JPH09508387A - チモシンα▲下１▼の類似物 - Google Patents

チモシンα▲下１▼の類似物

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JPH09508387A JP7520088A JP52008895A JPH09508387A JP H09508387 A JPH09508387 A JP H09508387A JP 7520088 A JP7520088 A JP 7520088A JP 52008895 A JP52008895 A JP 52008895A JP H09508387 A JPH09508387 A JP H09508387A
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ワン，ス−サン
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アルファ・１・バイオメディカルズ・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)で示される化合物［式中、Ｘは、アセチルまたはピログルタミル基であり、Ｚは、-ＮＨ2、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ2、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ2または−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、ただし、Ｘがピログルタミル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、Ｘがアセチル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn以外のものである］およびその製造方法：

Description

【発明の詳細な説明】 チモシンα1の類似物 発明の背景 発明の分野 本発明は、チモシンα1に関する新規合成化合物、およびその新規合成方法を 含む。 従来技術の説明 チモシンは、胸腺から誘導されたポリペプチド免疫修飾因子である。チモシン は、Ｔ細胞分化を誘導し、免疫学的機能を増強することを示した。 チモシン・フラクション５と称されているウシ胸腺の部分精製抽出物は、チモ シンα1と称される成分を含む胸腺の多くのペプチド生成物を含有する。 チモシンα1は、まず、チモシン・フラクション５から単離され、配列決定さ れ、化学的に合成された［Ｕ.Ｓ.特許第４,０７９,１２７号；第４,１４８,７８ ８号；および第４,８５５,４０７号］。 チモシンα1の配列は、マウス、ウシおよびヒトにおいて非常に類似している 。チモシンα1は、アミノ酸２８個を有しており、免疫系を調節することにおい て活性を有することを示した。チモシンα1の免疫学的活性は、アルファーおよ びガンマーインターフェロン生産を刺激し、マクロファージ遊走阻止因子生産を 増大させ、インターロイキン−２レセプターを含むＴ−細胞マーカーの発現を誘 発し、ヘルパーＴ細胞活性を改良することを含む。 当該技術分野では、胸腺の天然生産物と同様に機能することができ、安定であ り、合成し易い新しい合成化合物が依然として必要とされている。 発明の概要 本発明は、式： Ｘ−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer− Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｚ (Ｉ) ［式中、Ｘは、アセチルまたはピログルタミル基であり、Ｚは、−ＮＨ2、−Ｌy s−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐr o−ＮＨ2、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla− Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ2または−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal −Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、ただし、Ｘがピログルタミル基である 場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla −Ｇlu−Ａsnであり、Ｘがアセチル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys− Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn以外のものである］ で示される化合物およびその製造方法に関する。 好ましい具体例の詳細な説明 本発明の化合物は、チモシンα1に関するものであり、免疫系修飾物質に敏感 である種々の疾患および適応症の治療において有用である免疫系修飾物質である 。本発明の免疫強化化合物は、免疫損失および免疫抑制患者における免疫機能を 再構築するために用いることができ、免疫不全疾患の治療のために用いることが できる。 前記式(Ｉ)で示される本発明化合物の１つの特定の例は、Ｘがアセチル基であ り、Ｚが−ＮＨ2であるチモシンα1−Ｎ16アミド［配列番号１］である。本発明 によるさらなる例は、Ｘがアセチル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys− Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ2であるチモシ ンα1−Ｐroアミド［配列番号２］およびＸがアセチル基であり、Ｚが−Ｌys− Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly− ＮＨ2であるチモシンα1−Ｇlyアミド［配列番号３］である。本発明は、Ｘがピ ログルタミル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇ lu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであるピログルタミル−デスアセチル−チモシンα1 ［配列番号４］にも適用可能である。 本発明は、また、前記式(Ｉ)で示される化合物の新規中間体および前駆体をも 含む。 中間体および前駆体の例としては、式： Ｘ1−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−ＮＨ2 (II) ［式中、Ｘ1は、Ｔhr、Ｉle−Ｔhr、Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔh r、Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａs p−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇl u−Ｉle−Ｔhr、Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａl a−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａsp−Ａla−Ａl a−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、またはＳer−Ａsp−Ａl a−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhrである］ で示される化合物、式： Ｘ2−Ａla−Ｇlu−Ａsn-Ｐro−ＮＨ2 (III) ［式中、Ｘ2は、Ｇlu、Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇl u、Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌy s−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖa l−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌe u−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ｌeu−Ｌy s−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌy s−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌe u−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｔhr−Ｌy s−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｉl e−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖa l−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌy s−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌy s−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓe r−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌy s−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔh r−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇl u、Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu− Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ａsp−Ｔhr− Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys− Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer− Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu− Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu− Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal− Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu− Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal− Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、またはＳer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer− Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys− Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇluである］ で示される化合物、および式： Ｘ3−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly-ＮＨ2 (IV) ［式中、Ｘ3は、Ｇlu、Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇl u、Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌy s−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖa l−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌe u−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ｌeu−Ｌy s−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌy s−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌe u−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｔhr−Ｌy s−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｉl e−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖa l−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌy s−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌy s−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓe r−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌy s−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr− Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu− Ｇlu、Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu− Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ａsp−Ｔhr− Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys− Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer− Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu− Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu− Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal− Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu− Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal− Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、またはＳer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer− Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys− Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇluである］ で示される化合物が挙げられる。 本明細書において集合的にチモシンペプチドと称される、チモシンα1の類似 物および誘導体を含む本発明の化合物、中間体および前駆体は、ペプチド合成の 如何なる好適な方法によっても提供することができる。当該化合物は、好ましく は、固相ペプチド合成法によって、最も好ましくは、４−メチルベンズヒドリル アミン樹脂上での固相合成法によって合成される。 該樹脂からのペプチドの切断は、如何なる好適な方法によっても、例えば、ア シドリシスによって行うことができる。フッ化水素酸およびトリフルオロメタン スルホン酸（ＣＦ3ＳＯ3Ｈ）などの酸が適切である。最も好ましくは、用いられ る酸は、トリフルオロメタンスルホン酸である。好ましくは、保護ペプチド樹脂 は、アニソール（約５％〜約２５％）およびチオアニソール（約５％〜約２５％ ）のトリフルオロ酢酸中溶液と混合され、アシドリシスは、約５％〜約１０％ト リフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ3ＳＯ3Ｈ）での処理によって行われる。最も 好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸は、切断されるべきペプチド樹脂の 量とほぼ等しい割合でトリフルオロ酢酸中の５０％溶液として用いられる。 本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これは、限定しようと するものではない。 実施例１ Ａc−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle −Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−ＮＨ2 チモシンα1−Ｎ16アミド ４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（２.０１g、０.５５mmol／g）をペプチ ド合成フラスコ中に入れ、ジクロロメタン４０mＬで３回洗浄した。次いで、該 樹脂を１０％トリエチルアミン４０mＬで１分間、および再度１０分間中和し、 ジクロロメタンで３回洗浄した。中和した樹脂は、ニンヒドリン試験に対して強 い陽性反応を示した。次いで、ジクロロメタン中、３.０mmolのＮ,Ｎ'−ジシク ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０.６１８g）の存在下、３.０mmolのｔ− ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（Ｂoc−Ｌeu、０.７８４g）と１５０分 間カップリングさせた。該合成を、以下に示すような固相合成法を行うことによ って続けた。［工程１〜１１は、１のアミノ酸残基が樹脂に付着した成長するペ プチド鎖中に取り込まれる合成サイクルの必要とされる全ての操作を表す］： １）ジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸で予洗し、 ２）５０％トリフルオロ酢酸中で３０分間撹拌し、 ３）ジクロロメタンで３回洗浄し、 ４）ジクロロメタン中１０％トリエチルアミンで予洗し、 ５）１０％トリエチルアミン中で３分間撹拌し、 ６）ジクロロメタンで３回洗浄し、 ７）ニンヒドリン反応について樹脂を試験し（当然強い陽性である）、 ８）該樹脂を、ジクロロメタン中、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)０.９７０g（３.０mmo l）およびＤＣＣ ０.６１８g（３.０mmol）と一緒に１２０分間撹拌し、 ９）ジクロロメタン中５０％イソプロパノールで２回洗浄し、 １０）ジクロロメタンで３回洗浄し、 １１）ニンヒドリン反応について試験する。陰性の場合、次の合成サイクルに 進む。陽性の場合、工程８〜１１を繰り返す。 所望のアミノ酸配列が構築されるまで、固相ペプチド合成サイクルを、各サイ クルの工程８において以下のアミノ酸誘導体を以下の順序で一度に１つずつ用い て繰り返した：Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)、(１.２４４g)；Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)、(０.９ ２８g)；Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)、(０.９２８g)；Ｂoc−Ｉle、(０.７２０g)；Ｂoc− Ｇlu(ＯＢzl)、(１.０１g)；Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)、(０.８８６g)；Ｂoc−Ｓer(Ｂz l)(０.８８６g)；Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)、(０.９２８g)；Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)、(０. ９７０g)；Ｂoc−Ｖal、(０.６５２g)；Ｂoc−Ａla、(０.５６８g)、Ｂoc−Ａla 、(０.５６８g)；Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)、(０.９７０g)；Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)、(０. ８８６ｇ)、および酢酸(０.１８０ｇ)。かくして、得られた保護アセチル−ヘキ サデカペプチド樹脂、Ａc−Ｓer(Ｂzl)−Ａsp(ＯＢzl)−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａs p(ＯＢzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｉle−Ｔhr( Ｂzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ａsp(ＯＢzl)−Ｌeu−ＭＢＨＡ−樹脂は、重 量４.２５gであった。 この保護されたヘキサデカペプチド樹脂の一部（１.０８g）をアニソール２m Ｌと混合し、液体ＨＦ１０mＬと一緒に０℃で４５分間撹拌した。過剰の酸を、 真空中、０℃で、蒸発させることによって除去し、残留物をエーテルで洗浄した 。ペプチド物質を２％酢酸アンモニウム５０mＬ中に抽出し、セファデックス（S ephadex）Ｇ−１０カラム（０.１Ｍ酢酸）上で脱塩した。ペプチドピークの凍結 乾燥により、粗製ペプチドアミド０.２０４gを得た。 粗製ペプチドの一部（１００mg）をハミルトン（Hamilton）ＰＲＰ−１カラム （２.１５×２５cm、１０μ）上で精製し、イソプロパノール５３.５g／Ｌの０. ０３５Ｍリン酸カリウム（pＨ５）中緩衝化溶媒で溶離した(流速＝５mＬ／分； ２２７nmでモニター)。純粋なペプチドを含有するフラクションをプールし、セ ファデックスＧ−１０カラム上で脱塩し、凍結乾燥させて、チモシンα1-Ｎ16ア ミド２６mgを得た。該物質は、高速キャピラリー電気泳動で均質であることが判 明した。アミノ酸分析：Ａsp、３.００(３)；Ｔhr、２.６８(３)；Ｓer、２.６ ７(３)；Ｇlu、１.０４(１)；Ａla、１.８８(２)；Ｖal、０.９７(１)； Ｉle、１.０１(１)；Ｌeu、１.０２(１)；Ｌys、１.００(１)。質量分析は、当 該化合物が予想された分子量を有することを示した；ＭＨ+＝１,６９３.