CN114380902B - 一种hgh(176-191)的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种HGH(176‑191)的制备方法，本发明方法采用片段缩合法,固相合成法制备片段1‑10和片段14‑15，参与主链缩合，主链以王树脂为固相载体，依次联接氨基酸位点16、片段14‑15、13、12、11、片段1‑10，得到肽树脂。其路线更为合理，操作方便，产品收率高，工艺稳定。可以解决现有技术中两点单个偶联氨基酸出现的问题，本发明采用二肽法跨过二酮哌嗪，十肽法跨过困难序列，制备出的粗肽纯度可达到70%以上。

Description

一种HGH(176-191)的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物片段缩合技术领域，尤其是HGH(176-191)的制备方法。
背景技术
生长激素片段 HGH (176-191)作为 HGH 生长激素肽的一部分，同样具有调节脂肪代谢的能力，而不会像整段 HGH一样对胰岛素敏感性产生不良副作用。HGH(生长激素)片段 176-191 实际上抑制了脂肪生成，它会阻止脂肪酸和其他脂类的形成。与常用的减脂药物有所不同，使用者不会出现大幅度的饥饿感增加，也不会像克伦特罗，麻黄素等引起的相关的紧张等副作用，由于HGH (176-191)只是 HGH 生长激素的末端部分，所以不会去参与竞争绑定 HGH 受体，多项研究表明 HGH (176-191)不会引起高血糖症，此外， 它还可促进瘦体重增加，蛋白质合成，增加骨密度，改善睡眠。 使用生长激素片段与整段相比，使用片段不用担心甲状腺问题， 葡萄糖敏感性，关节以及手腕的麻刺感等生长激素整段可能引起的副作用，同时生长激素片段具有强大的减脂作用同时还可以增加血管分布。
HGH(176-191)化学式为：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-[Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys]-Gly-Phe-OH；
关于HGH(176-191)的合成报道了了，常规固相合成方法采用wang树脂，Fmoc保护的氨基酸，从碳端向氮端一个一个偶联。这里面存在几个技术难点：
1.第二个偶联的Gly在去保护后会产生二酮哌嗪环，导致氨基酸从树脂上脱落，偶联失败，常规的解决办法是增加树脂替代度、缩短去保护时间；
2.从第7个氨基酸偶联开始，后面困难序列比较多，偶联过程中不能达到全部反应，缺失肽多，粗肽纯度只有50%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种新的HGH(176-191)的制备方法，该方法产品收率高，工艺稳定。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明是一种HGH(176-191)的制备方法：该方法采用片段缩合法,固相合成法制备片段1-10和片段14-15，参与主链缩合，主链以王树脂为固相载体，依次联接氨基酸位点16、片段14-15、13、12、11、片段1-10，得到肽树脂。
本发明所述的HGH(176-191)的制备方法，其进一步优选的技术方案是，其步骤如下：
（1）制备化合物II：Fmoc-Cys(Trt)-Gly-OH；
（2）制备化合物III：Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-OH
（3）制备化合物IV： Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-Glu(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Cys(Trt)-Gly-Phe-WANG
（4）制备化合物V： Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe-OH
（5）制备化合物I：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-[Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys]-Gly-Phe-OH
（6）将化合物I分离纯化、冻干，获得HGH(176-191)纯品。
本发明所述的HGH(176-191)的制备方法，其进一步优选的技术方案是，所述化合物II通过固相合成法或液相合成法制备。
本发明所述的HGH(176-191)的制备方法，其进一步优选的技术方案是，所述化合物III的合成方法，以CTC树脂为固相载体，依次将1~10位氨基酸偶联形成肽树脂，再用三氟乙醇切割、沉降、洗涤、干燥，获得化合物III。
本发明所述的HGH(176-191)的制备方法，其进一步优选的技术方案是，所述化合物IV的合成方法是以王树脂为固相载体，按照HGH(176-191)的肽序，依次偶联Phe、化合物II、Cys、Ser、Gly、Glu、化合物III，偶联完后获得肽树脂化合物IV；再将肽树脂使用TFA切割、沉降、洗涤、干燥，获得化合物V；在将化合物V溶解，加入I2氧化获得化合物I。
本发明所述的HGH(176-191)的制备方法，其进一步优选的技术方案是，化合物I通过高相液相色谱法分离纯化、冻干，获得HGH(176-191)。
本发明所述的HGH(176-191)的制备方法，其进一步优选的技术方案是：其具体步骤如下：
（1）制备化合物II：将Fmoc-Cys(Trt)-OH做成活泼酯；Fmoc-Cys(Trt)-OSU，与Gly-OH反应，获得Fmoc-Cys(Trt)-Gly-OH；
（2）制备化合物III：用固相法合成化合物III，以CTC树脂为固相载体，按照1-10的序列依次偶联，使用三氟乙醇切割、沉降、洗涤、干燥，获得化合物III：Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-OH；
