타이드는 더욱 용이한 생합성 및/또는 전달을 가능케 하기 위하여융합 파트너에 결합시킬 수 있다. 그것은 종래의 약제 조성물의 형태로 혼입될 수 있고, 또는 WO 01/33997에 개시된 것과 같은, 유전자-부분변형 식품의 형태로 존재할 수 있다.

투여

펩타이드는 투여를 위한 약제허용담체와 함께 약제 조성물로 투여될 수 있다

펩타이드는 적당한 임의의 경로로 투여될 수 있고, 본 기술분야에 숙달된 사람이라면 가장 적당한 경로 및 처치하고자 하는 컨디션과 투여대상을 위한 용량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 펩타이드는 종래의 비독성 약제허용담체들, 보조제들, 및 부형제들을 함유하는 용량 단위 처방조제들의 형태로 입으로, 혀밑으로, 구강으로, 코안으로, 흡입에 의해, 경피로, 국소로, 관절내로 또는 장관(腸管)이외로 투여될 수 있다. 여기에 사용된 바의 용어 장관이외의(parenteral)는 피하의, 정맥내의, 근육내의, 경막내의, 두개강내의, 주사 또는 주입 테크닉들을 포함한다.

일 실시예에서 펩타이드는 임플란트, 의료 장치 또는 보철물의 형태로 또는 함께 투여될 수 있다. 임플란트는 생물분해성 임플란트 또는 지효성(遲效性) 저장물 또는 본 기술분야에 숙달된 사람들에게 알려진 그 밖의 임플란트가 될 수 있다. 상기 실시예는 근육 외상 또는 손상 후의 근육 성장과 강도를 개선하는 데에 특히 적합하다.

화상을 처치하기 위해 사용될 때 펩타이드는 입으로, 국소로 또는 장관이외로 투여될 수 있다.

펩타이드를 함유하는 조성물들은 처치유효량으로 투여되어야 한다. 여기에 사용된 바, "유효량(effective amount)"은 바람직한 생물학적 결과를 얻기 위해 줄이기에 충분한 용량을 뜻한다. 바람직한 생물학적 결과는 근육 질량의 증가, 근육 강도의 증가, 근육 성장, 또는 화상들 또는 부상들의 처치 등을 포함하는 처치상의 이로움이라면 어떠한 것도 될 수 있다. 그런 개선들은 (이중 광선 스캐닝 분석과 같은) 지방제외 및 지방포함 체질량, 근육 강도, 또는 근육 세포들의 형성을 측정하는 방법들을 포함하는 다양한 방법들에 의해서 측정될 수 있다.

전형적인 일일 투여량은, 전달의 방식에 따라, 약 1 μg/kg에서 100 mg/kg 또는 그 이상까지의 범위에서 변동할 수 있다.

성장 호르몬 단편의 투여량 수준들은 대략 하루당 약 0.1mg 내지 하루당 약 50mg 정도일 수 있거나, 또는 하루당 약 0.25mg 내지 약 1mg 사이에 있는 것이 보통일 것이다. 1회 투여량을 만들기 위한 담체 물질들과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 처치하고자 하는 투여대상 및 투여의 특정 방식에 따라, 가지각색일 것이다. 예를 들면, 인간들에게 경구 투여를 위한 목적으로 쓸려고 하는 처방조제에는, 전체 조성물의 약 5 에서 95 퍼센트까지로 다양할 수 있는, 적당한 편리한 양의 담체 물질과 함께 약 1mg 내지 1g의 활성 화합물이 포함될 수 있다. 투여량 단위 형태들은 약 0.1mg에서 50mg까지 사이의 활성 성분을 포함하는 것이 일반적일 것이다.

하지만, 이해하여야 할 것은, 어떠한 개개의 대상을 위한 구체적인 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 전신의 건강상태, 성, 다이어트, 투여 횟수, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 그리고 처치 중의 특정 질환의 중대한 정도 등을 포함하는 다양한 요인들에 따라 결정된다는 것이다.

투여 시간표들은 펩타이드의 반감기, 또는 투여대상의 컨디션의 중대한 정도에 따라 조정될 수가 있다.

일반적으로, 조성물들은 큰 환약으로 투여되는데, 투여 후 최장 시간 동안 펩타이드의 순환 농도들을 극대화하기 위한 것이다. 큰 환약 투여 후에 연속 주입도 사용될 수 있다.

대상

본 발명의 처치들은 그것을 필요로 하는 대상들에게 적합한 것이다. 여기에 사용된, "대상(subject)"은 인간과 비인간 동물들을 가리킨다.