８、Ｍ Ｎa+＝１,７１６.９(理論値ＮＷ＝１,６９３.８)。 実施例２ Ａc−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle −Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal −Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ2 チモシンα1−Ｐroアミド ４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０g、０.５５mmol／g）をペプチド 合成フラスコ中に入れ、ジクロロメタン２０mＬで３回洗浄した。次いで、該樹 脂を１０％トリエチルアミンで１分間、および再度１０分間中和し、次いで、ジ クロロメタンで３回洗浄した。中和した樹脂は、ニンヒドリン試験に対して強い 陽性反応を示した。次いで、ジクロロメタン中、１.５mmolのＤＣＣ（０.３０９ g）の存在下、１.５mmolのＢoc−Ｐro（０.３２２g）と１２０分間カップリング させた。所望のペプチド配列が該樹脂上で構築されるまで、実施例１に概略記載 したような固相ペプチド合成サイクルを、各サイクルの工程８において以下のア ミノ酸誘導体を以下の順序で一度に１つずつ逐次用いて行うことによって、該合 成を続けた：Ｂoc−Ａsn、(ジメチルホルムアミド中ＨＯＢＴ ０.４０５gの添加 と共に０.３４８g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)；Ｂoc−Ａla、(０.２８ ４g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂ oc−Ｖal(０.３２６g)、Ｂoc−Ｖal(０.３２６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０ ６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc −Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc−Ｌeu(０ .３７４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)(０.４８６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６０２g) ：Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、Ｂoc−Ｉle (０.３６０g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)(０.４４３ g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)(０.４４３g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、Ｂoc−Ａ sp(ＯＢzl)(０.４８５g)、Ｂoc−Ｖal(０.３２６g)、 Ｂoc−Ａla(０.２８４g)、Ｂoc−Ａla(０.２８４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)(０.４ ８５g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)(０.４４３g)および酢酸(０.０９０g)。かくして得ら れた保護アセチル−ノナコサペプチド樹脂、Ａc−Ｓer(Ｂzl)−Ａsp(ＯＢzl)− Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp(ＯＢzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｇlu (ＯＢzl)−Ｉle−Ｔhr(Ｂzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ａsp(ＯＢzl)−Ｌeu −Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｖa l−Ｖal−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａla−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａsn-Ｐro−ＭＢ ＨＡ−樹脂は、重量２.８９gであった。 前記保護ペプチド樹脂の一部（０.９９５g）を、実施例１における記載と同様 に切断および処理して、粗製チモシンα1−Ｐro−ＮＨ2０.３３５gを得た。次い で、実施例１における記載と同様にハミルトンＰＲＰ-１カラム上で精製して、 チモシンα1−Ｐroアミド５１mgを得た。該物質は、分析的高速液体クロマトグ ラフィーおよびキャピラリー電気泳動で均質であることが判明した。アミノ酸分 析：２４時間加水分解；Ａsp、４.００(４)；Ｔhr、３.０６(３)；Ｓer、２.８ ５(３)；Ｇlu、６.０６(６)；Ｐro、１.１２(１)；Ａla、２.９４(３)；Ｖal、 １.８８(３)；Ｉle、０.９８(１)；Ｌeu、１.００(１)；Ｌys、３.９８(４)。１ ００時間加水分解；Ａsp、４.００(４)；Ｔhr、２.６９(３)；Ｓer、２.１２(３ )；Ｇlu、６.１７(６)；Ｐro、１.０４(１)；Ａla、３.０１(３)；Ｖal、２.９ ６(３)；Ｉle、１.０８(１)；Ｌeu、１.０８(１)；Ｌys、４.１２(４)。質量分 析は、当該化合物が予想された分子量を有することを示した；ＭＨ+＝３,２０５ .１(理論値ＮＷ＝３,２０４.５)。 実施例３ Ａc−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle −Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal −Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ2 チモシンα1−Ｇlyアミド ４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０g、０.５５mmol／g）をペプチド 合成フラスコ中に入れ、ジクロロメタン２０mＬで３回洗浄した。次いで、該樹 脂を１０％トリエチルアミンで１分間、および再度１０分間中和し、次いで、ジ クロロメタンで３回洗浄した。中和した樹脂は、ニンヒドリン試験に対して強い 陽性反応を示した。次いで、ジクロロメタン中、１.５mmolのＤＣＣ（０.３０９ g）の存在下、１.５mmolのＢoc−Ｇly（０.２６３g）と１２０分間カップリング させた。所望のペプチドが該樹脂上で構築されるまで、実施例１に概略記載した ような固相ペプチド合成サイクルを、各サイクルの工程８において以下のアミノ 酸誘導体を以下の順序で一度に１つずつ逐次用いて行うことによって、該合成を 続けた：Ｂoc−Ａsn、(ジメチルホルムアミド中ＨＯＢＴ ０.４０５gの添加と共 に０.３４８g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)；Ｂoc−Ａla、(０.２８４g) 、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc− Ｖal(０.３２６g)、Ｂoc−Ｖal(０.３２６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g) 、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc−Ｇ lu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc−Ｌeu(０.