（3）制备化合物IV：用固相法合成化合物IV，以WANG树脂为固相载体，依次按照氨基酸位点16、片段14-15、13、12、11、片段1-10，偶联获得化合物IV肽树脂：Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-Glu(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Cys(Trt)-Gly-Phe-WANG；
（4）制备获得化合物V：将化合物IV使用TFA切割，并通过沉降、洗涤、干燥，获得化合物V线性肽：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe-OH；
（5）制备化合物I：将化合物V溶解，使用I2或者H2O2作为氧化试剂，获得化合物化合物I，即HGH(176-191)粗品：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-[Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys]-Gly-Phe-OH
（6）将HGH(176-191)粗品纯化制备，离子转盐，浓缩后得冻干品。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明方法采用片段缩合法,固相合成法制备片段1-10和片段14-15，参与主链缩合，主链以王树脂为固相载体，依次联接氨基酸位点16、片段14-15、13、12、11、片段1-10，得到肽树脂。其路线更为合理，操作方便，产品收率高，工艺稳定。可以解决现有技术中两点单个偶联氨基酸出现的问题，本发明采用二肽法跨过二酮哌嗪，十肽法跨过困难序列，制备出的粗肽纯度可达到70%以上。
附图说明
图1为化合物Ⅱ检测图谱；
图2为化合物III检测图谱；
图3为化合物Ⅰ检测图谱；
图4为化合物Ⅰ冻干粉检测图谱。
具体实施方式
本文所述，术语“氨基保护基团”所指部分是保护氨基部分，防止氨基参与反应，且对反应本身无不可接受的不利影响。Fmoc，Boc等均为氨基保护基团。术语“羧基保护基团”所指部分式保护羧基部分，防止羧基参与反应，且对反应本身物不可接受的不利影响。叔丁基，甲基，苯甲基等均为羧基保护基团。
本文所述，Fmoc是9-芴甲氧羰基，Boc是叔丁氧羰基， OtBu氧叔丁基，DCC是二环己基碳二亚胺，DIC是二异丙基碳二亚胺，HOSu是N-羟基丁二酰亚胺，THF是四氢呋喃，DMF是N，N-二甲基酰亚胺，DCM是二氯甲烷，DIEA是 N,N-二异丙基乙胺。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1：化合物 II的合成，Fmoc-Cys(Trt)-Gly-OH
取Fmoc-Cys(Trt)-OH58.6g，HOSU12.7g，溶于500mLDCM中，控制反应温度20±5℃，滴加DIC反应1.5h后取样检测，得到活泼酯Fmoc-Cys(Trt)-OSU，加入Gly-OH 15g，滴加DIEA1mL，反应2h；浓缩除去有机溶剂，加入一定比例的THF与石油醚的混合溶剂，加热溶清后，降温重结晶，过滤得固体获得Fmoc-Cys(Trt)-Gly-OH，干燥称重51.5g，摩尔收率80%，见检测图谱图1，纯度可达到97.9%。
实施例2：Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln（Trt）-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-OH的合成。
取2-ctc树脂20mmol，依次偶联Fmoc-Val-OH，Fmoc- Ser(tBu)-OH，Fmoc- Arg(pbf)-OH，Fmoc- Cys(Trt)-OH，Fmoc- Gln（Trt）-OH，Fmoc- Ile -OH，Fmoc- Arg(pbf)-OH，Fmoc- Leu -OH，Fmoc- Tyr(tBu)-OH， 保护氨基酸的用量是树脂的2倍摩尔量，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln（Trt）-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-WANG肽树脂，用三氟乙醇全保护裂解，旋转蒸发器旋干，得到固体，即为化合物III；称重得32.5g，摩尔收率70%，见检测图谱图2，纯度可达91.97%。
实施例3：化合物Ⅳ，Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-Glu(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Cys(Trt)-Gly-Phe-WANG；
取10mmol王树脂，依次按照连接Fmoc- Phe -OH、片段Fmoc- Cys(Trt)-Gly -OHFmoc- Ser(tBu)-OH、Fmoc- Gly -OH、Fmoc- Glu(OtBu)-OH、片段Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln（Trt）-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-OH，保护氨基酸的用量是树脂的2倍摩尔量，最终得化合物Ⅳ41.2g，理论增重率60%。
实施例4：化合物Ⅴ的合成，Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe-OH；
取化合物Ⅳ20g投入三氟乙酸、乙二硫醇、三异丙基硅烷的裂解试剂中，20℃-30℃反应2h，过滤除去树脂，裂解液加入乙醚中沉降，过滤沉降液得到固体，为化合物Ⅴ，8.1g，摩尔收率80%。
实施例5：化合物Ⅰ的合成，Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-[Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys]-Gly-Phe-OH；
