CN105903088A - 一种具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用生物材料技术领域。白内障治疗成为眼科临床关注的焦点,主要的治疗手段为晶体的摘除结合人工晶体的植入。目前临床存在的主要问题是晶体前囊的撕裂成功率较低,粘弹剂眼内的残留引起眼压升高等弊端。本发明提供了一种具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂的制备方法。该材料中添加浓度为0.002-0.6%的台盼蓝染色剂,然后通过高温高压灭菌制备而成;染色剂的加没有改变粘弹剂的凝胶性质,体外释放60min释放率为15%左右,由此可见染色剂可以持续缓慢释放到达手术操作部位,达到选择性染色的目的,同时不会造成对组织细胞的损害,基于此特性术后可依靠染色剂的指示作用对粘弹剂进行有效地清除。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域,具体涉及一种具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂的制备方法,该粘弹剂具有良好的生物相容性,在晶状体摘除手术中可以对晶状体前囊进行选择性染色,提高手术的成功率;同时提高手术后粘弹剂的去除率,减小术后并发症的发生。
背景技术
随着老年医疗保健事业的发展,人类寿命普遍延长,白内障发病率有逐年增加的趋势。估计到2020年我国白内障积存人数将达500万人。鉴于白内障疾患的广泛社会性及现代人对生活质量要求的提高,使得白内障治疗成为眼科临床关注的焦点,并以惊人的速度发展和提高。
目前到目前为止,白内障手术摘除合并人工晶体植入仍是公认的白内障治疗最有效的手段。随着显微手术技术的不断发展,白内障超声乳化吸出加折叠人工晶体植入术已成为国内外白内障手术的主流,但该手术也存在一些并发症,其中最常见最严重的即是角膜内皮细胞的损伤,粘弹剂的应用则减
少了这种损伤的发生,因此粘弹剂已被广泛应用于人工晶状体植入、穿透性角膜移植术以及眼外伤等显微手术。
透明质酸钠(HA)是一种链状聚阴离子黏多糖,由葡萄糖醛酸和乙酰基氨基葡萄糖的双糖单位重复连接组成,它是构成玻璃体、皮肤、关节滑液和软骨组织的重要成分,参与多种细胞活动和生理过程,因此成为目前为止最常用的眼科粘弹剂。透明质酸钠粘弹剂根据其组成和理化性质不同,分为内聚性粘弹剂和弥散性粘弹剂。内聚性粘弹剂由于其分子量较大,具有高假可塑性和高表面张力,在手术过程中,可以更好的维持前房的手术空间,且由于分子链较长术后容易被清除,避免了术后粘弹剂在眼内的过多残留。弥散性粘弹剂分子量小,具有低假可塑性和低表面张力,在手术过程中更容易黏附于眼内组织表面,并且在手术过程中不会被轻易清除,从而更好的发挥了保护眼内组织的作用。目前市面上弥散性眼科粘弹剂主要以Viscoat为代表,而内聚性粘弹剂主要是以爱维为代表。
虽然上述不同类型的粘弹剂有效地保证了晶体植入的成功率,最大程度地保护了角膜的内皮细胞免受损伤,但由于透明质酸钠类眼科粘弹剂为无色透明的凝胶,当植入眼部后与房水等组织液接触后与晶状体前囊膜间无法形成身份明显的界限,对于连续环形撕囊术等关键手术造成极大的影响,是制约临床该类手术成功率高低与否的关键因素,同时在术后的粘弹剂清除过程中由于无法有效地对粘弹剂进行分辨,造成粘弹剂的残留引起眼压升高等并发症。针对上述临床实际应用中出现的问题,涌现出一些解决办法,其中最为常用的便是使用染色剂对晶状体囊膜进行染色,进而提高连续环形撕囊术等关键手术的成功率。
现如今市面上最常见的染色剂为是台盼蓝和吲哚氰绿,虽然上述染色剂仍存在着一些弊端,吲哚氰绿在低浓度下即会对角膜内皮细胞产生毒性,虽然台盼蓝具有较小的细胞毒性,但单独对囊膜进行染色的时也会造成玻璃体和植入的人工晶体也同时被染色,造成视力减退、单眼复视等不良后果,在Gouws等的回顾性对比研究中发现,应用台盼蓝染色的白内障超声乳化手术病例中,术后黄斑囊样水肿的发生率高于常规手术;造成上述问题的主要原因是单纯的染色剂无粘性,非但无法做到选择性染色,反而会无限制地延流并向后渗透如玻璃体等,造成其他组织的染色,进而产生系列的不良后果。因此将染色剂与粘弹剂混合后借助粘弹剂的粘弹性和内聚性做到选择性染色是解决上述问题的关键所在,而截至目前为止还没有类似的产品出现。
