JP3931194B2 - チモシンα１の類似物 - Google Patents

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Description

本発明は、チモシンα１に関する新規合成化合物、およびその新規合成方法を含む。
チモシンは、胸腺から誘導されたポリペプチド免疫修飾因子である。チモシンは、Ｔ細胞分化を誘導し、免疫学的機能を増強することを示した。
チモシン・フラクション５と称されているウシ胸腺の部分精製抽出物は、チモシンα１と称される成分を含む胸腺の多くのペプチド生成物を含有する。
チモシンα１は、まず、チモシン・フラクション５から単離され、配列決定され、化学的に合成された（特許文献１〜３参照）。
チモシンα１の配列は、マウス、ウシおよびヒトにおいて非常に類似している。チモシンα１は、アミノ酸２８個を有しており、免疫系を調節することにおいて活性を有することを示した。チモシンα１の免疫学的活性は、アルファ−およびガンマ−インターフェロン生産を刺激し、マクロファージ遊走阻止因子生産を増大させ、インターロイキン−２レセプターを含むＴ−細胞マーカーの発現を誘発し、ヘルパーＴ細胞活性を改良することを含む。
米国特許第４,０７９,１２７号 米国特許第４,１４８,７８８号 米国特許第４,８５５,４０７号
本発明の解決課題は、胸腺の天然生産物と同様に機能することができ、安定であり、合成し易い新しい合成化合物を得ることであった。
本発明者らは上記課題を解決せんと鋭意研究を重ね、式：
Ｘ−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｚ (I)
［式中、Ｘは、アセチルまたはピログルタミル基であり、Ｚは、−ＮＨ２、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ２、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ２または−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、ただし、Ｘがピログルタミル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、Ｘがアセチル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn以外のものである］
で示される化合物を用いた場合に上記課題を解決できることを見出し、本願発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式：
Ｘ−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｚ (I)
［式中、Ｘは、アセチルまたはピログルタミル基であり、Ｚは、−ＮＨ２、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ２、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ２または−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、ただし、Ｘがピログルタミル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、Ｘがアセチル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn以外のものである］
で示される化合物およびその製造方法に関する。
特に本発明は、式（Ｉ）：
Ｘ−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｚ (I)
［式中、Ｘはピログルタミル基であり、Ｚは−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnである］
で示される化合物およびその製造方法に関する。
本発明の化合物は、チモシンα１に関するものであり、免疫系修飾物質に敏感である種々の疾患および適応症の治療において有用である免疫系修飾物質である。本発明の免疫強化化合物は、免疫損失および免疫抑制患者における免疫機能を再構築するために用いることができ、免疫不全疾患の治療のために用いることができる。
前記式(I)で示される本発明化合物の１つの特定の例は、Ｘがアセチル基であり、Ｚが−ＮＨ２であるチモシンα１−Ｎ１６アミド［配列番号１］である。本発明によるさらなる例は、Ｘがアセチル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ２であるチモシンα１−Ｐroアミド［配列番号２］およびＸがアセチル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ２であるチモシンα１−Ｇlyアミド［配列番号３］である。本発明は、Ｘがピログルタミル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであるピログルタミル−デスアセチル−チモシンα１［配列番号４］にも適用可能である。
本発明は、また、前記式(I)で示される化合物の新規中間体および前駆体をも含む。
中間体および前駆体の例としては、式：
Ｘ１−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−ＮＨ２ (II)
［式中、Ｘ１は、Ｔhr、Ｉle−Ｔhr、Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、またはＳer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhrである］
で示される化合物、式：
Ｘ２−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ２ (III)
［式中、Ｘ２は、Ｇlu、Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、またはＳer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇluである］
で示される化合物、および式：
Ｘ３−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ２ (IV)