３ ７４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)(０.４８５g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)； Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、Ｂoc−Ｉle( ０.３６０g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)(０.４４３g )、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)(０.４４３g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、Ｂoc−Ａs p(ＯＢzl)(０.４８５g)、Ｂoc−Ｖal(０.３２６g)、Ｂoc−Ａla(０.２８４g)、 Ｂoc−Ａla(０.２８４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)(０.４８５g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl) (０.４４３g)および酢酸(０.０９０g)。かくして得られた保護アセチル−ノナコ サペプチド樹脂、Ａc−Ｓer(Ｂzl)−Ａsp(ＯＢzl)−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp(Ｏ Ｂzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｉle−Ｔhr(Ｂzl )−Ｔhr(Ｂzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ａsp(ＯＢzl)−Ｌeu−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl )−Ｌys(ＣlＺ)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｖal−Ｖal−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｇl u(ＯＢzl)−Ａla−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａsn−Gly−ＭＢＨＡ−樹脂は、重量２.７０g であった。 前記保護ペプチド樹脂の一部(０.９９６g)をアニソール２mＬ、チオアニソー ル２mＬおよびトリフルオロ酢酸６mＬと混合した。撹拌しつつ、トリフルオロ 酢酸中５０％ＣＦ3ＳＯ3Ｈ １.１mＬを添加し、撹拌を３５分間続けた。次いで 、該混合物をエーテル１００mＬ中に注いだ。かくして形成されたガム状沈殿物 をさらなる新しいエーテルで簡単に洗浄した。次いで、ペプチド物質を３０％酢 酸アンモニウム５０mＬ中に、次いで、水２０mＬ中に抽出した。合わせた抽出物 を少量に蒸発させ、セファデックスＧ−１０カラム(２.６×８５cm、０.１Ｍ酢 酸)上で脱塩し、凍結乾燥させて、粗製ノナコサペプチド０.３２３gを得た。 この粗製ペプチドの一部(０.１６１g)を、実施例１において記載と同様にハミ ルトンＰＲＰ−１カラム上で精製して、チモシンα1−Ｇlyアミド４０.２mgを得 た。該物質は、分析的高速液体クロマトグラフィーで均質であることが判明した 。アミノ酸分析：２４時間加水分解；Ａsp、４.００(４)；Ｔhr、２.９６(３)； Ｓer、２.７５(３)；Ｇlu、５.９７(６)；Ｇly、１.０３(１)；Ａla、２.９６( ３)；Ｖal、１.８４(３)；Ｉle、１.０５(１)；Ｌeu、１.０４(１)；Ｌys、３. ９６(４)。１００時間加水分解；Ａsp、４.００(４)；Ｔhr、３.００(３)；Ｓer 、２.４１(３)；Ｇlu、６.１８(６)；Ｇly、１.０３(１)；Ａla、２.８７(３)； Ｖal、２.８２(３)；Ｉle、１.０６(１)；Ｌeu、１.０５(１)；Ｌys、３.７９( ４)。質量分析は、当該ペプチドが予想された分子量を有することを示した；Ｍ Ｈ+＝３,１６５.５(理論値ＮＷ＝３,１６４.４)。 実施例４ Ｇlp−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle −Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal −Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn ピログルタミル−デスアセチルチモシンα1 ４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０g、０.５５mmol／g）をペプチド 合成フラスコ中に入れ、ジクロロメタン２０mＬで３回洗浄した。次いで、該樹 脂を１０％トリエチルアミンで１分間、および再度１０分間中和し、次いで、ジ クロロメタンで３回洗浄した。中和した樹脂は、ニンヒドリン試験に対して強い 陽性反応を示した。次いで、１.５mmolのＤＣＣ（０.３０９g）の存在下、１.５ mmolのｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル （０.４８５g）と６０分間カップリングさせた。樹脂をニンヒドリン試験に対し て陰性にするために、該カップリング反応を１回繰り返した。所望のペプチドが 該樹脂上で構築されるまで、実施例１に概略記載したような固相ペプチド合成サ イクルを、各サイクルの工程８において以下のアミノ酸誘導体を以下の順序で一 度に１つずつ逐次用いて行うことによって、該合成を続けた：Ｂoc-Ｇlu(ＯＢzl )(０.５０６g)、Ｂoc−Ａla、(０.２８４g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g) 、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc−Ｖal(０.３２６g)、Ｂoc−Ｖal(０. ３２６g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g) 、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl)(０.５０６g)、Ｂoc− Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc−Ｌeu(０.３７４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)(０. ４８５g)、Ｂoc−Ｌys(ＣlＺ)(０.６２２g)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、 Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、Ｂoc−Ｉle(０.３６０g)、Ｂoc−Ｇlu(ＯＢzl) (０.５０６g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)(０.４４３g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)(０.４４３g) 、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl)(０.４６４g)、Ｂoc−Ａsp(ＯＢzl)(０.４８５g)、Ｂoc−Ｖ al(０.