本专利即从临床实际需求出发,以解决临床使用难题为目的,制备了一种具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂,将医用染色剂与透明质酸钠粘弹剂进行物理混合,在不影响粘弹剂本身的物理特性的同时赋予其选择性染色的功能,可在白内障手术的术前起到选择性染色的作用提高撕囊手术的成功率,同时在术后的粘弹剂去除中起到指示剂的作用,提高粘弹剂的清除率,减小眼压升高等不良反应的发生。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂的制备方法,该粘弹剂复合医用染色剂,可对晶状体的前囊起到选择性染色,提高撕囊手术的成功率,手术结束后利用其携带的染色剂赋予的指示剂作用提高粘弹剂的清除效果,减小眼压升高等不良反应的发生率。
本发明首先将医用染色剂溶解于生理缓冲液中,然后添加透明质酸钠干粉搅拌溶解,最后通过高温高压灭菌制备成具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂;随后通过流变学检测、染色剂释放实验以及粘弹剂吸光值与浓度关系的测定
本发明提供了一种具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂的制备、流变学性能检测、染色剂释放实验方法,具体内容如下:
一. 染色剂的配制
称取台盼蓝固体溶解于磷酸盐缓冲液中(pH7.2),配制成浓度为0.002-0.6%(w/v)的溶液,然后采用0.45µm的滤膜过滤,低温静置待用。
二. 具有选择性前囊染色功能的粘弹剂的配制
将透明质酸钠干粉溶解于已配制好的染色剂溶液中,配制成浓度为1.2-2.3%(w/v)的凝胶溶液,低温静置直至溶解均匀,然后121℃高温高压灭菌15min,制备成具有选择性前囊染色功能的透明质酸钠粘弹剂。
三.
染色剂的加入对透明质酸钠粘弹剂性能影响的试验研究
分别以磷酸盐缓冲液和0.1%的台盼蓝染色剂溶液为溶剂,配制20mg/mL的透明质酸钠溶液,并采用Haake MarsⅢ流变仪在0.001-100HZ下进行频率扫描。频率扫描结果显示(图1),添加台盼蓝后的透明质酸钠凝胶在流变学性能上没有改变,仍然保持透明质酸钠凝胶自身的流变学特性和粘弹性能。因此,这种具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂同透明质酸钠凝胶在眼科手术中的作用一样,可以有效的保护角膜内皮细胞免受损伤。
四.
凝胶中的染色剂的体外释放实验研究
称取一定质量以染色剂溶液配制的透明质酸钠凝胶溶液,放于烧杯中,按照凝胶质量与外液体积为1:10的比例加入相应的磷酸盐缓冲液,并置于37℃水浴中,分别与5min,10 min,20 min,30 min,60 min时取出一定体积的透析外液,并及时添加相同的体积的缓冲液。于607nm下测定吸光值,计算透析外液中染色剂的浓度,并计算出凝胶中染色剂的释放率,绘制释放曲线。实验结果表明(图2),染色剂溶液为0.1%的透明质酸钠凝胶溶液在PBS中放置1h,染色剂的释放率为15%左右,可见透明质酸钠凝胶可将染色剂包裹、封锁住,使染色剂自身在等渗环境下不能很快的分散开来,这一特性有助于本产品在眼科手术中的应用,既可以保证其有效的染色效果,又可避免其在眼内扩散或非选择性染色而造成玻璃体和植入的人工晶体被染色,导致视力减退、单眼复视等不良后果。
五.具有选择性前囊染色功能的粘弹剂的染色效果观察
以0.02%-0.2%的台盼蓝染色剂溶液为溶剂,配制浓度为0.5%HA溶液,将样品于121℃高温高压灭菌15min后待用。取对数生长期的L929细胞用胰酶消化,用10%FBS-DMEM培养液调整细胞悬液密度为4×104个/mL。
取100µL细胞悬液加至96孔板,每孔的细胞数为4000个(边缘孔用无菌PBS填充)。在37℃,5% CO2的培养箱中,孵育24小时。每孔加入100µL的样品,每个样本设6个复孔,阴性对照组加不含样本的培养液100µL,继续放入培养箱中,培养1h后于倒置显微镜下观察染色效果和细胞形态,并于阴性对照组相比较。由细胞染色效果图可看出(图3),当透明质酸钠凝胶溶液中的台盼蓝浓度为0.1%时,细胞膜及其周围环境便可着色,细胞清晰可见,肉眼很容易辨别染色区域,可见这一浓度的台盼蓝-透明质酸钠凝胶溶液具有良好的选择性染色效果。