［式中、Ｘ３は、Ｇlu、Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、またはＳer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇluである］
で示される化合物が挙げられる。
本明細書において集合的にチモシンペプチドと称される、チモシンα１の類似物および誘導体を含む本発明の化合物、中間体および前駆体は、ペプチド合成の如何なる好適な方法によっても提供することができる。当該化合物は、好ましくは、固相ペプチド合成法によって、最も好ましくは、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂上での固相合成法によって合成される。
該樹脂からのペプチドの切断は、如何なる好適な方法によっても、例えば、アシドリシスによって行うことができる。フッ化水素酸およびトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）などの酸が適切である。最も好ましくは、用いられる酸は、トリフルオロメタンスルホン酸である。好ましくは、保護ペプチド樹脂は、アニソール（約５％〜約２５％）およびチオアニソール（約５％〜約２５％）のトリフルオロ酢酸中溶液と混合され、アシドリシスは、約５％〜約１０％トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）での処理によって行われる。最も好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸は、切断されるべきペプチド樹脂の量とほぼ等しい割合でトリフルオロ酢酸中の５０％溶液として用いられる。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、実施例は本発明を限定するものではない。
Ａc−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−ＮＨ２ チモシンα１−Ｎ１６アミド
４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（２.０１g、０.５５mmol／g）をペプチド合成フラスコ中に入れ、ジクロロメタン４０mＬで３回洗浄した。次いで、該樹脂を１０％トリエチルアミン４０mＬで１分間、および再度１０分間中和し、ジクロロメタンで３回洗浄した。中和した樹脂は、ニンヒドリン試験に対して強い陽性反応を示した。次いで、ジクロロメタン中、３.０mmolのＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０.６１８g）の存在下、３.０mmolのｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（Ｂoc−Ｌeu、０.７８４g）と１５０分間カップリングさせた。該合成を、以下に示すような固相合成法を行うことによって続けた。［工程１〜１１は、１のアミノ酸残基が樹脂に付着した成長するペプチド鎖中に取り込まれる合成サイクルの必要とされる全ての操作を表す］：
１）ジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸で予洗し、
２）５０％トリフルオロ酢酸中で３０分間撹拌し、
３）ジクロロメタンで３回洗浄し、
４）ジクロロメタン中１０％トリエチルアミンで予洗し、
５）１０％トリエチルアミン中で３分間撹拌し、
６）ジクロロメタンで３回洗浄し、
７）ニンヒドリン反応について樹脂を試験し（当然強い陽性である)、
８）該樹脂を、ジクロロメタン中、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl）０.９７０g（３.０
mmol）およびＤＣＣ ０.６１８g（３.０mmol）と一緒に１２０分間撹拌し、
９）ジクロロメタン中５０％イソプロパノールで２回洗浄し、
１０）ジクロロメタンで３回洗浄し、
１１）ニンヒドリン反応について試験する。陰性の場合、次の合成サイクルに進む。陽性の場合、工程８〜１１を繰り返す。
所望のアミノ酸配列が構築されるまで、固相ペプチド合成サイクルを、各サイクルの工程８において以下のアミノ酸誘導体を以下の順序で一度に１つずつ用いて繰り返した：Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)、(１.２４４g)；Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)、(０.９２８g)；Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)、(０.９２８g)；Ｂoc−Ｉle、(０.７２０g)；Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)、(１.０１g)；Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)、(０.８８６g)；Ｂoc−Ｓer(Ｂzl）(０.８８６g)；Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)、(０.９２８g)；Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)、(０.９７０g)；Ｂoc−Ｖal、(０.６５２g)；Ｂoc−Ａla、(０.５６８g)、Ｂoc−Ａla、(０.５６８g)；Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)、(０.９７０g)；Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)、(０.８８６g)、および酢酸（０.１８０g)。かくして、得られた保護アセチル−ヘキサデカペプチド樹脂、Ａc−Ｓer(Ｂzl)−Ａsp(ＯＢzl)−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp(ＯＢzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｉle−Ｔhr(Ｂzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ａsp(ＯＢzl)−Ｌeu−ＭＢＨＡ−樹脂は、重量４.２５gであった。