용어 "비인간 동물들(non-human animals)"은 모든 척추동물들, 예를 들면, 포유동물들, 이를 테면 비인간 영장류들 (특히 고등 영장류들), 양, 말, 개, 설치류 (예, 마우스 또는 래트), 기니 피그, 염소, 돼지, 고양이, 집토끼들, 소, 그리고 비포유동물들, 이를 테면 닭들, 양서류들, 파충류들 등을 포함한다. 일 실시예에서, 대상은 실험 동물, 질병 모델로 적합한 동물이 되거나, 또는 동물 축산업에 있는 것들 (식품 원천으로서의 동물들)인데, 기름기 적은 근육 질량을 늘리는 방법들은 그 산업에 크게 도움이 될 것이다. 게다가 제1 관점의 방법은 경주용 말들에 특히 중요하다.

일 실시예에서 처치는 인간들, 특히 성인들, 11 내지 16살 연령의, 4 내지 10살 연령의 소아들, 18개월에서 4살까지의 유아들, 18개월까지의 아기들을 위한 것이 된다. 상기 처치는 또한 중장년층 또는 허약한 인간들에게도 사용될 수 있다.

일 실시예에서 대상은 질환에, 예를 들면 골관절염, 당뇨병, HIV에 걸려있거나, 또는 면역손상된 상태다. 이 대상은 당뇨병 초기 표지들을 지닐 수 있으며 또는 합병증으로 당뇨병에 걸린 질환을 가질 수 있다. 또 다른 실시예에서 대상은 자신들의 건강이나 외모상의, 예를 들면 노화를 늦추거나 또는 체격을 개선시키기 위한 개선을 얻고 싶어한다. 그러므로 대상들로는 엘리트 및 아마추어 둘 다의 운동선수들, 보디 빌더들, 향상된 체격을 바라는 사람들, 전투병들 및 육체 노동자들도 포함된다.

일 실시예에서 본 발명의 처치들은 동일한 컨디션을 위한 대체 처치들을 보완하는 데에 사용된다. 예를 들면 C-말단 성장 호르몬 단편은 관절 및 근육 수리를 위한 줄기 세포 요법들을 보완하는 데에 사용될 수가 있다.

일 실시예에서 대상은 성장 호르몬 요법에 대해서 금기를 나타낸다.

본 명세서 및 다음에 오는 특허청구항들의 전체에 걸쳐서, 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "들을 포함하다(comprise)", 또는 "를 포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 어미변화들은 명백히 진술된 완전체 또는 완전체들의 그룹의 포함을 의미하는 것이며 다른 어떤 완전체 또는 완전체들의 그룹의 배제를 의미한 것은 아님이 이해될 것이다.

또한 주목하여야 할 것은, 본 주제 명세서에서 사용되고 있는, 단수 형들 "어떤 하나의(a)", "어떤 하나의(an)" 및 "그(the)"는 문맥이 달리 분명하게 지시하지 않는 한 복수의 양상들을 포함한다는 것이다.

본 발명은 명확성 및 이해의 목적상 상당히 상세하게 기술되었지만, 여기에 기술된 실시예들과 방법들의 다양한 부분변형 및 변경들도 본 명세서에 개시된 발명 개념의 범위에서 벗어나지 않는 범위 내에서 이루어질 수 있음도 본 기술분야에 숙달된 사람들에게는 분명하게 될 것이다.

이제 다음의 비한정적인 실시예들만 참조하여 본 발명을 기술하고자 한다.

실시예 1: 연골 수리에 미치는 AOD의 효과를 조직 형성을 평가하여 결정:

방법

세포 배양과 처치

연골세포들은 송아지 손바닥-손목 관절들로부터 무균상태로 얻어진 관절 연골에서 분리되어 콜라젠 유형II로 덮인 막 부착물들(밀리포어(Millipore^TM))위에 심어졌다(1.5×10⁶세포들/12mm 직경 막). 연골세포들은 5% 태아 소 혈청(FBS)으로 보충된 햄씨 F-12(Ham's F-12)에서 표준 배양 조건들에서 성장시켰다. 5일 후 혈청이 20%까지 증가되었다. 그리고 나서 연골세포들을 AOD9604(SEQ ID NO: 1) (10 또는 100㎍/㎖)의 존재 및 부재에서 2주 동안 성장시켰다 (총 배양 시간 3주). 배지의 매 교환마다 신선한 AOD가 첨가되었다.