附图说明
图1 凝胶动力粘度对比图。
图2凝胶中染色剂释放曲线。
图3凝胶染色效果观察。
具体实施方式
现结合实施例,对本发明作详细描述,但本发明的实施不仅限于此。
实施例1:
称取台盼蓝固体0.05g,溶于50mL的磷酸盐缓冲液中,配制成浓度为0.1%的染色剂溶液,并通过0.45µm的滤膜过滤。称取1g透明质酸钠干粉,溶于染色剂溶液中,配制成浓度为20mg/mL的透明质酸钠凝胶溶液。
实施例2:
称取台盼蓝固体0.025g,溶于50mL的磷酸盐缓冲液中,配制成浓度为0.05%的染色剂溶液,并通过0.45µm的滤膜过滤。称取1g透明质酸钠干粉,溶于染色剂溶液中,配制成浓度为20mg/mL的透明质酸钠凝胶溶液。
实施例3:
以0.2%的台盼蓝染色剂溶液为溶剂,配制20mg/mL的透明质酸钠溶液,121℃,灭菌15min,取样0.5mL采用Haake MarsⅢ流变仪在0.001-100HZ下进行频率扫描。
实施例4:
称取5.57g染色剂溶液为0.1%的透明质酸钠凝胶溶液,放于烧杯中,按照凝胶质量与外液体积为1:10的比例加入相应的磷酸盐缓冲液,并置于37℃水浴中,分别与5min,10 min,20 min,30 min,60 min时取出4mL的透析外液,并及时添加相同的体积的缓冲液。于607nm下测定吸光值,计算透析外液中染色剂的浓度,并计算出凝胶中染色剂的释放率,绘制释放曲线。
实施例5:
称取4.45g染色剂溶液为0.05%的透明质酸钠凝胶溶液,放于烧杯中,按照凝胶质量与外液体积为1:10的比例加入相应的磷酸盐缓冲液,并置于37℃水浴中,分别与5min,10 min,20 min,30 min,60 min时取出4mL的透析外液,并及时添加相同的体积的缓冲液。于607nm下测定吸光值,计算透析外液中染色剂的浓度,并计算出凝胶中染色剂的释放率,绘制释放曲线。
实施例6:
以0.2%的台盼蓝染色剂溶液为溶剂,配制浓度为0.5%HA溶液,于121℃高温高压灭菌15min后待用。取对数生长期的L929细胞用胰酶消化,用10%FBS-DMEM培养液调整细胞悬液密度为4×104个/mL。取100µL细胞悬液加至96孔板,每孔的细胞数为4000个(边缘孔用无菌PBS填充)。在37℃,5% CO2的培养箱中,孵育24小时。每孔加入100µL的样品,每个样本设6个复孔,阴性对照组加不含样本的培养液100µL,继续放入培养箱中,培养1h后于倒置显微镜下观察染色效果和细胞形态,并于阴性对照组相比较。与对数生长期的L929细胞共培养,培养1h后于倒置显微镜下观察染色效果和细胞形态,并于阴性对照组相比较。
实施例7:
以0.05%的台盼蓝染色剂溶液为溶剂,配制浓度为0.5%HA溶液,于121℃高温高压灭菌15min后待用。取对数生长期的L929细胞用胰酶消化,用10%FBS-DMEM培养液调整细胞悬液密度为4×104个/mL。取100µL细胞悬液加至96孔板,每孔的细胞数为4000个(边缘孔用无菌PBS填充)。在37℃,5% CO2的培养箱中,孵育24小时。每孔加入100µL的样品,每个样本设6个复孔,阴性对照组加不含样本的培养液100µL,继续放入培养箱中,培养1h后于倒置显微镜下观察染色效果和细胞形态,并与阴性对照组相比较。与对数生长期的L929细胞共培养,培养1h后于倒置显微镜下观察染色效果和细胞形态,并于阴性对照组相比较。
Claims (3)
1.一种具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂的制备方法,其主要特征为将透明质酸钠干粉溶解于一定浓度的染色剂溶液中,低温静置得到一定浓度的透明质酸钠溶液,然后通过高温高压灭菌制备成具有选择性前囊染色功能的眼科粘弹剂。
2.权利要求1所述的一定浓度的染色剂溶液是指0.002%~0.6%(w/w)的台盘蓝、叶黄素、原花青素等溶液。
3.权利要求1所述的一定浓度的透明质酸钠溶液的浓度为0.1%~10%(w/w)。
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