この保護されたヘキサデカペプチド樹脂の一部（１.０８g）をアニソール２mＬと混合し、液体ＨＦ１０mＬと一緒に０℃で４５分間撹拌した。過剰の酸を、真空中、０℃で、蒸発させることによって除去し、残留物をエーテルで洗浄した。ペプチド物質を２％酢酸アンモニウム５０mＬ中に抽出し、セファデックス（Ｓephadex）Ｇ−１０カラム（０.１Ｍ酢酸）上で脱塩した。ペプチドピークの凍結乾燥により、粗製ペプチドアミド０.２０４gを得た。
粗製ペプチドの一部（１００mg）をハミルトン（Ｈamilton）ＰＲＰ−１カラム（２.１５×２５cm、１０μ）上で精製し、イソプロパノール５３.５g／Ｌの０.０３５Ｍリン酸カリウム（pＨ５）中緩衝化溶媒で溶離した（流速＝５mＬ／分；２２７nmでモニター)。純粋なペプチドを含有するフラクションをプールし、セファデックスＧ−１０カラム上で脱塩し、凍結乾燥させて、チモシンα１-Ｎ１６アミド２６mgを得た。該物質は、高速キャピラリー電気泳動で均質であることが判明した。アミノ酸分析：Ａsp、３.００（３)；Ｔhr、２.６８（３)；Ｓer、２.６７（３)；Ｇlu、１.０４（１)；Ａla、１.８８（２)；Ｖal、０.９７（１)；Ｉle、１.０１（１)；Ｌeu、１.０２（１)；Ｌys、１.００（１)。質量分析は、当該化合物が予想された分子量を有することを示した；ＭＨ＋＝１,６９３.８、ＭＮa＋＝１,７１６.９（理論値ＮＷ＝１,６９３.８)。
Ａc−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ２ チモシンα１−Ｐroアミド
４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０g、０.５５mmol／g）をペプチド合成フラスコ中に入れ、ジクロロメタン２０mＬで３回洗浄した。次いで、該樹脂を１０％トリエチルアミンで１分間、および再度１０分間中和し、次いで、ジクロロメタンで３回洗浄した。中和した樹脂は、ニンヒドリン試験に対して強い陽性反応を示した。次いで、ジクロロメタン中、１.５mmolのＤＣＣ（０.３０９g）の存在下、１.５mmolのＢoc−Ｐro（０.３２２g）と１２０分間カップリングさせた。所望のペプチド配列が該樹脂上で構築されるまで、実施例１に概略記載したような固相ペプチド合成サイクルを、各サイクルの工程８において以下のアミノ酸誘導体を以下の順序で一度に１つずつ逐次用いて行うことによって、該合成を続けた：Ｂoc−Ａsn、(ジメチルホルムアミド中ＨＯＢＴ ０.４０５gの添加と共に０.３４８g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)；Ｂoc−Ａla、(０.２８４g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｌeu（０.３７４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６０２g)；Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ｉle（０.３６０g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８５g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ａla（０.２８４g)、Ｂoc−Ａla（０.２８４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８５g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g）および酢酸（０.０９０g)。かくして得られた保護アセチル−ノナコサペプチド樹脂、Ａc−Ｓer(Ｂzl)−Ａsp(ＯＢzl)−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp(ＯＢzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｉle−Ｔhr(Ｂzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ａsp(ＯＢzl)−Ｌeu−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｖal−Ｖal−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａla−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａsn−Ｐro−ＭＢＨＡ−樹脂は、重量２.８９gであった。
前記保護ペプチド樹脂の一部（０.９９５g）を、実施例１における記載と同様に切断および処理して、粗製チモシンα１−Ｐro−ＮＨ２ ０.３３５gを得た。次いで、実施例１における記載と同様にハミルトンＰＲＰ-１カラム上で精製して、チモシンα１−Ｐroアミド５１mgを得た。該物質は、分析的高速液体クロマトグラフィーおよびキャピラリー電気泳動で均質であることが判明した。アミノ酸分析：２４時間加水分解；Ａsp、４.００（４)；Ｔhr、３.０６（３)；Ｓer、２.８５（３)；Ｇlu、６.０６（６)；Ｐro、１.１２（１)；Ａla、２.９４（３)；Ｖal、１.８８（３)；Ｉle、０.９８（１)；Ｌeu、１.００（１)；Ｌys、３.９８（４)。１００時間加水分解；Ａsp、４.００（４)；Ｔhr、２.６９（３)；Ｓer、２.１２（３)；Ｇlu、６.１７（６)；Ｐro、１.０４（１)；Ａla、３.０１（３)；Ｖal、２.９６（３)；Ｉle、１.０８（１)；Ｌeu、１.０８（１)；Ｌys、４.１２（４)。質量分析は、当該化合物が予想された分子量を有することを示した；ＭＨ＋＝３,２０５.１（理論値ＮＷ＝３,２０４.５)。
Ａc−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ２ チモシンα１−Ｇlyアミド