３２６g)、Ｂoc−Ａla(０.２８４g)、Ｂoc−Ａla(０.２８４g)、Ｂoc−Ａ sp(ＯＢzl)(０.４８５g)、Ｂoc−Ｓer(Ｂzl)(０.４４３g)およびベンジルオキシ カルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸(Ｚ−Ｇlp)(０.３９５g)。かくして得られた 保護アセチル−ノナコサペプチド樹脂、Ｚ−Ｇlp−Ｓer(Ｂzl)−Ａsp(ＯＢzl)− Ａla-Ａla−Ｖal−Ａsp(ＯＢzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｓer(Ｂzl)−Ｇlu( ＯＢzl)−Ｉle−Ｔhr(Ｂzl)−Ｔhr(Ｂzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ａsp(ＯＢzl)−Ｌeu− Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｌys(ＣlＺ)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｖal −Ｖal−Ｇlu(ＯＢzl)−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａla−Ｇlu(ＯＢzl)−Ａsp(ＭＢＨＡ− 樹脂)−ＯＢzlは、重量２.６７gであった。 前記保護ペプチド樹脂の一部(０.９９５g)をアニソール２mＬ、チオアニソー ル２.２mＬおよびトリフルオロ酢酸６mＬと混合した。撹拌しつつ、トリフルオ ロ酢酸中５０％ＣＦ3ＳＯ3Ｈ １.１mLを添加し、撹拌を３５分間続けた。次いで 、該混合物をエーテル１００mＬ中に注いだ。かくして形成されたガム状沈殿物 をさらなる新しいエーテルで簡単に洗浄した。次いで、ペプチド物質を４％ 酢酸アンモニウム５０mＬ中に抽出し、セファデックスＧ−１０カラム（２.６× ８５cm、０.１Ｍ酢酸）上で脱塩し、凍結乾燥させて、粗製ノナコサペプチド０. ２２９gを得た。 この粗製ペプチドの一部（０.１５０g）を、実施例１における記載と同様にハ ミルトンＰＲＰ−１カラム上で精製して、ピログルタミル−デスアセチルチモシ ンα1４６.２mgを得た。該物質は、分析的高速液体クロマトグラフィーで均質で あることが判明した。アミノ酸分析：２４時間加水分解；Ａsp、４.００(４)； Ｔhr、３.０４(３)；Ｓer、２.６９(３)；Ｇlu、６.９２(７)；Ａla、２.９０( ３)；Ｖal、１.８０(３)；Ｉle、１.００(１)；Ｌeu、１.００(１)；Ｌys、３. ９０(４)。１００時間加水分解；Ａsp、４.００(４)；Ｔhr、３.０９(３)；Ｓer 、２.６７(３)；Ｇlu)７.５０(７)；Ａla、３.１４(３)；Ｖal、２.８３(３)； Ｉle、１.０４(１)；Ｌeu、１.０８(１)；Ｌys、４.０５(４)。質量分析は、当 該ペプチドが予想された分子量を有することを示した；ＭＨ+＝３,１７７.１； ＭＮa+＝３,２００.２(理論値ＮＷ＝３,１７７.４)。 実施例５ スイス−ウェブスター（Ｓwiss−Ｗebster）種ラットを５つのグループで処理 した：特別な処理をしないエンドトキシンマウス(６０mg／kgでイー・コリ(Ｅ.c oli)由来のリポ多糖を注射したマウス)、およびエンドトキシンの投与の５分後 、２時間後および４時間後、２つのグループでチモシンα1−Ｎ16アミド(Ｔα1 −Ｎ16−ＮＨ2)、ピログルタミル−デスアセチルチモシンα1([glp]−Ｔα1)ま たはチモシンα1−Glyアミド（Ｔα1−gly−ＮＨ2）１００μgを３回注射して処 理したエンドトキシンマウス。 結果を下記表に示す。該表に見られるように、Ｔα1およびその類似物は、エ ンドトキシンの投与後３回投与され、エンドトキシンを注射したマウスの生存率 を増加させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： Ｘ−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer− Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｚ (Ｉ) ［式中、Ｘは、アセチルまたはピログルタミル基であり、Ｚは、−ＮＨ2、−Ｌy s−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐr o−ＮＨ2、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla− Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ2または−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal −Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、ただし、Ｘがピログルタミル基である 場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla −Ｇlu−Ａsnであり、Ｘがアセチル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys− Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn以外のものである］ で示される化合物。 ２．Ｘがアセチル基であり、Ｚが−ＮＨ2である（配列番号１）請求項１記載 の化合物。 ３．Ｘがアセチル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖ al−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐro−ＮＨ2である（配列番号２）請求項 １記載の化合物。 ４．Ｘがアセチル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖ al−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ2である（配列番号３）請求項 １記載の化合物。 ５．Ｘがピログルタミル基であり、Ｚが−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖ al−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnである（配列番号４）請求項１記載の 化合物。 ６．式： Ｘ1−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−ＮＨ2 (II) ［式中、Ｘ1は、Ｔhr、Ｉle−Ｔhr、Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔh r、Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａs p−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇl u−Ｉle−Ｔhr、Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａl a−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ａsp−Ａla−Ａl a−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａl a−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr、またはＡc−Ｓer−Ａsp −Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhrであり、ここ で、Ａcは、アセチル基である］ で示される化合物。 ７．式： Ｘ2−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｙ (III) ［式中、Ｙは、Ｐro−ＮＨ2またはＧly−ＮＨ2であり、Ｘ2は、Ｇlu、Ｇlu−Ｇl u、Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇl u、Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇl u−Ｇlu、Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ｇlu−Ｌy s−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇl u−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖa l−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖa l−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇl u−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌy s−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌe u−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｇlu−Ｉle−Ｔh r−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇl u−Ｇlu、Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌy s−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔh r−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇl u、Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys− Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer− Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu− Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr− Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu− Ｇlu、Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys− Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａla− Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp− Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ａsp−Ａla− Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp− Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、Ｓer−Ａsp− Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys− Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu、または Ａc−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer−Ｓer−Ｇlu−Ｉle− Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal− Ｇlu−Ｇluであり、Ａcは、アセチル基である］ で示される化合物。 ８．ａ）樹脂に結合した保護合成ペプチドを準備し、 ｂ）該樹脂結合ペプチドをトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ3ＳＯ3Ｈ）と 接触させて、樹脂からペプチドを切断すること からなることを特徴とする、樹脂から保護合成ペプチドを切断する方法。 ９．樹脂が４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂である請求項８記載の方法。 １０．トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ3ＳＯ3Ｈ）がトリフルオロ酢酸中 溶液として存在する請求項８記載の方法。 １１．トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ3ＳＯ3Ｈ）がトリフルオロ酢酸中 ５０％（ｖ／ｖ）の濃度で準備される請求項８記載の方法。 １２．さらに、接触工程の前に行われる樹脂結合ペプチドにアニソール、チオ アニソールおよびトリフルオロ酢酸の溶媒混合物を添加する工程を含む請求項８ 記載の方法。 １３．溶媒混合物および樹脂結合ペプチドが約５：１〜約１５：１の範囲内の 個々の比である請求項８記載の方法。 １４．樹脂結合ペプチドに対する溶媒混合物の比率が約１０：１である請求項 ８記載の方法。 １５．ＣＦ3ＳＯ3Ｈ溶液およびペプチド結合樹脂が約２：１〜約０.５：１の 範囲内の個々の比である請求項８記載の方法。 １６．ペプチド結合樹脂に対するＣＦ3ＳＯ3Ｈの比率が、約１.１〜１である 請求項８記載の方法。 １７．保護合成ペプチドがチモシンペプチドである請求項８記載の方法。 １８．保護合成ペプチドが式： Ｘ−Ｓer−Ａsp−Ａla−Ａla−Ｖal−Ａsp−Ｔhr−Ｓer− Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｔhr−Ｔhr−Ｌys−Ａsp−Ｌeu−Ｚ (Ｉ) ［式中、Ｘは、アセチルまたはピログルタミル基であり、Ｚは、−ＮＨ2、−Ｌy s−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn−Ｐr o−ＮＨ2、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla− Ｇlu−Ａsn−Ｇly−ＮＨ2または−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal −Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsnであり、ただし、Ｘがピログルタミル基である 場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys−Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla −Ｇlu−Ａsnであり、Ｘがアセチル基である場合、Ｚは、−Ｌys−Ｇlu−Ｌys− Ｌys−Ｇlu−Ｖal−Ｖal−Ｇlu−Ｇlu−Ａla−Ｇlu−Ａsn以外のものである］ で示される化合物である請求項８記載の方法。
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