조직의 평가

조직을 수확하여 파파인(시그마(Sigma), 40 ㎍/㎖)으로 65℃에서 48시간 동안 소화시켰다. DNA 함량은 훼히스트(Hoechst) 33258 염색 결합 분석시험(폴리싸이언시즈(Polysciences))과 형광측정법(여기 365 nm, 방출 458 nm)을 사용하여 결정되었다. 프로테오글라이칸 함량은 다이메틸메틸렌 블루 염색 결합 분석시험과 분광광도법(525 nm)을 사용하여 황산화된 글라이코사미노글라이칸들의 양을 측정함으로써 결정되었다. 콜라젠 함량은 6N HCl, 110℃에서 18시간 동안 가수분해시킨 파파인 소화물의 분별량에 대해 하이드록시프롤린 함량을 측정함으로써 결정되었다. 하이드록시프롤린 함량은 클로라민-T/에를리히씨 시약(Ehrlich's reagent) 분석시험과 분광광도법(560 nm)을 사용하여 결정되었다. 세포질은 훼히스트 33258 염색 결합 분석시험(폴리싸이언시즈)과 형광측정법(여기 365 nm, 방출 458 nm)을 사용하여 DNA 함량을 측정함으로써 정량되었다.

통계 분석

모든 실험들은 3차례 수행되었으며 각 조건은 3차례 동일하게 맞추어졌다. 데이터는 평균±SD로 표시되었다. 데이터는 평균±SD로 표시되었다. 유의성은 다수의 그룹들이 평가되고 있을 경우에는 이원 아노바(two way ANOVA)에 이어 튜키씨 사후 검정(Tukey's post hoc test)을 사용하여 결정되었다. 2개의 그룹들이 비교되고 있을 경우에는 T 검정이 활용되었다. 유의성은 p값들 <0.05에서 할당되었다.

결과

AOD9604 처치는 2주의 처치 후 DNA 함량을 정량하여 결정된 바와 같이 세포들에게 유독하지 않았다(도 1).

AOD9604(100㎍/㎖)는 3주의 배양에서 결정된 바와 같이 조직의 프로테오글라이칸 및 콜라젠 함량을 증가시킴으로써 연골 수리를 향상시켰다(도 2 및 도 3).

도면들에서 AOD9604는 AOD로 언급된다.

실시예 2: 천연형 연골에 미치는 AOD의 효과

방법

연골 외식체(外植體)들을 송아지 손바닥-손목 관절들에서 취하여 20% 태아 소 혈청으로 보충된 햄씨 F-12에서 AOD9604(SEQ ID NO: 1)의 존재 및 부재에서 1주 동안 (10 또는 100㎍/㎖) 또는 2주 동안 (100 또는 500㎍/㎖) 배양 상태로 두었다.

조직의 평가

조직을 수확하여 수분 함량 및 건조 중량을 측정하였다. 그리고 나서 그 조직을 파파인(시그마, 40 ㎍/㎖)으로 65℃에서 48시간 동안 소화시켰다. DNA 함량은 훼히스트 33258 염색 결합 분석시험(폴리싸이언시즈) 과 형광측정법(여기 365 nm, 방출 458 nm)을 사용하여 결정되었다. 프로테오글라이칸 함량은 다이메틸메틸렌 블루 염색 결합 분석시험과 분광광도법(525 nm)을 사용하여 황산화된 글라이코사미노글라이칸들의 양을 측정함으로써 결정되었다. 콜라젠 함량은 6N HCl, 110℃에서 18시간 동안 가수분해시킨 파파인 소화물의 분별량에 대해 하이드록시프롤린 함량을 측정함으로써 결정되었다. 하이드록시프롤린 함량은 클로라민-T/에를리히씨 시약 분석시험과 분광광도법(560 nm)을 사용하여 결정되었다. 세포질은 훼히스트 33258 염색 결합 분석시험(폴리싸이언시즈)과 형광측정법(여기 365 nm, 방출 458 nm을 사용하여 DNA 함량을 측정함으로써 정량되었다.

통계 분석

모든 실험들은 3차례 수행되었으며 각 조건은 3차례 동일하게 맞추어졌다. 데이터는 평균±SD로 표시되었다. 데이터는 평균±SD로 표시되었다. 유의성은 다수의 그룹들이 평가되고 있을 경우에는 이원 아노바에 이어 튜키씨 사후 검정을 사용하여 결정되었다. 2개의 그룹들이 비교되고 있을 경우에는 T 검정이 활용되었다. 유의성은 p값들 <0.05에서 할당되었다.

결과

AOD는 2주의 처치 기간에 DNA 함량상의 의미있는 변화가 없었던 바와 같이 그 시간의 기간 동안 500㎍/㎖까지의 농도들에서 세포들에게 유독하지 않았다 (도 4).