取化合物Ⅴ8.1g溶于8L10%的醋酸中，缓慢滴加碘液环化。得到化合物Ⅰ。HPLC定量2.5g，环化摩尔收率35%，纯度78.7%，见检测图谱图3。
实施例6：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-[Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys]-Gly-Phe-OH的制备
化合物Ⅰ经制备级高效液相色谱分离纯化、离子盐转换，冻干，得到成品冻干粉1.5g。制备收率60%，纯度98.6%，见检测图谱图4。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种HGH(176-191)的制备方法，其特征在于：该方法采用片段缩合法,固相合成法制备片段Fmoc-Phe-OH、片段Fmoc-Cys(Trt)-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、片段Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-OH，参与主链缩合，主链以王树脂为固相载体，依次联接氨基酸Fmoc-Phe-OH、片段Fmoc-Cys(Trt)-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、片段Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-OH，得到肽树脂。
2.根据权利要求1所述的HGH(176-191)的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）制备化合物II：Fmoc-Cys(Trt)-Gly-OH；
（2）制备化合物III：Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-OH
（3）制备化合物IV： Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-Glu(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Cys(Trt)-Gly-Phe-WANG
（4）制备化合物V： Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe-OH
（5）制备化合物I：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-[Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys]-Gly-Phe-OH
（6）将化合物I分离纯化、冻干，获得HGH(176-191)纯品。
3.根据权利要求2所述的HGH(176-191)的制备方法，其特征在于：所述化合物II通过固相合成法或液相合成法制备。
4.根据权利要求2所述的HGH(176-191)的制备方法，其特征在于，所述化合物III的合成方法，以CTC树脂为固相载体，依次将1~10位氨基酸偶联形成肽树脂，再用三氟乙醇切割、沉降、洗涤、干燥，获得化合物III。
5.根据权利要求2所述的HGH(176-191)的制备方法，其特征在于，所述化合物IV的合成方法是以王树脂为固相载体，按照HGH(176-191)的肽序，依次偶联Phe、化合物II、Cys、Ser、Gly、Glu、化合物III，偶联完后获得肽树脂化合物IV；再将肽树脂使用TFA切割、沉降、洗涤、干燥，获得化合物V；再将化合物V溶解，加入I2氧化获得化合物I。
6.根据权利要求2所述的HGH(176-191)的制备方法，其特征在于：化合物I通过高相液相色谱法分离纯化、冻干，获得HGH(176-191)。
7.根据权利要求2所述的HGH(176-191)的制备方法，其特征在于：其具体步骤如下：
（1）制备化合物II：将Fmoc-Cys(Trt)-OH做成活泼酯；Fmoc-Cys(Trt)-OSU，与Gly-OH反应，获得Fmoc-Cys(Trt)-Gly-OH；
（2）制备化合物III：用固相法合成化合物III，以CTC树脂为固相载体，按照1-10的序列依次偶联，使用三氟乙醇切割、沉降、洗涤、干燥，获得化合物III：Fmoc-Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-OH；
（3）制备化合物IV：用固相法合成化合物IV，以WANG树脂为固相载体，依次按照氨基酸位点16、片段14-15、13、12、11、片段1-10，偶联获得化合物IV肽树脂：Tyr(tBu)-Leu-Arg(pbf)-Ile-Val-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Val-Glu(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Cys(Trt)-Gly-Phe-WANG；
（4）制备获得化合物V：将化合物IV使用TFA切割，并通过沉降、洗涤、干燥，获得化合物V线性肽：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe-OH；
（5）制备化合物I：将化合物V溶解，使用I2或者H2O2作为氧化试剂，获得化合物化合物I，即HGH(176-191)粗品：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-[Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys]-Gly-Phe-OH
（6）将HGH(176-191)粗品纯化制备，离子转盐，浓缩后得冻干品。
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