４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０g、０.５５mmol／g）をペプチド合成フラスコ中に入れ、ジクロロメタン２０mＬで３回洗浄した。次いで、該樹脂を１０％トリエチルアミンで１分間、および再度１０分間中和し、次いで、ジクロロメタンで３回洗浄した。中和した樹脂は、ニンヒドリン試験に対して強い陽性反応を示した。次いで、ジクロロメタン中、１.５mmolのＤＣＣ（０.３０９g）の存在下、１.５mmolのＢoc−Ｇly（０.２６３g）と１２０分間カップリングさせた。所望のペプチドが該樹脂上で構築されるまで、実施例１に概略記載したような固相ペプチド合成サイクルを、各サイクルの工程８において以下のアミノ酸誘導体を以下の順序で一度に１つずつ逐次用いて行うことによって、該合成を続けた：Ｂoc−Ａsn、(ジメチルホルムアミド中ＨＯＢＴ ０.４０５gの添加と共に０.３４８g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)；Ｂoc−Ａla、(０.２８４g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｌeu（０.３７４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８５g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)；Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ｉle（０.３６０g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８５g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ａla（０.２８４g)、Ｂoc−Ａla（０.２８４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８５g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g）および酢酸（０.０９０g)。かくして得られた保護アセチル−ノナコサペプチド樹脂、Ａc−Ｓer(Ｂzl)−Ａsp(ＯＢzl)−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp(ＯＢzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｉle−Ｔhr(Ｂzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ａsp(ＯＢzl)−Ｌeu−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｖal−Ｖal−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａla−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａsn−Ｇly−ＭＢＨＡ−樹脂は、重量２.７０gであった。
前記保護ペプチド樹脂の一部（０.９９６g）をアニソール２mＬ、チオアニソール２mＬおよびトリフルオロ酢酸６mＬと混合した。撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸中５０％ＣＦ３ＳＯ３Ｈ １.１mＬを添加し、撹拌を３５分間続けた。次いで、該混合物をエーテル１００mＬ中に注いだ。かくして形成されたガム状沈殿物をさらなる新しいエーテルで簡単に洗浄した。次いで、ペプチド物質を３０％酢酸アンモニウム５０mＬ中に、次いで、水２０mＬ中に抽出した。合わせた抽出物を少量に蒸発させ、セファデックスＧ−１０カラム（２.６×８５cm、０.１Ｍ酢酸）上で脱塩し、凍結乾燥させて、粗製ノナコサペプチド０.３２３gを得た。
この粗製ペプチドの一部（０.１６１g）を、実施例１において記載と同様にハミルトンＰＲＰ−１カラム上で精製して、チモシンα１−Ｇlyアミド４０.２mgを得た。該物質は、分析的高速液体クロマトグラフィーで均質であることが判明した。アミノ酸分析：２４時間加水分解；Ａsp、４.００（４)；Ｔhr、２.９６（３)；Ｓer、２.７５（３)；Ｇlu、５.９７（６)；Ｇly、１.０３（１)；Ａla、２.９６（３)；Ｖal、１.８４（３)；Ｉle、１.０５（１)；Ｌeu、１.０４（１)；Ｌys、３.９６（４)。１００時間加水分解；Ａsp、４.００（４)；Ｔhr、３.００（３)；Ｓer、２.４１（３)；Ｇlu、６.１８（６)；Ｇly、１.０３（１)；Ａla、２.８７（３)；Ｖal、２.８２（３)；Ｉle、１.０６（１)；Ｌeu、１.０５（１)；Ｌys、３.７９（４)。質量分析は、当該ペプチドが予想された分子量を有することを示した；ＭＨ＋＝３,１６５.５（理論値ＮＷ＝３,１６４.４)。
Ｇlp−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn ピログルタミル−デスアセチルチモシンα１
４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０g、０.５５mmol／g）をペプチド合成フラスコ中に入れ、ジクロロメタン２０mＬで３回洗浄した。次いで、該樹脂を１０％トリエチルアミンで１分間、および再度１０分間中和し、次いで、ジクロロメタンで３回洗浄した。中和した樹脂は、ニンヒドリン試験に対して強い陽性反応を示した。次いで、１.５mmolのＤＣＣ（０.３０９g）の存在下、１.５mmolのｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル（０.４８５g）と６０分間カップリングさせた。樹脂をニンヒドリン試験に対して陰性にするために、該カップリング反応を１回繰り返した。所望のペプチドが該樹脂上で構築されるまで、実施例１に概略記載したような固相ペプチド合成サイクルを、各サイクルの工程８において以下のアミノ酸誘導体を以下の順序で一度に１つずつ逐次用いて行うことによって、該合成を続けた：Ｂoc-Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ａla、(０.２８４g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc-Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｌeu（０.