AOD9604는 AOD 500㎍/㎖의 농도들에서 천연형 연골에 아무런 효과를 나타내지 않았다(도 5-8).

도면들에서 AOD9604는 AOD로 언급된다.

결론

1) AOD9604는 AOD가 연골 수리를 촉진할 목적으로 사용하는 데에 적합할 수 있음을 시사하는 연골 조직 형성에 긍정적(합성대사적)이었다.

2) AOD9604는 온전한 연골에는 아무런 영향을 미치지 않았다.

실시예 3: 시험관내(in vitro) 근육모세포의 근육세포들로의 분화에 미치는 펩타이드 AOD9604의 효과

방법

세포 배양과 처치

C2C12를 10% 태아 소 혈청으로 보충된 DMEM (높은 글루코오스)에서 표준 세포 배양 조건들에서 단일층 배양으로 성장시켰다. 그 세포들은 60-70%가 덮어졌을 때 이동되었다. 세포 증식에 대한 AOD9604(SEQ ID NO: 1)의 효과는 AOD9604(10 및 100㎍/㎖) 의 부재 또는 존재에서 그 세포들 (3000 세포들/㎠)을 3일 동안 성장시킴으로써 결정되었다. 그리고 나서 DNA 함량이 정량되었다. 세포들을 파파인으로 소화시켰으며 DNA 함량이 훼히스트 33258 염색 결합 분석시험(폴리싸이언시즈)과 형광측정법(여기 365 nm, 방출 458 nm)을 사용하여 결정되었다.

세포 분화의 평가

C2C12 (2×10³세포들/㎠)를 DMEM 및 10% FBS에서 성장시켰다. 분화는 성장 배지를 2% 말 혈청으로 보충된 DMEM으로 이루어진 분화 배지로 교체함으로써 유도되었다. 세포들을 AOD9604(10 또는 100㎍/㎖) 의 부재 또는 존재에서 성장시켰다. 세포들은 4% 파라포름알데하이드에서 고정되었으며 마이오제닌(근육 특이성 근육 표지(전사 인자) 1/250 트리스-트리톤(Tris-Triton) X 완충제) 및 보디피(Bodipy) (세포질 염색제, 인비트로젠(Invitrogen), 1/1000 PBS)에 대해 동시 염색시켰다. 마이오제닌에 대해 염색된 세포들의 갯수는 임의 바탕(random field)이 4개로 세어졌다(최대 100 세포들/바탕) (n=4). 마이오제닌에 대해 양성으로 염색된 세포들의 퍼센트가 계산되었다.

근관 정량화를 위하여 세포들을 보디피(인비트로젠, 1/1000 PBS)를 사용하여 제조회사의 지침에 따라 염색시켰다. 72시간 지나 발달된 근관들의 갯수가 결정되었으며 배양 중의 총 세포들의 퍼센트로 표시되었다(n=3, 100 세포들/배양).

통계 분석

데이터는 평균±SD로 표시되었다. 데이터는 평균±SD로 표시되었다. 유의성은 다수의 그룹들이 평가되고 있을 경우에는 이원 아노바에 이어 튜키씨 사후 검정을 사용하여 결정되었다. 2개의 그룹들이 비교되고 있을 경우에는 T 검정이 활용되었다. 유의성은 p값들 <0.05에서 할당되었다.

결과

AOD9604는 10㎍/㎖ 만큼 낮은 용량들에서 72시간까지는 근육모세포들로의 C2C12 분화를 향상시켜 준다(도 9 및 10). AOD9604는 근관들의 형성에 아무런 효과를 나타내지 않았다(도 11). AOD9604는 세포 증식에 영향을 미치지 않았다(도 12). 도면들에서 AOD9604는 AOD로 언급된다.

결론

AOD9604는 근육모세포들로의 분화를 향상시켜 주며 근육 형성을 향상시킬 목적으로 사용하기에 적합할 수 있다.

실시예 4: 골관절염의 래빗 콜라제네이스(collagenase) 모델에서 AOD9604의 단독으로 주어졌을 때 및 HA와 조합하였을 때 관절내 투여의 효과

연구 설계

연구는, AOD9604(SEQ ID NO: 1)가 있을 때와 없을 때의 히알루론산 (HA)의 관절내 투여의 처치 효과를 증명하였던, 김 등(Kim et al., (2010) 대한의사협회지(J Korean Med Sci) 제25호: 776-780페이지)에서 기술된 프로토콜들을 따랐다. AOD9604(SEQ ID NO: 1)는 메터볼릭 파마슈티컬즈 지주회사(Metabolic Pharmaceuticals Pty Ltd)에서 제공되었다.

종: 뉴질랜드 화이트 래빗(New Zealand White Rabbit)

성: 수컷

나이: 12주

래빗들의 수: 32

처치 그룹들: 32마리의 래빗들은 그들의 오른쪽 무릎 관절 속으로 각각 2mg 콜라제네이스가 주입되었고, 이어서 3일 후에 두 번째 주입되어 골관절염을 유발시켰다. 4주 후, 래빗들은 후속의 처치들을 위해 8마리씩 4개의 그룹들로 나누어졌다.

그룹 1에 1주1회 부형제가 4차례 주입되었다(질환 대조표준 그룹)

그룹 2에 1주1회 HA-hyuran-plus 6mg가 4차례 주입되었다(HA 양성 대조표준 그룹)

그룹 3에 1주1회 AOD9604 0.25mg가 4차례 주입되었다(AOD 단독 그룹)

그룹 4에 1주1회 HA와 AOD9604 둘 다 4차례 주입되었다(조합 그룹)

(상기의 김 등 (2010)에서 기술된 대로) 임상적 관찰들은 매일 직접 관찰로 이루어져 절뚝거림을 평가하였다. 초기의 콜라제네이스 주입 후 9주째에 동물들을 안락사시켰다.

(상기의 김 등 (2010)에서 기술된 대로) 오른쪽 및 왼쪽 무릎 관절들의 총체적인 관찰이 해부 후에 이루어졌으며 손상에 대해 평가되었다. 각 관절의 외측 및 내측 관절융기들의 조직학적 분석이 이행되었으며 평가되었다.

데이터의 통계 분석이 이행되었으며 그 결과들은 도 13(그룹 1), 14(그룹 2), 15(그룹 3) 및 16(그룹 4)에 나타나 있다. 그 결과들이 나타내는 것은 AOD9604(SEQ ID NO: 1)가 대조표준과 비교하여 재생력을 가졌다는 것과 HA와 AOD9694(SEQ ID NO: 1)는 현 시점에서는 비슷하게 개선효과를 제공한다는 것이다.

실시예 5: 사례 연구 - 감염

대상은 46살의 남성이었다. 왼쪽 발에 못 구멍. 그 대상은 매우 부어 오른 발을 구멍이 뚫린 자리 주위의 2 센티미터 둘레 부위가 아주 붉었다고 설명하였다. 압통도 심했다. 왼발의 오른쪽 전체에 걸쳐서 그리고 제4의, 제5의 지골(趾骨)들을 통하여 부은 상태가 확인되었다. 어떤 부은 상태는 발목 관절에 부딪힌 것이 두드러졌다. 증상들은 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani) 감염증과 일치함.

용량:

하루당 AOD9604(SEQ ID NO: 1) 360 mcg 용량 3회분을 감염 부위 둘레로 피하 투여. 각 개별 용량은 용량당 ml당 1200 mcg에서 .3ml 섭취에 상당하였다. 4일.

주요 관찰기록:

5일째에 그 대상은 부위의 통증과 기능성 둘 다에 대해 매우 기뻐했다. 그는 발을 신발로 완전히 감쌀 수 있었으며 전신성 체중 부하 활동을 다시 시작할 수 있었다. 대상은 8일째에 충분한 달리기와 적당한 역도 활동을 다시 시작하였다. 그 대상은 또한 통증이 대략 3회 주사 주입으로 상당히 감소되었음을 알게 되었다. 이러한 통증 감소의 대부분은 감염으로부터 부은 상태와 연관된 것이었다. 파열에 기인하는 조직 불편감은 대략 5일째에 해소되었다. 그 대상은 모든 증상들을 느꼈으며 어떠한 다른 관련된 사소한 불편감은 대략 8일째에 충분히 해소되었다. 다른 어떠한 화학요법 시술 또는 항균제도 본 처치에는 사용되지 않았다.

실시예 6: 사례 연구 - 종아리 근육

대상은 24살 남성인 프로 풋볼선수였다. 그 운동선수는 비복근의 인접한 건막 부근에 자신의 가자미근상의 1.5 cm 찢어진 곳에서 손상을 입었다. MRI는 좀 연관된 출혈 및 타박상을 보여주었다. 1.5 cm 찢어짐은 그 부위의 중간 정도 크기의 큰 찢어짐인 것으로 생각된다. MRI는 혈액과 부종 덩어리가 내측 중격 상의 전위 건막 중지부 부근에 자리잡은 것을 나타냈다. 섬유 찢어짐은 그 섬유들의 방향에 따라 방향성이 있었다. 째진 부위의 길이는 1.5 cm였다.