３７４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８５g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)（０.６２２g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ｉle（０.３６０g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)（０.５０６g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)（０.４６４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８５g)、Ｂoc−Ｖal（０.３２６g)、Ｂoc−Ａla（０.２８４g)、Ｂoc−Ａla（０.２８４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)（０.４８５g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)（０.４４３g）およびベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸（Ｚ−Ｇlp)（０.３９５g)。かくして得られた保護アセチル−ノナコサペプチド樹脂、Ｚ−Ｇlp−Ｓer(Ｂzl)−Ａsp(ＯＢzl)−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp(ＯＢzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｉle−Ｔhr(Ｂzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ａsp(ＯＢzl)−Ｌeu−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｖal−Ｖal−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａla−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａsp(ＭＢＨＡ−樹脂)−ＯＢzlは、重量２.６７gであった。
前記保護ペプチド樹脂の一部（０.９９５g）をアニソール２mＬ、チオアニソール２.２mＬおよびトリフルオロ酢酸６mＬと混合した。撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸中５０％ＣＦ３ＳＯ３Ｈ １.１mＬを添加し、撹拌を３５分間続けた。次いで、該混合物をエーテル１００mＬ中に注いだ。かくして形成されたガム状沈殿物をさらなる新しいエーテルで簡単に洗浄した。次いで、ペプチド物質を４％酢酸アンモニウム５０mＬ中に抽出し、セファデックスＧ−１０カラム（２.６×８５cm、０.１Ｍ酢酸）上で脱塩し、凍結乾燥させて、粗製ノナコサペプチド０.２２９gを得た。
この粗製ペプチドの一部（０.１５０g）を、実施例１における記載と同様にハミルトンＰＲＰ−１カラム上で精製して、ピログルタミル−デスアセチルチモシンα１４６.２mgを得た。該物質は、分析的高速液体クロマトグラフィーで均質であることが判明した。アミノ酸分析：２４時間加水分解；Ａsp、４.００（４)；Ｔhr、３.０４（３)；Ｓer、２.６９（３)；Ｇlu、６.９２（７)；Ａla、２.９０（３)；Ｖal、１.８０（３)；Ｉle、１.００（１)；Ｌeu、１.００（１)；Ｌys、３.９０（４)。１００時間加水分解；Ａsp、４.００（４)；Ｔhr、３.０９（３)；Ｓer、２.６７（３)；Ｇlu、７.５０（７)；Ａla、３.１４（３)；Ｖal、２.８３（３)；Ｉle、１.０４（１)；Ｌeu、１.０８（１)；Ｌys、４.０５（４)。質量分析は、当該ペプチドが予想された分子量を有することを示した；ＭＨ＋＝３,１７７.１；ＭＮa＋＝３,２００.２（理論値ＮＷ＝３,１７７.４)。
スイス−ウェブスター（Ｓwiss−Ｗebster）種ラットを５つのグループで処理した：特別な処理をしないエンドトキシンマウス（６０mg／kgでイー・コリ（Ｅ.coli）由来のリポ多糖を注射したマウス)、およびエンドトキシンの投与の５分後、２時間後および４時間後、２つのグループでチモシンα１−Ｎ１６アミド（Ｔα１−Ｎ１６−ＮＨ２)、ピログルタミル−デスアセチルチモシンα１（[glp]−Ｔα１）またはチモシンα１−Ｇlyアミド（Ｔα１−gly−ＮＨ２）１００μgを３回注射して処理したエンドトキシンマウス。
結果を下記表に示す。該表に見られるように、Ｔα１およびその類似物は、エンドトキシンの投与後３回投与され、エンドトキシンを注射したマウスの生存率を増加させた。
Figure 0003931194
本発明は、免疫系修飾物質に敏感である種々の疾患および適応症の治療において有用な医薬品の製造や、これらの疾病の研究用の試薬の製造等の分野において利用可能である。
配列表フリーテキスト
配列番号：１は、Ｘがアセチル基であり、Ｚが−ＮＨ２であるチモシンα１−Ｎ１６アミドのアミノ酸配列を示す。
配列番号：２は、Ｘがアセチル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ２であるチモシンα１−Ｐroアミドのアミノ酸配列を示す。
配列番号：３は、Ｘがアセチル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ２であるチモシンα１−Ｇlyアミドのアミノ酸配列を示す。
配列番号：４は、Ｘがピログルタミル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであるピログルタミル−デスアセチル−チモシンα１のアミノ酸配列を示す。

Claims (1)

  1. 式（Ｉ）：
    Ｘ−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｚ (I)
    ［式中、Ｘはピログルタミル基であり、Ｚは−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnである］
    で示される化合物。
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