용량:

이 대상은 용량당 600 mcg의 AOD9604(SEQ ID NO: 1)의 시술을 받았다. 그는 매일 두 차례 1 ml를 발랐다. 경피 도포는 ml당 600 mcg로 행하여졌다. 총 도포량은 20 ml였다.

주요 관찰기록:

그 운동선수의 상해는 2주만에 해결되었다. 이는 그 상해의 본래 성질을 고려하면 시간 테두리상 상당한 감소를 뜻하는 것이었다. MRI는 완전한 본래의 상태가 그 상해부위에 돌아왔음을 확인시켜 주었다. 어떠한 출혈 또는 부종도 추적검사 MRI상에 확인되지 않았다. 또한 이 시점에서 그 운동선수는 정규의 체중 부하 활동들로 되돌아갔다. 그 운동선수는 원래 상해와 연관된 잔여 통증이나 불편감이 없었음을 표명하였다. 운동 복귀 때 그 부위의 어떠한 자각도 없었다. 체중 부하 능력이 충분히 회복되자 마자 즉각적인 통증이나 불편감이 없었다. 그 운동선수는 또한 상해와 연관된 통증이 경피투여의 상해 도포 후에 아주 급격히 감소되기 시작한 것을 주목하였다. 그는 복귀 때 어떠한 병리상태도 통증 또는 염증에 관련하여서도 재발이 없었음을 표명하였다. 그는 달리기 기구들에 편안해 하였으며 어떠한 불편감도 나타나지 않았다고 언급했다. 그 운동선수는 상해에서 기능을 완전히 회복하였다고 생각하였다.

실시예 7: 사례 연구 - 슬와부 근육

대상은 22살 남성인 프로 풋볼선수였다. 그 운동선수는 자신의 대퇴 이두근의 장두에 2.0 cm 찢어진 곳에서 손상을 입었다. MRI는 혈액과 부종 덩어리가 장두 근육 힘살의 위쪽 1/3 부근에서 현저한 것을 나타냈다. 어떤 섬유 파열이 그 부착점에서 나오는 힘줄 연결부 아래에 주목되었다. 찢어진 부위의 길이는 1.5cm였다. 그 상해 주변의 방추상 힘살 부위는 고도의 염증상태였다.

용량:

이 대상은 용량당 600 mcg의 AOD9604(SEQ ID NO: 1)의 시술을 받았다. 그는 매일 두 차례 1 ml를 발랐다. 경피 도포는 ml당 600 mcg로 행하여졌다. 총 도포량은 40 ml였다.

주요 관찰기록:

그 운동선수의 상해는 3주만에 해결되었다. 이는 그 상해의 본래 병리를 고려하면 예상된 시간 테두리상 상당한 감소를 뜻하는 것으로 생각되었다. MRI는 완전한 본래의 상태가 대퇴 이두근 장두에 돌아왔음을 확인시켜 주었다. 어떠한 잔여 출혈 또는 부종도 추적검사 MRI상에 확인되지 않았다. 그 운동선수는 경구투여의 3주 도포 끝에 정규의 체중 부하 활동들로 되돌아갔다. 이는 예정보다 빠른 것으로 생각되는 것이었다. 그 운동선수는 정규의 체중 부하 임무로 돌아가자 마자 원래의 상해와 연관된 잔여 통증이나 불편감이 없었음을 주목하였다. 복귀 때 그 부위의 어떠한 자각도 없었다. 정규의 체중 부하 능력을 가지면서 확인된 어떠한 즉각적인 통증이나 불편감도 없었다. 그 운동선수는 상해와 연관된 통증이 경피투여의 도포 1 주 이내에 급격히 감소하기 시작하였다고 느꼈다. 그는 어떠한 병리상태의 악화도 어떠한 통증 또는 염증도 없었음을 표명하였다. 그는 달리기 기구들에 아주 편안해 하였으며 운동 중에 또는 후에 어떠한 불편감도 알아차리지 못했다. 정규의 체중 부하 활동들로 복귀한 지 1주 이내에 그 운동선수는 체중 부하 능력에 아무런 제한들을 겪지 않았으며 기능을 완전히 회복한 것으로 간주되었다.

실시예 8: 사례 연구 - 어깨 힘줄

대상은 23살 남성인 프로 풋볼선수였다. 그 운동선수는 극상근 힘줄 부착점의 연결부에서 어떤 섬유 파열 손상을 입었다. MRI는 그 파열 병리상태 내부에 있는 1.0 cm의 부위를 나타냈다. MRI는 파열부위가 상완골의 대결절의 상관절면 대부분에 접근해 있음을 나타냈다. 영향받은 부위의 대부분은 연결부의 근육 부분이었다. MRI는 파열 병리상태 내부에 있는 1.0 cm의 부위를 나타냈다. 운동선수는 그 부위와 연관된 통증이 상해의 상당한 만성상태를 시사하는 약 5주 동안 현저하였다고 표명했다. 그 운동선수는 상해 부위를 고정시킬 수 있었을 체중부하활동의 양 뿐만 아니라 그 부위를 사용할 수 있었을 운동의 범위 둘 다에서 제한을 받고 있었었다. 그는 어깨 관절에서 팔을 외전(外轉)시키기가 어려움을 알고 있었었다. 그는 어깨 관절을 가로질러 놓여지는 아래 중력들에 저항하기 어렵다는 것을 알고 있었으며 상지(上肢)의 중량으로 아래 방향으로 당길 때 악화된다는 것을 알고 있었다.

용량:

이 대상은 용량당 600 mcg의 AOD9604(SEQ ID NO: 1)의 시술을 받았다. 그는 매일 두 차례 1 ml를 발랐다. 경피 도포는 ml당 600 mcg로 행하여졌다. 총 도포량은 30 ml였다.

주요 관찰기록:

그 운동선수의 상해는 3주만에 해결되었다. 그 이후의 MRI는 완전한 본래의 상태가 그 연결부 영역으로 돌아왔음을 확인시켜 주었다. 운동선수는 또한 정규의 체중 부하 활동들 및 그 부위영역을 이용하는 회전 활동으로 되돌아갔다. 그 운동선수는 그 부위를 사용하여 움직이든 저항적인 일을 하든 연관된 잔여 통증이나 불편감이 없다고 느꼈다. 회전으로든지 체중 부하 성분들을 이용하든지 운동하기 위한 복귀 때 그 부위의 어떠한 자각도 없었다. 그 운동선수는 체중 부하 능력이 충분히 회복되자 마자 즉각적인 통증이나 불편감은 없으며 어떠한 통증, 염증 또는 상해의 자각도 훈련 후 확인될 수 없음이 확인되었다. 어느 단계에서는 상해의 재악화가 일어났다. 그 운동선수는 또한 상해와 연관된 통증이 경피투여의 도포 첫 주의 끝 무렵에 감소하기 시작한 것을 주목하였다.

실시예 9: 사례 연구 - 코르크조직화된 사지마비환자 - 혈종(血腫)

대상은 24살 남성인 프로 풋볼선수였다. 그 운동선수는 중심 힘줄에 인접한 대퇴 직근에 타박상 손상을 입었다. MRI는 타박상 2.0 ㎝ 부위의 한 부위를 나타냈다. MRI는 중심 힘줄의 부위에 딱 인접한 대퇴 직근의 중간 내부에 섬유 파열이 있음을 나타냈다. MRI는 파열의 부위가 2.0 ㎝임을 나타냈다. 그 병리상태에 연관된 경증의 연관된 부종이 있었다. MRI로 섬유 파열은 있었지만 진짜 찢어진 부위는 없음을 확실히 해주었다. 중심 힘줄은 손상되지 않은 그대로였다. 상해는 급성 상해였다. 운동선수는 체중 부하 운동시의 불편감을 확인하였으며 덩어리가 쉽게 만져졌다. 어떠한 둔부 굴곡 운동도 불편감과 그 상해의 자각을 유발할 수 있었다. 비록 상기 근육은 무릎 펴기 운동의 지배적인 근육으로 여겨지지는 않지만 그 영향받은 부위는 그런 종류의 일로 통증을 수반하였으며 불편감을 유발하였다.

용량:

주요 관찰기록:

그 운동선수의 상해는 2주만에 해결되었다. 타박상의 부위는 그 이후의 MRI상에서 어떠한 출혈 또는 부종도 깨끗이 제거된 것으로 나타났다. MRI는 상해 부위가 해부학적으로 충분히 완전한 상태로 돌아갔음을 확인시켜 주었다. 운동선수는 역학적 부하나 달리기 기구들에서 문제를 경험하는 일 없이 정규의 체중 부하 활동으로 되돌아갔다. 접촉의 재개에도 아무런 문제들도 없었다. 그 운동선수는 체중 부하 능력이 충분히 회복되자 마자 즉각적인 통증이나 불편감은 없음을 확인하였다, 운동선수는 어떠한 통증, 염증 또는 상해의 자각도 훈련 후 확인될 수 없음을 느꼈다. 달리기든, 체중 부하든 또는 접촉이든 무엇을 경험하든 어느 단계에서도 상해의 재악화는 없었다. 그 운동선수는 약간의 덩어리가 상해 부위에서 여전히 만져질 수 있기는 하지만 상해와 연관된 통증이 경피투여의 도포 첫 주의 끝 무렵에 감소하기 시작하였음을 주목하였다.

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10 Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 11 <211> 27 <212> PRT <213> Canis lupus familiaris <400> 11 Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 12 <211> 27 <212> PRT <213> Neovison vison <400> 12 Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 13 <211> 27 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 13 Phe Arg Lys Asp Leu His Lys Thr Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Gly Glu Ala Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 14 <211> 27 <212> PRT <213> Ovis aries <400> 14 Phe Arg Lys Asp Leu His Lys Thr Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Gly Glu Ala Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 15 <211> 27 <212> PRT <213> Capra aegagrus hircus <400> 15 Phe Arg Lys Asp Leu His Lys Thr Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Gly Glu Ala Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 16 <211> 27 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 16 Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 17 <211> 27 <212> PRT <213> Vicugna pacos <400> 17 Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 18 <211> 27 <212> PRT <213> Equus caballus <400> 18 Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 19 <211> 27 <212> PRT <213> Loxodonta africana <400> 19 Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 20 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Ancestral mammal <400> 20 Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg Val Met Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 20 25 <210> 21 <211> 15 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Glu Gly Ser Cys Gly Phe 1 5 10 15 <210> 26 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDE BOND TO RESIDUE 10 <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDE BOND TO RESIDUE 7 <400> 26 Leu Arg Ile Val Gln Cys Lys Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 1 5 10 15 <210> 27 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide <400> 27 Lys Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 1 5 10 15 <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide <400> 28 Lys Lys Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly 1 5 10 15 Phe <210> 29 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide <400> 29 Ala Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 1 5 10 15 <210> 30 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide <400> 30 Leu Lys Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 1 5 10 15 <210> 31 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> 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Claims

(a) 성장 호르몬 투여가 유익한 컨디션을 처치하고, 상기 컨디션은 근육의 장애, 소모성 장애, 악액질, 식욕부진, AIDS 소모성 증후군, 근육 영양장애들, 신경근육 질환들, 운동 뉴론 질환들, 신경근육 연결부의 질환들, 염증성 근육병증, 화상, 상해 또는 외상에서 선택되는 것이거나, 또는 LDL 콜레스테롤의 상승과 관련되어 있는 컨디션이고,
(b) 골관절염을 처치하고,
(c) 연골세포, 프로테오글라이칸 또는 콜라젠 생산 또는 질 또는 수리를 증가시키거나 또는 연골 조직 형성 또는 수리를 촉진하고,
(d) 근육, 인대 또는 힘줄 질량, 수리, 형태 또는 기능을 촉진하거나 개선시키고, 또는
(e) 근육 또는 결합 조직의 염증성, 외상성 또는 유전성 질환들을 처치하기 위한 방법으로서,
성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 IGF-1 생산을 책임지는 성장 호르몬의 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 컨디션은 비만이 아니거나 뼈 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 컨디션은 노쇠 또는 근육감소증인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 펩타이드는 근육모세포들로의 분화를 촉진하는 것임을 특징으로 하는 방법.
불충분한 기능의 연골세포들 또는 불충분한 기능의 연골 조직과 관련되어 있는 컨디션을 처치하는 방법으로서, 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스이면서 성장 호르몬의 IGF-1 도메인이 아닌 것을 포함하는 펩타이드를 그것이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩타이드는 인간 성장 호르몬의 카르복실-말단 시퀀스 또는 비인간 동물의 성장 호르몬의 카르복실 말단 시퀀스를 포함한 것임을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩타이드는 인간 성장 호르몬의 아미노산들 182~189 또는 또 다른 동물 유래의 성장 호르몬의 상응하는 아미노산들을 포함한 것임을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서,
상기 펩타이드는 인간 성장 호르몬의 아미노산들 177~191 또는 또 다른 동물 유래의 성장 호르몬의 상응하는 아미노산들을 포함한 것임을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서,
상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1 내지 41에서 선택된 시퀀스를 포함한 것임을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서,
상기 펩타이드는 SEQ ID NO: 1 내지 41에서 선택된 시퀀스를 필수 포함한 것임을 특징으로 하는 방법.